INTERACŢIUNILE DINTRE ALIMENTE ŞI MEDICAMENTE SUNT INTERACŢIUNILE DINTRE ALIMENTE ŞI MEDICAMENTE SUNT

BIUNIVOCEBIUNIVOCE::

farmacocinetica farmacocinetica

ALIMENTELEALIMENTELE farmacodinamifarmacodinamiaa

efecte secundareefecte secundare

MEDICAMENTELEMEDICAMENTELE

direct (prin interacţiuni)direct (prin interacţiuni)

indirect (prin modificarea) comportamentului alimentarindirect (prin modificarea) comportamentului alimentar

Interacţiuni farmacocinetice la nivelul:Interacţiuni farmacocinetice la nivelul:–absorbţieiabsorbţiei–distribuţieidistribuţiei–transportului transportului –metabolizării metabolizării –eliminării medicamentuluieliminării medicamentului

Interactiunile aliment medicament (IMA) sunt definite ca o “interacţiune rezultată dintr-o relatie fizică, chimică, fiziologică, fiziopatologică între un medicament şi un nutrient, o asociere de nutrienti, produsele alimentare în general sau cu starea de nutriţie a organismului”.

O interacţiune este considerată a fi semnificativă clinic în cazul în care alterează un răspuns farmacoterapeutic sau compromite statusul nutritional al organismului.

Consecințele clinice ale interacțiunii se referă la perturbarea farmacocineticii medicamentelor sau nutrienților.

Parcursul in organism (Farmacocinetica, Disposition) include absorbţia, distribuţia şi eliminarea unui medicament sau unei substanţe nutritive și implică transportorii fiziologici şi enzimele metabolizante.

Efectul pe termen lung al IMA implica acţiunea fiziologică a unui medicament sau substanţe nutritive la nivel celular sau chiar subcelular.

Interacţiunilor medicament-nutrient pot influenţa sănătatea organismului în special în rândul populaţiei vulnerabile.

Factori care pot influenţa riscul de dezvoltare a unei IMA cu semnificație clinică: pacienţii cu patologie cronică care folosesc mai multe medicamente, în special cele cu indice terapeutic îngust.prevalenţa consumului de medicamente la vârstnici este recunoscută și are drept consecinţe frecvența crescută a efectelor secundare mai severe, precum și a interacţiunilor aliment - medicament. caracteristicile genetice ale organismului, polimorfismul transportorilor, enzimelor, receptorilor, afectarea funcţiei unor organe, statusul nutritional perturbat la persoanele vârstnice.

Perturbarea statusului nutrițional se referă la dezechilibre metabolice provocate de aport alimentar inadecvat sau de instalarea unor alterări ale metabolismului unor principii nutritive.

Clasificarea interacţiunilor medicament Clasificarea interacţiunilor medicament – – alimenaliment poate t poate fi realizată după mai multe fi realizată după mai multe criterii:criterii:

frecvenţa lor;frecvenţa lor;

semnificaţia csemnificaţia clinicalinica;;

mecanismul prin care se produc;mecanismul prin care se produc;

consecinţa asupra organismului;consecinţa asupra organismului;

nivelul farmacocinetic la care se produc;nivelul farmacocinetic la care se produc;

nivelul la care se distribuienivelul la care se distribuie

Interacţiunile medicament-nutrient pot fi evaluate ca perturbări în farmacocinetica şi, mai rar in acțiunea farmacodinamică a medicamentului.

Medicamentele şi substanţele nutritive pot influenţa parcursul semnalului de transducţie cu impact asupra enzimelor care metabolizează medicamentele şi asupra transportorilor prin expresia genelor receptor-mediate.

In plus, este cunoscut faptul că unele medicamente servesc ca substrat, inductori sau inhibitori ai transportorilor, ai enzimelor din diferite ţesuturi, cu dezvoltarea unor interacţiuni directe sau indirecte cu nutrienții; aceste interacțiuni trebuie cunoscute sau prevăzute pentru a le diminua impactul asupra organismului în care se produc.

Interacţiunile farmacocinetice pot implica enzime şi transportori care participă la absorbția, distribuţia sau eliminarea medicamentului; acestea sunt cel mai bine definite ca perturbari ai parametrilor medicamentelor sau nutrienților (biodisponibilitatea, volumul de distribuţie, clearance-ul).

Interacţiunile farmacodinamice implica efectul clinic al unui medicament, respectiv cel fiziologic al unui nutrient.

Interacţiunile farmacodinamice sunt pregnant caracterizate prin evaluarea cantitativă și calitativă a acțiunii medicamentelor și a statusului nutrițional al organismului.

Unele componente din alimente pot avea influenţă specifică asupra parcursului medicamentelor in organism. Numeroase studii în vitro şi in vivo au contribuit la elucidarea mecanismului acestor tipuri de interacţiuni.Cationii di- şi trivalenți din suplimentele nutritive, din produsele lactate sunt cunoscute drept chelatanți pentru antibioticele fluoroquinolonice cărora le reduc biodisponibilitatea. Acest lucru rămâne valabil şi pentru medicamentele de ultimă generație din această categorie.

Laptele poate reduce biodisponibilitatea medicamentelor prin conţinutul său xantinoxidază; la fel, mercaptopurina este transformată enzimatic în acid 6-tiouric inactiv. Administrarea la un interval de 6 h ar trebui să fie suficientă pentru a preveni interacţiunea.

Dupa modul lor de actiune, substantele nocive din alimente se impart in doua mari grupe:

Substante antinutritive a caror efect toxic consta in capacitatea de a contribui la diminuarea utilizarii digestive a unor principii nutritive indispensabile:

- substantele goitrogene, care actioneaza prin cresterea necesarului de iod pentru organism

- inhibitorii enzimelor digestive (factorul antitripsinic din leguminoase).

Substante toxice din alimente a caror efecte nedorite nu pot fi compensate prin aport suplimentar de principii nutritive: compusi care exercita efecte toxice in organism; mecanismul lor de actiune se poate explica

- printr-o reactivitate particulara, - printr-un mimetism molecular fata de hormoni, aminoacizi etc,

- in anumite cazuri prin existenta unui teren genetic care favorizeaza aparitia unei anumite patologii.

Substante care intensifica pierderile catabolice

Molecule de principii nutritive, utile organismului, sunt consumate in procese de detoxifiere; in consecinta, pot sa apara fenomene de carenta nutritionala:

- acidul benzoic se conjuga cu glicocolul si se formeaza acid hipuric ;

- se transforma in acid benzoil – glucuronic, sub actiunea vitaminei A si a acidului glucuronic.

S-a demonstrat pe animalul de experienta (sobolan) ca in cazul prezentei in aliment a acidului benzoic, administrarea a 20 µg de vitamina A evita pierderea metabolica a 150 mg de glicocol.

Substante fotosensibilizanteFotosensibilitatea - eriteme in regiunile

cutanate expuse la lumina; moleculele de substante fotosensibilizante, activate la lumina, elibereaza radicali de oxigen care confera produsului un potential cancerigen si mutagen crescut.

furocumarinele (psoralen, angelicina), substante fotosensibilizante prezente în patrunjel, telina, smochine, bergamote (specii de portocale);hipericina, prezenta in plante din specia Hypericum, provoaca manifestari cutanate.

Compusi goitrogeni (gusogeni)

Gusa este o hiperplazie a glandei tiroide cu etiologie multifactoriala, datorata unui defect în încorporare a iodului; carenta iodului în regimul alimentar favorizeaza aparitia gusei.

O alta cauza favorizanta este prezenta în diferite vegetale alimentare (crucifere, leguminoase uscate) a unor compusi care, prin mecanisme biochimice diverse, împiedica încorporarea iodului în tiroida.

În prezent se cunosc doua grupe de substante naturale exogene care intervin in provocarea hipotiroidiei, prin mecanisme diferite:

tiocianatii si izotiocianatii din specii de Brassica (Brassica campestris si Brassica napus).

goitrina si progoitrina din rutabaga (seminte si radacini), din Brassica campestris si Brassica napus.

Varza contine glucozide a caror agliconi sunt tiocianati (50 mg/kg), izotiocianati (100 mg/kg), tiooxazolidina (10 mg/kg) si antociani (varza rosie).

Tiocianatii (N =C - S - R)

Hidroliza enzimatica a unor tioglucozide (glucubrasicina) elibereaza tiocianati cu efect goitrogen.

Utilizarea tiocianatilor in tratamentul hipertensiunii arteriale a condus la aparitia gusei la numerosi pacienti. Ionul tiocianat, este prezent in lichidele biologice;

organismul uman poate sintetiza tiocianat sub actiunea unei trans-sulfuraze, utilizând donori de sulf, cianuri si nitriti, substante provenite din descompunerea glucozidelor cianogenetice si a tioglucozidelor.

Izotiocianatii (R - N = C = S)Izotiocianatii sunt produsi rezultati prin

hidroliza enzimatica a tioglucozidelor; alil-izotiocianatul din mustar, 3 metil-sulfonil propil izotiocianatul din crucifere conduc la aparitia gusei endemice la persoanele care au consumat alimentele care ii contin.Prin reactia cu gruparile aminice ale aminoacizilor se formeaza compusi de tip tiocarbamil, cu structura apropiata de tiouree, a carei activitate goitrogena este bine cunoscuta.

Deficitul de iod in organism, consecutiv consumului de alimente continând tiocianati si izotiocianati, poate fi compensat prin cresterea aportului alimentar de iod.

Tio-oxazolidona (progoitrina)–este un tioglucozid cu actiune antitiroidiana pronuntata;

principiul activ este goitrina (5-vinil-2 -tio-oxazolidona).

Suplimentarea aportului alimentar de iod nu contracareaza efectele goitrinei

OPO3H2

OPO3H2

OPO3H2

OPO3H2

H2O3PO

H2O3PO

ANTIMINERALIZANTE

ACID FiTiC

Faina panificabila cu grad de extractie mare, faina de porumb, leguminoasele uscate .contin cantitati de acid fitic de 2 ‑ 4 ori mai mari decât de calciu; excesul de fitati solubili poate reactiona cu calciul adus de alte produse alimentare. Spre exemplu, acidul fitic din 200 g pâine neagra poate împiedica absorbtia calciului furnizat de 200 ml lapte.

Pentru a imbunatati aportul de calciu prin alimente, în multe tari se aplica metoda îmbogatirii pâinii în calciu prin adaugarea de carbonat de calciu (0,5 ‑ 1 g/kg).

Acid oxalicAcidul oxalic se gaseste în stare libera sau sub forma de saruri atât în produsele vegetale cât si în cele de natura animala, în concentratii variate; unele produse vegetale contin concentratii mari de acid oxalic (spanac 3000 ‑ 12000 ppm; sfecla rosie - frunza 3000 ‑ 9000 ppm; sfecla rosie 3000 ppm; ceai 3000 ‑ 20000 ppm; macris 2000 ‑ 12000 ppm).

Acizii grasi din alimentele bogate in grasimi

Legumele crucifere sunt o sursă alimentară de glucosinolaţi care, în organism sunt metabolizați la isotiocianati şi indoli.

Isotiocianatții sunt nu numai substraturi ci și inductori ai glutation-S-transferazei (GST). Potenţialul interacţiunilor cu medicamentele metabolizate prin intermediul diferitelor izoenzime GST nu este complet elucidat.

Aceste interacţiuni potenţiale sunt influenţate de polimorfismul enzimatic, insuficient cunoscut și studiat. Cunoașterea genotipurilor glutation-S transferazei nu este suficienta pentru predicția interacțiunilor produse de surse alimentare de isotiocianati.

Proteinele de soia reduc exprimarea şi activitatea citocromului P450 (CYP), izoenzima CYP1A1, cel mai probabil printr-o reducere post- translational a factorului de transcriptie AhR (receptor pentru aril-hidrocarburi). Izoflavonele din soia pot stimula semnificativ doi transportori de medicamente (glicoproteina P si proteina multidrug rezistenta), trei enzime care intervin în faza I de metabolizare şi două enzime de fază II.Dar, un produs care conţine extract de soia, nu pare să influenţeze farmacocinetica losartanului la subiecţii sănătoşi; deci, capacitatea izoflavonelor de a produce interacțiuni n-a fost confirmata.

Mai multe sucuri de fructe si de legume pot interacţiona cu medicamente la nivelul transportorilor şi enzimelor care realizează metabolizarea într-o măsură mai largă decât descrisă pentru prima dată de Bailey.

Sucurile de fructe (citrice, mere) pot avea o influenţă asupra parcursului medicamentelor in organism pe baza furanocoumarinelor si flavonoidelor. Pentru unele sucuri, dovezile existentei interactiunilor sunt doar circumstanţiale. Spre exemplu interactiunile suc de afine cu diclofenac au loc in vitro, dar nu si in vivo la subiecti sanatosi.

Mecanismele interactiunii sucurilor si piureurilor de citrice si unele legume care contin furanocumarine cu transportorii de medicamente şi enzimele de metabolizare sunt puternic controversate.

CYP P450 CYP P450 este o familie multigenica de enzimeeste o familie multigenica de enzime implicate in implicate in metabolizarea xenobioticelor (medicamente)metabolizarea xenobioticelor (medicamente) CYP 1-CYP 4 cu CYP 1-CYP 4 cu genotipuri: 1A1, 1A2, 1B1, 2C9, 2C19, 2C18, 2C8, 2E1, 2A6, 2A7, 2A13, genotipuri: 1A1, 1A2, 1B1, 2C9, 2C19, 2C18, 2C8, 2E1, 2A6, 2A7, 2A13, 2B6, 2F1,2J2, 2D6, 3A4, 3A7, 3A5, 4B1, 4A11, 2B6, 2F1,2J2, 2D6, 3A4, 3A7, 3A5, 4B1, 4A11, diversificate filogenetic ca diversificate filogenetic ca raspuns la modificarile de mediu (dieta in principal) localizate in raspuns la modificarile de mediu (dieta in principal) localizate in microzomii hepatici si intestinali. microzomii hepatici si intestinali.

