Medicamente

MEDICAMENTE TEHNOLOGIA FABRICĂRII MEDICAMENTELOR

Medicamentele sunt substanţe chimice naturale sau sintetice, simple sau amestecuri, de uz uman sau veterinar, intern sau extern, destinate vindecării, ameliorării sau recunoaşterii unor boli sau tulburări ale organismului.

Medicamentul este constituit din: - una sau mai multe substanţe medicamentoase – care au proprietăţi terapeutice - substanţe ajutătoare (adjuvanţi sau excipienţi) – nu au acţiune toxică asupra organismului în cantităţile prescrise Denumirea medicamentelor şi a unor produse cosmetice este prevăzută in farmacopee, standarde de stat, nurme interne, agende medicale, etc. Farmacopeea Română cuprinde denumirea în limba latină si limba română a substanţelor medicamentoase, formula, structura brută, masa moleculară, unele proprietăţi (aspect, miros, gust, proprietăţi fizico-chimice), metode de identificare şi condiţii de puritate,determinări cantitative şi condiţii de conservare.O substanţă chimică inainte de a fi utilizată ca medicament se supune mai multor probe. Acţiunea farmacologică se studiază asupra unor culturi de microbi, apoi asupra animalelor de laborator (cobai, şoareci, iepuri).În decursul determinărilor experimentale se urmăresc :absorbţia medicamentului – reprezintă timpul de la administrare până la instalarea efectuluidistribuţia medicamentului în organism – prin determinarea concentraţiei in diferite ţesuturitoxicitatea medicamentuluieliminarea medicamentului din organismincompatibilitatea faţă de alte medicamente cu care se administrează simultan.

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR

1.DUPĂ ACŢIUNEA FARMACOLOGICĂ

1.1.Medicaţia sistemului nervos:-anestezice-analgezice opioide-analgezice antipiretice nenarcotice-hipnotice şi sedative-neuroleptice şi tranchilizante-stimulante1.2.Dermatologice:1.3.Medicaţia aparatului circulator:-digitlice-antianginoase şi antiaritmice

1

-hipertensive-hipotensive-anticanceroase1.4.Medicaţia sângelui1.5.Medicaţia aparatului respirator1.6.Medicaţia aparatului digestive1.7.Chimioterapice: - antiseptice şi dezinfectante - sulfamide - antibiotice - antituberculoase - anticanceroase - biocatalizatori : - vitamine - hormoni - enzyme - glucide, proteine, grăsimi1.8.Medicaţia aparatului renal şi a uterului1.9. Medicaţia oftalmologică, O.R.L. şi stomatologică

2.DUPĂ PROVENIENŢĂ

2.1.Naturale : 2.1.1.Minerale : sulf, acid boric 2.1.2.Vegetale : 2.1.2.1.Părţi de plante uscate: pulberi 2.1.2.2.Sucuri şi extracte: a.sucuri apoase, ceiuri b.tincturi 2.1.2.3.Substanţe medicamentoase : a.simple b.amestecuri 2.1.3.Animale (opoterapice): 2.1.3.1.Produse: uleiuri, untură de peşte 2.1.3.2.Pulberi, extract de glande, organe 2.1.3.3.Substanţe medicamentoase2.2.Sintetice

3.DUPĂ MODUL DE ADMINISTRARE

3.1.De uz intern : - oral : - peroral (cu lichid) - bucal - sublingual - respiratoriu

2

- parenteral (prin injectare) - subcutanat - prin mucoase, rectal, vaginal, uretral (supozitoare)3.2.De uz extern : - unguente - cutanat sau pe mucoase - săpunuri - linimente - dermato – cosmetice şi de igienă - emplastre

4.DUPĂ DESTINAŢIE

4.1.de uz uman4.2.de uz veterinar

5.DUPĂ STAREA DE GREGARE5.1.Solide sau paste : - granule - unguente - supozitoare - pulberi - pilule - boluri - comprimate - drajeuri5.2.Lichide : - soluţii : - injectabile - oftalmice - extractive - emulsii - suspensii5.3.Gazoase

ADMINISTRAREA ŞI TOXICITATEA MEDICAMENTELOR

După pătrunderea în organism, medicamentele se răspândesc în sânge, ţesuturi, ele sunt transformte sau metabolizate cu ajutorul glndelor sau a unor organe: ficat, rinichi şi splină. Consumul mare de medicamente poate afecta funcţionarea normală a acestor organe.În general medicamentele au anumite efecte secundare sau toxice (reacţii adverse), acestea pot fi de la urticarie, până la şoc anafilactic. Pentru fiecare medicament s-au stability doze terapeutice minime sau maxime şi de asemenea s-a determinat pe animale toxicitatea acută (indicele terapeutic).

3

Indicele terapeutic reprezintă raportul dintre doza letală 50% (DL) după 24-48 ore şi doza eficientă 50% (DE), acest raport trebuie să fie mai mare sau egal cu 10.

Capitolul I

CONDIŢIONAREA MEDICAMENTELOR

Medicamentele pot fi:1. preparate tipizate – produse finite obţinute în fabrică şi prezentate în ambalaj

original2. preparate magistrale – produse preparate în farmacii după prescripţia medicului,

după reţetăMedicamentele au în compoziţia lor:3. substanţa activă cu acţiune terapeutică4. substanţe adjuvante sau excipienţi – sunt substanţe inerte faţă de organism sau cu o

acţiune neglijabilă, acestea sunt folosite pentru a adduce substanţa activă într-o formă corespunzătoare condiţionării.

Doza terapeutică reprezintă cantitatea de substanţă medicamentoasă administrată unui adult în scopuri terapeutice. Doza maximă reprezintă cantitatea cea mai mare de substanţă medicamentoasă care poate fi administrată fără să provoace tulburări. Doza toxică reprezintă cantitatea care depăşeşte doza maximă de substanţă medicamentoasă producând fenomene toxice. Doza letală reprezintă cantitatea de substanţă medicamentoasă care produce moartea omului sau a animalului.Căile de administrare a medicamentelor : 5. pe cale bucală ( ,,per os``) de exemplu : drajeuri, tablete, comprimate6. pe cale parenterală (injectabil) pentru medicamente injectabile7. pe cale rectală sau vaginală : supozitoare, ovule8. pe cale dermică : unguente, soluţii9. pe cale respiratorii : medicamente inhalatoriiCalea parenterală – administrarea intravenoasă asigură absorbţia cea mai rapidă şi completă a medicamentului. Substanţele medicamentoase se condiţionează în forme diferite în funcţie de starea de agregare, destinaţie, forma de prezentare. În funcţie de operaţiile tehnologice efectuate la condiţionare, avem :1. tablete sau comprimate2. drajeuri3. pulberi sau granule4. medicamente injectabile5. soluţii de uz intern şi extern6. capsule7. supozitoare şi ovule8. unguente

4

9. aerosoli

FABRICAREA TABLETELOR ŞI DRAJEURILOR

Tabletele sau comprimatele sunt preparate farmaceutice solid, de formă de obicei cilindrică plată şi se obţin prin presarea substanţei medicamentoase.Avantajele acestei forme de condiţionare :10. stabilitatea şi rezistenţa mecanică sunt bune11. au suprafaţă mică în raport cu pulberile din care sunt preparate, fiind mai puţin

expuse agenţilor atmosferici12. au volum mic în raport cu comprimatele, ocupând un spaţiu redus şi fiind uşor

transportabile. Drajeurile sunt produse farmaceutice care se obţin prin acoperirea comprimatelor cu un strat protector.Rolul stratului protector : 13. mascarea gustului sau mirosului unei substanţe14. izolarea unei substanţe de acţiunea agenţilor atmosferici15. determinarea resorbţiei substanţelor într-un anumit loc în organism16. asigurarea unui aspect plăcut atractiv pentru produsul medicamentos

La fabricarea tabletelor şi drajeurilor, alături de substanţa activă se utilizează o serie de substanţe ajutătoare numite excipienţi.Excipienţii pot fi :

1.Excipienţi diluanţi : Sunt substanţe inerte de adaus şi se utilizează în cazul substanţelor medicamentoase foarte active şi care se folosesc în doze foarte mici.De exemplu : lactoza, amidonul, etc.

2.Excipienţi aglutinanţi : Sunt substanţe inerte de adaus care au ca scop uşurarea procesului de prelucrare a produsului, dând o coeziune mai mare a amestecului.De exemplu : zahărul, soluţia de glicerină, metilceluloza, amidonul. Aceştia se adaugă înainte de granulare.

3.Excipienţi lubrifianţi : Au rolul de a uşura trecerea amestecului în mod uniform prin pâlnia de umplere împiedicând înfundarea (griparea0 utilajuluiDe exemplu : grăsimi (stearină, stearat de Ca şi Mg, unt de cacao0, pulberi solide (talc, acid boric)

4.Excipienţi dezagreganţi : Asigură proprietăţile tabletelor de desfacere şi dizolvare pe parcursul tractului digestiv într-un anumit timp şi conform prescripţiilor din Farmacopee, sunt substanţe care în

5

momentul îmbibării cu apă îşi măresc foarte mult volumul, producând desfacerea comprimatului.De exemplu : amidon, gelatină, carboximetilceluloză.5.Excipienţi coloranţi : Sunt substanţe inerte cu proprietăţi colorante, care se adaugă cu scopul diferenţierii drajeurilor unele faţă de altele.De exemplu : albastru de metilen, indigo cloraminul.

Obţinerea comprimatelor

Fazele procesului tehnologic sunt :1. pregătirea substantei la gradul de fineţe necesar2. dozarea substanţei3. amestecarea4. omogenizarea (1)5. granularea6. uscarea7. omogenizarea (2)8. formarea comprimatelor

1.Pregătirea substanţei la gradul de fineţe : Substanţa se macină şi apoi se cerne. Prin sitare sau cernere se realizează atât separarea impurităţilor, cât şi sfărâmarea bulgărilor de material formaţi prin aglomerare în urma depozitării.2.Dozarea substanţelor : Substanţele măcinate şi sitate trebuie recântărite deoarece în cursul procesului se pierde o parte din greutate.3.Amestecarea : Substanţele mărunţite, cernute şi dozate corespunzător se amestecă într-un container mobil.4.Omogenizarea (1) : Materiile prime preamestecate se omogenizează timp de 15 minute, apoi li se adaugă o parte din substanţa ajutătoare : lianţi ; amidon, gelatină, sirop de zahăr, apă, alcool, sau amestecuri ale acestora. Malaxarea se continuă timp de 20 minute în scopul obţinerii unei paste umede şi uniforme.5.Granularea : Constă în trecerea mecanică a pulberilor umezite prin site, particulele obţinute căpătând forma determinată de dimensiunile ochiurilor sitei. La unele substanţe care prin natura lor nu permit adăugarea de excipienţi, se practică brichetarea (comprimarea sub presiune redusă a pulberilor, care apoi se macină şi se granulează).6.Uscarea : Granulele se repartizează în strat uniform de 1-2 cm grosime pe tăvi, care se introduc în uscătoare tip dulap. Uscarea se face la temperaturi de 20-50°C, timp de 6-8 ore, până la umiditate finală de 1-3 %.7.Omogenizarea (2) :

6

Granulele uscate se cântăresc şi apoi se adaugă cantitatea prescrisă de material dezagregant (amidon) şi lubrifiant (talc) şi se omogenizează într-un omogenizator. Apoi se transportă la depozitul de granule. De aici se recoltează probele de laborator apoi containerele se etichetează şi se sigilează.8.Formarea comprimatelor : Fazele comprimării :17. umplerea matriţei18. comprimarea19. evacuarea comprimatelorMaşinile de comprimat pot fi : 20. maşini rotative – au pâlnia de umplere fixă, matriţele fixate pe un dispozitiv care

execută o mişcare circulară sub pâlnie21. maşini excentrice – cu pâlnia mobilă şi matriţa fixăDezavantajele procesului clasic de obţinere a comprimatelor :22. nu se reuşeşte obţinerea întotdeauna a unui produs cu dezagregare corespunzătoare23. instalaţiile sunt voluminoase24. în cazul produselor sensibile, prelucrarea se face greu, ele find influenţate de

umiditate şi căldură în timpul granulării şi uscării.Evitarea acestor probleme se realizează în instalaţii moderne, în care se efectuează comprimarea directă a amestecului de substanţă activă cu un adjuvant şi un lubrifiant

Obţinerea drajeurilor

Drajeurile se obţin prin drajefierea comprimatelor.Fazele procesului tehnologic de drajefiere :1. pregătirea nucleelor2. pregătirea amestecurilor şi soluţiei de drajefiere3. drajefierea propriu-zisă4. controlul şi lustruirea drajeurilor

1.Pregătirea nucleelor : Comprimatele destinate drajefierii se usucă la 35-40°C, până la 4% umiditate.2.Pregătirea mestecurilor şi soluţiei de drajefiere : Materiile auxiliare folosite la drajefiere, se cântăresc şi se omogenizează, se prepară apoi un sirop simplu într-un vas prevăzut cu manta de încălzire prin dizolvarea zahărului în apă la 100°C.Separat se prepară un sirop colorat, acesta se obţine prin dizolvarea unui colorant alimentar în cantitatea prescrisă în apă şi apoi amestecarea cu siropul simplu la cald. Soluţia izolatoare se compune din :25. şelac şi alcool în proporţie de 1 :326. colofoniu şi alcool în proporţie de 1 :2 3.Drajefierea propriu-zisă : Drajefierea propriu-zisă constă în realizarea următoarelor operaţii :

7

1. izolarea nucleului – prin amestecarea nucleelor în soluţie izolatoare în mai multe reprize ; între reprize se face pudrarea cu talc ; operaţia se repetă până la obţinerea unor forme perfct rotunjite ; nucleele se usucă apoi la 35-40°C

2. acoperirea cu cuşe enterosolubile – se realizează prin introducerea nucleelor într-o turbină în mişcare şi adăugând în porţiuni mici soluţia enterosolubilă

3. acoperirea cu talc, făină, amidon, carbonat de magneziu după caz – în nele cazuri se realizează acoperirea cu sirop simplu şi pudrarea se face cu talc, făină, amidon

4. uscarea – se realizează la 35-40°C timp de 16 ore5. acoperirea cu zahăr şi talc6. acoperirea cu sirop colorant sau simplu

4.Controlul şi lustruirea drajeurilor : Pentru obţinerea unui aspect lucios, drajeurile mate uscate se introduc într-o turbină care se roteşte continuu aproximativ 2 ore.

FABRICAREA SOLUŢIILOR INJECTABILE

Medicamentele injectabile sunt soluţii sterile de substanţă activă în apă, ulei sau alţi dizolvanţi, sau suspensii sterile în uleiuri şi sunt destinate administrării parenterale.Ele se fabrică în recipiente de sticlă sau fiole. Fiolele farmaceutice sunt recipiente de sticlă ermetic închise de forme şi dimensiuni diferite conţinând doze de soluţii sau substanţe solide. Capacitatea fiolelor este diferită : 1, 2, 5, 20 şi 50 ml.Sticla utilizată la realizarea fiolelor trebuie să fie sticlă neutră. La fabricarea medicamentelor injectabile se utilizează o singură substanţă sau substanţe asociate. Acestea trebiue să fie pure pentru a se asigura efecte terapeutice, pentru a se înlătura reacţiile secundare şi eventualele combinaţii dintre impurităţi şi substanţele medicamentoase. Substanţele utilizate pot fi solubile sau insolubile în cantitatea de dizolvant prescrisă. În unele cazuri, produsele se prepară sub formă de emulsie sau suspensie. Soluţiile obţinute trebuie să aibă un pH neutru sau apropiat de cel al serului sanguin (pH 7,4). În unele cazuri, substanţele medicamentiase se alterează în timp scurt în soluţii apoase. În aceste cazuri este necesară adăugarea unor dizolvanţi speciali, sau chiar înfiolarea substanţelor solide, solubilizarea realizându-se numai în momentul administrării. Dizolvanţii utilizaţi se aleg în funcţie de proprietăţile substanţelor medicamentoase şi de câte ori este posibil se foloseşte apa distilată sau bidistilată.27. apa distilată sau bidistilată – este supusă unui control riguros iar circulaţia ei în

instalaţii se face prin conducte de sticlă sau furtunuri de cauciuc, prin cădere liberă, evitându-se transportul cu pompe.

28. Uleiuri vegetale (de măsline, de floarea-soarelui, de migdale) – acestea trebuie neutralizate, decantate, uscate şi sterilizate

Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească soluţiile injectabile :29. să nu fie dureroase la administrare30. să fie dozate exact31. să fie limpezi

8

32. să fie sterile33. să fie conservabile în timp34. să fie izotonice Izotonizarea soluţiilor injectabile este o condiţie esenţială, în corp, concentraţia substanţelor active în interiorul celulelor trebuie să fie egală cu concentraţia acestor substanţe în afara lor. Administrarea unor soluţii mai concentrate (hipertonice) sau mai diluate (hipotonice) produce dezechilibre însoţite de durere.Fazele procesului de fabricare a fiolelor cu soluţii injectabile :1. prepararea soluţiilor pentru înfiolare2. înfiolarea oluţiei3. sterilizarea fiolelor cu soluţii injectabile4. verificarea etanşeităţii5. signarea (imprimarea pe fiole a denumirii produsului, concentraţia, capacitatea

fiolei, seria, garanţia)6. controlul soluţiilor7. înfiolarea

FABRICAREA SOLUŢIILOR MEDICAMENTOASE

Soluţiile medicamentoase sunt preparate constituite din mai multe componente dintre care unul este în concentraţie mai mare şi constituie dizolvantul.

