MEDICAMENTE CHIRALE

Importanţa chiralităţii în farmacologie

Răspunsul farmacologic în cazul administrării medicamentelor sub formă de

amestecuri racemice prezintă variabilitate interindividuală întrucât:

enantiomerii au proprietăţi farmacologice şi farmacocinetice diferite;

organismul însuşi se comportă ca un mediu chiral, fiind constituit dintr-o serie

de structuri chirale: aminoacizi, proteine, nucleozide, enzime, zaharuri, canale

ionice, fosfolipide, etc.

Dacă într-un mediu achiral enantiomerii unui medicament chiral au proprietăţi fizice

şi chimice identice, într-un mediu chiral, aşa cum sunt organismele vii, enantiomerii se

comportă ca două medicamente distincte având proprietăţi farmacologice şi

farmacocinetice diferite;

Desi amestecul racemic se administreaza ca un „medicament pur” organismul

recunoaste doua sau mai multe medicamente diferite, ce se comporta ca entitati

farmacologice diferite (actiunea farmacologica, distributia si eliminarea).

(S)-carvona (R)-carvona

seminţe de chimen frunze de mentă

(S)-Carvona cu miros de chimion (R)-Carvona cu miros de mentă

Receptorii sunt chirali

interacţiunea cu enantiomerii este stereoselectivă şi decurge după un

mecanism tip lacăt - cheie

(S)- Carvona (R)-Carvona

Ex. -perceperea diferită a unor enantiomeri cu ajutorul receptorii senzoriali

cu miros de portocale cu miros de lamâie

(R) -Limonen (S) -Limonen

(R)- Limonen (S)-Limonen

H3NN

OCH3

O

H O

H

H

O

O

H3NN

OCH3

O

H O

H

H

O

O

Aspartam

(S,S) de 160 ori mai dulce decât zaharoza

(R,R) gust iute !!!!

Interacţiunea unui medicament chiral cu receptorul specific determină un profil farmacologic

diferit întrucât receptorul recunoaşte doar un singur enantiomer (S) sau (R);

Pentru ca medicamentul să fie activ farmacologic secvenţetele din structura acestuia notate

cu A, B, C, trebuie să interacţioneze cu regiunile corespunzătoare de pe situsul de legare

chiral – a, b, c;

situsuri specifice pe

receptor

situsuri specifice pe

receptor

enantiomer (R) - activ enantiomer (S) - inactiv

A

B

C A

B

C

b c a a

b c

Enantiomerul activ are o conformaţie tridimensională, ce-i permite orientarea favorabilă astfel

încât secvenţete A, B, C să interactioneze cu regiunile a, b, c din situsul de legare;

Deşi enantiomerul inactiv posedă aceleaşi secvenţe structurale nu poate adopta o structură

tridimensională care să-i permită plierea pe regiunile specifice din situsul de legare şi ca urmare

este lipsit de efecte biologice

Sunt situaţii când secvenţa din moleculă ce conţine centrul chiral nu are un rol

esenţial în interacţiunea cu receptorul. În asemenea condiţii enantiomerii pot prezenta

efecte farmacologice asemănătoare sau chiar echivalente dar pot diferi în ce priveşte

profilul farmacocinetic sau afinitatea pentru receptori, sisteme transportoare sau

enzime.

Interacţiunea stereoselectivă cu situsurile specifice stă la baza diferenţei observate

în acţiunea farmacologică a diferiţilor enantiomeri:

enantiomerul (-)-adrenalina, în care gruparea OH alcoolică este orientată către

situsul specific, este un vasoconstrictor mult mai activ (de 12-15 ori) decat (+)-

adrenalina

Situs

anionic

Situsuri

complementare

Situs

anionic Receptor Receptor Situsuri

complementare

(+)-Adrenalina (-)-Adrenalina

Interacţiunea stereoizomerilor cu receptorii este evidentă

în cazul adrenalinei. Numai unul din cei doi enantiomeri

ai adrenalinei are orientarea grupelor în spaţiu cînd pot

contacta cu suprafaţa receptorului în trei poziţii. În acest

caz se obţine acţiunea farmacologică maximă caracteristică

pentru R(-) adrenalină.

H

OH

N

H

CH3

OHHO

H

HO

N

H

H3C

OHHO

R(-) adrenalina S(+) adrenalina.

HO

HO +

HO

HO C CH2 NH CH3

O

Cl C CH2 Cl

OPOCl3

HCl-

HO

HO C CH2 Cl

OCH3NH2

[ H]2

HO

HO CH CH2 NH CH3

OH

- HCl

HO

HO +

HO

HO C CH2 NH CH3

O

Cl C CH2 Cl

OPOCl3

HCl-

HO

HO C CH2 Cl

OCH3NH2

[ H]2

HO

HO CH CH2 NH CH3

OH

- HCl

HO

HO

CH

OH

CH2 NH CH3

Sinteza adrenalinei

Efectele farmacologice ale medicamentelor chirale

Eutomer – enantiomer cu efect dorit Distomer – actiune farmacologică scăzută sau absentă; - efecte antagoniste eutomerului; - toxicitate crescută; - metabolism diferit.