56%56% din 315 medicamente testate sunt metabolizate in primul rand prin din 315 medicamente testate sunt metabolizate in primul rand prin actiunea enzimelor CYP P450; CYP 3A4 (50%),actiunea enzimelor CYP P450; CYP 3A4 (50%), CYP 2D6 (20%), CYP CYP 2D6 (20%), CYP 2C9 si CYP 2C19( 15%) etc.2C9 si CYP 2C19( 15%) etc.

indu

ctor

i inhibitori

Major CYP Enzymes in Human Drug MetabolismEnzyme Percentage of prescription

drugs metabolized

CYP3A4 45–50CYP2D6 25–30CYP2C9 10CYP2C19 5CYP2B6 2–4CYP2E1 2–4CYP1A2 2

In a double-blind, placebo-controlled study designed to assess the interaction of ethanol and felodipineethanol and felodipine, the investigators used grapefruit juice to mask the taste of ethanolgrapefruit juice to mask the taste of ethanol.

Grapefruit juice increased the systemic bioavailability and augmented the hypotensive effects of the calcium channel blockers felodipine 284 (range 164-469)% and nifedipine

134 (108-169)%.

Grapefruit-drug interaction discovered accidentally in 19891989. Bailey DG, Spence JD, Munoz C, Arnold JMO, Interaction of citrus

juices with felodipine and nifedipine, The Lancet 1991, 337 (8736:268-269

GRAPEFRUIT JUICE

wide consumption due to its taste and nutritive valuereduces atherosclerotic plaque formation inhibits breast cancer cell proliferation and mammary cell tumorigenesis antioxidantantiseptic aperitifhypocholesterolemic sedative. traditionally indicated throughout time for anorexia, benign prostatic hypertrophy, cancers (breast, colon, prostate, lung, skin and throat), diabetes, dysuria, high cholesterol, insomnia, rheumatism.

Kurowska et al,1999

Flavonoid glycosides (naringin, narirutin, naringinen, quercetin, kaemferol, hesperidin, neohesperidin, didymin, and poncirin). Being polyphenolic and electron rich, these compounds can theoretically inhibit the CYP enzymes. Naringin is weak inhibitor of CYP3A4

Furanocoumarins are divided into 6 components: 1. 6',7'-dihydroxybergamottin (DHB)2. GF-I-1 3. GF-I-4 4. bergamottin (GF-I-2) 5. GF-I-5 (bergamottin-6',7'-epoxide)6. GFI- 6.

Sesquiterpen (nootkatone).

Naringin

Naringin - the main bioflavonoid in GJ.  Naringin is not a potent CYP inhibitor, but is partially metabolized by enteral bacteria to naringenin, which is a potent inhibitor of p450 enzymes, and early research into GJ interactions proposed that naringin was the component of GJ responsible for the interactions.

Bailey DG, Arnold JMO, Spence JD.   Grapefruit Juice and Drugs - How significant is the interaction ?  Clin Pharmacokinet, 1994: 26: 91-8.

Fuhr U, Kummert AL.  The fate of naringin in humans: a key to grapefruit juice-drug interactions?  Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 363-373. 

Bailey DG, Arnold JMO, Munoz et al.  Grapefruit juice-felodipine interaction: mechanism, predictability, and effect of

naringin.  Clin Pharmacol Ther 1993;53: 637-42. 

A separate study with in vitro data determined that several compounds found in GJ inhibit CYP3A4 enzymes:

nootkanone (a sesquiterpene), and 4 derivatives of coumarin, geranyloxycoumarin, bergamottin, 2 chemical denoted as GF-I-1 and 4.

Fukuda K, Ohta T, Oshima Y et al.  Specific CYP3A4 inhibitors in grapefruit juice: furocoumarin dimers as components of drug interaction.  Pharmacogenetics 1997; 7: 391-6.

Sucul de grapefruit (SGSucul de grapefruit (SG) ) creşterecreştere a biodisponibilităţii unor a biodisponibilităţii unor medicamente cu consecinţe clinice prin scăderea semnificativă a medicamente cu consecinţe clinice prin scăderea semnificativă a metabolismului presistemic via inhibarea: metabolismului presistemic via inhibarea:

iisoensoenzimelorzimelor CYP CYP33AA44 de la nivel intestinal de la nivel intestinal !! ((dar şi dar şi 11AA22, , 22CC99, and , and

22CC1919))

glicoproteinei Pglicoproteinei P ((P-gpP-gp)) – pompă de eflux de la nivel enterocite – pompă de eflux de la nivel enterociteProteinei multidrug rezistente (MRP2)Proteinei multidrug rezistente (MRP2)Polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) – efect Polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) – efect antagonistantagonist..

Correia et al, 2005Correia et al, 2005

Majoritatea medicamentelor care prezinta interactiune cu SG sunt Majoritatea medicamentelor care prezinta interactiune cu SG sunt metabolizate metabolizate iniţialiniţial la nivel intestinal la nivel intestinal

SG nu modifică farmacocinetica acestor SG nu modifică farmacocinetica acestor medicamente la administrare parenteralămedicamente la administrare parenterală ??? ???

Glicoproteina P

Medicament

Medicament

CYP3A4Medicament

Medicament

100%

70%

30%

Medicament

Vili

Nucleu

Enterocite

Watkins et al., 2003

Nucleu

Glicoproteina P

Medicament

Medicament

100%

70%

30%

CYP3A4FC

Medicament

X

Enterocit

Vili

SG

Watkins et al., 2003

Medicament

SG

GJ ingestion does not have a significant effect on intestinal P-glycoprotein activity, and that P-glycoprotein inhibition does not play an important role in grapefruit interactions

Becquemont L, Verstuyft C, Kerb R et al. Effect of grapefruit juice on digoxin pharmacokinetics in humans. Clin Pharmacol Ther 2001: 70: 311-6

Parker RB, Yates CR, Soberman JE et al. Effects of grapefruit juice on intestinal P-glycoprotein: Evaluation using Digoxin in Humans. Pharmacotherapy 2003: 23(8): 979-87

A trial of administration of cyclosporine with GJ and Seville orange juice, both of which contain 6',7'-dihydroxybergamottin:

  the AUC for cyclosporine was increased 55% with GJ,

Seville orange juice did no significantly affect the AUC of cyclosporine.

decreased enterocyte concentrations of CYP 3A4, suggesting that 6',7'-dihydroxy-bergamottin is not solely responsible for the increased cyclosporine levels when given with GJ. 

If the two juices had similar concentrations of 6',7'-dihydroxi-bergamottin, why did cyclosporine blood levels increase

with GJ, but not with Seville orange juice ? (

It is reasonable to conclude that GJ contains a compound or compounds that inhibit P-glycoprotein activity, which are not found in Seville oranges. Edwards DJ, Fitzsimmons ME, Schuetz EG et al.  6',7'-Dihydroxybergamottin in grapefruit juice and Seville orange juice: effects on cyclosporine disposition, enterocyte CYP 3A4 and P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 237-44.

Further studies are needed to identify inhibitors of p-glycoprotein in GJ and to evaluate the relative contribution of reduced p-glycoprotein and CYP 3A4 activity to the increased oral bioavailability of other drugs.

Seville oranges may selectively "knock out" CYP 3A4 activity, while the inhibitor(s) of p-glycoprotein in GJ appear to be different from those compounds identified as inactivating CYP 3A4.

An additional CYP 3A4 inhibitor, bergapten was found in Seville orange juice, but not in grapefruit juice. Bergapten appears to have 1/3 the potency of 6'7'-dihydroxybergamottin when tested with midazolam in intestinal cell concentrations.

Malhotra, S, Bailey DG, Paine MF et al. Seville orange juice-felodipine interaction: comparison with dilute grapefruit juice and involvement of furocoumarins. Clin Pharmacol Ther 2001; 69(1): 14-23.

ORGANIC ANION TRANSPORTING PEPTIDE (OATP)OATP)

Organic anion transporting peptide - a transmembrane sodium- and ATP-independent transporter

present in the intestinal mucosa

promotes influx (uptake) of drugs into the enterocytes.

GGrapefruit juice inhibition of OATP results in reduced rapefruit juice inhibition of OATP results in reduced blood levels of the drug substrateblood levels of the drug substrate..

Atkinson et al,Atkinson et al, Current Research in Drug Metabolism, Drug Transport and Drug DevelopmentCurrent Research in Drug Metabolism, Drug Transport and Drug Development Drug Drug News Perspect News Perspect 2008, 21(9): 5182008, 21(9): 518

Recently there has been speculation regarding prescription drug interactions with fruit beverages through inhibition of drug uptake transport by organic anion transporter polypeptides (OATPs).

A review of clinical trials indicates that grapefruit juice (GJ), orange juice (OJ), and apple juice can reduce oral bioavailability of fexofenadine, potentially reducing pharmacodynamic effects of fexofenadine.

The effect is diminished by temporal separation of fruit juice and fexofenadine administration.

GFJ and OJ substantially reduce oral bioavailability of celiprolol.

Other meaningful drug interactions with fruit beverages via OATP inhibition are not established at the present time.

David J. Greenblatt, MDJ Analysis of Drug Interactions Involving Fruit Beverages and Organic Anion-Transporting Polypeptides Clin Pharmacol 2009 49: 1403 originally published online 29 September 2009 http://jcp.sagepub.com/content/49/12/1403

Compared to the water group, all four fruit juice groups had significantly decreased AUC Cmax: 

25 % GJSS GJplain OJ AJ AUC 23% 63% 69% 73% Cmax 21% 62% 67% 72% Time to peak concentration (Tmax) and half-life were not

significantly affected by any of the juices, consistent with reduced bioavailability as opposed to increased systemic elimination.

The results of this study provide support for a new model of food-drug interaction, that includes the role of OATP, as well as CYP 3A4, and p-glycoprotein.

Dresser GK, Bailey DG, Leake BF et al. Fruit juices inhibit organic anion transporting polypeptide-mediated drug uptake to decrease the oral availability of fexofenadine. Clin Pharmacol Ther 2002 Jan;71(1):11-20.

Time course of GJ-drug Interactions

2h post-GJ 26h post-GJ 50h post-GJ 74h

post-GJ

Cmax 54% 25 5% no change

AUC 65% 21% 21% 6%

Half-life for CYP 3A4 enzyme recovery of 23 hours

The recovery of enteric CYP 3A4 function should be close to complete within 3 days of a single exposure to grapefruit juice

Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS et al. Time course of recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of grapefruit juice. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 121-9

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

0 2 4 6 8 10 12 14Timp (ore)

Con

cent

ratia

dic

lofe

nac

(ng/

ml)

diclofenac singur

diclofenac + suc de grapefruit Parameter Diclofenac

singur

Diclofenac +

grapefruit juice

Cmax (ng/ml) 1384.56 2262.59

Tmax (ore) 3 2

ASClast (ng/ml*ora)

7101.78 9233.88

ASCtot (ng/ml*ora)

7652.13 9527.67

%ASCextra 7.19 3.08

t1/2 2.33 2.35

Medium time of residence (hours)

4.35 3.91

Pharmacocinetic parametres of Diclofenac- single or associated with grapefruit juice

Plasmatic profiles of Diclofenac – single or associated with grapefruit juice (cartezian graphic) n=5

Drugs Findings Implications

Anti-arrhythmics

Amiodarone (Cordarone)Quinidine

AUC

arrhythmias

Anxiolytics &hypnotics

Diazepam (Valium)Midazolam (Versed)Triazolam (Halcion)

blood concentrations increased sedationAlprazolam (Xanax) negligible effect

Buspirone (BuSpar) blood concentrations Despite significant effects, the action of the drug does not appear to be affected significantly

Caffeine caffeine metabolism nervousness or insomnia

Calcium channelblockers

Felodipine (Plendil)Nicardipine (Cardene)Nifedipine (Procardia, Adalat)Nimodipine (Nimotop)Nisoldipine (Sular)Verapamil (Calan, Verelan)

blood concentrations, most likely the result of grapefruit inhibiting the intestinal metabolism.

flushing, headache, fast heart rate and low blood pressure.Amlodipine (Norvasc)negligible effectDiltiazem (Cardizem) negligible effect

Anti-convulsant

Carbamazepine (Tegretol) AUC by 40% dizziness, poor balance and coordination,

drowsiness, nausea, vomiting, tremor and agitation

Shimomura et al, 2006

Anti-hypertensive

Carvedilol (Coreg) AUC by 16%

The clinical significance of this interaction is not known.

Immunemodulators

Cyclosporine (Neoral, Sandimmune)Tacrolimus

blood concentrations kidney and liver damage, and immune suppression.

Estrogens

Ethinyl estradiol absorption and blood concentrations

Effects are unknown at this time.

Anti-histamine

Fexofenadine (Allegra) oral absorption and blood levels?

best to take with a plain glass of water.

HMG-CoA reductase inhibitors

Atorvastatin (Lipitor)Lovastatin (Mevacor)Simvastatin (Zocor)

absorption and blood concentrations. NOT with pravastatin or fluvastatin.

headache, GI complaints, muscle pain.

Itraconazole (Sporanox) Impairs absorption The clinical significance of this interaction is not known.