Clasificare :1.după natura dizolvanţilor : - soluţii apoase - soluţii eterice - soluţii eterice2.După modul de administrare : - soluţii de uz intern - soluţii de uz extern

Dizolvanţii cei mai utilizaţi se pot clasifica : 35. apa, alcoolul etilic, glicerina36. cloroform, eter, acetonă, acid acetic37. benzen, benzină, sulfură de carbonCondiţiile pe care trebuie să le îndeplinească dizolvanţii sunt :38. să aibă putere de dizolvare şi putere de penetrare în tesuturi39. să fie neutri şi anhidrii40. să fie stabili41. să asigure o bună conservare a substanţelor active fără să reacţioneze cu acestea42. să nu fie toxici sau iritanţi

9

FABRICAREA SIROPURILOR MEDICAMENTOASE

Principalele faze ale procesului tehnologic sunt :1. prepararea siropului de zahăr2. dizolvarea ingredienţilor3. prepararea soluţiei de caramel4. omogenizarea şi sedimentarea5. filtrarea şi ambalarea

1.Prepararea soluţiei de zahăr: Siropul se prepară in apă distilată si zahăr intr-un dizolvator vertival cu fund bombat, prevăzut cu manta de încălzire şi agitator tip ancoră. Cantitatea prevăzută de zahăr se introduce în porţiuni şi sub agitare. După dizolvarea completă se menţine la fierbere timp de 10 minute şi apoi se răceşte la 40°C.2.Dizolvarea ingredientelor : Se face în vase emailate de diferite capacităţi prevăzute cu agitator tip ancoră şi manta de încălzire. Se introduce iniţial apa distilată şi apoi substanţa in ordinea şi condiţiile indicate pe reţetă. Dizolvarea are loc la temperatură obişnuită sau la temperaturi mai ridicate, după dizolvare , soluţia se aduce la temperatura de 40°C şi se amestecă cu siropul de zahăr.3.Prepararea soluţiei de caramel : Se realiează într-un vas cu agitator tip ancoră şi cu încălzire la foc direct. Se introduce cantitatea prevăzută de zahăr şi se încălzeşte până se caramelizează şi se adaugă apoi o cantitate de apă caldă egală cu cantitatea de zahăr. După dizolvare caramelul se menţine timp de 12 ore.4.Omogenizarea şi sedimentarea : În vasele de sedimentare se introduce siropul de zahăr, ingredientele active şi soluţia de caramel. Se completează apoi cu cantitatea prevăzută de apă distilată si se omogenizează prin agitare. Se lasă apoi în repaus timp de 1-15 zile.5.Filtrarea şi ambalarea : Filtrarea se realizează printr-un filtru cu un singur strat apoi soluţia se depozitează şi se ambalează.. Ambalarea se face în flacoane, spălate si uscate care se îmbuşonează, se etichetează şi se introduc în cuti de carton.

FABRICAREA EMULSIILOR MEDICAMENTOASE

Cuprinde următoarele faze :1. pregătirea substanţelor active şi a emulgatorilor2. omogenizarea3. emulsionarea4. ambalarea

10

FABRICAREA SOLUŢIILOR PERFUZABILE MULTIDOZE

Soluţiile perfuzabile multidoze sunt soluţii diluate de NaCl, KCl, CaCl2, glucoză sau amestecuri ale acestora care se prepară după tehnologia fabricării soluţiilor injectabile şi se ambalează în recipiente de unică folosinţă din sticlă sau polietilenă cu capacităţi de 250-1000 ml. Fiecare flacon are alăturat un perfuzor de asemenea, de unică folosinţă. Flacoanele trebuie să fie confecţionate din material neutru, să fie curate şi sterilizate, înainte de umplere, pe flacon se imprimă denumirea, concentraţia, data fabricării şi termenul de valabilitate.

ALTE FORME DE CONDIŢIONARE

Capsulele

Reprezintă o formă de condiţionare frecvent utilizată.Capsulele sunt globule goale de formă ovoidă, sferică sau cilindrică a căror cavitate este umplută cu substanţe medicamentoase , învelişul lor având prprietatea de a se înmuia şi a se rupe după introducerea în tubul digestiv. Au forme, mărimi şi culori diferite. După felul şi proprietăţile materialului utilizat la prepararea lor, capsulele se pot clasifica în 3 grupe :1. capsule moi2. capsule tari (operculate)3. capsule amilacee (casete)Capsulele moi : Pot fi obţinute prin procedee manuale (rar) sau mecanizate, continue sau discontinue.Un procedeu continuu constă în curgerea masei de formare între 2 cilindri răciţi cu apă formând două foi de o parte şi de alta a maşinii de umplut. Maşina de umplut este formată din 3 piese principale :43. pana de încălzire44. pistonul de umplere45. cilindrii rotitori de sudareFoile de masă gelatinoasă sunt încălzite la partea interioară de pană, pistonul încarcă materialul iar cilindrii prin rotire inversă formează capsula, o taie şi o expulzează.Capsulele tari : Se obţin din masa gelatinoasă topită urmărindu-se uscarea lor, laumiditatea reziduală de 3%. Ele se livrează închise, după deschiderea lor urmează umplerea şi închiderea cu ajutorul unor maşini ce efectuează banderolarea.Capsulele amilacee : Se obţin dintr-o pastă nefermentată de amidon care se presează între două plăci prevăzute cu dispozitivul şi negativul capsulei.Rezultă forma de capsulă care se usucă la circa 100°C se taie şi se pilează depozitându-se separat fundurile şi capacele.

11

Pulberile

Sunt forme medicamentoase de consistenţă solidă cu grad de diviziune determinat ; ele pot conţine una sau mai multe substanţe medicamentoase active, ele vor fi cu atât mai omogene cu cât componentele sunt mai fin divizate. Prepararea pulberilor cuprinde operaţia de uscare, mărunţire şi cernere.

Supozitoare şi ovule

Sunt forme medicamentoase solide care la temperature corpului trec de la starea solidă la cea lichidă. Supozitoarele se administrează pe cale rectală, iar ovulele pe cale vaginalăExcipienţi utilizaţi pentru înglobarea substanţelor active sunt :46. emulgin47. unt de cacao48. glicerina49. gelatinaCondiţiile pe care trebuie să le îndeplinească excipienţii :50. să se dizolve la cel mult 37°C51. să nu reacţuioneze cu substanţa activă52. să nu fie iritanţi53. să aibe o elasticitate şi plasticitate bună, astfel încât să poată fi mulaţiOperaţiile procesului tehnologic :1. pregătirea materiilor prime2. pregătirea masei de turnare3. turnarea supozitoarelor4. ambalarea

Unguentele

Sunt forme medicamenoase de consistenţă moale sau semisolidă destinate întrebuinţării externe. La aplicarea pe piele se înmoaie parţial fără să curgă.Excipienţi utilizaţi : vazelina, glicerina, uleiuri vegetale, lanolina, polietilenglicolul, siliconii. Ambalarea unguentelor se face în tuburi metalice confecţionate din aliaj din plumb şi cositor prevăzute cu buşoane de închidere. Umplerea şi închiderea tuburilor se face cu ajutorul maşinilor automate.

Aerosolii

Sub denumirea de aerosol se întelege în general osuspensie fină a unui solid sau lichid într-un mediu gazos.Părţile componente ale unui aerosol : - recipientul

12

- produsul activ de distribuit- gaz propulsor- valvăRecipientele au diferite forme şi pot fi confecţionate din metal (aluminiu) sau mase plastice. Produsul activ de distribuit reprezintă substanţa sau amestecul de substanţe medicamentoase.Gaze propulsoare utilizate : - azot- dioxid de carbon- freon (diclor-difluor-metan), etcAerosolii se utilizează în tratamentul astmului, bronşitei, arsurilor.Procesul de condiţionare a flacoanelor cu aerosoli presupune fazele :1. umplerea flacoanelor cu produs active (50-80 % din volumul total)2. montarea valvei3. umplerea cu gaz propulsor şi punerea sub presiune4. verificarea etanşeităţii ansamblului

Capitolul II

MEDICAMENTE DE SINTEZĂ

MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Corpul uman are o structură complexă şi este format din totalitatea organelor, sistemelor, şi aparatelor care sunt corelate in mod unitar din punct de vedere morfologic şi funcţional. Celula este elementul de bază, particula elementară care alcătuieşte materia vie. Ţesuturile sunt formate dintr-un ansamblu de celule diferenţiate ca structură şi care au funcţii asemănăoare. Organele sunt formate din mai multe ţesuturi care se asociază şi îndeplinesc o anumită funcţie (organe de văz, de auz, etc). Glandele sunt organe care produc anumite secreţi indispensabile funcţionării normale a organismului (ficat, pancreas, tiroidă) Sistemul este format din mai multe organe cu structură şi functii asemănătoare formate cu preponderenţă din acelaşi tesut (sistem nervos, cardiovascular, muscular, etc). Aparatul este compus din mai multe organe cu tructură diferită, dar care au funcţii asemănătoare (aparatul digestiv, aparatul respirator, etc). Sistemul nervos coordonezaă şi reglează activitatea intregului organism. El recepţionează, transmite şi prelucrează toate informaţiile interne sau externe cu ajutorul celulei nervoase (neuronul). În acest fel se realizează adaptarea organismului la condiţiile de mediu şi se coordonează funcţiile organelor interne.

13

Sistemul nervos primeşte timuli (informaţii) din meiul înconjurător prin intermediul organelor de simţ (văz, auz, miros, etc) şi din interiorul organismului prin muşchi, organe interne, articulaţii. Aceste informaţii sunt prelucrate de către creier, care transmite apoi comenzile organelor de execuţie. Impulsul nervos se transmite cu ajutorul nervilor. Aceştia fac legatura intre sistemul nervos central (creier) şi periferia organismului (piele, glande, muşchi, organe de simţ).

MEDICAMENTE ANESTEZICE

Actiunea anestezică reprezintă acţiunea de suprimare a durerii.

Medicamentele anestezice pot fi clasificate după următoarele criterii :1.După modul de acţiune:Anestezice generale sau narcoticeAnestezice locale2.Dupa modul de administrare :Anestezice administrate prin inhalaţie (narcotice volatile)Anestezice administrate pe alte căi (parenteral, oral, rectal)3.După structura chimică :Oxizi anorganiciHidrocarburiCompuşi halogenaţiEsteriAlcooli, etc.

MEDICAMENTE ANESTEZICE GENERALE (NARCOTICE)

Sunt medicamente care in doze terapeutice produc deprimarea sau suprimarea reversibilă a funcţiilor sistemului nervos central (SNC) care se manifestă prin anestezie sau analgezie (suprimarea senzaţiei dureroase), somn profund (pierderea cunoştinţei), micşorarea reflexelor şi relaxarea musculară.

PROTOXIDUL DE AZOT

Este un oxid anorganic denumit şi gaz ilariant cu formula : N2OProprietăţi. Acţiune farmacologică : - gaz incolor fără gust şi miros - densitatea: 9,77 g/l - punct de fierbere: -102,4°C

14

- punct de topire: -188,4°C - solubil în apă, alcool etilic, eter etilic - se păstrează in cilindrii de oţel (buteliila presiunea de 30 atm) - se administrează în amestec cu oxigenul în proporţie de 20% - are acţiune anestezică de scurtă durată şi produce o revenire rapidă - se utilizeazăca narcotic în intervenţiile chirurgicale de scurtă durată (stomatologie, chirurgia obstetricală)

Obţinere :In laborator : - se obţine prin încalzirea azotatului de amoniu uscat la 170°C :

NH4NO3 N2O + 2H2O

- reacţia este violentă şi după începerea ei trebuie îndepărtată sursa de încălzireÎn industrie : - reacţia se desfăşoară făra pericol în reactoare mari în care se introduce o soluţie de azotat de amoniu de concentraţie 80-85% peste o masă topită de azotat de potasiu + azotat de sodiu la temperatura de 60°C - gazul brut rezultat conţine pe lângă protoxid de azot şi alte gaze : amoniac, gaze nitroase si o suspensie de azotat de amoniu sub formă de ceaţă - purificarea se face prin spălarea succesivă a gazelor cu o soluţie de NaOH pentru îndepărtarea gazelor nitroase, apoi cu o soluţie alcalină de KMnO4 şi în final cu o soluţie diluată de H2SO4 pentru îndepărtarea amoniacului.Gazul pur se usucă cu gel de silice şi apoi se lichefiază

CICLOPROPANUL

Este o hidrocarbură care se incadrează în clasa narcotice volatileStructură :

Proprietăţi şi acţiune farmacologică: - gaz incolor cu punct de fierbere de 34°C la presiunea de 750 mm Hg - este solubil în alcool etilic, eter etilic - este un narcotic mai puternic decât protoxidul de azotdezavantaj : este exploziv şi sensibilizează puternic cordul

15

CLOROFORMUL

Face parte din compuşii halogenaţi.Structură :

CHCl3

Proprietăţi si acţiune farmacologică : - lichid incolor cu miros dulceag şi gust dulce arzător - densitatea la 20°C: 1,4817 g/cm³ - punct de fierbere : 60,7°c la presiunea de 744 mm Hg - puţin olubil in apă - solubil în alcool şi benzen - nu este inflamabil - concentraţia toxică : 50 cm³/ m³ aer - se descompune la aer in prezenţa luminii cu formare de fosgen, o substantă toxică care produce edem pulmonar la concentraţii mici : 1 :40000Reacţia de descompunere :

CLOROFORM FOSGEN

Neutralizarea fosgenului se realizează prin adăugarea în chloroform a 1 – 2% alcool etilic care cu fosgenul formează un eter de forma: CO(CH3O)2Obţinerea cloroformului:Obţinerea cloroformului pentru narcoză are la bază următoarea reacţie:

2C2H5OH + 4Ca(OCl)2 2CHCl3 + Ca(OH)2 + CaCl2 + (HCOO)OH +

2HOH

Schema bloc a procesului de obţinere a cloroformului pentru narcoză este următoarea: Ca(OH)2 CLOR ↓ ↓CLORURARE ↓ ALCOOL ETLIC SOLUŢIE DE HIPOCLORIT DE Ca ↓ ↓OXIDARE ↓ ↓CLOROFORM CU APA APE REZIDUALE ↓SEPARARE ↓

16

CLOROFORM TEHNIC ↓SPALARE CU APA ↓TRATARE CU ACID SULFURIC ↓NEUTRALIZARE ↓DISTILARE ↓USCARE ↓PURIFICARE ↓CLOROFORM PT NARCOZALA AMBALAT

KELENUL

Este un narcotic care face parte din clasa compuşilor halogenati.Formulă şi denumire :clorură de etil, cloroetan

CH3 – CH2 – Cl

Proprietăţi şi acţiune farmacologică : - lichid incolor cu gust arzător dulce şi miros de eter - punct de fierbere 13,1°C - punct de topire : -142°C - este solubil în alcool şi eter - arde cu flacără cu contur verde - kelenul poate produce anestezie locală dacă se aplică sub formă de jet asupra pielii producând concomitent o răcire puternică ; şi anestezie generală rapidă dacă este inhalat - se utilizează indeosebi ca anestezic local in intervenţii chirurgicale - utilizarea ca anestezic general este limitată din cauza toxicităţii (concentraţia toxică : 1000 cm³/m³ aer

Obţinere: 1. din alcool etilic şi acid clorhidric în prezenţă de clorură de zinc (cataliozator)

C2H5OH + HCl CH3 – CH2 – Cl + HOH

17

2. O altă metodă constă în adiţia acidului clorhidric la etenă la 400°C folosind un raport de reactanţi de 1 mol etenă şi 10 moli acid clorhidric (1:10) - metoda se aplică industrial - se utilizează clorură ferică ca şi catalizator

CH2 = CH2 + HCl CH3 – CH3 – Cl

HALOTANUL (NARCOTANUL)

Structură şi denumire:

F3C – CH – Cl | Br1,1,1 – TRIFLUOR – 2,2 – BROMCLORETAN

Proprietăţi şi acţiune farmacologică: - lichid incolor cu miros characteristic asemănător cu al cloroformului - punct de fierbere: 50,5°C - nu este inflamabil - trebuie dozat foarte riguros cu ajutorul unor aparate specifice - anestezia generală este însoţită de deprimare respiratory şi circulatory

Obţinere:Din 1,1,1- trifluor – 2 – cloretan şi brom la 465°

ETERUL ETILIC

Structură şi denumire :

CH3 – CH2 – O – CH2 – CH3

ETER ETILIC (DIETILIC)

Proprietăţi şi acţiune farmacologică : - lichid incolor volatil - este uşor inflamabil şi exploziv - are punct de fierbere : 34,6°C - are miros şi gust caracteristic răcoritor – arzător - este parţial solubil în apă - este solubil în alcool, benzen, chloroform, uleiuri grase - se foloseşte ca anestezic general sau în doze mici ca sedativ şi antispasmodic

Obţinere:

18

1.Din alcool etilic în prezenţa acidului sulfuric, conform reacţiei:CH3 – CH2 – OH + CH3 – CH2 – OH CH3 – CH2 – O – CH2 – CH3 + HOH2.Din alcool etilic în prezenţa clorurii de zinc cu formarea intermediară a unui complex:CH3 – CH2 – OH + ZnCl2 COMPLEX C2H5 – O – C2H5 + HOH + ZnCl2Schema instalaţiei de fabricare a eterului pentru narcoză:

MEDICAMENTE ANESTEZICE LOCALE

Sunt medicamente care suprimă reversibil, temporar, senzaţia dureroasă dintr-un anumit loc din organism, prin acţiunea asupra terminaţiilor şi fibrelor senzitive nervoase. Un anestezic local ideal trebuie să îndeplinească următoarele condiţii: - să aibă toxicitate redusă - să aibă acţiune selectivă asupra terminaţiilor nervoase - să nu determine vaso-dilataţie - să aibă durată de acţiune uficientă pentru efectuarea unor intervenţii chirurgicale - să fie hidrosolubil - să poată fi sterilizabil

Formulă generală :

R1 si R2 sunt radicali de hidrocarburăR3 poate fi radical de hidrocarbură sau H

Clasificare : 1. Derivaţi ai acidului benzoic

ACID BENZOIC ESTER AL ACIDULUI BENZOIC

2. Esteri ai acidului p-aminobenzoic3. Derivaţi ai acetanilidei

19

DERIVAŢI (ESTERI) AI ACIDULUI BENZOIC L – COCAINA

Structură :

Proprietăţi şi acţiune farmacologică : - cocaina este un lcaloid din frunzele de coca - este un anestezic local intens cu durata de acţiune între 3 minute şi 2 ore, în funcţie de zona de aplicare - la doze mici determină acţiunea de stimulare psihomotorie, cu creşterea funcţiei mintale şi îndepărtează senzaţia de foame şi sete - are toxicitate ridicata şi de aceea este utilizat numai sub control medical

ESTERI AI ACIDULUI P - AMINOBENZOIC

ACID ESTER AL ACIDULUIP – AMINOBENZOIC P - AMINOBENZOIC

Formula generală :

20

În funcţie de R şi R1 avem următorii compuşi : - Acidul aminobenzoic (vitamina H) - Anestezina - Pantocaina - Procaina

SINTEZA ANESTEZINEI


ANESTEZINA, BENZOCAINAETOFORM, DENUMIRE CHIMICA : P – AMINOBENZOAT DE ETIL, ESTER ETILIC AL ACIDULUI P - AMINOBENZOIC

Proprietăţi şi acţiune farmacologică : - substanţă cristalină incoloră sau pulbere cristalină albă, fără miros - are gust amar - solubilitate :puţin solubilă în apă şi solubilă în alcool etilic, eter, cloroform - are acţiune anestezică locală redusă fiind utilizată la fabricarea procainei, substanţă cu acţiune anestezică mai mare

Obţinere :materia primă este p- nitrotoluenul

P – NITROTOLUEN ACID P – NITROBENZOIC

Acidul p-aminobenzoic poate fi transformat prin 2 metode, în anestezină:

Metoda 1:

21

ACID P – NITRO P – AMINOBENZOAT ANESTEZINA BENZOIC DE ETIL

Metoda 2 :

ACID P –NITRO ACID P-AMINO SULFATUL ANESTEZINA BENZOIC BENZOIC ANESTEZINEI

Fazele procesului tehnologic pentru varianta 2 : 1. Obţinerea acidului p-nitrobenzoic prin oxidarea p-nitrotoluenului 2. Reducerea acidului p-nitribenzoic la acid p-aminobenzoic (se foloseşte ca sistem reducător şpanul de fontă – fier şi acidul acetic 3. Esterificarea acidului p-aminobenzoic cu alcool etilic in prezenţă de acid sulfuric sub reflux 4. Neutralizarea sulfatului anestezinei cu soluţie de carbonat de sodiu 5. Operaţii auxiliare : - de separare : filtrare, centrifugare, cristalizare, distilare - de purificare cu alcool etilic, cristalizare şi uscare la 40-50°C

Descrierea procesului tehnologic : În reactorul 1, emailat prevăzut cu agitator tip ancoră si manta de încălzire-răcire, se introduc din vasul de măsură 2, alcoolul etilic în exces. Se introduce apoi în fir subţire in timp de 3 ore, acidul sulfuric din vasul de măsură 3, în reactor la 30°C. Se introduce apoi acidul p-aminobenzoic şi se ridică temperatura la 76-78°C, menC, menţinându-se sub reflux timp de 3 ore. Distilă în aceste condiţii eterul etilic care este produs secundar şi alcoolul etilic nereacţionat. Se răceşte apoi masa de reacţie şi se introduce peste ea la 25-30°C, o soluţie de carbonat de sodiu pentru neutralizare.

22

SINTEZA PROCAINEI


PROCAINADENUMIRE CHIMICA: P-AMINOBENZOAT DE DIETILAMINOETIL

Este cel mai cunoscut şi utilizat anestezic local cu o toxicitate redusă si putând fi obţinut printr-o sinteză simplă. Se administrează sub formă de clorhidrat sau asociată cu adrenalina.

Proprietăţi şi acţiune farmacologică : - substanţă cristalină incoloră sau pulbere albă - nu are miros - are gust amar - clorhidratul este solubil în apă în proporţie de 1 :1 şi în etanol în proporţie de 1 :15 - acţiunea anestezică este de durată redusă, aproximativ 20 minute - asocierea cu adrenalină determină creşterea duratei de acţiune - administrarea produsului în doze mici dar în timp îndelungat are ca efect intârzierea procesului de îmbătrânire a organismuluiProcaina se utilizează în acest scop, în următorii produşi :

Gerovital H3 :- drajeuri ce conţin : - procaină hidroclorică 100 mg/drajeu - acid benzoic 6 mg/drajeu - metabisulfit de potasiu 5 mg/drajeu - fiole ce conţin : - 5 cm³ soluţie procaină hidrocloricăGerovitalul H3 este utilizat în tratamentul bătrâneţii, oboseală fizică şi psihică, astenie, convalescenţă, surmenaj.

Aslavital : - drajeuri - cremă de faţă - fioleConţine procaină hidroclorică şi alţi compuşi activatori

23

Obţinerea procainei :Procaina se poate obţine prin 2 metode : 1. Din anestezină printr-o reacţie de transesterificare cu dietilaminoetanol :

ANESTEZINA DIETILAMINOETANOL PROCAINA ETANOL

2. Din p-aminobenzoat de sodium şi dietilaminocloretan:

P-AMINOBEN- DIETILAMINOCLORETAN PROCAINAZOAT DE SODIU NOVOCAINA

DERIVAŢI DE ACETANILIDĂ XILINA


XILINA, LIDOCAINA, CLORHIDRAT DE XILINADENUMIRE CHIMICA: 2 – DIETILAMINO – 2,6 – DIMETILACETANILIDA

Acţiune : - are acţiune anestezică locală de 2 ori mai puternică decât procaina - acţiunea este rapidă şi de durată mai mare - are toxicitate mai mare decât procaina - este utilizată în chirurgie, în cazurile de intoleranţă la procainăMod de prezentare : - fiole cu 10-20 cm³ soluţie apoasă de concentraţie 0,5% - fiole cu 2 cm³ soluţie apoasă injectabilă de concentraţie 2 %

24

MEDICAMENTE ANALGEZICE, ANTIINFLAMATORII ŞI ANTIPIRETICE

Sunt medicamente cu acţiune complexă, care constă în :1. Acţinea analgezică (calmare sau suprimare a dureri) manifestată prin acţiunea asupra S.N.C. şi S.N.P. (Înpiedicarea inhibarea inflamaţiei care produce durerea)2. Acţiune antiinflamatorie (acţiune reumatică)3. Acţiune antipiretică (antitermică), de scădere a temperaturii, până la limita fiziologică normală (36-37°C).

Clasificare :Clasificarea se face după acţiunea lor : Analgezice narcoticeAnalgezice nenarcotice

ANALGEZICE NARCOTICE MORFINA ŞI DERIVAŢII SAI

Morfina şi codeina au structură fenantrenică iar papaverina are structură izochinolinică.

STRUCTURA FENANTRENICA

Nr Crt.

Denumirea R 1 R 2 Formulabrută

Mg

P.t.°C

Forma de intrebuinţare

1 Morfina -OH -OH C17H19O3N 285 253-254

Acetat, clorhidrat, sulfat

2 Codeina (o-metil-morfina) eter

-OCH3 -OH C18H21O3N 299 250 /12 min

Clorhidrat, fosfat, sulfat

3 Dionină (clorhidrat de 0-etil-morfină) eter parţial

-OC2H5 -OH C19H23O3NHCl2HOH

350 15 desc(170 anhidru

Clorhidrat

25

sintetic4 Heroină

(diacetil-morfină, ester parţial solubil)

-OCOCH3

-OCOCH3

C21H23O5N 369 179 clorhidrat

5 Papaverină - - C20H21O4N 339 147 Clorhidrat

MORFINA

Este cel mai important alcaloid conţinut în opiu.Se obţine din sucul lăptos al capsulelor şi lujerului de mac alb, care se purifică prin îndepărtarea răşinilor, proteinelor şi hidraţilor de carbon (zaharuri).Se realizează apoi o operaţie de izolare a alcaloizilorcare se folosesc la fabricarea medicamentelor Morfina apare în mac, în proporţie de 10-20 %

Structură

Proprietăţi : - cristale galbene-albicioase sau pulbere albă cristalină - nu are miros - are gust amar - se colorează la lumină - are punct de topire : 254°C

Acţiune farmacologică : - acţiunea este complexă, predominând cea analgezică - acţionează asupra SNC, deprimând unele zone şi stimulând altele - se utilizează pentru combaterea durerilor neoplazice (canceroase), renale, biliare

PAPAVERINA

Structură :

26

Me = CH3Structura papaverinei este de tip izochinolinică

CODENALUL

Comprimatele conţin : - codeină 15,5 mg / comprimat - fenobarbital (cu efect de liniştire) 8,5 mg / comprimatCodeina are un efect analgezic de 10 ori mai mare decât morfina, efectul principal fiind antitusiv.

ANALGEZICE NENARCOTICE

Au de asemenea acţiune triplă : analgezica, antipiretică, antiinflamatorie.Acţiunea analgezică este mult mai redusă decât a analgezicelor narcotice, de exemplu :325 mg aspirină are aceeaşi acţiune analgezică similară cu 32 mg codeină. Unele medicamente din această clasă au şi acţiune antigutoasă favorizând eliminarea prin urină a sărurilor, de exemplu : salicilaţii, fenilbutazona. Gudagra esteo boală caracterizată prin acumularea de săruri în articulaţii şi producerea unor dureri foarte mari.

Clasificare : 1. Derivaţi ai acidului salicilic (salicilaţii) 2. Derivaţi de pirazolonă şi pirazolidindionă 3. Derivaţi de anilină

27

ACIDUL SALICILIC


ACID SALICILICACID O-HIDROXIBENZOIC

Se găseşte in salcie sub forma unui glicozid numit salicină, apare în căpşuni.Proprietăţi: - substanţă cristalină aciculară incoloră sau pulbere cristalină albă - nu are miros, are gust dulceag la început, apoi acru - punct de topire: 159°C (sublimează) - puţin solubil în apă şi parţial solubil în alcool etilic (49,6 g acid salicylic se dizolvă în 100 cm³ alcool la 15°C). - solubil în hidroxizi şi carbonaţi alcalini, grăsimi, solvenţi organici - are proprietăţi antiseptice şi dezinfectante slabe - utilizat la conservarea alimentelor, în dermatologie - nu poate fi utilizat ca atare ca medicament analgezic, datorită acţiunii iritante

DERIVAŢII ACIDULUI SALICILIC

Structura generală :

SALICILAŢI DERIVAŢI AI ACIDULUI ACID(SARURI, ESTERI) O-ACETILSALICILIC P-AMINOSALICILIC

28

În funcţie de R şi R1, avem următoriicompuşi :

ASPIRINA SALICILAT SALICILAT SALICILAT DE IZO-AMIL DE SODIU DE METIL

SALICILAT DE FENIL SALICILMIDA

SINTEZA ASPIRINEI

Aspirina a fost introdusă în terapeutică în 1899. Este cel mai utilizat medicament de sinteză.Structură şi denumire :

ASPIRINADENUMIRE CHIMICA: ACID OACETILSALICILIC, ACID 2- ACETOIBENZOIC, ACID 2 – ACETILSALICILIC

Proprietăţi: - substanţă cristalină aciculară incoloră sau pulbere albă - nu are miros, sau uneori are miros slab de acid acetic (oţet) - este parţial solubilă în apă şi alcool etilic 90% 920 g / 100 cm³ la 20°C) - se dizolvă în soluţii de hidroxizi, carbonaţi alcalini şi amoniac - în aer umed hidrolizează parţial Sunt cunoscute 2 forme polimorfe de acid o-acetilsalicilic (Tawashi 1968) :Forma I : obţinută la temperatură obişnuită din soluţie saturată de acid salicilic farmaceutic in etanol 95% cu punct de topire 143 - 144°C

29

Forma II : obţinută prin cristalizarea lentă la temperatura obisnuită din soluţie saturată de acid acetilsalicilic farmaceutic in n – hexan, cu punct de topire 123 - 125°C Analiza de difracţie cu raze X si analiza spectrală în IR au evidenţiat o aranjare diferită a moleculelor în cristale.

Proprietăţi farmacocinetice : - absorbţie digestivă bună - forma polimorfă I realizează concentraţii sanguine aproape duble faţă de forma II - la primul pasaj hepatic 30% din cantitatea de acid o-acetilsalicilic este transformată în acid salicilic care se resoarbe şi este activ farmacodinamic - absorbţie lentă şi incompletă pe cale rectală - circulă legat 50 – 90% de proteinele plasmatice - concentraţia sanguină, in doze terapeutice obişnuite, este de 60 μg / ml iar în doze antiinflamatorii de 150 – 300 μg / ml - este distribuită inegal în ţesuturi, traversează bariera hemato-encefalică şi placenta - trece în cantităţi mici în laptele matern (la doze terapeutice) - eliminarea renală cu filtrare glomerulară şi reabsorbţie tubulară - în urina alcalină este grăbită eliminarea - T1/2 este de 3-6 ore pentru doze de circa 0,5 g şi de 20-30 ore pentru doze mari (peste 4 g / zi)

Acţiune farmacologică : Aspirina are acţiune analgezică, antiinflamatorie, ntitermică şi anticoagulantă de intensitate moderată, uşurând sau înlăturând durerile de cap (cefalee), nevralgiile (de-a lungul unui trunchi nervos0, dureri dentare, artralgii 9articulare, reumatice), mialgii (dureri musculare), dureri menstrualeFenomene secundare : Principalele fenomene secundare sunt tulburările gastrointestinale la doze crescute şi repetate şi rar hemoragii sanguine Se administrează sub formă de comprimateAcidul salicilic efervescent (efesal), obţinut prin asociere cu citrat de sodiu şi bicarbonat de sodiu, este mai bine tolerat de organism prin micşorarea iritaţiei gastrice

Obţinerea aspirinei : La noi în ţară , aspirina se fabrică la Întreprinderea chimică ,,Sinteza« Oradea.Sinteza are la bază reactia de acetilare a acidului salicilic care se poate face cu urmatorii compuşi :

ANHIDRIDA CLORURA DE CETENA ACETICA ACETIL Acidul salicilic se obţine folosind ca materie primă fenolul, printr-o reacţie de tip Kolbe-Schmidt :

30

FENOL FENOLAT DE SALICILAT DE ACID SODIU SODIU SALICILIC

A doua etapă a reacţiei este : acetilrea acidului salicilic :

ACIDSALICILIC ASPIRINA

Descrierea procesului tehnologic:

1. Acetilarea: Se realizează într-un reactor emailat prevăut cu gitator şi manta de încălzire. În reactor se introduce prin aspirare, acidul acetic şi anhidrida acetică şi se adaugă sub agitare acidul salicylic. Se încălzeşte masa de reacţie până la 46°C şi apoi se opreşte aburul. Când temperatura de reacţie a ajuns la 51°C, se adaugă piridina. Datorită caracterului exoterm al reacţiei, temperatura va creşte in continuare până la 71°C. Masa de reacţie se filtrează în filtrul 5. 2. Cristalizarea :Are loc în cristalizorul 6 prevăzut cu manta de incălzire-răcire, unde suspensia se răceşte la 18-20°C timp de 6 ore. Separarea cristalelor de aspirină se face prin trecerea suspensiei cu ajutorul aerului comprimat în centrifugă sau filtru-presă 7. Aspirina se spală cu cid acetic. Apel mume (filtrat) se colectează în montejusul 9 şi se pot utiliza la o nouă acetilare. 3. Uscarea :Uscarea aspirinei se face la 50-60°C în uscătorul 8 pe tăvi până la dispariţia mirosului de acid acetic (3-4 ore). Vaporii de acid acetic sunt evacuaţi printr-un exhaustor. 4. Măcinarea :Se realizează într-o moară (sau sită vibratoare). 5. Ambalarea:Se face în saci de hârtie. 6. Recuperarea aspirinei :Apele mume rezultate la spălarea aspirinei sunt trecute cu ajutorul aerului comprimat în distilatorul 10 unde se separă acidul acetic la 118-120°C ce este condensat şi răcit în schimbătorul de căldură 13.Purificarea superioară a acidului acetic se face în bidistilatorul 15.

31

Aspirina din apele mume este filtrată în filtrul 11 şi dupa cristalizare în cristalizorul 12 este reintrodusă în centrifuga 7.

ALŢI DERIVAŢI AI ACIDULUI SALICILIC

Salicilamida


O- HIDROXIBENZILAMIDA

Acţiune farmacologică:acţiune analgezică, antiinflamatorie, antipiretică

Obţinere :Din salicilat de metil şi amoniac. La rândul său, salicilatul de metil se obţine din acid salicilic şi metanol :

ACID METANOL SALICILAT DE SALICILAMIDASALICILIC METIL

Salicilatul de sodiu


DENUMIRE CHIMICA: O – HIDROXIBENZOAT DE SODIU

Acţiune farmacologică:acţiune analgezică slabăpredomină actiunea antiinflamatorieare şi acţiune antireumaticăse utilizează în tratamentul reumatismului poliarticular

32

Salicilatul de izo-amilSalicilatul de fenil

DERIVAŢI DE PIRAZOLONĂ ŞI PIRAZOLIDINDIONĂ

Structura medicamentelor din această clasă este :

PIRAZOLONA DERIVAT DE DERIVAT DE PIRAZOLONA PIRAZOLIDINDIONA

NRCRT

R R 1 R 2 M (g)

P.T. °C

1. PIRAZOLONA -H - - 84 1652 FENAZONA

(ANTIPIRINA)-H - - 188 112,8

3 AMINOFENAZONA(PIRAMIDON)

CH3 – N – CH3

- - 231 108

4 SALDOREN (SALIPIRINA)SALICILAT DE ANTIPIRINA

- - - 326 92

5 NORAMIDOPIRIN METASULFONAT SODIU (ALGOCALMIN)

- - 333 -

6 FENILBUTAZONA (BUTAZOLIDIN)

- -H -C4H9 308 105

33

ALGOCALMINULStructură şi denumire :

ALGOCALMIN (NORAMIDOPIRIN METASULFONAT SODIU)

Obţinere :Procesul tehnologic cuprinde trei etape :Fabricarea sării sodice a sulfonatului aminoantipirineiFabricarea algocalminuluiPurificarea algocalminului

FENILBUTAZONAStructură şi denumire:

BUTAZOLIDINeste un derivate de pirazolidindionăse utilizează sub formă de drajeuri, supozitoare si unguenteare acţiune antiinflamatorie, antireumatică puternică, slab antiseptic şi antispastic

DERIVAŢI DE ANILINĂ

FENACETINA

Medicamentele din această clasă au proprietăţi analgezice şi antitermice bune, dar utilizarea lor se face cu precauţie datorită efectelor secundare.Structură si denumire:

34

FENACETINA, 4 – ACETILAMINOFENETOLProprietăţi:pulbere albă sau substanţă cristalină in foiţepunct de topire: - 134,7°Csolubilă în glicerină, şi parţial solubilă în alţi solvenţi organicifenacetina se metabolizează prin procese biochimice, rezultând aniline şi/sau p – fenetidina, substanţe toxice care duc la apariţia unor fenomene de anemie, slăbiciune, cianoză(colorarea în albastru vânăt a mucoaselor), hipotermie (scăderea tensiunii sub valorile normale) şi mai rar convulsii.

Obţinere:Materiile prime sunt 4-nitroclorbenzen şi 4-aminofenol.Fazele procesului tehnologic pornind de la clorbenzen:1.Nitrarea clorbenzenului cu amestec nitrant (amestec sulfonitric : acid azotic şi acid sulfuric) :reactorul utilizat este prevăzut cu agitator şi manta de încălzire-răcire

2.Separarea p-nitroclorbenzenului prin precipitare cu gheaţă şi centrifugare.3.Etoxilarea p-nitroclorbenzenului cu soluţie alcoolică de KOH şi NaOH la 77°C în prezenţa catalizatorului (dioxid de Mn sau oxid de Ca)

P –AMINOCLOR P - NITROFENETOLBENZEN4.Reducerea p-nitrofenetolului cu sulfură de sodiu (Na2S) şi apă la 10 - 120°C sau cu Fe si HCl:

35

P – NITROFENETOL P – FENETIDINA5.Decantarea soluţiei, tratarea cu NaCl şi filtrarea.6.Acetilarea p-fenetidinei în reactoare căptuşite antiacid cu anhidridă acetică sau acid acetic:

P-FENETIDINA ANHIDRIDA FENACETINAACETICA7.Separarea şi purificarea fenacetinei.

ANTINEVRALGICE

Conţin amestecuri de medicamente cu acţiune analgezică şi antipiretică.