Anti-hypertensive

Losartan (Cozaar)Might reduce the blood levels of the drug

further studies are needed

Corticosteroids

Methylprednisolone AUC increase the risk of adverse effects

Antibiotics

Erythromycin AUC The clinical significance of this

interaction is unknown.Anti-depressantSertraline, TrazodoneNefazodone, Clomipramine

serum concentrations The clinical significance of this interaction is unknown

Effect of Grapefruit Dose

Consumption of a single glass (250ml) of regular-strength grapefruit juice is sufficient to inhibit CYP3A4

Large amounts of GJ could inhibit hepatic as well as intestinal CYP 3A4, and that patient who take drugs metabolized by CYP 3A4 should avoid consuming large amounts of GJ to eliminate the possibility of adverse drug interactions.

The magnitude of interaction may vary depending on the extent of intestinal CYP3A4 expression in an individual patient.

Veronese ML, Gillen LP, Burke JP et al. Exposure-dependent inhibition of intestinal and hepatic CYP3A4 in vivo by grapefruit juice. J Clin Pharmacol 2003; 43(8): 831-9.

Specialiştii în farmacologie sunt unanim de acord că cea mai buna indicaţie conform teoriei: “nu există boli, există bolnavi” este aceea de a stabili o medicaţie individualizată pentru fiecare pacient in parte.

Interpretarea rezultatelor privind interacţiunile medicament-aliment este în multe cazuri dificilă şi se pune problema dacă rezultatele pot fi atribuite unei interacţiuni de acest fel sau este secundară unei probleme nutriţionale.

La nivelul molecular, alimentaţia este un factor de variabilitate a activităţii medicamentelor.

O altă problemă prezentă în discutarea interacţiunilor aliment-medicament este dependenţa directă între intensitatea aceste interacţiunii şi dozele medicamentelor, ceea ce presupune dificultăţi adiţionale, deoarece se ştie că este uşor şi accesibil să calculăm doza unui medicament, dar în cazul alimentului, a unui comportament de al său sau al unui poluant este aproape imposibil de determinat o doză, în cazul în care poate fi vorba de aşa ceva.

Va interacţiona (medicamentul pe care îl iau) cu sucul de grepfruit sau cu………?

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile tuturor medicamentelor cu sucul de grepfrut, iar unele nu se vor efectua niciodată, având în vedere traiectoriile metabolice ale principiilor active în organism.

Acest aspect este important de reţinut pentru Acest aspect este important de reţinut pentru că în anumite situaţii, interacţiunea cu că în anumite situaţii, interacţiunea cu medicamentele se datorează medicamentele se datorează unui unui status status nutriţional, consecinţă a unei alimentaţii nutriţional, consecinţă a unei alimentaţii deficitare şi nu datorită unui aliment în deficitare şi nu datorită unui aliment în exclusivitate sau a unui component de-al exclusivitate sau a unui component de-al săusău. . De exemplu, se înregistrează multe cazuri de De exemplu, se înregistrează multe cazuri de interacţiuni atribuite unei alimentaţii interacţiuni atribuite unei alimentaţii deficitare în proteine sau a unui exces de deficitare în proteine sau a unui exces de lipide în dietălipide în dietă. . De asemenea, medicamentele administrate De asemenea, medicamentele administrate pot influenţa alimentaţia şi datorită acestui pot influenţa alimentaţia şi datorită acestui fapt şi status-ul nutriţional al individului.fapt şi status-ul nutriţional al individului.

INTERACŢIUNILE DINTRE ALIMENTE ŞI MEDICAMENTE SUNT INTERACŢIUNILE DINTRE ALIMENTE ŞI MEDICAMENTE SUNT

BIUNIVOCEBIUNIVOCE::

farmacocinetica farmacocinetica

ALIMENTELEALIMENTELE farmacodinamicfarmacodinamicaa

efecte secundareefecte secundare

MEDICAMENTELEMEDICAMENTELE

direct (prin interacţiuni)direct (prin interacţiuni)

indirect (prin modificarea) comportamentului alimentarindirect (prin modificarea) comportamentului alimentar

Interacţiuni farmacocinetice la nivelul:Interacţiuni farmacocinetice la nivelul:–absorbţieiabsorbţiei–distribuţieidistribuţiei–transportului transportului –metabolizării metabolizării –eliminării medicamentuluieliminării medicamentului

O O absorbţie deficitară absorbţie deficitară a nutrimentelor a nutrimentelor poate fi consecinţa directă a unei poate fi consecinţa directă a unei interacţiuni aliment – medicament deşi interacţiuni aliment – medicament deşi trebuie trebuie luate în consideraţie şi efectele luate în consideraţie şi efectele indirecte datorate unor compuşi indirecte datorate unor compuşi prezenţi în alimentul necorespunzător prezenţi în alimentul necorespunzător calitativcalitativ; ; în ambele situaţii pot apărea dereglări în ambele situaţii pot apărea dereglări fiziologice ori leziuni ale mucoasei fiziologice ori leziuni ale mucoasei tractului gastro-intestinal. tractului gastro-intestinal. Exemplul Exemplul clasicclasic: : carenţa în vitamină B6 atribuită carenţa în vitamină B6 atribuită folosirii medicamentelor folosirii medicamentelor tuberculostatice (izoniazida). tuberculostatice (izoniazida).

InteracInteracţiunile dintre alimente şi medicamente ţiunile dintre alimente şi medicamente au o deosebită importanţă pentru au o deosebită importanţă pentru farmacoterapie şi pentru bolnav. farmacoterapie şi pentru bolnav.

Aceste interacţiuni sunt biunivoce, în sensul Aceste interacţiuni sunt biunivoce, în sensul că alimentele influenţează farmacocinetica şi că alimentele influenţează farmacocinetica şi unele interacţiuni farmacodinamice ori unele interacţiuni farmacodinamice ori apariţia de efecte secundare ale apariţia de efecte secundare ale medicamentelor, dar şi medicamentele medicamentelor, dar şi medicamentele influenţează atât influenţează atât directdirect (prin interacţiuni) cât (prin interacţiuni) cât şi şi indirectindirect (prin modificarea (prin modificarea comportamentului alimentar) atât cantitatea comportamentului alimentar) atât cantitatea de alimente ingerată cât şi profilul alimentar.de alimente ingerată cât şi profilul alimentar.

Clasificarea interacţiunilor Clasificarea interacţiunilor medicament – alimentmedicament – aliment

Clasificarea interacţiunilor medicament – Clasificarea interacţiunilor medicament – aliment poate aliment poate fi realizată după mai multe fi realizată după mai multe criterii, şi anume:criterii, şi anume:frecvenţa lor;frecvenţa lor;semnificaţia chimică;semnificaţia chimică;mecanismul prin care se produc;mecanismul prin care se produc;consecinţa asupra organismului;consecinţa asupra organismului;nivelul farmacocinetic la care se produc;nivelul farmacocinetic la care se produc;nivelul la care se distribuie.nivelul la care se distribuie.

Un criteriu general acceptat este cel care Un criteriu general acceptat este cel care clasifică interacţiunile în funcţie de clasifică interacţiunile în funcţie de tipul tipul de substanţă care produce efectul sau de substanţă care produce efectul sau care îşi modifică comportamentul care îşi modifică comportamentul datorită administrării medicamentele datorită administrării medicamentele simultan cu ingestia de alimentesimultan cu ingestia de alimente. Pe . Pe baza acestui principiu putem distinge două baza acestui principiu putem distinge două mari grupe de interacţiuni:mari grupe de interacţiuni:

1. Principiul activ medicamentos modifică absorbţia sau utilizarea digestivă a nutrienţilor (malnutriţia care apare în urma consumului frecvent de alcool).

2. Alimentele, prin componentele lor (nutrienţi, aditivi, poluanţi) alterează comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al medicamentelor.

Principiul activ medicamentos modifică Principiul activ medicamentos modifică absorbţia sauabsorbţia sau utilizarea digestivă a utilizarea digestivă a

nutrienţilornutrienţilor..

Acest tip de interacţiune poate constitui cu Acest tip de interacţiune poate constitui cu adevărat o problemă când este vorba de adevărat o problemă când este vorba de utilizarea cronică a medicamentelor. utilizarea cronică a medicamentelor.

Dezechilibrele nutriţionale care se pot produce Dezechilibrele nutriţionale care se pot produce datorită administrării de medicamente sunt datorită administrării de medicamente sunt frecvente; exemplul cel mai elocvent este frecvente; exemplul cel mai elocvent este reprezentat reprezentat de malnutriţia care apare în de malnutriţia care apare în urma consumului frecvent de alcoolurma consumului frecvent de alcool..

Modificările sau variaţiile de biodisponibilitate ale principiilor active care pot apărea la scurt timp de la ingestia alimentelor pot fi nesemnificative, ele neafectând status-ul nutriţional al omului, dar pot produce, în cazul consumării unui aliment în mod frecvent alterarea răspunsurilor organismului la medicamentul administrat. Trebuie avute în vedere interacţiunile atribuite alimentelor considerate ca un tot unitar dar şi acele interacţiuni care se pot datora fiecărui component în parte.

Alimentele, prin componentele lor Alimentele, prin componentele lor

(nutrienţi(nutrienţi, , aditivi, poluanţi) alterează aditivi, poluanţi) alterează comportamentul farmacocinetic sau comportamentul farmacocinetic sau farmacodinamic al medicamentelor.farmacodinamic al medicamentelor.

De asemenea, trebuie semnalat faptul că numeroase interacţiuni se datorează efectelor nespecifice provocate prin simpla prezenţă a alimentelor în tractul gastro-intestinal şi nu caracteristicilor proprii alimentelor.

În acelaşi timp, se poate întâmpla ca interacţiunile medicament- aliment să se producă la prezenţa simultană în tubul digestiv a unui anumit princiu activ şi a unei anumite componente a alimentului; este important ca aceste aspecte să fie cunoscute administrarea concomitentă a medicamentelor şi alimentelor să fie evitată (tetraciclină şi produsele lactate - antibiotic şi ionul de calciu care duce la diminuarea absorbţiei pentru medicament cât şi pentru elementului mineral).

Prin analogie cu interacţiunile medicament-medicament, interacţiunile aliment medicament se pot împărţi în:

• Interacţiuni fizico-chimice in vitro• Interacţiuni farmacocinetice La nivelul absorbţiei medicamentului La nivelul metabolizării medicamentului La nivelul transportului medicamentului La nivelul eliminării medicamentului• Interacţiuni farmacodinamice Vizând efectul principal al medicamentului Vizând efectule secundare şi adverse ale

medicamentului

Interacţiuni fizico-chimice in vitro

includ interacţiunile aliment – medicament care se produc fără intervenţia organismului. asocierile de substanţe care au ca rezultat formarea de precipitate insolubile. De exemplu, asocierea flufenazinei cu infuziile stimulante duce la inactivarea medicamentului.

interacţiunile ce pot apărea în urma administrării concomitente a medicamentelor labile la pH acid (ampicilina) cu băuturi nealcoolice acide (sucuri de citrice); are loc o inactivare totală sau parţială a medicamentelor. De asemenea, pot fi integrate în această categorie şi interacţiunile dintre medicamente şi substanţele componente ale nutriţiei parenterale.

Interacţiunile farmacocinetice sunt cele mai frecvente şi, în cele mai multe cazuri, cele mai dificil de prevăzut.

Alimentele pot modifica absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi excreţia metaboliţilor medicamentelor. Modificarea absorbţiei se traduce, în general, printr-o creştere sau descreştere a eficacităţii terapeutice a medicamentelor şi implicit apare o modificare a efectului acestora. În acelaşi timp, administrarea medicamentelor poate modifica absorbţia nutrimentelor sau utilizarea lor de către organism.

o importanţă deosebită o are absorbţia, nivelul principal la care au loc majoritatea interacţiunilor aliment-medicament (îndeosebi metabolizarea hepatică şi la metabolizarea în peretele intestinal).

uneori există o diminuare a cantităţii de principiu activ absorbită în timp ce în alte cazuri se modifică viteza procesului. Absorbţia poate fi modificată şi de variaţia condiţiilor de la nivelul diferitelor segmente din tractul gastro-intestinal. Este cazul interacţiunii dintre griseofulvină şi lipide şi cel dintre eritromicină şi lapte.

Dupa influenta alimentelor asupra principiilor active, medicamentele se impart in trei grupe:

1. Medicamente a căror absorbţie nu este influenţată de alimente2. Medicamente a căror absorbţie este crescută de alimente3. Medicamente a căror absorbţie este scăzută de alimente

Dintre medicamentele a căror absorbţie nu este influenţată de alimente menţionăm: gatifloxacina, sparfloxacina.

Există influeţe diferite asupra farmacocineticii alimentelor şi în funcţie de structura chimică a constituenţilor respectivelor alimente şi în funcţie de abundenţa relativă a unuia sau altuia dintre compuşi.

Astfel, o masă bogată în lipide produce o întârziere cu circa o oră a Tmax pentru vardenafil (20mg doză unică). În acest caz, Tmax creşte de la o oră (pentru administrarea medicamentului pe stomacul gol) la două ore de la administrarea aceleiaşi doze după un prânz bogat în grăsimi, fără ca Cmax să scadă semnificativ (17,14μg/L vs 14,22 μg/L). O masă de acelaşi volum, dar săracă în lipide nu modifică Tmax.

Masa bogată în lipide reduce Cmax pentru Rifampicină (600mg) cu 36% şi dublează Tmax.

În cazul Izoniazidei (300mg) acelaşi tip de prânz scade Cmax de la 5,62±2,5μg/L la 2,73± 0,31μg/L şi dublează Tmax de la o oră la 2 ore

• Prânzul bogat în grăsimi creşte moderat biodisponibilitatea şi AUC pentru rapamycină• De o importanţă (vitală uneori) este faptul că alimentele care conţin fibre şi alimentele ce au în compoziţia lor pectină reduc mult absorbţia digestivă a digoxinului (prin legarea acestui medicament de pectină sau de fibre) şi astefel reduc eficienţa terapiei in insuficienţa cardiaca.