Compoziţia antinevralgicului:aspirină 250 mg / comprimatfenacetină 150 mg / comprimatcafeină 50 mg / comprimatProdusul are efect analgezic, antipiretic şi antiinflamator datorită aspirinei şi fenacetinei şi efect slab stimulent psihomotor datorită cafeinei.

Antinevralgicul S, conţine :salicilamidă 250 mg / comprimatfenacetină 150 mg / comprimatcafeină 50 mg / comprimatProdusul este mai bine tolerat gastric.

36

MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA SISTEMULUI DIGESTIV

MEDICAMENTE PURGATIVE

Sunt medicamente de origine vegetală sau sintetică care acţionează asupra pereţilor intestinali favorizând mişcări ale acestora şi care declanşează defecaţia (eliminarea materialelor fecale).Se administrează în caz de constipaţie, administrarea lor fiind necesară deoarece în cazul constipaţiei cronice se produce trecerea substanţelor toxice din fecale în sânge, fenomen cu efecte dăunătoare asupra funcţionării organismului.Administrarea medicamentelor purgative se face la indicaţia medicului deoarece în caz de abuz se poate produce iritarea mucoasei intestinale.Substanţe cu acţiune purgativă :substanţe organice : glicerina, soluţii concentrate de zaharuri, fenolftaleina, uleiul de parafină ;substanţe anorganice : sulfatul de magneziu (sare amară) ;

FENOLFTALEINAStrucură :

Proprietăţi:substanţă albă cristalină, insolubilă în apă şi apă acidulatăsolubilă în soluţii de hidroxizi şi carbonaţi alcalini

Obţinere :Obţinerea are la bază reacţia de condensare a fenolului cu anhidridă ftalică în prezenţa unor substanţe deshidratante (acid sulfuric, acid clorsulfonic, clorură de zinc) :

37

ANHIDRIDA FENOL FENOLFTALEINAFTALICA

Descrierea procesului tehnologic :În reactorul 1 (emailat prevăzut cu manta de încălzire-răcire şi agitator) se introduce anhidrida ftalică şi fenolul topit, Din vasul de măsură 2, se introduce sub agitare continuă acidul clorsulfonic în aşa fel încât temperatura masei de reacţie să nu depăşească 115°C.Precipitarea fenolftaleinei brute se face cu apă, iar separarea ei se realizează cu ajutorul centrifugei 3.După separare, fenolftaleina brută se supune unei operaţii de purifivare care se realizează prin dizolvare intr-o soluţie de NaOH în reactorul 4, filtrarea prin filtrul 5 şi apoi reprecipitarea cu HCl diluat în reactorul de precipitare 6. Se fixează apoi fenolftaleina pe centrifuga 3 şi se usucă pe uscătorul 7. Repurificarea se realizează prin dirijarea la reflux în alcool etilic în reactorul 8, tratarea cu cărbune şi filtrarea soluţiei alcoolice fierbinţi pe filtrul sac 9. Soluţia se introduce apoi în cristalizatorul 10 în care se distilă excesul de alcool etilic, soluţie concentrată rămasă se răceşte în scopul cristalizării fenolftaleinei care se separă pe centrifuga 11.

VITAMINE

Vitaminele sunt substanţe organice naturale sau sintetice care au acţiune regulatoare asupra unor factori fiziologici vitali şi sunt indispensabile funcţionării normale a organismului. Lipsa din organism a vitaminelor produce boli de deficienţă : - avitaminoze : sunt tulburări caracteristice care pot determina moartea organismului - hipovitaminoze: tulburări nacaracteristice mai uşoare, ca de exemplu: pierderi în greutate, lipsa poftei de mâncare, încetarea creşterii ; hipovitaminozele pot apărea datorită unei nutriţii necorespunzătoare (hrană săracă în vitamine), sau în cazul unei alimentaţii complete, atunci când din diferite cause organismul nu asimilează vitaminele;Hipervitaminozele : existenţa în organism a unor cantităţi prea mari de vitamine, ele producându-se numai în cazul câtorva vitamine :D, A, KClasificarea vitaminelor :Se poate face după solubilitate sau după structura chmică.După solubilitate :- vitamine hidrosolubile : B, C, P, H- vitamine liposolubile :A, D, E, F, K

38

Condiţionarea vitaminelor : - tablete : B1, B6, C, PP - drajeuri : A, complexul vitaminic B, E - fiole : A, complexul vitaminic B, E, D2 - capsule : E, F - soluţii : A + D2Uneori se utilizează amestecuri de vitamine sub diferite forme :Electrovitul : drajeuri ce conţin vitaminele : B1 + B2 + B6 + B12 + PANTOTENAT DE CALCIU + EXTRACT DE DROJDIE.Polivitamine : - drajeuri : A + B1 + B2 + C + PP- comprimate efervescente : A + B1 + B2 + B6 + B12 + C + D2Viplex :drajeuri : A + B1 + B2 + B6 + C + D2 + E + P + PP + LECITINA + SULFAT DE MAGNEZIU.

Obţinerea vitaminelor :Se face prin :- extracţie din produsele care le conţin- prin sinteză chimică- prin procedee mixte

VITAMINE LIPOSOLUBILE

Sunt solubile în grăsimi. Se resorb intestinal odată cu grăsimile.

1.VITAMINA A

Se mai numeşte : arovit, axeroftol, vogan, retinolSe găseşte sub formă de provitamină în ; morcovi, urzici, spanac, ardei roşu, caise, zmeură, ulei de peşte, ficat, rinichi, gălbenuş de ou.Structură :

Proprietăţi :- vitamina A face parte din grupa caretonidelor- se prezintă ca un ulei gălbui, optic inactiv, foarte autooxidabil- este izolată în porţiunea nesaponificabilă a uleiului gras din ficatul unui peşte

39

Lipsa vitaminei A provoacă tulburări de vedere.Deficienţele majore de vitamină A, provoacă leziuni ale corneei, boală numită xeroftalmie.Rol : are rol în ciclul vizual al vertebratelor, ciclu care cuprinde mai multe etape :- absorbţia energiei luminoase de către pigmentul celulelor fotoreceptoare din retină,

cu formarea unui produs fotochimic specific- iniţierea unui impuls nervos de către acest fotoprodus- regenerarea formei fotosensibile a pigmentului vizualObţinere :1.din ulei de peşte prin saponificare (hidroliză), extragere cu ulei de petrol şi cristalizare in prezenţă de alcool metilic2.pe cale sintetică pornind de la aldehida C14 (cu 14 atomi de C în moleculă) pe baza unor reacţii chimiceCondiţionare :- drajeuri- fiole (soluţie uleioasă)

2.VITAMINA D

Se mai numeşte vitamina antirahitică.Se găseşte in ou, lapte, peşte.Are un rol important în reglarea conţinutului de săruri minerale din organism şi fixarea sa in oase.Se fixează in organism sub acţiunea razelor UV (ultraviolete) formându-se din provitamina D.Produce la animalele tinere maladia rahitism (insuficientă depunere de Ca).Se cunosc următoarele vitamine D :- vitamina D1 – complex molecular al vitaminei D2 cu lumisterol- vitamina D2 (ergocalciferol)- vitamina D3 (colecalciferol)– are ca provitamină dimetildihidrocalciferolul- vitamina D4 – are ca provitamină 2,2 – dehidroergosterolul- vitamina D5 – are ca provitamină 7 – dehidrostosterolul- vitamina D6 – are ca provitamină dehidrostigmasterolul

Colecalciferolul (vitamina D3) se obine din 7-dehidrocolesterol prin iradiere cu lumină ultravioletă.25 – hidroxicolecalciferolul se formeaza în ficat ca urmare a transformarii colecalciferolului şi produce stimularea rapidă a absorbţiei Ca de către intestin.1, 25 – dihidroxicolecalciferolul este format în rinichi şi este transportat de sânge la intestin şi oase. 1,25 – dihidroxicolecalciferolul asigură absorbţia ca din intestin în sânge datorită capacităţii sale de a stimula biosinteza unor proteine specifice, care participă la transportul sau legarea Ca în mucoasa intestinală.

3.VITAMINA E

40

Vitamina E a fost identificată pentru prima dată în uleiurile vegetale, ca factor care restabileşte fertilitatea la şobolanii hrăniţi exclusiv cu lapte de vacă.Structură şi denumire :

VITAMINA E, α – TOCOFEROL

Se găseşte în legume, lapte, ouă, în ulei de embrion de grâu.Rol :prezenţa vitaminei E, este indispensabilă pentru funcţionarea organelor genitale. Tocoferolii au activitate antioxidantă, adică ei previn autooxidarea acizilor graşi foarte nesaturaţi. Tocoferolii par a avea funcţia d protejare a acizilor graşi nesaturaţi din lipidelemembranelor împotriva acţiunii oxigenului molecular.Lipsa vitaminei E produce o degenerare a muşchilor

Obţinere :- prin condensarea trimetilchinonei cu fitol - FITOLUL :

- TRIMETILCHINONA:

Termenul de vitamină E este in general generic, pentru că vitamina E cuprinde 8 compuşi dintre care :4 tocoferoli4 toco-trifenoli

4.VITAMINA K

Este vitamina antihemoragică, lipsa ei din organism determină scăderea capacităţii de coagulare a sângelui.

41

Vitamina K are ca efect molecular imposibilitatea ficatului de a sintetiza enzima proconvertină care catalizează o etapă din complexa secvenţă de reactii ale formării protrombinei, precursor al trombinei – proteină care accelerează conversia fibrinogenului în fibrină. Dicumarolul un analog al vitaminei K produce la animale simptoame similare carenţei în vitamină K – se pare că el blochează acţiunea vitaminei K şi de aceea este folosit în clinică pentru a preveni coagularea în vasele sanguine.Structură şi denumire :

Β – METIL NAFTOCHINONA

Obţinere:Prin sinteză chimică. Materii prime :- beta-metilnaftalina- dicromat de potasiu- acid sulfuric- acetonăReacţiile chimice:

B – METILNAFTALINA VITAMINA K

Descrierea procesului tehnologic: În reactorul 1 se introduce β-naftalina in soluţia de acetonă (solvent) şi apoi în soluţia de dicromat de potasiu de concentraţie 80%. Se răceşte amestecul de reacţie sub agitare energică la -5°C. Se introduce apoi din vasul de măsura 2, acid sulfuric concentrat în fir subţire, astfel încât temperatura să nu depăşească 0°C, Datorită faptului că în timpul adaugării acidului sulfuric, vâscozitatea masei de reacţie creşte, se adaugă atunci când este necesar acetonă, pentru diluare. După terminarea adăugării acidului sulfuric, se incalzeşte amestecul de reacţie la 30°C şi se introduce apoi in vasul de precipitare 5 în care de realizează precipitarea β-metilnaftochinonei în apă acidulată. Se lasă apoi masa de reacţie î repaos 5-6 ore pentru a se produce o precipitare completă. Se introduce apoi

42

în instalaţia de filtrare, după care realizându-se o operaţie de spălare cu apă acidulată în scopul îndepărtării săruilor de crom. Produsul este apoi uscat şi purificat prin recristalizare din butanol.

5.VITAMINA K1

Se găseşte în plante verzi.Face parte din clasa triterpenoidelor.este un ulei galben, sensibil la lumină şi alcaliiîn organismul mamiferelor, este produsă de flora intestinalăStructură :

VITAMINA K 1, FILOCHINONA

- lipsa vitaminei K1 provoacă tulburări in coagularea sângelui.

VITAMINE HIDROSOLUBILE

1.COMPLEXUL VITAMINIC B

Cuprinde substanţe esenţiale pentru viaţă:- vitamina B1 şi B2- piridoxina- amida acidului nicotinic- vitamina B12- vitamina B6 (acid folic)- inozitolul- biotinaToate sunt solubile în apă şi componente ale unor coenzime.

VITAMINA B1

Se mai numeşte : aneurina, tiaminaApare în :- tărâţa orezului, drojdie- în concentraţii mici în plante : mazăre, grâu, orz- in concentraţii mici în produse animale : ficat, rinichi, gălbenuş de ou

43

Structură :

- a fost prima vitamină descoperită- structura a fost determinată cu sulfit acid de sodium, care rupe molecula într-un acid sulfonic al 2,5-dimetil-4-amino-pirimidinei şi 4-metil-5-hidroximetil-tiazol:

Rol in organism: Intervine în procesele metabolice de bază făcând legătura între metabolismul glucidelor (zaharuri) şi lipidelor (grăsimi) şi influenţează metabolismul proteineloreste necesară pentru funcţionarea normală a sistemului nervos şi cardiovascular Dacă din dieta animalelor de experienţă lipseşte tiamina, se constată o scădere a capacităţii de utilizare a piruvatului, diferită de la ţesut la ţesut. La porumbei, de exemplu, lipsa tiaminei din alimentaţie este cel mai puternic resimţită de creier, în timp ce activitatea ţesutului muscular este doar usor afectată. Carenţa de tiamină provoacă la om beri-beri iar la păsări polinevrită.Utilizări şi condiţionare:- in tratamentul hipovitaminozelor, nevralgiilor, hepatitelor, etc- se condiţionează sub formă de fiole şi comprimate Obţinere : prin condensarea provitaminei b cu alcool tiazolic

44

VITAMINA B2

Structură:

VITAMINA B 2, RIBOFLAVINA

- are o structura complexă şi face parte din categoria pigmenţilor galbeni numiţi flavine ce conţin gruparea liocrom Apare în porumb, conopidă, fasole, tomate, spanac, malţ de ovăz, lapte, gălbenuş de ou, ficat.Rol în organism :- este unul dintre constituenţii celulari esenţiali intervenind in procesul de dehidrogenare şi respiraţie celulară- lipsa vitaminei B2 poate provoca tulburări psihice- se utilizeaza în caz de anemie, in tratamente de insoţire a antibioticelor Se condiţionează in fiole.

VITAMINA B5

Se mai numeşte nicotinamida sau PP.Rol în organism :- intră in componenţa unor coenzime şi are rol important în metabolismul cellular- se utilizează în tratamentul anginei pectorale, a bolii numite pelagră (vitamina antipelagrină), degerăturilor şi arterosclerozei.Mod de condiţionare ;- fiole- comprimate

Obţinere:din acid nicotinic prin amonoliză oxidativă (reacţia cu amoniacul)

VITAMINA B6

Se mai numeşte piroxidina.Intră in componenţa unor enzime cu acţiune oxido-reducătoare şi participă direct la metabolismul proteinelor, lipidelor, acizilor graşi şi indirect la metabolismul glucidelor.

45

VITAMINA B9

Se mai numeşte acid folic. Cel mai evident simptom biochimic al carenţei în acid folic este inhibarea biosintezei purinelor şi a pirimidin-timinei.VITAMINA B12

Este vitamina antianemică, având rol in metabolismul proteinelor şi lipidelor, precum si în mecanismul de creştere şi înmulţire a celulelor. Nici animalele nici plantele, nu pot sintetiza Vitamina B12 (cobalamina) ci numai câteva microorganisme.Este esenţială pentru maturarea şi dezvoltarea eritrocitelor.Obţinere:- din ficatul animalelor, cu randamente foarte mici !!!! : 250-300 mg vitamină / tonă de ficat.- Sau prin biosinteză

BIOTINA

Protejează animalele împotriva toxicităţii provocate de hrănirea cu albuş de ou crud.Biotina serveşte drept transportor al dioxidului de carbon. Este sintetizată şi de bacteriile intestinale, de aceea o alimentaţie fără biotină nu provoacă o carenţă în biotină.

2.VITAMINA C

Vitamina C (acid ascorbic) este necesară numai în alimentaţia câtorva vertebrate – omul, maimuţa, cobaiul, câţiva peşti, cât şi a unor insecte şi a altor nevertebrate, căci majoritatea animalelor şi plantelor superioare sintetizează acidul ascorbic din glucoză şi alţi precursori.Structură şi denumire :

VITAMINA C, ACID ASCORBIC

- este vitamina antiscorbutică

46

- este principala vitamină e care are nevoie omul, intrucât organismul uman nu o poate sintetiza- necesarul zilnic este de 60-100 mg

Proprietăţi:- pulbere albă cristalină- are punct de topire: 189-192 °C- este solubilă în apă- are gust acru- se descompune la lumină în apă şi aer- este un agent reducător puternic, ce pierde uşor atomii de hiodrogen, transformându-se în acid dehidroascorbic, care are de asemenea acţiune vitaminică- acidul ascorbic îşi pierde uşor activitatea vitaminică când ciclul lactonic este hidrolizat, cu formarea acidului dicetogluconicRol în organism :- intervine in metabolismul aminoacizilor, glucidelor şi pigmenţilorUtilizări:- pentru mărirea rezistenţei organismului la boli- în tratamentul şi profilaxia scorbutului şi a altor boli grave, stări febrile prelungite- favorizează depunerea calciului în oase şi vindecarea fracturilorMod de condiţionare :- comprimate- comprimate efervescente- fiole

Obţinere:prin reducerea D – glucozei, urmată de o serie de reacţii chimice:

D – GLUCOZA D – SORBITA L - SORBOZA RANDAMENT 83-96 % RANDAMENT 70-80 %

47

DIACETON – SORBOZA HIDRATUL ACIDULUI RANDAMENT 70-8O % DIACETON – 2 – CETO – L- GLUCONIC RANDAMENT 75 – 90%

ACID ASCORBIC, VITAMINA C RANDAMENT 60 – 75 %

MEDICAMENTE CARDOIVASCULARE

Sunt medicamente care acţionează direct asupra inimii sau a musculaturii aparatului circulator.

Clasificare

1. Medicamente pentru medicaţia aparatului circulator1.tonicardiace2.antianginoase3.antihipotensive4.antihipertensive5.vasodilatatore6.tonice şi trofice ale capilarelor şi venelor7.sclerozante ale venelor

2. Medicamente pentru medicaţia sângelui

48

1.antianemice 2.stimulente ale leucopezei (formarea de leucocite [globule albe] ) 3.antihemoragice 4.anticoagulante 5.substituenţi de plasmă

MEDICAMENTE ANTIANGINOASE

Angina pectorală este o boală de inimă care se manifestă prin crize dureroase în zona cardiacă cu iradiere în membrul superior stâng în omoplat sau gât, însoţită de o senzaţie de sufocare iminentă. Medicamentele antianginoase calmează durerile produse de angina pectorală.Exemple de medicamente anginoase :

nitroglicerinaprenylaminanifedipinul

NITROGLICERINA

Este un ester al glicerinei cu acidul azotic.Structură şi denumire :

NITROGLICERINA, TRINITROGLICERINA TRINITRAT DE GLICERINA

Proprietăţi:lichid uleios incolor sau slab gălbui, insolubil în apăare punct de fierbere 160°C la preiunea de 15 mm Hg (cu explozie)are punct de solidificare - 13,1°Ceste solubilă în solvenţi organici : alcool etilic, eter, glicerină, benzensub formă de soluţie diluată 1 %, în amestec cu diferite pulberi sau sub formă de

comprimate nu este explozivăAcţiune farmacologică şi mod de administrare :

are acţiune de relaxare a musculaturii netede în special a vaselor mici de sânge, producând dilatarea acestora

nu modifică circulaţia pulmonarăîn stare de vapori este toxică, concentraţia toxică : 0,5 cm³ / m³ aer

49

se administrează perlingual (sub limbă) în momentul dclanşării crizei sau înainte de aceasta

Obţinere : Obţinerea are la bază nitrarea glicerinei cu amestec sulfonitric (esterificare). Reacţia are loc la 10°C.Materii prime:

amestec sulfonitric (acid azotic şi acid sulfuric oleum cu 7 – 8 % SO3 liber în proporţie de 1 : 1)

glicerina de puritte 99,5 %

Procesele tehnologice de obţinere ale nitroglicerinei, pot fi continue sau discontinue.Reactoarele de nitrare se numesc nitratoare şi sunt confecţionate din oţel V2A sau Pb. De exemplu, reactorul Biazzi,pentru procese continue:

PRENYLAMINA (AGOZOLUL)

Structură :

Proprietăţi:

pulbere albă sau slab gălbuie cu miros characteristic şi gust marsolubil în alcool etilic, alcool metilic, chloroformgreu solubil în apăpunct de topire 136 - 140°C

Condiţionare:drajeurifiolesupozitoare cu lactate de prenylamină

Acţiune: Are acţiune vasodilatatoare coronariană şi cerebrală suprimând spasmele musculaturii netede. Este slab sedativ.

Obţinere: Prin condensarea 1,1-difenil – 3 – propilaminei cu fenilacetonă. Mediul reducător este asigurat de borohidrură de sodium (NaBH4).

50

1,1- DIFENIL – 3 – PROPILAMINA FENILACETONA

PRENYLAMINA

NIFEDIPINUL

Are acţiune de dilatare coronariană promptă şi prelungită.Obţinere : Prin condensarea 2 – nitrobenzaldehidei cu acetil-acetat de metil şi amoniac.

2 – NITROBENZALDEHDA ACETIL-ACETAT DE METIL

MEDICAMENTE ANTIHIPOTENSIVE

Tensiunea arterială este presiunea cu care circulă sângele prin artere, respective presiunea pe care o exercită sângele asupra pereţilor arteriali.Tensiunea arterială maximă (sistolică) are valori normale de 120 – 240 mm HgTensiunea arterială minimă (diastolică) are valori normale de 60 – 80 mm Hg (în general ea este jumătate + 10 din tensiunea maximă [sitolică] ). Dacă tensiunea este dereglată apare boal numită hipotensiune arterială când valoarea tensiuni mari şi a celei mici sunt mai mici. Dacă valorile tensiunii sunt mai mari decât valorile normale, apare boala numită hipertensiune arterială. Pentru a trata hipotensiunea arterială sunt folosite substanţe vasoconstrictoare care stimulează inima şi creşte debitul cardiac.

EFEDRINA:

Este un alkaloid.

51

Structură:

EFEDRINA, 1 – FENIL – 2 – METILAMINO – 1 – PROPANOL

Proprietăţi:cristale aciculare incolore sau pulbere cristalină albăare gust amar, nu are mirosuşor solubilă în apă, alcool, grăsimi

Condiţionare:- comprimate de 0,050 g ce conţin clorhidrat de efedrină

fiole

MEDICAMENTE ANTIHIPERTENSIVE

Sunt utilizate pentru combaterea bolii numite hipertensiune arterială. Au rol de a menţine tensiunea arterială în limitele normale producând vasodilataţie în diferite zone ale organismului.

RESERPINA

Este u alcaloid şi se extrage din rădăcina unei plante : rauwolfia serpentina.Alcaloizii sunt substanţe organice de origine vegetală ce conţin în moleculă azot şi au o structură heterociclică.Proprietăţi :

pulbere cristalină alb-gălbuie cu M=609 şi punct de topire 165 - 168°Cnu are gust şi nici mirospăstrată la lumină se înnegreşte

Condiţionare:comprimate ce conţin 0,25 mg reserpinăsub formă de hipazin ce conţine: 0,10 mg reserpină şi 0,10 mg dihidrolazină

Acţiune farmacologică: Acţiune hipotansivă, lentă şi prelungită atorită faptului că produce o vasodilataţie generală.

52

MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ASUPRA SISTEMULUI RESPIRATOR

O importanţă deosebită o au medicamentele simpaticomimetice care au acţiune vasoconstrictore şi în acelaşi timp bronhodilatatoare. Ele produc constricţia vaselor sanguine, stimulează inima şi descongestionează mucoasele nazale. De asemenea, unele dintre ele au acţiune stimulatoare asupra S.N.C.

FABRICAREA RINOFUGULUI


RINOFUG, CLORHIDRAT DE ALFA-NAFTIL – 4,5 – DIHIDROIMIDAZOL

Acţiune farmacologică : Este un vasoconstrictor puternic producând descongestionarea rapidă şi intensă a foselor nazale. Se administrează sub formă de soluţie 1 :1000.

Fazele procesului de fabricaţie :Obţinerea nitrilului acidului clormetilnaftalina :

NAFTALINA FORMALDEHIDA CLORMETILNAFTALINA

2. Obţinerea nitrilului acidului alfa-nftilacetic:

CLORMETIL CIANURA NITRILUL ACIDULUI NAFTALINA DE POTASIU ALFA-NAFTILACETIC

3. Obţinerea rinofugului :

53

MEDICAMENTE DIURETICE ŞI ANTIGUTOASE

În urm proceselor metabolice din organism rezultă o serie de substanţe inutile sau chiar dăunătoare care trebuie eliminate. Eliminarea lor se face în principal pe căi urinare. În cazuri patologice, formarea urinei în organism decurge în mod normal şi deci apa şi o serie de substanţe nu se elimină, ele fiind reţinute în organism şi produc apariţia unor tulburări grave. În asemenea cazuri este necesară utilizarea unor medicamente care favorizează eliminarea urinei, deci măresc diureza.Diureza reprezintă procesul de eliminare a urinei din organism. Medicamentele antigutoase au rolul de a solubiliza acidul uric şi de a-l îndepărta din organism. În caz de boală, acidul uric se acumulează în articulaţii şi produce dureri foarte mari. Acidul uric solubilizat, se elimină prin urină Acţiunea medicamentelor antigutoase constă în formrea unei combinaţii complexe cu acidul uric, combinaţii solubile care se elimină prin diureză.

Clasificarea medicamentelor diuretice :Derivaţi ai purineiDiuretice mercuriale (au toxicitate mare)Sulfamide diuretice (au acţiune diuretică bună faţă de cele mercuriale şi nu sunt toxice

SULFAMIDE DIURETICE

Au o acţiune diuretică puternică, comparabilă cu cea a sulfamidelor mercuriale, dar sunt lipsite de toxicitate. Ederenul este primul medicament diuretic din clasa sulfamide diuretice, introdus în terapeutică.

NEFRIXUL

Structură :

54

NEFRIX,

Substantele aromatice care au legate de nucleul benzenic 2 grupări sulfonamidice au proprietăţi diuretice puternice. Acţiunea lor diuretică este mărită de prezenţa unor atomi de halogen legaţi de nucleul benzenic. Cea mai simplă ubstanţă de acest tip este clorfenamina, cu structura:

Dacă R= NH2, rezultă salamida. Materia primă pentru obţinerea salamidei, respectiv nefrixului este m-cloranilina.

Reacţia de obţinere a salamidei respectiv nefrixului :

M- CLORANILINA SALAMIDA

NEFRIX

MEDICAMENTE CHIMIOTERAPICE

Clasificare:Antiseptice şi dezinfectanteMedicamente antituberculoasemedicamente anticanceroase (citostatice)SulfamideAntibiotice, etc

55

ANTISEPTICE ŞI DEZINFECTANTE

Sunt substanţe chimice cu acţiune toxică, şi anume :bactericidă – de distrugere a bacteriilorbacteriostatică – de împiedicare a formării bacteriilor – această acţiune este puţin

specifică asupra microorganismelor patogene Medicamentele antiseptice sunt substante chimice care prin acţiunea lor în organism distrug microorganismele care produc diferite boli. Medicamentele dezinfectante sunt substanţe chimice destinate distrugerii microorganismelor din exterior (în general sunt mai toxice decât antisepticele şi nu pot fi utilizate pentru administrare internă. Acţiunea antisepticelor şi dezinfectantelor este influenţată de diferiţi factori: temperatură, lumină, umiditate, concentraţie, pH.

ANTISEPTICE EXTERNE (DEZINFECTANTE)

Clasificare :halogenii şi compuşii halogenaţi : clor, hipoclorit de sodiu (NaOCl), iodul, iodoformul,

cloramineleCompuşii oxidanţi : apa oxigenată soluţie de 30%, peroxidul de sodiuCompuşii borului : acid boricsol 3%, tetraborat disodic soluţie 5%Compuşii organometalici : fenoseptAlcoolii şi derivaţii lor : alcool etilic, propilenglicolAldehide: formaldehida soluţie 40 % sau sub formă polimerizatăFenolii şi derivaţii lor : crezolii, rezorcina, eugenolulAcizii fenolici : acidul salicilicdetergenţi şi coloranţi : bromocet, albastru de metilen

HALOGENII ŞI COMPUŞII HALOGENAŢI

În soluţie au acţiune halogenată şi oxidantă asupra grupurilor enzimatice sau proteine din microorganisme. Exemplu :

Clorul:utilizat la sterilizarea apei potabile. Se adaugă 0,5 – 20 mg Cl / litru apă

Cloraminele

Cloraminele sunt derivaţi ai compuşilor organici cloruraţi la azot.Cloraminele pot fi de 2 tipuri :

56

monocloramine :

dicloramine:

R – SO2NCl

Acţiunea cloraminelor este datorată reacţiei de hidroliză în urma căreia se formează acid hipocloros sau hipoclorit alcalin produse cu acţiune oxidantă.

Exemple de cloramine:

CLORAMINA B DICLORAMINA B CLORAMINA T DICLORAMINA T

Proprietăţi :substanţe cristaline cu miros de clorse descompun sub acţiunea CO2 şi a umidităţii din aerse utilizează ca agenţi dezinfectanţi în soluţii de concentraţii 1 – 5 %cu apa, cloraminele hidrolizează cu formare de acid hipocloros, cu acţiune oxidantă,

conform reacţiilor :

57

Obţinerea cloraminelor: Materii prime:

benzen pentru obţinerea cloraminei Btoluen pentru obţinerea cloraminei T

Reacţiile care au loc : Obţinerea o-toluensulfoclorurii şi p-toluensulfoclorurii din toluen :

Obţinerea zaharinei:

O-TOLUEN O- TOLUEN ZAHARINASULFOCLORURA SULFONAMIDA

Obţinerea cloraminei T :

P-TOLUEN P-TOLUEN DICLORAMINA T CLORAMINA TSULFOCLORURA SULFONAMIDA

Obţinerea cloraminei B :

58

BENZEN BENZEN DICLORAMINA CLORAMINA SULFOCLORURA SULFONAMIDA B B

SULFAMIDE

Sulfamidele sunt compuşi organici care conţin în moleculă derivaţi ai amidei acidului p – anilinsulfonic. Acţiunea antimicrobiană a sulfamidelor a fost descoperită în 1934.

ACID ACID P AMIDA DERIVATI AI AMIDEIBENZENSULFONIC ANILINSULFO- ACIDULUI P-ANILIN ACIDULUI P-ANILIN NIC SULFONIC SULFONIC (SULFAMIDE) SULFANILAMIDA

Sulfanilamida (p-aminobenzensulfonamida) stă la baza acestei clase de medicamente, care au fost încadrate ca medicamente antibiotice. Între 1934-1946 au fost sintetizate mai mult de 5000 de variante de molecule ale sulfanilamidei. Cele mai bune rezultate s-au obţinut prin substituirea unui atom de hidrogen din gruparea SO2NH2 cu o altă grupare. Printre cele mai cunoscute medicamente din această clasă sunt :- Zaharina - Sulfapiridina - Sulfatiazolul - Sulfacetamida

Clasificarea sulfamidelor:Agenţi antibacterieniAgenţi hipoglicemianţiAgenţi diuretici

Avantajele sulfamidelor faţă de alte medicamente: Se datoresc proprietăţilor fizico-chimice ale acestora şi acţiunii farmacologice şi sunt:

prezintă un spectru antimicrobian largprezintă posibilitatea asocierii între ele sau cu alte medicamenteau solubilitate bună în aparatul urinar, astfel încât pot fi eliminate din organism

Acţiune :bacteriostatică – dacă sunt administrate în cantităţi micibactericidă – dacă sunt administrate în cantităţi mari

59

Acţiunea sulfamidelor se explică prin faptul că acestea împiedică sinteza acidului folic – substanţă indispensabilă înmulţirii celulelor microorganismelor patogene.

Obţinere : Obţinerea are la bază reacţia de condensare a clorurii acidului N – acetilsulfanilic (C.A.S.) cu o amidă de tipul R – NH2 unde R este un radical heterociclic (conţine un ciclu şi alţi atomi în afară de atomi de C, de exemplu N, S, O). Etapa următoare este reacţia de hidroliză a produşilor obţinuţi prin condensare în scopul eliminării grupării acetil :

CAS SULFAMIDA

OBŢINEREA FTALILSULFATIAZOLULUI

Structură :

Proprietăţi:pulbere albă cristalină, fără miros, cu gust amarsensibilă la luminăinsolubilă în apă, greu solubilă în alcool etilicsolubilă în hidroxizi şi carbonaţi alcalini

Obţinere:Materii prime: anhidridă ftalică şi sulfatiazol.Condiţii de lucru:

pentru faza de condensare temperature este de 80 - 85°Cagitarea energică a masei de reacţietimp de reacţie de 4 ore

Ftalilsulfatiazolul se obţine prin reacţia de condensare :

60

ANHIDRIDA FTALICA SULFATIAZOL

FTALILSULFATIAZOL

Alte tipuri de sulfamide

1.Zaharina

Structură:

Zaharina este imida (amida ciclică) a acidului o-sulfobenzoic. Sarea de sodiu este olubilă în apă şi este de aproximativ 500 de ori mai dulce decât zahărul. Este un îndulcitor nenutritiv utilizat în diete hipocalorice şi de bolnavii de diabet.

2.Sulfapiridina

Structură

Se utilizează în tratarea pneumoniei

3.Sulfatiazolul

Structură :

61

Se utilizează la tratarea infecţiilor gastrointestinale

4.Sulfacetamida

Structură ;

Se utilizează la tratarea infecţiilor tractului urinar.

MEDICAMENTE CITOSTATICE (ANTICANCEROASE)

Cancerul este o boală care se caracterizează prin înmulţirea anaerobă, nelimitată a ţesuturilor tumorale care pot cuprinde întregul organism (metastază) producând moartea individului. Medicamentele citostatice au ca scop ameliorarea stării bolnavului şi prelungirea duratei de viaţă, iar în anuite cazuri,dacă boala este descoperită în faza incipientă pot produce chiar vindecarea. Acţiunea de distrugere a celulelor patogene se manifestă prin:

alterarea moleculelor de ADNinterferearea în sinteza acizilor nucleicitulburarea funcţiilor proteinelor

Clasificarea medicamentelor citostatice :Agenţi alchilanţiHormoni citostaticiAntimetaboliţi

BUSULFANUL

A fost obţinut în 1961 în ţara noastră şi are acţiune asupra măduvei osoase.Structură şi denimire :

BUSULFAN, CITOSULFAN 1,4 – DI – (METANSULFONILOI) – BUTAN

62

Proprietăţi:substanţă albă cristalină cu punct de topire 114 - 115°Ceste parţial solubil în acetonă (2,4%), în alcool etilic (1%)se condiţionează sub formaă de comprimate de 2 mg şi este utilizat la tratarea

leucemiei.

Obţinere :1. obţinerea 1,4 – butandiolului

FORMALDEHIDA 1,4 – BUTINDIOL 1,4- BUTANDIOL

2. obţinerea metil-sulfoclorurii

METILSULFONAT DE SODIU METILSULFOCLORURA

3. condensarea metilsulfoclorurii cu 1,4 – butandiol

INTERFERONA

Este o proteină solubilă în apă care are proprietatea de a împiedica înmulţirea microorganismelor (proprietăţi antivirale), nu este toxică. Are M=2500.

MEDICAMENTE ANTITUBERCULOASE

Tuberculoza este o boală produsă de bacilul Koch, cu răspândire destul de largă. Este o infecţie cu caracter cronic, cel mai afectat organ fiind plămânul.

Clasificare:medicamente categoria I – puternic bactericide, cu acţiune intra şi extracelulară, de

exemplu: izoniazid (HIN), rifampicină (antibiotic)medicamente categoria II – bactericide cu acţiune predominant extracelulară, de

exemplu: streptomicina, kanamicina, etanbutolmedicamente categoria III – bacteriostatice, de exemplu viomicina, PAS (acid p-

amino-salicilic)

63

IZONIAZID

Este cel mai eficient medicament tuberculostatic.Structură şi denumire :

IZONIAZID, HIN, HIDRAZIDA ACIDULUI IZONICOTINIC

Proprietăţi:substanţă cristalină, insolubilă în apă, puţin solubilă în alcoolpunct de topire 170-174°C

Acţiune:la concentraţii mici are acţiune bacteriostaticăla concentraţii mari are acţiune bactericidăuneori poate produce tulburări neurologice şi de aceea se asociază cu vitamina B6

Obţinere : Obţinerea are la bază următoarele reacţii :

esterificarea acidului izonicotinic cu butanol

ACID BUTANOLIZONICOTINIC

obţinerea hidrazidei acidului izonicotinic

HIDRAT DE HIN HIDRAZINA

HORMONI

Hormonii sunt substanţe chimice produse în organism, de către glandele cu secreţie internă: tiroidă, hipofiză, glandele suprarenale,pancreas, glande sexuale. Hormonii fac parte din biocatalizatori.

Biocatalizatorii :

64

Sunt substanţe indispensabile funcţionării normale a organismului, ei au proprietatea ca, în cantităţi foarte mici să acţioneze specific asupra unei substanţe sau a unui grup de substanţe cu configuraţie asemănătoare în scopul desfăşurării normale a proceselor biologice din organism. Biocatalizatorii cuprind :

hormonivitamineenzime

Randamentul catalitic al biocatalizatorilor este de la 10³, 10¹° mai mare decât al catalizatorilor obişnuiţi. Biocatalizatorii acţionează numai asupra reacţiilor posibile din punct de vedere termodinamic şi pot influienţa viteza de reacţie astfel :

accelerează viteza reacţiilor biochimice => cataliză pozitivămicşorează viteza reacţiilor biochimice => cataliză negativă

Acţiunea lor este favorizată de anumite substanţe:promotori – favorizează pozitiv reacţiile biochimiceinhibitori – substanţe care micşorează acţiunea biocatalizatorilor

Hormonii sunt transportaţi prin sistemul circulator (sânge, limfă) la alte organe controlând funcţiile şi dezvoltarea acestora.Originea multor boli se găseşte în funcţionarea anormală a sistemului endocrine. Aceste boli pot fi:

hipofuncţiune – în organism se formează cantităţi mai mici de hormone decât este normal

hiperfuncţiune – în organism se formează cantităţi mai mari decât este normal.Hormonii sunt necesari în cantităţi foarte mici, de exemplu :

tiroxina : 0,000001 gadrenalina : 0,000001 gfoliculina : 0,000000001 g, etc

Mecanismul de acţiune al hormonilor se exercită atât direct cât şi prin intermediul enzimelor.