Pentru unele medicamente cum ar fi albendazolul, mebendazolul, griseofulvina, itraconazolul etc administrarea după un prânz bogat în grăsimi este esenţială pentru o creştere substanţială a absorbţiei intestinale şi a biodisponibilităţii.

Există interacţiuni medicamentoase între cationii bivalenţi din alimentaţie şi diferite medicamente care duc la formarea de complexe cu absorbţie modificată (faţă de cea a medicamentului administrat singur). Astfel, calciul administrat în alimente (tipul calcium fortified food) interacţionează cu gatifloxacina şi scade Cmax cu 15% şi AUC cu 125%

Interacţiuni farmacodinamice

Vizând efectul principal al medicamentuluiVizând efectele secundare şi adverse ale

medicamentului

Interacţiunile farmacodinamice sunt cele mai puţin frecvente deoarece, în mod normal, alimentele şi medicamentele au destinaţie diferită în organism. Se pot stabili două tipuri de interacţiuni. Substanţele pot interacţiona în sensul potenţării acţiunii lor şi se numesc agonişti sau chiar anulării acţiunii terapeutice şi aceste substanţe se numesc antagonişti. (TIRAMINA)

În unele cazuri, alimentele pot acţiona drept adjuvanţi cu rol hotărâtor în acţiunea farmacologică şi, în aceste cazuri este de dorit ca aceste interacţiuni să se producă. Cu toate acestea, dat fiind că în mod normal alimentele prin definiţie nu au activitate farmacologică (nu sunt „farmacologic active”), este vorba de interacţiuni puţin probabile, exceptând cazurile concrete. Dintre interacţiunile incluse în această categorie, cele mai frecvente sunt acelea care au loc între diverse medicamente ce acţionează asupra sistemului nervos central şi alcoolul etilic. Etanolul acţionează ca depresor SNC având efecte sinergice cu medicamentele depresoare şi efecte antagoniste cu medicamentele stimulante la nivel central.

Multe forme farmaceutice folosite pentru combaterea gripei şi guturaiului conţin substanţe ce acţionează asupra sistemului nervos. Respectând efectele pe care alimentele le pot exercita asupra medicamentelor trebuie luate în considerare consecinţele posibile ale asocierii lor, care pot fi: benefice – interacţiunea poate fi utilă în terapeutică; nedorite – în acest caz asocierile trebuie evitate; fără efect – asocierea medicamentelor cu alimentele nu se soldează cu efecte clinice de interes dar este dificil de făcut afirmaţii complete şi sigure şi cu valoare generală în acest sens.

Interacţiuni medicament – aliment ce au loc la nivelul tubului digestiv

Traseul pe care îl urmează forma farmaceutică după administrarea pe cale orală până la locul de absorbţie, comportă numeroase etape şi uneori opriri obligatorii.

Acest parcurs poate fi influenţat într-o măsură mai mare sau mai mică de prezenţa alimentelor.

Interacţiuni la nivelul cavităţii bucale

Pacientul introduce medicamentul în cavitatea bucală, aşezându-l pe limbă şi apoi, cu o cantitatea suficientă de apă îl înghite; deci, forma farmaceutică nu rămâne în cavitatea bucală; este posibil ca în timpul acestei staţionări să se producă o slabă absorbţie. Formele administrate sublingual sunt absorbite exclusiv în acest segment al tubului digestiv, evitând astfel inactivarea de la nivelul hepatic.

Interacţiuni la nivelul esofagului

De-a lungul esofagului medicamentul este antrenat de o mişcare specială creată de diferenţa de presiune din amonte şi presiunea din aval fără ca gravitaţia să intervină.

Durata tranzitului pentru o substanţă solidă este de 10 secunde. Esofagul nu este o zonă de absorbţie datorită rapidităţii tranzitului.

Aceste două etape (cavitatea bucală şi esofagul) nu sunt influenţate de prezenţa alimentelor simultan cu medicamentele.

Interacţiuni la nivelul stomacului

Esofagul comunică prin orificiul cardia cu stomacul, locul unde ajunge tot ceea ce este ingerat. Sejurul gastric dureză până ce un mecanism de evacuare permite conţinutului stomacului să treacă prin orificiul piloric spre duoden.

În cursul acestei opriri obligatorii, forma galenică se găseşte în contact direct cu alimentele ingerate, intensitatea acestui contact depinzând de momentul la care a fost administrat.

Lichidul gastric are un pH acid conţinând acid clorhidric în concentraţie de 0,160 N, pepsină şi mucus gastric; de asemenea, mai conţine mici cantităţi de lipază puţin activă, catepsină, uree, acizi aminaţi şi săruri minerale. Secreţia se produce în permanenţă, dar cantitatea produsă depinde de moment. În perioadele interdigestive, secreţia este foarte slabă; ea devine abundentă în condiţii de stres (excitaţie, resentimente, ostilitate) apărând astfel o hiperaciditate destul de dăunătoare mucoasei gastrice.

În prezenţa acidităţii gastrice, formele farmaceutice suferă diverse transformări: Capsule gelatinoase dure, administrate cu apă sunt hidratate şi distruse de sucul gastric. Suprafaţa de gelatină este lezată şi capsula se va deschide prin dizolvare, eliberând astfel conţinutul care în funcţie de starea fizică a principiului activ poate fi sub formă de particule libere sau granule. Un comprimat clasic va absorbi apa, mărindu-şi astfel volumul dezagregându-se în granule care, la rândul lor, se vor dezintegra eliberând principiul activ.

Microcapsulele, provenind din capsule de gelatină sau comprimatele şi capsulele enterosolubile care nu sunt atacate de aciditatea gastrică, nu sunt distruse, ele eliberând principiul activ în intestin sub acţiunea pH-ului alcalin de la acest nivel. Comprimatele cu eliberare modificată şi în special cele care au substanţa medicamentoasă dispusă pe matrice nu sunt distruse, eliberarea principiului activ bazându-se pe dizolvarea acestuia. Pentru a putea fi absorbit, principiul activ trebuie să se dizolve în secreţia gastrică, aceasta depinzând de solubilitatea în lichidul gastric. Totuşi este bine de ştiut că majoritatea principiilor active, cu excepţia acizilor slabi, nu sunt absorbite în stomac, ci numai în intestinul subţire.

Soluţia principiului activ ajunge în intestin, şi astfel, viteza de golire a stomacului va determina viteza de ajungere a substanţei medicamentoase la locul absorbţiei.

Un rol important în golirea stomacului îl joacă prezenţa bolului alimentar şi caracteristicile sale:

Volumul gastric – distensia ţesuturilor gastrice printr-un repaus este singurul stimul natural cunoscut al golirii stomacului;

Starea fizică – apa, soluţiile sau suspensiile de particule mici trec mai rapid decât cele cu o consistenţă mai mare; ingerarea unor cantităţi crescute de apă este prima măsură de indicat la administrarea medicamentelor, acest fapt uşurând absorbţia principiului activ; astfel va fi ameliorată dizolvarea, va fi redusă concentraţia locală a substanţei aceasta fiind în multe cazuri nocivă.

Volumul ridicat de apă din stomac creşte tonicitatea şi astfel este accelerată golirea stomacului;

Temperatura – conform unor cercetări recente, un bol alimentar însoţit de apă aflată la 50°C va trece mult mai repede din stomac în duoden faţă de apa aflată la 45°C;

Vâscozitatea bolului alimentar poate, de asemenea, reduce viteza evacuării gastrice.

Compoziţia conţinutului gastric, influenţează durata sejurului gastric.

Sărurile şi electroliţii – concentraţia lor poate modifica presiunea osmotică a bolului alimentar, o concentraţie mică crescând viteza evacuării gastrice, pe când o concentraţie crescută o scade,

Substanţele lipofile – provoacă cea mai importantă inhibare a golirii gastrice. Alimentele bogate în grăsimi sunt cel mai greu de digerat şi durata evacuării gastrice poate fi crescută la trei sau şase ore şi uneori chiar mai mult. Această creştere este provocată de acţiunea osmoreceptorilor situaţi în duoden şi prin secreţia unui hormon enterogastric. Există o legătură strânsă între reducerea vitezei evacuării gastrice şi concentraţia şi lungimea catenei acizilor graşi componente ale alimentelor; (AMELIORATORI)

Glucidele pot avea o acţiune negativă asupra vitezei de golire gastrică deoarece produc o modificare a presiunii osmotice;

Substanţele acide sau alcaline – substanţele cu caracter acid diminuează viteza de golire gastrică în funcţie de concentraţia lor şi de greutatea lor moleculară. Substanţele cu greutate moleculară mică sunt mult mai active decât cele cu greutate moleculară mare. Creşterea sejurului se produce până la neutralizarea acidităţii de către secreţia alcalină a pancreasului (secreţia care este provocată de stimularea receptorilor activi situaţi în duoden şi sensibili la moleculele cu pKa < 5).

Substanţele alcaline cresc viteza golirii gastrice la concentraţii mai mici de 1% şi o diminuează la concentraţii mai mari de 5%.

Ca şi consecinţe a modificării vitezei golirii stomacului apar situaţii importante din punct de vedere farmacologic dintre care amintim:

1. Medicamentele ingerate nu pot elibera principiile active decât la nivelul intestinal

Este cazul formelor galenice cu dizolvare enterică în care putem include şi micropeletele a căror eliberare, stabilită prin formulare, trebuie să aibă loc la nivelul intestinului. În cazul în care are loc o creştere a duratei sejurului gastric al principiilor active, absorbite printr-un mecanism special la nivelul intestinului, există posibilitatea ca absorbţia să se producă într-o oarecare măsură şi la nivelul stomacului (riboflavina).

2. Medicamentele ingerate conţin principii active care se dizolvă la nivelul intestinului

Principiul activ va fi eliberat din forma farmaceutică la nivel gastric însă nu este solubil decât în mediu cu pH alcalin cum este acela din intestinul subţire.

Este cazul formelor farmaceutice clasice (comprimate) sau a câtorva medicamente cu eliberare modificată (comprimate cu matrice).

În acest caz, creşterea duratei staţionării gastrice va fi defavorabilă biodisponibilităţii substanţelor active.

În cazul substanţelor acide este foarte bine cunoscut că dizolvarea şi absorbţia la nivel gastric sunt reduse foarte mult.

Totuşi, dacă ele prezintă o uşoară solubilitate în mediul acid, absorbţia va fi ameliorată dacă nu se vor regăsi în acest mediu în stare neionizată, stare ce favorizează trecerea lor prin membrane.

Din contra, substanţele bazice sunt favorizate de un sejur mai îndelungat în stomac căci ele se solubilizează mai repede şi fracţiunea astfel ajunsă în soluţie va fi absorbită rapid în intestin.

3. Medicamentele ingerate conţin principii active instabile în mediul gastric sau care sunt metabolizate complet la acest nivel

Cazul substanţelor bazice menţionate anterior nu este unic; şi alte principii active nu suportă un sejur prelungit în stomac, ca de exemplu anumite antibiotice care prezintă o bună solubilitate în mediul gastric, dar soluţia fiind blocată la acest nivel, principiul activ este distrus şi nu mai este absorbit.

4. Medicamentele ingerate conţin principii active care sunt absorbite doar în partea distală ale intestinului subţire.

Într-adevăr, este logic de observat o întârziere în absorbţia substanţelor în părţile distale ale intestinului subţire deoarece creşterea absorbţiei la nivelul superior va modifica absorbţia la nivelurile respective.

Puţine exemple sunt cunoscute, excepţie făcând vitamina B12 care este absorbită printr-un mecanism special în ileon, dar care este totuşi foarte solubilă în mediul gastric.

Ţinând cont de toate acestea, trebuie impusă o regulă generală:

să se recomande bolnavilor să ia medicamentele pe stomacul gol (excepţie făcând cele care irită mucoasa gastrică), cu un volum suficient de apă astfel asigurându-se condiţiile optime de dizolvare şi absorbţie a principiilor active.

Am putea estima astfel că principiul activ nu stagnează în stomac şi trece mai uşor în intestin unde absorbţia se face în cele mai bune condiţii.

.

Excepţie de la această regulă fac parte aşa cum am amintit mai sus, substanţele iritante pentru mucoasa gastrică care nu pot fi administrate înainte de masă. În această categorie sunt incluse: fenilbutazona, nitrofurantoina, aspirina, esterii ampicilinei, amoxicilina, eritromicina

Principiile active care sunt absorbite printr-un mecanism special trebuie administrate în timpul mesei sau luate cu o soluţie vâscoasă care creşte durata sejurului gastric (riboflavina). În categoria acestor excepţii mai sunt incluse şi principiile active care sunt absorbite doar în prima porţiune a intestinului; - trebuie să rămână cât mai mult timp posibil în stomac (hidroclortiazide) sau - acele principii medicamentoase a căror dizolvare este ameliorată prin prelungirea staţionării în stomac (spironolactone, nitrofurantoina, dicumarol).