Clasificarea hormonilor

1.După glandele care îi secretă : - hormoni hipofizari - hormonii pancreasului - hormonii tiroidieni - hormoni corticosteroizi - hormoni sexuali2.După structura chimică : - hormoni steroizi - hormoni protidici (derivaţi de aminoacizi, polipeptide, proteine)

65

HORMONI SEXUALI

Hormonii sexuali sunt substanţe steroide generate de gonade (ovare şi testicule) direct în sistemul circulator. Lor li se datorează dezvoltarea caracteristicilorsexuale. Hormonii feminini se numesc estrogeniiar hormonii masculini se numesc androgeni.Formarea lor este stimulată de glanda hipofiză.

Hormoni sexuali masculini

1.Testosterona

Obţinută din extract testicular.Testosterona poate fi transformată în hormoni estrogeni:

estradiolestronăequilenă

Structură :

2.Androsterona

A fost depistată în urină ca produs de metabolizare a testosteronei.Structură:

Hormoni sexuali feminini

Sunt hormoni estrogeni sau foliculoizi. Aceşti hormoni sexuali feminini sunt:estradioliestrona

66

1.Hormoni estrogeni

EstriolulEstrona Este cel mai important hormon estrogen. Este izolată din urina femeii gravide.Structură :

2.Hormoni destrogeni

ProgesteronaEste o dicetonă mononesaturată care cristalizează în 2 forme polimorfe.Structură:

ProgesteronulPregăteşte sarcina, asigură conservarea oului fecundat şi este responsabil la păstrarea sarcinii.

HORMONI PROTIDICI

Adrenalina

Face prte din clasa hormonilor protidici. A fost primul hormon descoperit.Este o substanţă impaticomimetică, transmite impulsul nervos la celulă şi reglează tensiunea arterială. Are acţiune asupra mecanismului glucidelor, producând hiperglicemia. Se poate obţine prin sinteză chimică.Structură :

67

HORMONI CORTICOSTEROIZI

Glandele suprarenale sunt glande cu secreţie internă situate deasupra rinichilor. Glandele suprarenale au 2 regiuni cu funcţie distinctă :

măduvă ce secretă adrenalinascoarţă ce secretă un amestec de hormoni indispensabili vieţii

Extirparea glandelor suprarenale provoacă moartea iar o producţie scăzută de secreţie a cesteia provoacă maladii, de exemplu maladia Addison- modificare în metabolismul glucidelor, bilanţul apei şi a electroliţilor. Toţi aceşti hormoni au gruparea cetonică – CO – CH2OH şi toţi diferă prin gradul de oxidare la C11. Hormonii corticosteroizi se clasifică în 2 mari categorii :

Mineralocorticosteroizi – cu acţiune asupra metaboismului electroliţilor (eliminarea potasiului şi reţinerea sodiului şi a apei)

Glucocorticoizi – cu acţiune asupra metabolismului hidraţilor de carbon. De exemplu : cortizonul, hidrocortizonul.

Există mai multe categorii de hormoni corticoizi, dar 7 sunt mai importante :cortexonacorticosteronadehidrocorticosteronacortizolicortizonăaldosteronacortexolonă

Derivaţii sintetici de cortizonă sunt : prenisona, primisolii.

HORMONII TIROIDEI

Tiroida este situată în partea anterioară a gâtului.

Tiroxina

Este principalul hormon secretat de tiroidă. Are rol de stimulare a proceselor oxidative din organism. Poate fi obţinut prin sinteză chimică. Tiroxina are proprietatea de a fixa iodul existent în cantităţi foarte mici în alimente.Structură:

68

HORMONII PANCREASULUI

Insulina

Este cel mai important hormone al pancreasului. Acţionează prin scăderea concentraţiei de glucoză din sânge. Dacă concentraţia glucozei din sânge creşte se produce diabetul. Se poate obţine prin sinteză chimică.

Capitolul II MEDICAMENTE DE EXTRACŢIE

Sunt cunoscute şi întrebuinţate din cele mai vechi timpuri. Ele conţin principii active extrase din plante sau produse animale cu ajutorul dizolvanţilor. După extracţie produsele obţinute pot fi utilizate ca atare sau prelucrate pentru obţinerea principiului activ pur.

Bazele teoretice ale procesului de extracţie

Extracţia este procesul de separare totală sau parţială a unui amestec de substanţe pe baza solubilităţii diferite în diferiţi solvenţi. La extracţie substanţele care se extrag din amestec trec în soluţie şi sunt separate în stare pură prin operaţii de distilare sau cristalizare. O importanţă deosebită pentru realizarea în condiţii bune a extracţiei o are asigurarea unui contact cât mai bun între amestecul supus extracţiei şi dizolvant. Aparatele în care se realizează extracţia se numesc extractoare. Procesul de extracţie se bazează pe proprietatea pe care o au substanţele cu concentraţii diferite, de a difuza una în alta când sunt puse în contact.Procesul de extracţie presupune 3 etape :- realizarea unui contact intim între amestecul supus extracţiei şi dizolvant- separarea fazelor formate- eliminarea şi regenerarea dizolvantului din fiecare fază

Factorii care influienţează extracţia:1. suprafaţa de contact dintre faze – poate fi mărită prin mărunţirea substanţei solide

sau prin montarea unor dispozitive de amestecare, barbotare, pulverizare (în cazul extracţiei lichid – lichid)

69

2. raportul dintre produsul de extras şi dizolvant – se stabileşte de la caz la caz, în funcţie de solubilitatea substanţei ; cu cât cantitatea de dizolvant este mai mare şi acesta se foloseşte în porţiuni mici, cu atât extracţia este mai completă

3. durata procesului de extracţie – în general prin mărirea duratei de extracţie se măreşte şi cantitatea de substanţă extrasă ; ea are însă o anumită limită peste care chiar dacă prelungim timpul de extracţie,procesul practic nu mai are loc

4. temperatura – în general odată cu creşterea temperaturii, creşte şi randamentul procesului (creşte solubilitatea substanţei)

5. pH – ul – influienţează numai anumite cazuri

Extracţia solidelor

Descrierea funcţionării : Amestecul care trebuie prelucrat se încarcă în extractorul 1, în care se introduce şi o anumită cantitate de dizolvant pur, se menţine amestecul în contact un anumit interval de timp, după care se trece într-o blază de distilare 2. Vaporii de dizolvant rezultaţi în distilatorul 2 sunt trecuţi în răcitor-condensator 3 unde se răcesc şi se condensează. Condensulobţinut se adună în colectorul 4, după care se introduce din nou în extractorul 1, pentru 0 nouă extracţie. Operaţiile se repetă până când se extrage din substanţa solidă întreaga cantitate de principii active. După terminarea operaţiei, reziduul solid din extractor, se tratează cu abur, sau se încălzeşte, pentru a se elimina întreaga cantitate de solvent. Metoda are dezavantajul că, necesită o aparatură voluminoasă şi nu este economică. Eficientizarea procesului se realizează prin legarea în serie a mai multor extractoare, rezultând instalaţia de extracţie cu effect multiplu.Clasificarea instalaţiilor de extracţie: - instalaţii cu effect: - simplu - multiplu - instalaţii cu funcţionare - continuă - discontinuă - în funcţie de agitare - fără agitatoare (rotative) - cu agitatoare

Extracţia lichidelor

Atât substanţele din care se extrage principiul activ, cât şi dizolvantul sunt lichide.În acest caz se alege un dizolvant care este miscibil cu amestecul lichid ce se prelucrează, dar care este bun dizolvant pentru substanţele ce se extrag. De obicei se folosesc dizolvanţi cu densitate mai mică decât a lichidului prelucrat. În general operaţia se realizează discontinuu. Aparatul principal este un extractor – vas cilindric prevăzut cu agitator mechanic în care se introduce substanţa de dizolvat şi

70

dizolvantul. Se realizează apoi o agitare energică, un anumit timp, în scopul realizării extracţiei. Se lasă apoi aparatul în repaus şi se separă fazele, care apoi sunt prelucrate.

EXTRACTE VEGETALE

Clasificare1.soluţii extractive apoase: - macerate - infuzii - decocturi2.soluţii extractive alcoolice, hidroalcoolice, eterice - tincture - extracte fluide - extracte moi - spiss - extracte uscate - sicc

Maceratele:Sunt produse obţinute prin amestecarea produsului de extras cu agentul extractive, menţinerea lor în contact pe o durată dată de timp şi separarea soluţiei extractive prin filtrare.

Infuziile:Sunt produse obţinute prin extracţia principiului active din materialul vegetal cu apă fierbinte.

Decocturile:Sunt produse obţinute prin fierberea produsului de extras cu dizolvantul necesar, în general în apă.

Tincturile şi extractele fluide, moi sau uscate:Sunt soluţii extractive alcoolice, hidroalcoolice sau eterice obţinute prin extracţie. Din aceste soluţii prin evaporarea unei cantităţi de solvent şi concentrarea până la o anumită consistenţă se obţin extractele fluide, moi sau uscate.

Materii primediferite părţi ale plantelor bogate în substanţe active : rădăcini, frunze, seminţe, floriacestea s utilizează de obicei în stare uscată, uscarea realizându-se în anumite condiţii

pentru a se evita dscompunerea principiilor activedupă uscare se realizează operaţia de măcinare şi apoi extracţia

71

FABRICAREA TINCTURILOR

Fazele procesului tehnologic :1. umectarea plantelor2. extracţia şi antrenarea plantei epuizate3. omogenizarea şi sedimentarea lichidelor extractive4. filtrarea şi ambalarea produsului finit

Funcţionarea instalaţiei :Umectarea – planta măcinată se introduce în omogenizatorul planetar. Se introduce apoi din vasul de măsură 2, alcoolul etilic şi se pune în funcţiune agitatorul, amestecul menţinându-se sub agitare o oră.Extracţia – se descarcă planta umectată în containere şi se transportă în percolatorul 3 (vas conic, vertical prevazut cu sistem hidraulic de basculare şi stuţ de golire. Peste plantă se adaugă cantitatea necesară de alcool etilic şi se lasă în contact cu planta timp de 48 de ore. Se scurge apoi lichidul extractiv şi se depozitează în vasul de colectare 4. Se repetă operaţia până la epuizarea plantei. După terminarea extracţiei, alcoolul reţinut de plantă se recuperează barbotând prin ştuţul de la partea inferioară, abur. Amestecul de vapori de apă şi alcool se colectează într-un vas colectare. Planta epuizată se evacuează din percolator prin basculare.Omogenizarea – lichidul extractiv din vasul de colectare 4, se omogenizează prin recirculare cu alutorul unei pompe 5 şi se introduce în turnul de sedimentare 6 unde se lasă în repaus timp de 5-6 zile la temperatura de 5 - 10°CFiltrarea şi ambalarea – după sedimentare, lichidul decantat se filtrează prin filtrul 7 şi se ambalează în recipiente de sticlă, damigene.

FABRICAREA MEDICAMENTELOR DE EXTRACŢIE VEGETALĂ FABRICAREA ANGHIROLULUI

Anghirolul este utilizat pentru tratamentul afecţiunilor hepatice.Obţinere: Se obţine din frunzele de anghinară (cinnara scolimus)Fazele procesului :1. extracţia şi prelucrarea plantei2. concentrarea extractului apos şi a celui hiroalcoolic3. sedimentarea şi filtrare4. ambalarea produsului finit

Descrierea procesului tehnologic Frunzele de anghinară mărunţite şi cântărite se introduc în vasul de reacţie prevăzut cu manta de încălzire / răcire şi agitator, peste cantitatea de apă distilată prescrisă. Se aduce conţinutul vasului la fierbere 30-40 minute. Se opreşte apoi încălzirea şi se introduce în

72

mantaua reactorului un lichid de răcire, răcind masa de reacţie la 40-50%. Conţinutul reactorului este trecut apoi într-o presă de plante, planta presată, reintroducându-se în reactor, iar lichidul extractiv se colectează într-un vas colector. După a doua extracţie, planta se consideră epuizată şi se evacuează.Concentrarea – lichidele extractive din vasul de colectare sunt filtrate şi apoi concentrate prin încălzire la o temperatură ce nu trebuie să depăşească 85°C. La lichidul apos concentrat obţinut, se adaugă alcool etilic 96% până când se ajunge la o concentraţie de 70% alcool. Se omogenizează, se filtrează şi se concentrează soluţia hidroalcoolică, prin distilare, recuperându-se alcoolul.Sedimentarea şi filtrarea – extractul concentrat obţinut este trecut într-un vas de sedimentare, care este reţinut în repaus timp de 24 ore la temperatura de 5 - 10°C. Se filtrează apoi printr-un filtru nuce. Se aduce soluţia la pH 5,5-6 prin tratare cu soluţi de NaHCO3 (monohidrogencarbonat de sodiu sau carbonat acid de sodiu) şi se adaugă o cantitate prescrisă de conservant (nipagin). Lichidul extractiv rezultat, este trecut într-un alt vas de sedimentare, lăsat în repaus 6-8 zile, la temperatura de 5 - 10°C, apoi se filtrează şi se ambalează.

EXTRACTE ANIMALE

Sunt utilizate ca materii prime, diferite produse animale şi anume :glandeţesuturiorgane

Extractele animale se mai numesc preparate opoterapice. Colectarea diferitelor produse animale în scopul obţinerii materialului de extras se face în abatoare imediat după sacrificarea animalului, organelle fiind introduce în vase curate, specifice. Animalele de la care se colectează glandele şi ţesuturile trebuie să fie sănătoase şi bine dezvoltate.Greutatea medie a principalelor glande şi organe folosite ca materii prime, în grame

Glanda sauOrganul

Bovine Cabaline Ovine Porcine

Tiroida 8 – 10 10 – 12 10 5 – 6Hipofiza 2 – 2,5 2 – 2,5 0,5 – 0,7 0,2 – 0,3Ficatul 500-700 400-500 500-700 1200-1500Pancreasul 200-300 250-300 20 – 30 60 – 80Gl.suprarenale 10 - 12 12 - 15 1,5 - 2 2 – 2,5

După colectare, glandele se curăţă de ţesuturile străine, carne şi grăsime. Operaţiile respective trebuie să se facă foarte repede pentru a nu se produce alterarea produsului respectiv. Acest lucru este necesar şi pentru a se evita infectarea cu diferite icroorganisme mai ales atunci când este cald.

73

După colectare şi curăţire, produsele animale se transportă în containere emailate sau din aluminiu şi se depozitează în frigidere de tip industrial, la temperatura de 5°C. Dacă prelucrarea produsului se face după un timp mai îndelungat, produsul respectiv trebuie congelat în camere frigorifice la temperaturi de - 10 / - 20°C. În aceste condiţii, materia primă îşi păstrează caracteristicile iniţiale. Uscarea materiei prime se face ţinând cont de conţinutul ei în apă.Conţinutul în apă (procente) a unor glande / organe animale

Glanda / organul Apă în procente

Hipofiza 70 – 80Tiroida 67 – 75Pancreasul 72 – 78Ficatul 70Gl. suprarenale 70

Metode de uscare :prin atomizareprin utilizarea dizolvanţilor organici deshidratanţi : acetonă, alcool, eter

Metod a doua, se aplică în cazul în care principiile active nu se dizolvă în solvenţii respectivi, iar operaţia se efectuează la temperaturi scăzute. Din glande, organe sau ţesuturi pot fi obţinute soluţii extractive, pulberi sau principii active pure, din care apoi se pot prepara diferite forme farmaceutice.

FABRICAREA EXTRACTELOR ANIMALE FABRICAREA EXTRACTULUI DE FICAT PURIFICAT

Fazele procesului tehnologic :1. tocarea şi eztracţia ficatului de vită2. adsorbţia pe cărbune, eluarea şi concentrarea eluatelor3. salifierea concentratului apos, centrifugarea şi spălarea proteinelor4. extracţia proteinelor5. extracţia apoasă acidulată6. ceanurarea extractului apos7. purificarea extractului cianurat şi cromatografierea pe oxid de aluminiu8. concentrarea, purificarea şi ambalarea extractului Extracţia ficatului se face într-un vas emailat de formă cilindrică, prevăzut cu agitator tip ancoră şi manta de încălzire-răcire. Operaţia are loc la cald, în mediu apos şi sub răcire.

74

FABRICAREA INSULINEI

Insulina este o pulbere microcristalină albă, care este utilizată la fabricarea soluţiilor injectabile, folosită la tratamentul diabetului.Materia primă: pancreasul congelat de vită şi de porc. Pancreasul se taie în bucăţi, şi apoi este tocat la maşina de tocat, după care se expune procesului de extracţie.Fazele procesului tehnologic :1. tocarea şi extracţia pancreasului2. deproteinizarea extractului alcoolic3. acidularea şi concentrarea extractului alcoolic4. acidularea şiprecipitarea extractului concentrat5. purificarea insulinei brute şi cristalizarea6. recristalizarea7. cernere şi ambalare

FABRICAREA GAMA – GLOBULINEI

γ – globulina are proprietatea de a conferi imunitate pentru o durată de 2-3 săptămâni, ea fiind utilizată în cazul epidemiilorde rujeolă, hepatită, oreon, etc. Materia primă : surse de sânge uman.Fazele procesului tehnologic :1. separarea serum-globulinelor2. precipitarea α şi β globulinelor3. precipitarea γ (gama) globulinelor4. solubilizarea precipitatului de gama globulină5. prepararea soluţiei injectabile de gama-globulină

FABRICAREA CATGUTULUI

Catgutul chirurgical se prezintă sub formă de fire de culoare gălbuie, netede, de grosimi diferite. El trebuie să fie steril, rezistent. Catgutul este utilizat ca material de cusut în intervenţii chirurgicale, el resorbându-se în organism.Materie primă : intestine de oi conservate prin sărare.Fazele procesului tehnologic :1. prelucrarea intestinelor şi obţinerea lanierelor2. sterilizarea firului brut3. prelucrarea firului brut4. înfiolarea firului

75

Capitolul III MEDICAMENTE DE BIOSINTEZĂ BAZELE TEORETICE ALE FERMENTAŢIEI INDUSTRIALE

Biosinteza stă la baza obţinerii unor substanţe medicamentoase importante (antibiotice, unele vitamine, hormoni, etc), ea fiind rezultatul proceselor vitale ale unor microorganisme. Un produs de biosinteză se obţine în principiu prin creşterea, dezvoltarea şi înmulţirea unui anumit microorganism într-o aparatură adecvată pe unmediu de cultură ce conţine substanţe nutritive necesare dezvoltării microorganismului respectiv. Procesul este condus în aşa fel încât microorganismul respectiv să producă cantităţi maxime de substanţă de biosinteză. Aceasta este apoi concentrată, separată şi purificată. Fermentaţia reprezintă totalitatea proceselor care au loc în mediu de cultură în timpul dezvoltării şi înmulţirii microorganismului, a biosintezei produsului respectiv. În sens mai restrâns, fermentaţia mai poate fi definită ca fiind totalitatea proceselor biochimice prin care microorganismul îşi procură energia de care are nevoie, descompunând substanţele complexe în substanţe mai simple cu ajutorul enzimelor pe care le secretă.