Alte medicamente sunt mai bine absorbite dacă sunt administrate simultan cu ingestia de alimente cu conţinut crescut în grăsimi, acestea determinând o creştere a secreţiei gastrice acide şi a sărurilor biliare, tesnioactivi naturali, acestea favorizând dizolvarea sau în alte cazuri măresc timpul de staţionare gastrică şi astfel indirect influenţează dizolvarea. Este cazul: fenoftaleinei, etil estradiol-3-ciclopentil, eterul, acid iopanoic, aminele cuaternare hipotensive, fenitoina, carbamazepina sau griseofulvina. La aceasta din urmă s-a constatat că administrarea dimineaţa, după o masă bogată în lipide, îi creşte absorbţia, fenomen care nu s-a observat seara (CRONOFARMACOLOGIA)

Din contra, câteva principii active pot forma complexe non-absorbabile (neomicina, kanamicina) sau sunt inactivate de acizii şi sărurile biliare.

La acest grup de principii active trebuie adăugate substanţele a căror absorbţie este ameliorată de prezenţa alimentelor acestea având rolul de a le reduce metabolizarea de la nivelul hepatic (propranolol) şi substanţele a căror inactivare este micşorată de anumite alimente susceptibile de inhibarea unor enzime implicate în metabolizare (hidralazina).

În sfârşit, trebuie amintit cazul tetraciclinei care trebuie obligatoriu să se găsească în contact cu un lichid acid pentru a se dizolva.

Interacţiuni la nivelul intestinului subţire Prin intermediul orificiului piloric, principiul activ

pătrunde în intestinul subţire şi este expus la un mediu total diferit celui din stomac. De altfel, intestinul subţire este locul cel mai important unde se produce absorbţia substanţelor medicamentoase; la acest nivel cele mai multe principii active vor rămâne până ce absorbabilitatea va fi suficient de mare, cu condiţia obligatorie ca substanţă medicamentoasă să fie stabilă în mediul intestinal şi să nu reacţioneze cu substanţele endogene formând astfel derivaţi insolubili. Trebuie reamintit că intestinul subţire este singura zonă de absorbţie cunoscută de principiile active (colonul este o zonă unde, doar câteva substanţe pot fi absorbite, aceasta fiind zona de resorbţie a apei).

Dacă motilitatea intestinală este ridicată, sejurul va fi scurt şi în consecinţă, procesele de dizolvare şi absorbţie vor fi incomplete. Astfel această caracteristică fiziologică capătă o importanţă deosebită în absorbţia formelor galenice, având totuşi următoarele particularităţi: Formele farmaceutice care eliberează lent principiul activ (medicamentele cu acţiune prelungită a căror principiu este eliberat în 6-8 ore, în condiţiile unei activitatăţi intestinale normale): chiar fără modificări ale motilităţii intestinale substanţa activă poate fi dusă într-o zonă în care nu se mai poate produce absorbţia;

Formele farmaceutice necesită o oarecare perioadă de timp pentru a elibera substanţa activă (medicamentele enterice).

Formele farmaceutice care conţin un principiu activ a cărui dizolvare lentă sau absorbţie are loc la diferite nivele ale intestinului subţire.

Numeroşi factori sunt susceptibili de a modifica motilitatea intestinală şi printre ei îşi găseşte un loc important şi bolul alimentar. Nutrimentele stimulează tranzitului intestinal pentru că ele provoacă mişcări segmentare care vor creşte absorbţia principiului activ.

Totuşi, este prudent să luăm medicamentele à jeun nu doar pentru a evita problemele golirii gastrice, ci şi pentru a reduce interacţiunile potenţiale între principiile active şi componenţii bolului alimentar cu care se găsesc în contact intim şi prelungit. În plus, prezenţa unui bol alimentar vâscos va creşte difuzia substanţei active prin membrana intestinală.

Sejurul în tractul gastro-intestinal capătă o anumită importanţă nu doar prin prisma duratei, ci şi din cauza contactului intim dintre principiul activ şi sucurile intestinale ale căror influenţă asupra stabilităţii substanţelor medicamentoase nu este de neglijat.

Importanţa alterărilor metabolice ale medicamentelor în intestin depinde de viteza lor de metabolizare, de gradul de absorbţie şi de activitatea farmacologică a principalului metabolit.

Cum sucurile intestinale conţin toate enzimele necesare digestiei alimentelor este de aşteptat ca aceste enzime să fie responsabile de metabolizarea sau inactivarea anumitor substanţe. Astfel, compuşi N-acetilaţi (N-acetil sulfizoxazolii) sunt uşor dezacetilaţi, esterii sunt hidrolizaţi de esteraze nespecifice sau de lipaze dacă este vorba de esterii acizilor graşi.

Un rol important în biotransformarea principiilor active îl are şi flora normală a intestinului. Bolul alimentar poate altera viteza de absorbţie şi cantitatea absorbită de principiu activ, mai bine zis biodisponibilitatea medicamentului.

Aceste modificări sunt datorate intervenţiei diverşilor factori, în mod direct şi în strânsă legătură cu compoziţia bolului alimentar.

Competiţia de la nivelul locurilor de absorbţie Dacă un principiu activ posedă o structură chimică

asemănătoare cu substanţele indispensabile organismului produşi de metabolism ai principiilor nutritive), putem asista la o inhibiţie competitivă dacă aceste substanţe sunt absorbite printr-un mecanism specializat.

L-Dopa a cărei absorbţiei poate fi inhibată de acizi aminaţi proveniţi din metabolizarea proteinelor. Această interacţiune provoacă o diminuare a eficacităţii terapeutice a L-Dopa la subiecţi cu regim hiperproteic.

Fenomene similare au fost descrise în cazul substanţelor antitumorale absorbite de asemenea prin transport activ.

Pentru a înţelege mai bine mecanismul producerii interacţiunilor medicament-aliment la nivelul intestinului subţire trebuie să ne raportăm la cele două modalităţi de transport prin membrane care au loc în organism: transport activ (specializat) şi transport pasiv. Mucoasa intestinului subţire, fiind o membrană lipidică, cu pori şi având sisteme de membrane de transport activ, este permeabilă pentru următoarele principii active: Substanţe nedisociabile lipofile care în funcţie de liposolubilitate trec prin difuzie simplă; Substanţe hidrosolubile care traversează membranele prin mecanism de filtrare; Ioni, substanţe polare şi substanţe disociate cu structuri analoge compuşilor alimentari (aminoacizi, monozaharide, hexoze) care traversează membrana prin mecanism activ; la acest nivel apare o puternică competiţie pentru locurile de transport. Macromolecule în cantităţi foarte mici se absorb prin pinocitoză (Procesul de ingestie de catre o celula a unui lichid si a substantelor dizolvate in el prin invaginarea suprafetei celulare, formarea ulterioara a unor vacuole, care transporta lichidul ingerat din portiunile superficiale ale celulei in cele profunde).

În afara acestor substanţe, există cazul particular al compuşilor organici a căror formă nedisociată nu este liposolubilă, şi deci, acestea nu se absorb, exercitându-şi activitatea la nivelul intestinului subţire (sulfaguanidina, salazopirina, ftalilsulfatiazol).

Unele substanţe insolubile în apă se pot absorbi la acest nivel datorită emulsionării şi solubilizării cu ajutorul acizilor biliari şi a sărurilor biliare prin proprietăţile tensioactive ale acestora.

.

Extractele vegetale prezintă, în anumite situaţii, o absorbţie superioară, comparativ cu principiul activ izolat pur, obţinându-se efecte terapeutice mai bune în cazul primului produs. Astfel, în produsul vegetal ceai (verde, negru), există o cantitate mai mare de cafeină decât în produsul cafea. Totuşi, la aceeaşi cantitate de produs vegetal, în soluţii apoase extractive, situaţia se inversează şi anume în ceai este o cantitate mai mică de cafeină decât în cafea; acest lucru poate fi explicat prin faptul că în ceai se găseşte cafeină sub formă de tanat, iar în cafea sub formă de clorogenat, care este mai solubil decât tanatul

Absorbţia la nivelul intestinului gros este redusă cantitativ. Mucoasa colonului prezintă pori şi este de natură lipidică. Absorbţia din intestinul subţire este modulatoare a absorbţiei de la nivelul intestinului gros (sunt absorbite substanţe ce nu sunt reţinute în jejun şi ileon).

Principalele elemente absorbite în colon sunt: apa, substanţe hidrosolubile prin porii membranei, dar şi substanţe liposolubile prin transport pasiv. La acest nivel nu putem vorbi de interacţiuni medicament-aliment.

Interacţiuni medicament-aliment la nivel molecular

Variaţiile fixării proteice a medicamentelor sunt unul din factorii cei mai importanţi susceptibili să modifice distribuţia substanţelor.

Cea mai mare parte a medicamentelor se găsesc în sânge, în echilibru între forma liberă activă şi forma legată inactivă.

Elementul sanguin cel mai important în fixarea unui medicament este albumina. O diminuare semnificativă a concentraţiei în serum albumine va avea drept consecinţă o creştere a fracţiunii libere a medicamentului, deci a formei sale active.

Hipoalbuminie consecutivă alimentaţiei va avea importante implicaţii farmacologice, în special pentru medicamentele care au tendinţa pronunţată de a se lega de albumine ( fenilbutazona, acidul valproic).

Pentru astfel de medicamente, fracţiunea liberă va creşte în caz de hipoalbuminie, modificând efectele farmacologice ajungându-se uneori la doze toxice. Pentru aceste substanţe, volumul aparent de distribuţie este sensibil proporţional cu fracţiunea lor liberă. O diminuare a fixării proteice poate avea consecinţe clinice importante pentru medicamentele care au fixare proteică importantă şi un indice terapeutic scăzut. Între aceste substanţe figurează: digoxina, difenilhidantoina, antivitaminele K sau antidiabeticele. Prin diminuarea legării principiului activ de proteine se măreşte concentraţia plasmatică a principiului activ în formă liberă, ceea ce induce o eliminare mai rapidă. În acest mod se accentuează efectele toxice la nivel renal datorită excreţiei principiului medicamentos în forma activă – procesul de transformare în metaboliţi inactivi fiind redus.

Interacţiuni medicament – aliment la nivelul aparatului excretor

Concentraţia plasmatică şi excreţia urinară a principiilor active poate fi, de asemenea, afectată de alimentaţie. Anumite alimente pot influenţa absorbţia şi eliminarea unor principii active sau metaboliţi ai acestora prin efectul lor asupra pH-ului urinar.

Printre alimentele cu potenţial acid amintim: carne, preparate din carne, afine, pâine, prune, prune uscate; alimentele cu potenţial alcalin: lapte, fructe (cu excepţia celor amintite mai sus) şi toate vegetalele (fără porumb şi linte).

De exemplu, acidul salicilic poate fi reabsorbit la pH urinar alcalin dar este excretat la pH acid, la fel ca şi acidul ascorbic sau teofilina.

Particularităţi în producerea interacţiunilor medicament – aliment

Pentru a prevedea gravitatea unei interacţiuni, un factor important îl reprezintă indicele terapeutic al medicamentului implicat.

Cu cât acest indice este mai mic, cu atât va fi mai mare posibilitatea ca interacţiunea să aibă consecinţe nedorite.

Interacţiunile se pot produce cu intensităţi diferite la persoane diferite şi s-a dovedit că aceeaşi interacţiune apare la un individ şi nu neapărat se manifestă şi la alţii.

Evaluarea interacţiunilor aliment-medicament şi prin prisma cronobiologiei, ramură a cronofarmacologiei şi care studiază comportamentul terapeutic-toxicologic al medicamentelor în funcţie de ciclurile biologice:

1. circadian (24 ore),2. circalunar (30 de zile),3. circaanual (de un an).

Cercetări recente asupra acestui subiect semnalează diferenţe importante între efectele medicamentelor, dependent de perioada de timp în care are lor administrarea.

Eventualele stări patologice ale unui individ pot, de asemenea, modifica cursul normal al unei interacţiuni faţă de ceea care se produce la subiecţii sănătoşi.

Din acest punct de vedere, se dispune de puţine informaţii astfel că este logic ca pacienţii cu disfuncţii renale şi/sau hepatice să prezinte un risc crescut al incidenţei interacţiunilor aliment-medicament.

Dimpotrivă, există numeroase cercetări care semnalează că la copiii foarte mici şi la bătrâni riscul interacţiunilor este mult mai crescut. La copii riscul apariţiei interacţiunilor aliment-edicament este crescut deoarece mecanismele de apărare sau de detoxifiere nu sunt suficient de dezvoltate. La varsnici frecvenţa interacţiunilor este mai ridicată; acestea sunt rezultatul diverselor disfuncţii mai mult sau mai puţin grave dar şi pentru că la aceştia se administrează o diversitate mai mare de medicamente. Evident, cu cât numărul medicamentelor este mai ridicat, cu atât este mai mare posibilitatea producerii interacţiunilor cu componente ale alimentelor.

O altă problemă prezentă în discutarea interacţiunilor aliment-medicament este dependenţa directă între intensitatea aceste interacţiuni şi dozele medicamentelor, ceea ce presupune dificultăţi adiţionale deoarece se ştie că este uşor şi accesibil să calculăm doza unui medicament, dar în cazul alimentului, a unui comportament de al său sau al unui poluant este aproape imposibil de determinat o doză, în cazul în care poate fi vorba de aşa ceva.

Interacţiunile aliment-medicament care au fost studiate exclusiv pe animale de laborator, nu pot fi extrapolate ca generalităţi deoarece apar diferenţe interindividuale în cadrul aceleiaşi specii, fără să vorbim de diferenţele ce apar între specii diferite.

De altfel, nutriţia acestor animale este fundamental distinctă de cea a oamenilor şi nu întotdeauna este uşor de a reproduce, în virtutea existenţei lor, varietatea nutrimentelor, a aditivilor şi a contaminaţilor, toate fiind co-prezente în alimentaţia curentă a omului.