Clasificarea fermentaţiilor

1.După natura microorganismului care le produc : - fermentaţii produse de bacterii - fermentaţii produse de drojdii - fermentaţii produse de actinomicete 2.După produsul principal cae rezultă : - fermentaţie alcoolică - fermentaţie lactică - fermentaţie gluconică3.După condiţiile în care au loc : - fermentaţii aerobe (oxidative) - fermentaţii anaerobe - fermentaţii de suprafaţă - fermentaţii de profunzime

Microorganisme producătoare de fermentaţii

Principalele tipuri de microorganisme sunt :bacteriiledrojdiilemucegaiurile

76

Microorganismele de natură vegetală sunt răspândite în natură, dezvoltându-se mai ales în soluri şi ape (râuri, mlaştini). Un gram de sol poate conţine o populaţie mixtă de milioane de microorganisme.

1.Bacteriile :Sunt microorganisme vegetale unicelulare care au următoarele caracteristici morfologice :

nu au nucleu bine definitcelulele pot avea forme diferite : sferice (coci), cilindrice (bacili), spiralate

(spirochete)unele bacterii trăiesc grupate în formaţiuni caracteristice : streptococi, stafilococi,

diplocociExemple de bacterii :. Bacteria E. coli 0157 :H7 : această bacterie produce intoxicaţii alimentare periculoase. Specia bacteriană a fost considerată pentru prima dtă o problemă în 1982. Intoxicaţia prodice diaree, hemoragie, tulburări renale iar în final moartea. Pentru a evita aceste pericole, trebuie ca la prepararea cărnii temperature din interiorul acesteia să ajungă la 68°C, pentru a face să dispară culoarea roz a cărnii.

2.Drojdiile : - au celule mai mari decât bacteriile - au forme diferite (sferice, ovoide, elicoidale) - nu au nucleu bine conturat în citoplasmă - se pot asocia în lanţuri sau grămezi

3.Mucegaiurile :Se mai numesc ciuperci sau fungii, au organul vegetativ format dintr-un tal monocelular sau pluricelular ramificat. Talul cuprinde 2 părţi :1. o parte vegetativă (miceliul) – alcătuită din filamente miceniene (hife) care se

ramifică şi se dezvoltă circular în jurul sporului, din care a luat maştere şi se prezintă ca o masă pufoasă caracteristică, prin aspect şi coloraţie, fiecărei specii de ciuperci.

2. o parte reproducătoare

4.Actinomicetele :Fac parte din categoria bacteriilor, dar au şi însuşiri caracteristice ciupercilor.. Se prezintă sub foemă de filamente subţiri, au ramificaţii laterale, asemănătoare unor tufe, alcătuind colonii caracteristice, diferit colorate.

PROCESUL INDUSTRIAL DE FERMENTAŢIE

În natură, microorganismele nu se găsesc sub forma unor culturi pure formate dintr-o singură specie, ele fiind amestecuri complexe. Depistarea unor specii de microorganisme

77

capabile să producă prin biosinteză antibiotice, vitamine, etc, presupune o activitate intensă de selecţionare. În procesul de biosinteză, se utilizează culturi pure de mare productivitatenumite tulpini sau suşe.O cultură pură este aceea care provine de la o singură celulă sau de la spori izolaţi. Pentru obţinerea culturilor pure se utilizează :a.procese mecanice : - izolarea din diferite medii lichide - izolarea prin răspândirea germenilor în medii solideb.procese biologice: - au la bază crearea de condiţii optime pentru dezvoltarea microorganismului respective, concomitant cu crearea unor condiţii defavorabile dezvoltării altor microorganisme

Medii de cultură

Mediile de cultură sau medii nutritive reprezintă substratul pe care se devoltă un microorganism şi din care acesta îşi ia substanţele necesare creşterii şi reproducerii lui.

Clasificare :1.După provenienţă : - medii de cultură naturale - medii de cultură artificiale (sintetice) - medii de cultură mixte2.După starea de agregare : - medii de cultură solide - medii de cultură lichide

Medii de cultură naturale : Acfestea au caracteristic faptul că reprezintă complexe de substanţe organice de diferite categorii : zaharuri, proteine, aminoacizi, enzime.Medii de cultură naturale pot fi :

extract de porumbpulpă de cartoffăină de soiafăină de mazăregelatină

Medii de cultură artificiale (sintetice) : Sunt formate din substanţe cu structură chimică bine definită, în special săruri minerale : azotaţi, carbonaţi, fosfaţi, cloruri.Medii de cultură mixte : Conţin atât substanţe naturale, cât şi substanţe sintetice.

Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească un mediu de cultură :să fie complet, adică să conţină toate elementele în cantitatea ncesară, în raportul şi

sub forma accsebilă microorganismului respectiv.

78

să aibă concentraţia şi pH-ul optimsănu conţină substanţe toxice pentru microorganismsă fie steril, etc

Compoziţia mediilor de cultură din industria medicamentelor Se utilizează frecvent medii mixte, care conţin:1.surse de azot: extract de porumb, făină de soia, făină de mazăre, făină de grâu2.azot mineral : azotat de sodiu, azotat de amoniu, sulfat de amoniu3.zaharuri : glucoză, lactoză, amidon4.săruri minerale : sulfaţi, carbonaţi, fosfaţi De asemenea, în proces se introduc anumite substanţe numite precursori, care dirijează fermentaţia spre anumite tipuri de produse.

Factorii care influenţează fermentaţia

Aeraţia – majoritatea medicamentelor de biosinteză se obţin cu ajutorul microorganismelor aerobe, de aceea un rol deosebit de important în proces îl constituie asigurarea cantităţii de oxigen necesar care se asigură prin alimentarea instalaţiei de fermenta în proces îl constituie asigurarea cantităţii de oxigen necesar care se asigură prin alimentarea instalaţiei de fermentaţie cu aer steril. Temperatura – fiecare microorganism are o temperatură optimă de dezvoltare, care trebuie menţinută cu stricteţe. Orice abatere de la această temperatură duce la scăderea productivităţii microorganismului respectiv. Valoarea temperaturii se menţine cu ajutorul aparatelor de înregistrat. pH-ul mediului – influenţează procesele biochimice, variaţia valorii lui dând indicaţii asupra proceselor de fermentaţie. Agitarea – este necesară atât pentru asigurarea unei distribuţii uniforme a substantelor nutritive, temperaturii aerului, pH-ului cât şi pentru evacuarea unor produse gazoase de dezasimilaţie şi respiraţie, ca de exemplu : CO2, amoniac, etc.

Realizarea condiţiilor de sterilitate

Impune următoarele măsuri :sterilizarea aparaturii în zona de fermentaţiesterilizarea mediului nutritiverealizarea însămânţării în condiţii de sterilitateetanşarea aparaturii în scopul izolării zonei de fermentaţie

Faze de fermentaţie şi aparatură

Procesele de fermentaţie pot fi realizate prin :procedeul culturii de suprafaţă – microorganismul creşte intr-un singur strat de 1 – 2

cm la suprafaţa mediului nutritiv

79

procedeul culturii în profunzime – creşterea microorganismului are loc în întreaga masă a mediului de cultură

Procesul industrial d fermentaţie presupune în general 3 trepte care se realizează în următoarele tipuri de fermentatoare : Inoculatorul : vas de oţel inoxidabil, de formă cilindrică prevăzut cu manta de încălzire-răcire, agitator, conducte de alimentare, ştuţ de eluat probe, vizor, sistem de etanşare perfectă şi care are capacitatea de 50 – 500 litri. Intermediarul : vas de fermentaţie asemănător din punct de vedere constructiv cu inoculatorul, dar cu o capacitate de 10 ori mai mare. În el pe un mediu nutritiv proaspăt se continuă creşterea biomasei provenite din inoculator până la un anumit stadiu. Aparatul de regim : în care se realizează desăvârşirea procesului fermentativ şi care are o construcţie asemănătoare cu inoculatorul şi intermediarul. Aparate anexe : - filtre- vase antispumantÎn fiecare treaptă de fermentaţie se realizează următoarele operaţii :1. pregătirea şi sterilizarea aparaturii2. pregătirea şi sterilizarea mediului nutritiv3. însămânţarea4. conducerea procesului de fermentaţie

METODE DE SEPARARE ŞI PURIFICARE A PRODUSULUI DE BIOSINTEZĂ

În urma procesului fermentativ, se obţine un lichid de cultură cu următoarea compoziţie :

resturi ale mediului nutritivmicroorganismul producător în diferite fazeproduse de dezasimilaţiesubstanţa medicamentoasă biosintetizată

Substanţa medicamentoasă biosintetizată poate fi :înglobată în corpul microorganismuluieliberată total sau parţial şi dizolvată în mediul de cultură

Deoarece în general substanţele de biosinteză sunt insolubile în mediul lichid şi la temperaturi ridicate, este necesră separarea cât mai rapidă şi realizarea operaţiei la temperaturi sub 10°C. Dacă substanţa activă nu este înglobată în corpul microorganismului, se realizează o primă operaţie de separare prin filtrare, substanţa activă trecând în substanţa nativă. Din soluţia nativă, substanţa activă este separată prin diferite metode, ca de exemplu :

extracţia cu solvenţi în sistem lichid-lichidprecipitarea cu reactivi specifici urmată de extracţia cu solvenţi în sistemul solid-

lichidpurificarea cu ajutorul schimbătorilor de ioni

80

adsorbţia pe cărbune activecromatografierea, etc.

Cromatografierea

Este o metodă de separare şi analiză a unor amestecuri de substanţe aflate în stare lichidă, de vapori sau gaz şi care se bazează pe fenomenul de adsorbţie-desorbţie. Amestecul de componente este trecut printr-o coloană în care se află o substanţă solidă sau lichidă îmbibată pe un support solid şi care datorită proprietăţilor sale adsoarbe selective componentele amestecului respective. Trecând prin coloană o altă substanţă lichidă sau gazoasă – eluent sau developant, componentele sunt antrenate cu viteze diferite spre baza coloanei fiind colectate în parte la ieşirea din coloană.

Caracteristicile produsului finit de biosinteză

Aspect: pulbere amorfă, cristale de o anumită formă, culoare, miros, gustUmiditatePuritate: se exprimă în procente substanţă sau prin activitatea microbiologică Stabilitatea produsului solid la temperatură, lumină, etcLipsa toxicităţiiSterilitatea pentru produsele injectabile

Condiţionarea produsului finit :În general produsul de biosinteză se obţine sub formă de pulbere microcristalină şi este condiţionat în diferite forme :

fiole cu produs solidtabletedrajeuri, etc

TEHNOLOGIA DE FABRICARE A ANTIBIOTICELOR

Generalităţi

Antibioticele sunt substanţe chimice organice produse de anumite microorganisme (bacterii, drojdii, mucegaiuri, actinomicete) prin biosinteză sau obţinute prin sinteză chimică. Proprietatea fundamentală a antibioticelor este aceea că în soluţie, la concentraţii foarte mici inhibă selectiv dezvoltarea celulelor microbilor sau a celulelor canceroase. Organismele inferioare se apără de alte microorganisme prin :

folosirea intensivă a substanţelor nutritivemodificarea pH-ului şi a tensiunii superficiale a mediului respectiv

81

elaborarea unor substanţe chimice antagoniste, toxice pentru microorganismul parazitar, fenomen numit antibioză (1889 Vuillemin) în opoziţie cu simbioza – convieţuire în condiţii bune

Substanţele elaborate prin metabolismul microorganismelor antagoniste se numesc antibiotice (1940 – Woschman). Savantul român Victor Babeş a emis anumite ipoteze referitoare la antibioză încă din anul 1885. Primul antibiotic utilizat în terapeutică a fost penicilina, descoperită de Flamyng în 1928. În prezent se cunosc peste 3000 de substanţe cu rol antibiotic dintre care peste 100 se folosesc în terapeutică. Se utilizează în special antibioticele provenite din mucegaiurile penicillium şi streptomyces. Nomenclatură

Fiecare antibiotic are o denumire comună internaţională şi o denumire comercială care se notează în paranteză.Denumirea antibioticelor se face în funcţie de:1.numele microorganismului producător – de la microorganismul penicillium rezultă peniciline, de microorganismul streptomyces rezultă streptomicina2.particularităţile de structură – de exemplu, tetraciclinele au în structura lor 4 cicluri ; cloramfenicolul conţine ciclul fenil şi clor

Clasificare

1.după structura chimică : - cu structură alifatică : alicina - cu structură aromatică : cloramfenicolul - cu structură heterociclică : penicilina conţine în moleculă şi alţi atomi în moleculă în afară de C şi H2.după tipul spectrului antibacterian : - tip penicinic - tip streptomicinic3.după acţiunea farmacologică predominantă: - antibacteriene - antivirotice - antituberculoase - anticanceroase4.după originea microorganismului producător: - produse de bacterii: gramicidina - produse de actinomicete ; streptomicina, tetraciclina - produse de fungii : penicilinele

82

Tehnologia procesului de biosinteză

Procesul aparţine ingineriei biochimice şi cuprinde procese chimice, biochimice precum şi diferite operaţii fizice.Fazele procesului de biosinteză :1. izolarea tulpinilor de microorganisme utile şi selecţionarea tulpinilor de însămânţat

cu activitate biologică şi reproductivă maximă 9suşe)2. pregătirea materiilor prime intermediare şi a aparaturii3. cultivarea microorganismului pe mediul de cultură în cele 3 etape: inoculare,

fermentaţie intermediară şi fermentaţie de regim4. izolarea şi purificarea produsului de biosinteză prin operaţii de filtrare, extracţie,

precipitare, centrifugare, uscare5. fabricarea antibioticului de semisinteză6. condiţionarea şi ambalarea produsului : tablete, drajeuri, fiole, unguente, soluţii7. controlul chimic, fizico-chimic şi microbiologic al procesului tehnologic, materiilor

prime, produse intermediare, produse finiteTulpinile microorganismelor utile se izolează de pe fructe, cereale, din aer sau sol şi sunt supuse apoi selecţiei. Ele se cultivă pe medii de cultură solide sau lichide, în vederea obţinerii culturilor stoc sau a suşelor active de inoculat. Tulpinile de culturi selecţionate pot fi păstrate intervale de timp astfel :

2 săptămâni pentru vitamina B2

3-6 luni pentru actinomicete6-12 luni pentru fungii

Păstrarea se face la temperatura camerei (vitamina B2) sau la temperatura de 4°C pentru majoritatea celorlalte produse de biosinteză. Pentru anumite culturi valoroase conservarea se face prin liofilizare – procedeu complex de evaporare a solventului în vid.

Sterilizarea Prevenirea infectării cu spori de microorganisme dăunătoare, care pot proveni din aer, apă, sol, medii de cultură, aparatură, etc, se realizează prin : a.Pasteurizare – operaţia de încălzire repetată la 70-100°C, se distrug majoritatea microorganismelor. Sterilizarea – se poate face :

cu aer cald la 200-220°C, timp de orăcu abur sub presiune la 120-140°Cprin utilizarea radiaţiilor UV, IR, Xcu ajutorul substanţelor chimice: de exemplu formaldehidă, oxid de etenă

ANTIBIOTICE MAI IMPORTANTE

Antibiotic Organism producător

activitate Mod de acţiune

83

Penicillin Penicillim – chrysogenum

Gram-positive bacteria

Wall synthesis

Cephalosporin Cephalosporium-acremonium

Broad spectrum Wall synthesis

Griseofulvin Penicillium-griseofulvin

Dermatophytic fungi

Microtubules

Bacitracin Bacillus subtilis Gram-positive bacteria

Wall synthesis

Polymyxin b Bacillus polymyxa Grsm-negative bacteria

Cell membrane

Amphotericin b Streptomyces nodosus

Fungi Cell membrane

Erythromycin Streptomyces erythreus

Gram-positive-bacteria

Protein synthesis

Neomycin Streptomyces fradiae Broad spectrum Protein synthesisStreptomycin Streptomyces griseus Gram-negative

bacteriaProtein sinthesis

Tetracycline Streptomyces rimosus

Broad spectrum Protein sinthesis

Vancomycin Streptomyces orientalis

Gram-positive bacteria

Protein sinthesis

Gentamicin Micromonospora purpurea

Broad spectrum Protein sinthesis

Ryfampycin Streptomyces mediterranei

tuberculosis Protein sinthesis

PENICILINE

În anul 1928, Flammyng descoperă acţiunea antibacteriană a culturilor de pencillium, iar în 1939 Florey obţine din astfel de culturi substanţa cu proprietăţi antibiotice denumită penicilină.Structura penicilinelor :

Penicilinele sunt antibiotice naturale sau de semisinteză, având comun nucleul de bază, acidul 6 – aminopenicilanic. Acidul 6-aminopenicilanic este un acid monobazic, format din :1.inel tiazolic – are 2 grupări metilenice şi o grupare carboxil (dimetiltiazolidincarbonic)2.inel beta-lactamic – la această grupare există ogrupare acilamină, de care se leagă un radical R, diferit pentru fiecare penicilină.

84

- în structura penicilinelor, gruparea carboxil grefată pe inelul tiazolic poate forma : a. săruri cu metale alcaline (Na, K) sau alcalinopământoase (Ca), cu baze organice (procaina) b.esteri de exemplu, benzilpenicilina, care este N, N` - dibenziletilendiamindipenicilin G, o moleculă de bază legând două molecule de penicilină G. În funcţie de natura radicalului R, putem avea diferiţi compuşi:Penicilina G (benzilpenicilina) – dacă R= benzil

Penicilina V (fenoximetilpenicilina) – dacă R= fenoximetil

Penicilina X (p – hidroxibenzilpenicilina) – dacă R= p – hidroxibenzil

Penicilina F (pentenilpenicilina) - dacă R= pentenil

Penicilina K (heptilpenicilina) – dacă R= heptil

Sub formă de acizi, penicilinele sunt puţin stabile, de aceea se obţin sub formă de săruri cu diferite metale (Na, K, Ca) sau cu baze organice. Penicilinele îşi pierd cu uşurinţă activitatea antimicrobiană (se inactivează) sub acţiunea apei, luminii, temperaturii, agenţilor oxidanţi, enzimelor. Cea mai utilizată penicilină, datorită proprietăţilor sale fizico-chimice şi terapeutice, este Penicilina G sare de potasiu.