Conform studiilor clinice asupra interacţiunilor medicament-aliment, o problemă importantă ce iese în evidenţă este eterogenitatea obiceiurilor alimentare, de altfel foarte bine definite în cazul fiecărui individ care trăieşte în condiţii normale. O altă problemă ar fi existenţa numeroaselor situaţii particulare ale dietei (obezitate, diabet zaharat, hipertensiune arterială, sarcină).

Unele cercetări au evidenţiat anumite interacţiuni medicament-aliment administrând substanţa farmacologică activă concomitent cu un aşa numit „standard breakfast”. Însă şi aici problema care se ridică este constanţa compoziţiei dar şi conţinutului dietei, deoarece se recomandă ca „standard breakfast” să respecte principiile alimentaţiei echilibrate. Dar pentru o mai mare obiectivitate, aceste meniuri trebuie să fie reflecte obiceiurile alimentare ale colectivităţii din care provine grupul care este investigat.

Interpretarea rezultatelor asupra interacţiunilor medicament-aliment este în multe cazuri dificilă şi se pune problema dacă rezultatele pot fi atribuite unei interacţiuni de acest fel sau este secundară unei probleme nutriţionale.

La nivelul molecular, alimentaţia este un factor de variabilitate a activităţii medicamentelor.

Printre modificările cele mai importante şi de luat în consideraţie sunt cele care au loc la nivelul fixării moleculelor principiilor active pe proteine. Într-adevăr, legarea de o proteină este pentru un medicament administrat, un factor modulant al concentraţiei sale sub formă liberă şi în acelaşi timp al difuziei tisulare şi implicit, al activităţii sale farmacologice..

Astfel, hipoalbuminia determinată de malnutriţie poate avea importante efecte farmacologice, în special pentru medicamentele cu nivel crescut de legare de albumine, cele mai multe având astfel un nivel ridicat de saturare.

Pentru medicamentele cu lipsă a clearance-ului intrinsec, cea mai mică modificare duce la variaţia coeficientului de eliminare renală

Pe de altă parte, bolile cronice pot duce la malnutriţie prin diminuarea aportului alimentar şi prin modificări la nivelul umorilor organismului, ceea ce induce modificări ale biodisponibilităţii medicamentelor.

Numeroase medicamente pot interfera procesele digestiei şi absorbţiei principiilor nutritive, inducând astfel carenţe nutriţionale în vitamine şi oligoelemente. În celălalt sens şi alimentele pot interfera metabolismul, biodisponibilitatea şi eliminarea medicamentelor.

În cazul modificărilor psihologice ale organismuluii pot apărea, implicit şi variaţii ale farmacocineticii şi farmacodinamicii substanţelor active şi de aceea trebuie să se ţină seama de starea nutriţională pentru a optimiza dozajul şi prescrierea medicamentelor. Deci, biodisponibilitatea formelor medicamentoase orale va fi dependentă de calitatea (compoziţia) şi / sau cantitatea alimentelor ingerate.

Alimente ce influenţează excreţia medicamentelor prin efectul asupra pH-ului

urinar

Alimente cu potenţial acid (cresc excreţia principiilor active cu caracter de baze slabe)

Alimente cu potenţial alcalin (cresc excreţia principiilor active cu caracter de acizi slabi)

Carne, peşte, moluşteOuă, brânzăBaconToate tipurile de pâinePrăjituri uscate, checuri, prune, prune uscate.

LapteToate tipurile de fructe, cu excepţia prunelor şi a prunelor uscateToate tipurile de legume verzi fără linte şi porumb.

.Medicamente care se reabsorb sau care sunt excretate în funcţie de pH-ul urinar

Medicamente reabsorbite la pH urinar alcalin

Medicamente excretate la pH urinar acid sau reabsorbite la pH urinar alcalin

AcetozolamidăBarbiturice CumariniceKanamicinăNegramFenilbutazonăAcid salicilicStreptomicină

AmitriptilinăClorură de amoniuAntihistaminiceAcid ascorbicClorochinăImipramiăNitrofurantoinăChinidinăTeofilină

Interactiuni medicament-aliment ce au loc la varstnici

Persoanle in varsta sunt mai vulnerabile la eventualele efecta cauzate de alimentatie sau prin interactiunea acestora cu principiile active medicamentoase.

Factorii responsabili de riscul crescut al interactiunilor aliment –medicament la vârstnici sunt:

Modificarile psihologice şi patologice care survin in timpul avansarii in varsta;

Utilizarea, destul de frecventa, de medicamente pentru tratarea bolilor cronice si a bolilor specifice acestei varste;

Utilizarea de medicamente pe perioade mari de timp, corelata cu o alimentaţie uneori deficitara;

În producerea acestor interacţiuni nu trebuie exclus rolul numeroaselor substante toxice (poluanţi) continute în alimentele consumate.

În unele situaţii patologice, eficacitatea substantelor active poate fi influenţată doar modificand conduita alimentară.

O conduită alimentară corectă este curent utilizata in tratamentul bolilor cronice ca: diabet zaharat, hipertensiune arteriala, hiperlipidemii sau osteoporoză.

Dar, inversand rolurile, bolile cronice pot conduce la carente nutritionale, la anorexie, la denutritie;

Administrarea de medicamente poate potenţa toate aceste consecinţe asupra organismului, prin afectarea status-ului nutritional al individului.

Patologia si factorii sociali pot conduce la un aport alimentar redus

Interactiunile dintre principiile nutritive şi tratamentul medicamentos scad in mod alarmant acest aport nutritional putandu-se ajunge la adevarate probleme de dezechilibru alimentare.;

Modificări morfologice şi fiziologice care au loc în paralel cu înaintarea în vârstă: Diminuarea suprafetei de absorbtie si dimunuarea motilitatii tractului gastro-intestinal; Modificarea pH-ului gastric; O diminuare a nivelului albuminelor corelată cu o crestere a nivelului globulinelor; O diminuare a debitului sanguin şi implicit, a filtrarii renale, însoţită de modificarea pH-ului la acest nivel

Toate aceste modificari relative prezente la vârstnici pot modifica activitatea medicamentelor si deci necesita o corelare a dozelor administrate petru a gestiona cât mai bine balanţa risc - beneficiu.

Cunoaşterea interacţiunilor aliment medicament este cu atât mai importantă cu cât, în cazul acestor pacienti are loc:

Reducerea raspunsului la tratamentul medicamentos; Antrenarea toxicitatii crescute in tratamentul cronic; Alterarea status-ului nutritional al individului.

Anumite stari patologice prezente la persoanle in varsta pot creşte riscul interactiunilor medicament-aliment; printre acestea se remarca: bolile cardiovasculare, depresiile, tulburările gastro-intestinale, maladiile infecţioase respiratorii sau reumatologiceTratamentul medicamentos poate afecta direct absorbtia principiilor nutritive prin prin:

Interactiuni intraluminale; de exemplu, calciu-tetraciclină (formeaza un complex ce diminueaza absorbtia ambelor elemente); Modificari in conducerea gastrica; daca conducerea gastrica este retardata, un medicament anticolinergic poate creste absorbtia riboflavinei; Modificari in activitatea acizilor biliari care pot conduce la diminuarea absorbtiei vitaminelor liposolubile (A, D, E, K).

Tratamentul medicamentos poate afecta şi in mod indirect echilibrul alimentar prin:

Hiperfagiile induse de antihipertensive, benzodiazepine, corticosteroizi sau hipoglicemiante orale; Anorexia indusă de digitalină, sulfat de fier, hidroclorotiazide, săruri de potasiu sau teofilină; Alterari ale gustului, asociate la numeroase maladii cronice cu medicamente ca: clofibrat, griseofulvină, penicilamină, corelate cu statusul alterat al zincului şi o carenţă în vitamina A. Gustul metalic-amar al iodurii de potasiu sau al streptomicinei poate de asemenea conduce la un aport alimentar insuficient

Numeroase boli pot creste riscurile interactiunilor medicament-aliment: In tratamentul bolilor cardiovasculare apare o diminuare a potasiului şi a magneziului corelată cu o creştere a concentraţiei calciului; Depresiile necesită folosirea medicamentelor anticolinergice; acestea pot provoca uscarea gurii, a nărilor, stări de vomă, constipaţie dar şi tulburari electrolitice; Bolile gastro-intestinale ce implică utilizarea de antiacide şi de laxative, pot modifica statusul nutritional;

Patologia infectioasa perturbă flora naturală a organismului, prin antibioticele prescrise; stările de vomă şi diarea sunt consecutive administrării acestora;

In cursul unor afecţiuni respiratorii, o alimentaţie hiperprotidica şi hipoglucidică poate creşte metabolizarea teofilinei prin intensificarea activităţii citocrotomului P 450. O alimentaţie hipoprotidica şi hiperglucidica produce efecte inverse;

In prezenţa tulburărilor patologice reumatismale, doze crescute de aspirină pot epuiza rezervele de fier; pe lângă aceasta pot aprea grave eroziuni la nivelul mucoasei gastro-intestinale ce pot duce la hemoragii, culminând cu apariţia ulcerelor gastrice şi duodenale

La stabilirea conduitei terapeutice a persoanelor în vârstă trebuie să se ţină cont de toate aceste precizari pentru a realiza scopul medicatiei; în caz contrar se poate ajunge la agravarea afectiunii deja existente şi chiar la noi dezechilibre.

Specialiştii în farmacologie sunt unanim de acord că cea mai buna indicaţie conforma teoriei: “nu există boli, există bolnavi” este aceea de a stabili o medicaţie individualizată pentru fiecare pacient in parte.

Exemple de interacţiuni medicament – aliment

Diverse substanţe din alimente pot interacţiona în mod diferit cu medicamentele. Un exemplu îl constituie diverşi constituienţi ai sucului de grape-fruit:

Naringina şi Naringeina nu inhibă CYP3A

Furanocumarinele – inhibă puternic CYP3A4

Quercetina şi Kaempherolul inhibă formarea de estriol prin inhibarea CYP3A care catalizează hidroxilarea 17βestradiolului la estronă, ce fa forma ulterior estriol.

Bergamontina inhibă puternic Cyp3A4, dar nu este cel mai important inhibitor din sucul de grape-fruit.

„Grapefruit-ul este o lămâie care a avut o şansă şi a profitat de ea.”

Oscar Wilde

PARTE PARTE PERSONALAPERSONALA

1989: interacţiunea medicamentoasă între 1989: interacţiunea medicamentoasă între sucul de grapefruit şi medicamente a fost sucul de grapefruit şi medicamente a fost descoperita din întâmplare, în urma unui descoperita din întâmplare, în urma unui studiu al interacţiunii etanol-felodipină în care studiu al interacţiunii etanol-felodipină în care sucul de grapefruit a fost utilizat pentru a sucul de grapefruit a fost utilizat pentru a masca gustul alcoolului.masca gustul alcoolului.

scăderea raportului AUC dihidrofelodipină/ scăderea raportului AUC dihidrofelodipină/ felodipinăfelodipină

scăderea TAD scăderea TAD

frecvenţei cardiacefrecvenţei cardiace

CYP P450 este o familie multigenica de enzimeCYP P450 este o familie multigenica de enzime implicate in implicate in metabolizarea xenobioticelor (medicamente)metabolizarea xenobioticelor (medicamente) CYP 1-CYP 4 cu CYP 1-CYP 4 cu genotipuri: 1A1, 1A2, 1B1, 2C9, 2C19, 2C18, 2C8, 2E1, 2A6, 2A7, 2A13, genotipuri: 1A1, 1A2, 1B1, 2C9, 2C19, 2C18, 2C8, 2E1, 2A6, 2A7, 2A13, 2B6, 2F1,2J2, 2D6, 3A4, 3A7, 3A5, 4B1, 4A11, 2B6, 2F1,2J2, 2D6, 3A4, 3A7, 3A5, 4B1, 4A11, diversificate filogenetic diversificate filogenetic ca raspuns la modificarile de mediu (dieta in principal) localizate in ca raspuns la modificarile de mediu (dieta in principal) localizate in microzomii hepatici si intestinali. microzomii hepatici si intestinali.

56% din 315 medicamente testate sunt metabolizate in primul rand prin 56% din 315 medicamente testate sunt metabolizate in primul rand prin actiunea enzimelor CYP P450; CYP 3A4 (50%),actiunea enzimelor CYP P450; CYP 3A4 (50%), CYP 2D6 (20%), CYP CYP 2D6 (20%), CYP 2C9 si CYP 2C19( 15%) etc.2C9 si CYP 2C19( 15%) etc.

indu

ctor

i inhibitori

Sucul de grapefruit (SG) creştere a biodisponibilităţii unor Sucul de grapefruit (SG) creştere a biodisponibilităţii unor medicamente cu consecinţe clinice prin scăderea semnificativă a medicamente cu consecinţe clinice prin scăderea semnificativă a metabolismului presistemic via inhibarea: metabolismului presistemic via inhibarea:

iisoensoenzimelorzimelor CYP CYP33AA44 de la nivel intestinal de la nivel intestinal !! ((dar şi dar şi 11AA22, , 22CC99, and , and

22CC1919))

glicoproteinei Pglicoproteinei P ((P-gpP-gp)) – pompă de eflux de la nivel enterocite – pompă de eflux de la nivel enterociteProteinei multidrug rezistente (MRP2)Proteinei multidrug rezistente (MRP2)Polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) – efect Polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) – efect antagonistantagonist..

Correia et al, 2005Correia et al, 2005

Majoritatea medicamentelor care prezinta interactiune cu SG sunt Majoritatea medicamentelor care prezinta interactiune cu SG sunt metabolizate iniţial la nivel intestinalmetabolizate iniţial la nivel intestinal

SG nu modifică farmacocinetica acestor SG nu modifică farmacocinetica acestor medicamente la administrare parenteralămedicamente la administrare parenterală

Glicoproteina P

Medicament

Medicament

CYP3A4Medicament

Medicament

100%

70%

30%

Medicament

Vili

Nucleu

Enterocite

Watkins et al., 2003

Nucleu

Glicoproteina P

Medicament

Medicament

100%

70%

30%

CYP3A4FC

Medicament

X

Enterocit

Vili

SG

Watkins et al., 2003

Medicament

SG

DeşiDeşi flavonoidflavonoideleele,,

precum precum naringinnaringinaa ( (şi şi aglagliiconconulul său său naringeninnaringeninaa)) sunt componente importante sunt componente importante

ale sucului de grapefruit, ale sucului de grapefruit, studii recente sugerează că studii recente sugerează că

derivaderivaţiiţii furanocumarinfuranocumariniciici precumprecum

6’,7’ dih6’,7’ dihiidroxdroxiibergamotinbergamotinaa şişi bergamotinbergamotinaa sunt inhibitori sunt inhibitori

puternici ai puternici ai CYPCYP33AA44.. (Berhow et al.,1998(Berhow et al.,1998; ; Guo L. et al., 2000Guo L. et al., 2000).).

InhibitiInhibitia se realizeaza prin a se realizeaza prin 2 mec2 mecanismeanisme::

– Inhibitie competitiva Inhibitie competitiva – Legare ireversibila de CYP 450 si inactivarea permanenta a izoenzimei ce Legare ireversibila de CYP 450 si inactivarea permanenta a izoenzimei ce

necesita sinteza necesita sinteza de novode novo sau inlocuirea enterocitului. sau inlocuirea enterocitului.

Intrucat restabiliea completa a functiei enzimatice dureaza 48-72 ore dupa Intrucat restabiliea completa a functiei enzimatice dureaza 48-72 ore dupa ultima ingestie de SG, un interval de cateva ore intre administrarea ultima ingestie de SG, un interval de cateva ore intre administrarea medicamentelor si a SG nu este suficienta!medicamentelor si a SG nu este suficienta!

((BaltesBaltes et al, 2001) et al, 2001)

Cei mai expuşi la efecte adverse sunt pacienţii:Cei mai expuşi la efecte adverse sunt pacienţii:– în vârstăîn vârstă– cu ciroză hepatică (sunt mai dependenţi de metabolizarea intestinală) cu ciroză hepatică (sunt mai dependenţi de metabolizarea intestinală) – care utilizează mai multe substanţe inhibitoare alcare utilizează mai multe substanţe inhibitoare alee CYP 450 CYP 450– care utilizează substanţe cu IT mic care utilizează substanţe cu IT mic ((Di Marco et al, 2002; Sica et al, 2006)Di Marco et al, 2002; Sica et al, 2006)

Un singur Un singur pahar de SG de 250 mlpahar de SG de 250 ml este suficient pentru a apare este suficient pentru a apare interacţiuni farmacocineticeinteracţiuni farmacocinetice

Pornind de la date preliminare obtinute in Pornind de la date preliminare obtinute in

studii experimentale, s-a realizatstudii experimentale, s-a realizat::

I.I.studiu clinic care a cercetat interacţiunea de studiu clinic care a cercetat interacţiunea de tip farmacocinetictip farmacocinetic dintredintre CELECOXIBCELECOXIB -- SUC DE SUC DE GRAPEFRUITGRAPEFRUIT

I.I.studiu clinic care a cercetat interacţiunea de studiu clinic care a cercetat interacţiunea de tip farmacocinetictip farmacocinetic dintredintre DICLOFENAC -DICLOFENAC - SUC DE SUC DE GRAPEFRUITGRAPEFRUIT..

Pentru studierea interacţiunii dintre sucul de grapefruit şi celecoxib am realizat un Pentru studierea interacţiunii dintre sucul de grapefruit şi celecoxib am realizat un studiu unicentric, deschis, incrucisat, randomizat, cu două perioade, două studiu unicentric, deschis, incrucisat, randomizat, cu două perioade, două secvenţe, prin administrarea in doza unică a două tratamente (CELEBREX® secvenţe, prin administrarea in doza unică a două tratamente (CELEBREX® 200 mg administrat la 2 ore dupa 250 ml suc proaspat de grapefruit vs. 200 mg administrat la 2 ore dupa 250 ml suc proaspat de grapefruit vs. CELEBREX® 200 mg administrat la 2 ore dupa 250 ml apa plata), à jeun, wash-CELEBREX® 200 mg administrat la 2 ore dupa 250 ml apa plata), à jeun, wash-out de 2 săptămâniout de 2 săptămâni..

Studiul a fost denumit STUDIU PILOT, DESCHIS, RANDOMIZAT, DOZA UNICA Studiul a fost denumit STUDIU PILOT, DESCHIS, RANDOMIZAT, DOZA UNICA PRIVIND MODIFICAREA BIODISPONIBILITĂŢII CELEBREXului®, 200 mg PRIVIND MODIFICAREA BIODISPONIBILITĂŢII CELEBREXului®, 200 mg capsule, PFIZER ÎN CAZUL ASOCIERII CU SUC DE GRAPEFRUIT şi este capsule, PFIZER ÎN CAZUL ASOCIERII CU SUC DE GRAPEFRUIT şi este considerat considerat studiu de faza IVstudiu de faza IV. .

Locul de desfăşurare al studiului a fost Biopharmacy & Pharmacol Res SA. in Locul de desfăşurare al studiului a fost Biopharmacy & Pharmacol Res SA. in colaborare cu Institutul National de Medicina Aeronautica si Spatiala “Gen. dr. aviator colaborare cu Institutul National de Medicina Aeronautica si Spatiala “Gen. dr. aviator Victor Anastasiu” in cadrul Spitalul Clinic de Urgenta Militar Central “Dr. Carol Victor Anastasiu” in cadrul Spitalul Clinic de Urgenta Militar Central “Dr. Carol Davila”, Bucuresti.Davila”, Bucuresti.

Studiul a primit aprobarea Comitetului de Etica al U.M.F. Iasi si a Agentiei Nationale Studiul a primit aprobarea Comitetului de Etica al U.M.F. Iasi si a Agentiei Nationale a Medicamentului si a fost realizat in cadrul grentului CNCSIS ID 1235.a Medicamentului si a fost realizat in cadrul grentului CNCSIS ID 1235.

I. STUDIU CELEGREP 07/2009

Metodologie de lucru:Metodologie de lucru:– analiza antecedentelor medicale şi sociale la recrutarea voluntarilor (minim 6);analiza antecedentelor medicale şi sociale la recrutarea voluntarilor (minim 6);– examinare clinică la recrutarea voluntarilor şi la sfârşitul studiului;examinare clinică la recrutarea voluntarilor şi la sfârşitul studiului;– monitorizarea parametrilor vitali pe perioada studiului;monitorizarea parametrilor vitali pe perioada studiului;– evaluarea tolerabilităţii clinice şi a efectelor adverse pe perioada desfăşurării studiului;evaluarea tolerabilităţii clinice şi a efectelor adverse pe perioada desfăşurării studiului;– efectuarea testelor de serologie (HIV, hepatită B şi C, sifilis) la recrutare;efectuarea testelor de serologie (HIV, hepatită B şi C, sifilis) la recrutare;– screening de siguranţă prin teste de laborator (biochimie, analize hematologice) la screening de siguranţă prin teste de laborator (biochimie, analize hematologice) la

recrutarea voluntarilor şi la finalul studiului.recrutarea voluntarilor şi la finalul studiului.Recoltarea probelor pentru determinări farmacocinetice:Recoltarea probelor pentru determinări farmacocinetice:– Recoltarea probelor de sange se va realiza inainte de administrarea medicamentului precum Recoltarea probelor de sange se va realiza inainte de administrarea medicamentului precum

si la 1; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5, 6; 8; 10;12 si 24 ore dupa administrarea medicamentului (12 si la 1; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5, 6; 8; 10;12 si 24 ore dupa administrarea medicamentului (12 probe) probe)

– Număr probe/subiect: 13x 2= 246 probe de sânge;Număr probe/subiect: 13x 2= 246 probe de sânge;– Număr de probe de sânge/studiu: 26x6= 156 Număr de probe de sânge/studiu: 26x6= 156

Determinări bioanalitice:Determinări bioanalitice:– metodă LC/MS/MS validată pentru determinarea : HPLC în faza inversă, cu detectie MS.metodă LC/MS/MS validată pentru determinarea : HPLC în faza inversă, cu detectie MS.– probele de plasma probele de plasma auau f fostost depozitate si transportate corespunzator (-20)°C. depozitate si transportate corespunzator (-20)°C.

Parametrii farmacocinetici determinaţi: Parametrii farmacocinetici determinaţi: – Cmax : valoarea observată corespunzătoare concentraţiei maxime plasmatice Cmax : valoarea observată corespunzătoare concentraţiei maxime plasmatice – AUCAUCo-∞o-∞ ariile de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp  ariile de sub curba concentraţiilor plasmatice în funcţie de timp  – AUDAUD– Tmax:Tmax: valoarea observată corespunzătoare timpului necesar atingerii Cmaxvaloarea observată corespunzătoare timpului necesar atingerii Cmax– T1/2: timpul de înjumătăţire.T1/2: timpul de înjumătăţire.– Pentru dozarea celecoxibului din plasma de sobolan s-a folosit cromatografia de lichide de Pentru dozarea celecoxibului din plasma de sobolan s-a folosit cromatografia de lichide de

înalta performanta cuplata cu spectrometria de masa (HPLC-MS), metoda standardului înalta performanta cuplata cu spectrometria de masa (HPLC-MS), metoda standardului extern. extern.

CRITERII DE INCLUDERE:CRITERII DE INCLUDERE:– rasă caucaziană;rasă caucaziană;– voluntari sănătoşi, femei şi bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 de ani;voluntari sănătoşi, femei şi bărbaţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 55 de ani;– IMC= 18-25;IMC= 18-25;– consimţământul scris al voluntarilor înainte de efectuarea selecţiei;consimţământul scris al voluntarilor înainte de efectuarea selecţiei;– capacitatea de a înţelege natura şi scopul studiului, inclusiv a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor capacitatea de a înţelege natura şi scopul studiului, inclusiv a posibilelor riscuri şi a posibilităţii de manifestare a unor

efecte secundare;efecte secundare;– capacitatea de cooperare cu investigatorul clinic şi de a îndeplini în întregime cerinţele studiului;capacitatea de cooperare cu investigatorul clinic şi de a îndeplini în întregime cerinţele studiului;– evaluarea stării de sănătate prin examen clinic şi de laborator.evaluarea stării de sănătate prin examen clinic şi de laborator.

CRITERII DE EXCLUDERE:CRITERII DE EXCLUDERE:– Antecedente de hipersensibilitate la produsul de investigat sau la alte medicamente din aceiasi clasa Antecedente de hipersensibilitate la produsul de investigat sau la alte medicamente din aceiasi clasa – Antecedente semnificative de afectiuni gastro-intestinale sau alte afectiuni care pot interfera cu absorbtia, distributia, Antecedente semnificative de afectiuni gastro-intestinale sau alte afectiuni care pot interfera cu absorbtia, distributia,

metabolizarea si eliminarea medicamentelormetabolizarea si eliminarea medicamentelor– Administrarea de medicamente (topic sau sistemic) pentru o afectiune cronicaAdministrarea de medicamente (topic sau sistemic) pentru o afectiune cronica– Administrarea oricarui medicament cu o saptamana inainte de inceperea studiuluiAfectiuni de tip alergicAdministrarea oricarui medicament cu o saptamana inainte de inceperea studiuluiAfectiuni de tip alergic– Istoric de afectiuni cardiovasculare, renale, hepatice, pulmonare, metabolice, endocrine, hematologice, gastro-Istoric de afectiuni cardiovasculare, renale, hepatice, pulmonare, metabolice, endocrine, hematologice, gastro-

intestinale, neurologice, psihiatrice (semnificative din punct de vedere clinic) sau alte afectiuni severe intestinale, neurologice, psihiatrice (semnificative din punct de vedere clinic) sau alte afectiuni severe – Tranzit intestinal accelerat de natura sa interfere cu absorbtia medicamentelorTranzit intestinal accelerat de natura sa interfere cu absorbtia medicamentelor– Administrarea (topic sau sistemic) de medicamente cu 2 saptamani inainte de inceperea studiului Administrarea (topic sau sistemic) de medicamente cu 2 saptamani inainte de inceperea studiului – Afectiune semnificativa din punct de vedere clinic cu 3 saptamani inainte de inceperea studiului Afectiune semnificativa din punct de vedere clinic cu 3 saptamani inainte de inceperea studiului – Utilizarea de medicamente care intrefera cu absorbtia, metabolismul, distributia si eliminarea medicamentelor Utilizarea de medicamente care intrefera cu absorbtia, metabolismul, distributia si eliminarea medicamentelor – Istoric de consum de amfetamina, cocaina, opiacee, hasis, LSD Istoric de consum de amfetamina, cocaina, opiacee, hasis, LSD – Consumator de alcool (mai mult de 10 unitati pe saptamana sau alcoolism in antecedente) Consumator de alcool (mai mult de 10 unitati pe saptamana sau alcoolism in antecedente) – Participarea la un alt studiu in luna precedenta inaintea inceperii studiuluiParticiparea la un alt studiu in luna precedenta inaintea inceperii studiului– Donarea de peste 450 ml de sange in ultimile 2 luni Donarea de peste 450 ml de sange in ultimile 2 luni – Interventii chirurgicale majore cu exceptia apendicectomiei Interventii chirurgicale majore cu exceptia apendicectomiei – Fumator (mai mult de 10 tigarete/zi) Fumator (mai mult de 10 tigarete/zi) – Consumul de alcool, cafea si alte alimente si bauturi care contin metilxantine (ceai, cafea, ciocolata) cu 48 ore inainte Consumul de alcool, cafea si alte alimente si bauturi care contin metilxantine (ceai, cafea, ciocolata) cu 48 ore inainte

de initierea studiului de initierea studiului – Dieta vegetariana sau alt tip particular de dietaDieta vegetariana sau alt tip particular de dieta– Participarea regulate la concursuri sportiveParticiparea regulate la concursuri sportive– Istoric de hepatita B sau C (HBsAg, HCV Ab pozitiv)Istoric de hepatita B sau C (HBsAg, HCV Ab pozitiv)– Test HIV pozitivTest HIV pozitiv– Test pentru sarcina pozitivTest pentru sarcina pozitiv– Femei care alapteazaFemei care alapteaza– Lipsa unei metode contraceptive (la voluntare) Lipsa unei metode contraceptive (la voluntare) – Atitudine necooperanta Atitudine necooperanta

FFactoractorii iimportanmportanţiţi implica implicaţi ţi în interacţiunea suc de grapefruit-medicamenteîn interacţiunea suc de grapefruit-medicamente care trebuie luaţi în consideraţiecare trebuie luaţi în consideraţie : :– variabilitvariabilitateate important importantăă interindividuala interindividuala in expresia la nivel hepatic şi in expresia la nivel hepatic şi

intestinal a enzimelor intestinal a enzimelor CYP CYP 33AA44, , 22BB66 şişi 33AA55

– contribucontribuţiaţia s semnificativă a CYPemnificativă a CYP P P 450 450 22BB66 şişi 33AA55 la metabolismul multor la metabolismul multor

medicamente medicamente (Kuehl et al., 2001; Ward et al., 2003).(Kuehl et al., 2001; Ward et al., 2003).