Clasificarea penicilinelor cuprinse în Nomenclatorul Ministerului Sănătăţii din România :Peniciline naturale 1.Injectabile : - cristalizate : benzilpenicilina sodică sau potasică - de depozit : procainbenzilpenicilina, benzatinbenzilpenicilina 2.Orale : fenoximetilpenicilinaPeniciline de semisinteză 1.Rezistente la penicilinază : oxacilina 2.Cu ,,spectru larg`` : ampicilina, amoxacilina, carbenicilina

85

Clase de peniciline

1.Peniciline naturale (Natural penicillins) - penicillin G - penicillin V2.Aminopeniciline (Aminopenicillins) - ampicillin - amoxicillin - metacillin3.Peniciline rezistente la penicilinază (peniciline antistafilococice) - methicillin (prototype0 - cloxacillin - dicloxacillin - nafcillin - oxacillin4.Peniciline cu spectru extins (Extenden spectrum penicillins, Antipseudomonal penicillins) - azlocillin - carbenicillin - mezlocillin - piperacillin - ticarcillin5.Inhibitori beta-lactamici (beta-lactamase inhibitors) - clavulanic acid

OBŢINEREA PENICILINEI G

Denumiri internaţionale (D.C.I.) Penicilina G, benzylpenicillium, crystopen, nalpen G, specilline, eskacillin, Ka-pen.

Proprietăţi fizico-chimice: Pulbere albă , inodoră. Pierde relativ repede activitatea antibacteriană sub influenţa umidităţii, acizilor, bazelor, metalelor, alcoolilor, substanţelor oxidante, vitaminelor B şi C, penicilinazei (enzimă produsă de unele microorganisme). Nestabilitatea moleculei se datoreşte uşurinţei cu care este deschis inelul lactamic. Penicilina este nestabilă în soluţie apoasă, de aceea substanţa se păstrează sub formă de pulbere, iar soluţiile se păstrează la frigider şi se consumă în cel mult 24-48 ore de la preparare. Mediul de cultură este preparat, conform reţetei în recipiente direct în fermentatoare ( de exemplu, inoculator). Pentru fermentatoarele intermediare şi de regim, mediul de cultură se prepară într-un recipient separat şi se trimite în coloana de sterilizare unde se încălzeşte la 120-124°C timp de 20-30 min, apoi se răceşte în schimbătorul de căldură, răcitorul 6 până la 40-

86

50°C se introduce în fermentatorul respectiv (intermediar sau de regim), sterilizat în prealabil şi se răceşte la 24-28°C. Sterilizarea aparaturii (inoculator, fermentetoare, conducte, filtre aer) se face cu abur de 5 atmosfere la 125-130°C, timp de o oră. Aerul se sterilizează prin filtrare pe filtre saci, completată cu încălzirea la 150-160°C într-un schimbător de căldură. Sterilizarea lichidului antispumant se face prin încălzire, timp de 3-4 ore. Însămânţarea culturii microorganismului util se face sub protecţia flăcării, dintr-un flacon (Erlenmeyer) în inoculator, după sterilizarea aparaturii, aerului şi mediului de cultură. Fermentaţia (biosinteza propriu-zisă) se realizează în 3 etape (inoculare, fermentaţie intermediară, fermentaţie de regim) în vederea dezvoltării microorganismului sub agitare şi aerare. Reactorul de biosinteză 1 este un recipient din oţel V2A prevăzut cu manta de răcire 2 şi serpentine interioare de răcire 3, agitator cu turbină şi taler 5 şi racorduri de admisie (aer, mediu fermentat-inoculat şi agent de răcire) pentru probe, AMC-uri. Reactoarele au capacităţi crescânde : 1 :10 :100.Controlul fermentaţiei la 8 ore apoi la 4 ore, se referă la dezvoltarea microorganismului, pH-ul, conţinutul de zahăr, etc, aducându-se unele corecturi procesului. Separarea biomasei (miceliu) de soluţie (ce conţine penicilină) se face prin filtrare pe un filtru tambur, sub vacuum. Soluţia filtrată se extrage în 3 stadii în extractoare cu acetat de butil şi acid sulfuric (pH 2), fosfat disodic (Na2HPO4) tamponat cu carbonat de sodiu şi acetat de butil şi acid sulfuric ce extrage penicilina. Separarea apei se face prin introducerea acetatului concentrat în vase de îngheţare la – 11 / - 12°C împreună cu cărbune activ ; prin filtrare pe un filtru de presiune ce reţine apa sub formă de gheaţă, cărbunele şisubstanţele colorante.

OBŢINEREA PENICILINEI G SARE DE POTASIU

Proprietăţi :pulbere microcristalină albă cu miros caracteristic şi gust amarse dizolvă în apă, ser fiziologic şi soluţie de glucozăeste stabilă la temperatura camerei

Acţiune : Are acţiune bacteriostatică şi bactericidă asupra multor germeni patogeni (coci, bacili, spirochete, virusuri). Activitatea antimicrobiană a penicilinei se exprimă în unităţi internaţionale (UI). O unitate internaţională reprezintă activitatea a 0,6 mg penicilină G sodică pură, cristalizată, faţă de o tulpină standard de stafilococ auriu. Penicilina G acţionează ca bacteriostatic la concentraţii mici şi ca bactericid la concentraţii de 2 – 4 ori mai mari.

Obţinere

87

Penicilina G se obţine industrial prin biosinteză, ca rezultat al activităţii metabolice a unei ciuperci din specia Pennicillium. Se obţine prin tratarea extractului d penicilină în acetat de butil într-un reactor de biosinteză cu soluţie alcoolică de acetat de potasiu. Cristalele de penicilină G se spală de 5 ori cu butanol, apoi cu clorură de metilen şi se usucă în vid de 4-6 mm Hg. Produsul este cernut prin site de oţel inoxidabil (200-400 ochiuri / cm²). Ambalarea se face în saci de hârtie, obţinându-se astfel penicilina G potasică, vrac.Aceasta se condiţionează în flacoane de 200.000-5000000 Uisub formă de pulbere pentru prepararea soluţiilor injectabile. Ambalarea se face semisteril cu ajutorul dozatoarelor automate care introduc penicilina în flacoane, în dozele prevăzute. Se captează automat, se sterilizează termic flacoanele, se controlează, se etichetează şi se ambalează.Fazele procesului tehnologic :1. Fermentaţia2. filtrarea3. Purificarea şi concentrarea penicilinei4. Cristalizarea5. Condiţionarea produsului finit6. Recuperarea dizolvanţilorMaterialul de însămânţat constă în spori de Penicillium notatum sau Penicillium chrysogenum.Mediul nutritiv conţine :

surse de azot : extract de porumb, făină de soia, săruri de amoniuzaharuri : glucoză, lactozăsăruri minerale : sulfaţi de sodiu, zinc, magneziu, calciu, carbonat de Ca, fosfat de

potasiuprecursori : fenilacetamidăsoluţie de NaOH pentru reglarea Ph-uluiantispumant : ulei

Parametrii procesului :temperatura : 24-26°Caeraţia : 0,5 – 1 litru aer steril / litru mediu şi minutagitarea: trebuie să fie continuădurata procesului: 2 zile în inoculator, 20 ore în fermentatorul intermediary şi 6-7

zile în fermentatorul de regimpH-ul: 6,6 – 6,8 iniţial şi 7,2 – 7,5 la finalul biosintezei

Moldaminul

Se obţine din penicilina G prin precipitare cu dibenziletilenamină.Structura dibenziletilenaminei :

88

Se administrează injectabil fiind condiţionat în flacoane de 600.000 UI şi 1200.000 UI. Are proprietatea de a se absorbi lent la locul infecţiei intramusculare, obţinându-se concentraţii relativ mici, dar cu acţiune prelungită (4 zile). Se foloseşte după vindecarea bolnavului prin tratamente cu antibiotice.

Procainpenicilina

Conţine soluţie de penicilină G, sare de potasiu şi clorhidrat de procaină având la o singură doză o concentraţie terapeutică pentru 7 – 14 zile.

PENICILINA V

Proprietăţi :pulbere albă cristalizată, fără miros, cu gust amareste insolubilă în apă, solubilă în alcool şi soluţii alkalineeste singura penicilină care poate fi folosită în mediu acid şi se administrează sb

formă de comprimate de 200.000 UI

Obţinere : Se obţine prin fermentaţie din tulpina de penicillium chrysogenum Q 176 , adăugându-se în faza de fermentaţie ca precursor, acid fenoxiacetic. Separarea penicilinei V din masa de reacţie se face prin extracţie cu acetat de butil în două etape datorită solubilităţii mari a penicilinei V.

AMPICILINA

Face parte din categoria penicilinelor de semisinteză.Are acţiune bactericidă activă, pe cale orală, faţă de diferiţi streptococi. Se administrează sub formă de capsule de 250 mg, sau sub formă injectabilă în flacoane de 250 şi 500 mg ampicilină sodică, pulbere pentru prepararea soluţiilor injectabile. Se utilizează în tratamentul meningitei, otitei, faringitei, infecţiilor urinare şi ginecologice, etc

Obţinere : Se obţine din acidul fenilacetic pe baza următoarelor reacţii :

ACID FENIL ACETIC ACID 2-BROM FENIL ACETIC ACID ALFA-AMINO FENIL ACETIC

89

AMPICILINA STREPTOMICINA

Structura streptomicinei:N-metil-1-glucozamin- streptozidostreptidină

Este un antibiotic produs de un microorganism din clasa actinomicetelor şi anume Streptomyces griseus. Din punct de vedere chimic face parte din clasa trizaharidelor.Proprietăţi şi acţiune farmacologică :

este o bază organică şi formează săruri (sulfaţi, fosfaţi, clorhidraţi) cu diferiţi acizi minerali

sulfatul de streptomicină se prezintă sub formă de pulbere albă hifroscopică (absoarbe umiditatea), fără miros sau cu miros slab caracteristic cu gust slab amar

este uşor solubilă în alcool, cloroform, eterare acţiune bactericidă faţă de bacilul Koch (bacilul tuberculozei) şi faţă de alte

bacterii gram-pozitive şi gram-negative : streptococus viridans, enterococi, E. coli

se utilizează în tratamentul tuberculozei, septicemiei (infecţie generalizată), infecţiilor urinare severe

Obţinere: Prin biosinteză din actinomicete de tip Streptomyces griseus sau actonyces globisporus streptomycini, cu tulpina iradiată cu radiaţii gama.Fazele procesului de biosinteză:1. obţinerea tulpinii de microorganism de inoculat – sub formă de suspensie sau pastă2. sterilizarea3. fermentaţia (inoculare, fermentaţie intermediară, fermentaţie de regim)4. separarea şi purificarea streptomicinei5. uscarea şi condiţionarea produsului finitMediul de cultură : În inoculator şi fermentatorul intermediar mdiul de cultură conţine :

sursă de azot ; făină de soiasursă de carbon : glucoză sau dextrozăsăruri minerale : sulfat de amoniu, fosfat acid de potasiu, clorură de sodiu, carbonat de ca pentru reglarea pH-uluiantispumant : ulei de floarea soarelui

Pentru fermentatorul de regim se adaugă în plus uree, iar ca precursor ciclohehanhexol.

90

Parametrii procesului :aeraţia : 0,4 – 0,5 atm suprapresiunetemperatura 27-28°Cagitare continuăpH 7 – 8durata procesului 40-50 ore în inoculator şi fermentatorul intermediar şi 120-140 ore

în fermentatorul de regimsterilizarea se realizează cu abur

Controlul biosintezei cuprinde :determinarea dextrozei, fosforului solubil, azotului aminic, pH-ul

Separarea şi purificarea streptomicinei : După determinarea procesului de fermentaţie, se tratează biomasa într-un recipient cu formaldehidă (CH2O) pentru dezinfectare (prevenire infecţii) şi precipitarea substanţelor mucilaginoase (albumine), apoi se acidulează cu acid oxalic la pH 2,8 – 3,2 în vederea coagulării miceliului. Mediul de cultură se încălzeşte cu abur direct la 70-80°C sub agitare, timp de 30 minute pentru terminarea coagulării şi se filtrează pe filtre tambur. Soluţia de streptomicină se răceşte de la 55-60°C până la 20-30°C în răcitoare cu apă (de exemplu ţeavă în ţeavă) într-un răcitor tubular cu sodă la 5-10°C. Apoi soluţia se tratează în vase colectoare cu NaOH până la pH 6,2-6,5 pentru evitarea inactivării streptomicinei şi se depozitează în rezervoare.Separarea streptomicinei : Separarea streptomicinei din soluţie se face cu ajutorul răşinilor schimbătoare de ioni (cationiţi) în 3 trepte (în baterii) cu un debit de 80-1200 litri / oră la un pH 6,5-7.

Eluţia streptomicinei de pe cationit se realizează cu soluţie de H2SO4 3-4% (ph 4-4,5). Pentru regenerare, răşina se tratează cu o soluţie de HCl 5-7%, se spală cu apă dedurizată până la pH 3-4, se regenerează cu soluţie de NaOH 4%, se spală cu apă (pH 8,5) şi CH2O (1%) pentru sterilizare. Soluţia de sulfat de streptomicină este evaporată într-un aparat de distilare în vid (p= 40 mm Hg) la temperatura de 30-40°C. Apoi se trece pentru decolorare într-un vas cu cărbune activ, demineralizat. Soluţia se filtrează într-un filtru Seitz cu plăci de azbest perforate şi pe filtre speciale, depirogenante, pentru reţinerea microorganismelor străine. Uscarea se realizează prin trecerea pe un atomizor (cu turbină sau prin injecţie). Aerul este încălzit, în prealabil la 60°C cu abur sau electric şi trecut printr-un filtru special cu membrană (cu diametru de 0,22 μm) ce-i asigură o puritate de 99,97% şi intră în atomizor la 120-140°C. Temperatura pentru zona de uscare este de 80-90°C. Concentratul de sulfat de streptomicină este pulverizat în interiorul atomizorului la presiunea de 1,5-2 atmosfere, cu ajutorul aerului steril. Ambalarea se face sub formă de pulbere cules într-o boxă sterilă şi ambalat în bidoane.

91

TETRACICLINE

Antibioticele din clasa tetraciclinelor se obţin prin fermentarea în profunzime a tulpinilor de streptomyces aureofacines.Structură :

tetraciclinele au structura hidronaftacenului, cuprinzând patru inele benzenice condensate

Tipuri de tetracicline, în funcţie de radicalii R1 R2 şi R3

Denumire R1 R2 R3

7-Clortetraciclină(Aureomicină)

Cl CH3 H

Oxitetraciclina H CH3 OHTetraciclina H CH3 H1-Dimetil tetraciclină

H H H

6-Dimetil -7- clor-tetraciclină

Cl H H

Tetraciclinele au o coloraţie galbenă şi stabilitate în condiţii normale de temperatură, se degradează însă la lumină, au putere rotatorie specifică în lumină polarizată şi sunt fluorescente în lumină ultravioletă. Au un spectru larg şi o acţiune predominant bacteriostatică, toxicitate mică, fiind folosite în mod exagerat (abuziv) în trecut. În prezent, datorită apariţiei unor tulpini de microorganisme patogene rezistente au o utilitate limitată.

TETRACICLINA

Acţiunea tetraciclinei se manifestă prin inhibarea sintezei proteinelor microbiene.

92

Structură :

se foloseşte sub formă de drajeuri a 250 mg sau 125 mg (pentru copii) ori capsuletetraciclina complex conţine şi vitamina B

Obţinere : Se obţine prin fermentatia actinomicetului Streptomyces aureofacines în trei trepte, asemănător ca la penicilină. Cultura de laborator este dezvoltată în inoculator (creşterea miceliului), în fermentatorul intermediar (80-90 ore înaceste 2 etape) şi în fermentatorul principal 90-120 ore, unde creşte lent masa microbiană, iar cantitatea de tetraciclină este maximă.Parametrii procesului :

temperatura 26-28°CpH 6,5 – 6,8viteza de agitare : 110-120 rot / minaeraţia : 0,6 – 0,8 litri aer / litru mediu / minutpresiunea în fermentator : 1,2-1,3 atmosfere

Clorhidratul de tetraciclină Se obţine din soluţia de tetraciclină – bază brută ce este dizolvată în amestecul de acetat de butilmetanol, filtrată, tratată cu 10% butanol ş precipitată cu HCl sub agitare ; se spală cu eter şi clorură de metilen, se mojarează, se cerne şi se trimite în secţiile de condiţionare.

CLORAMFENICOLUL


D (-) – TREO – 2 – DICLOR – ACETAMIDO – 1 – PARA – NITROFENIL – 1,3 – PROPANDIOL( CLOROMICETINA)

93

Cloramfenicolul este un antibiotic de sinteză, cu spectru larg de acţiune ce acţionează ca bacteriostatic şi uneori ca bactericid, inhibând sinteza proteinelor microorganismelor. Se utilizează la îmbolnăviri cu febră tifoidă şi febră paratifoidă, laringotraheide (la copii mici), pneumonii (la bătrâni), infecţii, meningite rezistente la alte antibiotice.Se administrează cu lactobacilli (iaurt) sub formă de drajeuri ( a 250 sau 125 mg) sau capsule, suspensie apoasă de cloramfenicol palmitat de 0,5 g. În molecula cloramfenicolului se găsesc 2 atomi de C asimetrici care apar în 4 forme stereoizomere optic active şi formează 2 racemici corespunzători seriei eritrozei şi treozei, din care singurul izomer activ antibiotic este )D (-) din seria treozeiProprietăţi :

substanţă cristalină albă sau alb-gălbuieare gust amar, nu are mirospunct de topire: 149,7 – 150,7°Csolubil în alcool, acetonă, acetate de etil, propilenglicol, şi greu solubilă în apă (0,2 g /

100 ml ) şi instabilă în mediu acid Obţinere: Se poate obţine prin 2 metode:

prin fermentaţie în prezenta actinomicetului streptomyces venezuelaesintetic, metodă ce se aplică în prezent în diferite variante industriale

Materii prime : p – nitrobenzaldehidap – nitroacetofenonap – nitrofenilserinol – ce evită nitrarea intermediarilorbenzaldehidăbeta-serină

ALTE ANTIBIOTICE

Alicina

Structură şi denumire:

Monosulfoxidul disulfurii de alil

Este un antibiotic care face parte din clasa tioeterilor. Apare în usturoi.

94

Medicamente

Documents

Transcript of Medicamente