– furanocumarinfuranocumarineleele cont continuteinute in fru in fructecte si si legumelegume ( (aparţinând unor aparţinând unor familifamiliii precum precum Rutaceae, Umbelliferae, Moraceae Rutaceae, Umbelliferae, Moraceae sausau Leguminosae) Leguminosae) sau sau preparatele fitoterapice pot de asemenea interveni in farmacocineticapreparatele fitoterapice pot de asemenea interveni in farmacocinetica (Namb et al., 1980, Beier et al. 1990)(Namb et al., 1980, Beier et al. 1990)..

UN NUMĂR CRESCUT DE EFECTE ADVERSE POT FI EVITATE PRIN UN NUMĂR CRESCUT DE EFECTE ADVERSE POT FI EVITATE PRIN BUNA CUNOAŞTERE A INTERACŢIUNILOR ALIMENT-MEDICAMENTBUNA CUNOAŞTERE A INTERACŢIUNILOR ALIMENT-MEDICAMENT. .

Mecanismul interacţiunii alimente – GJ

Medicamentele care interacţionează cu GJ sunt supuse unui metabolism oxidativ sub acţiunea citocromului P450, în peretele intestinului sau în ficat. GJ conţine componente bioflavonoidice (naringin) care afectează sistemul citocrom P450 (CYP), (în special izoenzimele CYP 1A2 şi CYP 3 A4), prin ataşare la izoenzimă, ca substrat şi afectând prima etapă a metabolismului prin inactivare directă sau prin inhibarea enzimei. Efectul net pe enzimele CYP din această inhibiţie pare să fie o reglare selectivă scăzută a CYP 3 A4 în intestinul subţire.

Naringina - principalul flavonoid în GJ nu este un potenţial CYP inhibitor, dar este parţial metabolizat de bacteriile enterice la naringenina - potenţial inhibitor al enzimelor P450. Iniţial, s-a crezut că naringina ar fi componentul responsabil de interacţiune; cercetările au evidenţiat că naringina administrată individual, nu pare să cauzeze acelaşi grad de inhibiţie a CYP ca sucul de grapefruit, deci este posibile ca alte componente din suc să fie responsabile de interacţiune.

Furanocumarinele, alt grup de compuşi din izolaţi din GJ, sunt inhibitori specifici CYP3A4. Un studiu experimental cu extracte din grapefruit şi CYP 450 (şobolan şi uman), a demonstrat că naringina este responsabil pentru doar 10 % din inhibarea activităţii CYP cu GJ.

Medicamente care ar trebui evitate la consumarea de grepfruit:

Amiadarone (Cordarone)Astemiozole (Hismanal)Atorvastatin (Lipitor)Budesonide (Entocort)Buspirone (BuSpar)Cerivastatin (Bayxol)Cilostazol (Pletal)Cisapride (Propulsid, Prepulsid)ColchicineEletriptan (Relpax)

Etoposide (Vepesid)Halofantrine (Halfan)Indinavir (Crixivan)Fovastatin (Mevacor)Rnifepristone (Mifeprex)Pimozide (Orap)Sildenafil (Viagra)Simvastatin (Vocor)Sirolimus (Rapamune)Terfenadine (Seldane)Ziprasidone (Geodon)

Folosirea medicamentelorFolosirea medicamentelor de mai jos, cu de mai jos, cu prudenţă, în asociere cu grepfruit:prudenţă, în asociere cu grepfruit:

Albendazole (Albenza)Albendazole (Albenza)Carbamazepine (Tegretol)Carbamazepine (Tegretol)Clomipramine (Anafranil)Clomipramine (Anafranil)Cyxlosporine (Neoral)Cyxlosporine (Neoral)DextromethorphanDextromethorphanDiazepam (Valium)Diazepam (Valium)Dofetilide (Tikosyn)Dofetilide (Tikosyn)Erythromycin (E-mycin)Erythromycin (E-mycin)Felodipine (Renedil, Plendil)Felodipine (Renedil, Plendil)Fexofenadine (Allegra)Fexofenadine (Allegra)Gefitinib (Iressa)Gefitinib (Iressa)Imatinib masylate (Gleevec / Imatinib masylate (Gleevec / Glivec)Glivec)Itraconazole (Sporanox)Itraconazole (Sporanox)Iosartan (Cozaar)Iosartan (Cozaar)MethadoneMethadoneMethylprednisolone (Medrol)Methylprednisolone (Medrol)

Midazolam (Versed)Midazolam (Versed)Montelukast (Singulair)Montelukast (Singulair)Nicardipine (Cardene)Nicardipine (Cardene)Nifedipine (Nimotop)Nifedipine (Nimotop)Nisoldipine(Sular)Nisoldipine(Sular)PrandipinePrandipineQuetiapine (Seroquel)Quetiapine (Seroquel)Quinidine (Ouinaglute, Quinidex)Quinidine (Ouinaglute, Quinidex)QuinineQuinineSaquinavir (Invirase)Saquinavir (Invirase)Sertraline (Zoloft)Sertraline (Zoloft)Tacrolimus (FK-506, Prograf)Tacrolimus (FK-506, Prograf)Tamoxiten (Nolvadex)Tamoxiten (Nolvadex)Tamsulosin (Flomax)Tamsulosin (Flomax)Tolterodine (Detrol)Tolterodine (Detrol)Triazolam (Halcion)Triazolam (Halcion)

Medicamente fără o interacţiune Medicamente fără o interacţiune importantă la asocierea cu sucul de importantă la asocierea cu sucul de

grapefruit:grapefruit: Alprazolam (Xanax)Alprazolam (Xanax)Amlodipine (Norvasc)Amlodipine (Norvasc)Amprenavir Amprenavir (Agenerase)(Agenerase)CaffeineCaffeineCarvedilol (Coreg)Carvedilol (Coreg)Clarthromycin (Biaxin)Clarthromycin (Biaxin)Clozapine (Clozaril)Clozapine (Clozaril)Digoxin (Lanoxin)Digoxin (Lanoxin)Diltiazem (Cardizem)Diltiazem (Cardizem)

Ethinyl estradiolEthinyl estradiolHaloperidol (Haldol)Haloperidol (Haldol)Omeprazole (Losec, Prilosec)Omeprazole (Losec, Prilosec)Phenytoin (Dilantin)Phenytoin (Dilantin)Prednisone (Deltasone)Prednisone (Deltasone)Scopalamine (Hyoscine)Scopalamine (Hyoscine)17-B estradiol17-B estradiolTheophylline (Theo-Dur, Theophylline (Theo-Dur, Uniphyl)Uniphyl)Verapamil (Calan, Isoptin, Verapamil (Calan, Isoptin, Verelan)Verelan)Warfarin (Coumadin)Warfarin (Coumadin)

Medicamente considerate sigure (fără risc) asociate cu grapefruit:

Cetirizine (Zyrtec, Reactine)Desloratadine (Aerius, Clarinex)Fluvastatin (Lescol)Ioratadine (Claritin)Pravastatin (Pravachol)Rosuvastatin (Crestor)

Medicamente a căror concentraţii serice sunt semnificativ crescute de consumul unor cantităţi uzuale de suc de

grapefruit.

• Antiaritmice cardiace Quinidina Amiodarona Propafenona Diltiazem• Antidislipidemiante Simvastatina Atorvastatina Lovastatina• Hormoni steroizi Estrogeni Progestative Prednison• Antagonişti ai canalelor de Calciu Nicardipina Nifedipina Nimodipina Felodipina Verapamil• Chimioterapice antibacteriene

Claritromicina Eritromicina

•

• Analgetice narcotice Metadona Dextrometorfan Fentanil• Benzodiazepine şi substanţe înrudite

Benzodiazepine Triazolam Midazolam Alprazolam• Anestezice locale Lidocaina • Antivirale anti HIV Saquinavir Nelfinavir Ketonavir• Antipsihotice: Tipice Atipice• Antineoplazic Vincristina Paclitaxel• Antitusive Codeina• Imunosupresoare Ciclosporina• Antidiabetice orale Repaglinida• Inhibitori de 5-fosfodiesterază

Sildenafil

Întrebări 1.Nu beau suc de grepfrut, dar consum bucăţi/felii

de grepfruit. Va cauza acest lucru aceleaşi efecte pe care le produce sucul de grepfruit împreună cu

medicamentele?

Recent, s-a demonstrat că atât feliile de grepfrut cât şi extractul de grepfrut poate cauza aceleaşi efecte pe care le are sucul de grepfrut. Studiul s-a efectuat cu medicamentul hipotensiv felodipină (Plendil®, Renedil®). Tensiunea arterială a crescut în mod similar când s-a asociat administrarea felodipinei cu suc, felii sau extract de grepfrut. Acest fenomen nu a fost confirmat şi la administrarea altor medicamente, dar pare logic ca, de vreme ce sucul de grepfrut este făcut tot din grepfrut, bucăţile şi feliile de grepfrut să aibă aceeaşi interacţiune cu medicamentele.

2. Pot afecta, sucul sau bucăţile de grepfrut funcţiile fiziologice ale organismului, cum ar fi: scăderea colesterolului, înrăutăţirea mirosului

corpului, creşterea valorilor enzimelor ficatului, ar putea să cauzeze scăderea în

greutate, somnolenţă, ameţeli sau alte efecte?

Nu sunt studiate funcţiile fiziologice şi/sau nutritive ale grepfrutului. Toate recomandările privind interacţiunile dintre sucul de grepfrut şi medicamente se bazează pe articole de cercetare originale din literatura medicală. Aceste articole nu tratează alte efecte fiziologice ale grepfrutului decât cele privind modul de influenţare a metabolismului medicamentelor.

3. Va interacţiona (medicamentul pe care îl iau) cu sucul de grepfruit?

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile tuturor medicamentelor cu sucul de grepfrut, iar unele nu se vor efectua niciodată, având în vedere traiectoriile metabolice ale principiilor active în organism.

4. Care este mecanismul interacţiunii sucului de grepfrut cu medicamentele?

Se ştie că sucul de grepfrut blochează sistemul de enzime care se găseşte în intestinul subţire şi care are rolul de a metaboliza anumite medicamente înainte de a fi absorbite în sânge. Acest sistem este denumit CYP 3A4 şi joacă un rol în metabolismul anumitor medicamente. Administrarea medicamentelor cu suc de grepfrut face ca, medicamentele care sunt afectate de această interacţiune să fie metabolizate mai puţin decât în mod normal, permiţând ca o cantitate mai mare de medicament să ajungă în sânge, iar aceasta va cauza nivele mai mari de medicament în sânge, ceea ce sporeşte câteodată efectele clinice sau pe cele secundare. Sucul de grepfrut afectează de asemenea agentul de transport numit p-glicoproteină. Efectele acesteia sunt nu sunt încă definite clar, dar p-glicoproteina răspunde de secretarea activă a anumitor medicamente absorbite către intestinul subţire.

5. Fac tratament cu o statină pentru scăderea colesterolului, care se ştie că interacţionează cu sucul de grepfrut. Pot să beau un pahar de suc de grepfrut dimineaţa, iar seara să-mi iau medicamentul?

Sucul de grepfrut afectează numai următoarele medicamente pe bază de statină lovastatină (Mevacor®), atorvastatină (Lipitor®), simvastatină (Zocor®) şi cerivastatină (Baycol® - în prezent retras de pe piaţă). Pravastatina (Pravachol®) şi fluvastatina (Lescol®) nu par să fie afectate de sucul de grepfrut. Într-un studiu efectuat de compania Merck (cei care au scos pe

piaţă Mevacor® - lovastatina), s-a administrat o doză de lovastatină seara, după ce în dimineaţa acelei zile s-a băut un singur pahar de suc de grepfrut, şi s-a dovedit că efectul a fost minim, acest obicei putându-se practica în siguranţă.