Medicamente chirale

Sedative - Hipnotice Anestezice locale

Anestezice generale

Antidepresive

Antiparkinsoniene

Antiinflamatoare nesteroidiene

Bronhodilatatoare

Antihistaminice H1

Antiulceroase

Antibiotice Chimioterapice

Antihipertensive

Psihostimulante

TALIDOMIDA

N

N

O

O

O

O

H

H

* N

N

O

O

O

O

H

H

*

(R)-isomer (S)-isomer

activ farmacologic teratogen

efecte sedativ-hipnotice, imunosupresive, antiinflamatoare

Lepra

Lupus

eritematos

Mielom

multiplu

SEDATIVE-HIPNOTICE

Thalix: cps. 50 mg, 100

mg;

Thalidomide Pharmion:

cps. 50 mg

Astfel S-talidomida are acţiune teratogene pe când R-talidomida

posedă proprietăţi hipnotice şi sedative.

N

H

O

ON

O

OH

N

O

O

N

O

O

H

H

S-Talidomidă R- Talidomidă

teratogen sedativ

ZOPICLONE ZOPICLONUM (DCI)

hipnotic non-benzodiazepinic; agonist al receptorilor GABA introdus în terapeutică în 1986 ca amestec racemic şi în 2005 ca enantiomer pur activ (S-zopiclone – Eszopiclone); Amestec racemic:

Als-Zopiclon: cp. film. 7,5mg

Imovane: cp. film. 7,5 mg

(R)-zopiclone (S)-zopiclone

inactiv activ

N

Cl N

N

N

O

O

N

N

H3C

O

H

N

ClN

N

N

O

O

N

N

CH3

O

H

SEDATIVE-HIPNOTICE

Eszopiclone

Proprietăţi farmacocinetice: absorbţie digestivă rapidă; concentraţia plasmatică maximă se atinge după 1-1,3 ore; T1/2 de eliminare este de 6 ore; se metabolizeazp hepatic (CYP3A4, CYP2E1) prin N-oxidare şi N-demetilare; 3 mg de eszopiclone este echivalent cu 7,5 mg amestec racemic şi 10 mg diazepam; Produse farmaceutice:

Lunesta: cp. 1 mg, 2 mg, 3 mg

Biotransformarea Eszopiclonei

N

ClN

N

N

O

O

N

N

CH3

O

H

N

ClN

N

N

O

O

N

N

CH3

O

H

N

ClN

N

N

O

O

N

NH

O

HO

S-zopiclone-N-oxid N-desmetil-zopiclon

SEDATIVE-HIPNOTICE

Eszopiclone

Proprietăţi farmacocinetice: absorbţie digestivă rapidă; concentraţia plasmatică maximă se atinge după 1-1,3 ore; T1/2 de eliminare este de 6 ore; se metabolizeazp hepatic (CYP3A4, CYP2E1) prin N-oxidare şi N-demetilare; 3 mg de eszopiclone este echivalent cu 7,5 mg amestec racemic şi 10 mg diazepam; Produse farmaceutice:

Lunesta: cp. 1 mg, 2 mg, 3 mg

Biotransformarea Eszopiclonei

N

ClN

N

N

O

O

N

N

CH3

O

H

N

ClN

N

N

O

O

N

N

CH3

O

H

N

ClN

N

N

O

O

N

NH

O

HO

S-zopiclone-N-oxid N-desmetil-zopiclon

SEDATIVE-HIPNOTICE

NHCH3

O

Cl

NHCH3

O

Cl

S-(+)-Ketamina R-(-)-Ketamina

4 x mai activă decât R

ca anestezic general

efecte haluginogene

KETAMINA

ANESTEZICE GENERALE

ANESTEZICE LOCALE

BUPIVACAINA

CH3

CH3

HN

O

N

CH3

CH3

CH3

HN

O

N

CH3

(S)-Bupivacaina (Levobupivacaina) (R)-Bupivacaina

efect anestezic local de lungă durată; vasodilataţie redusă; cardiotoxicitate redusă

neurotoxic (convulsii); cardiotoxic

Chirocaine: sol. inj. 0,25%, 0,5%

PRILOCAINA

PRILOCAINE HYDROCHLORIDE

Produse farmaceutice:

Citanest – sol. inj. 40 mg/ml, crema 3%

Xylonest – sol. inj. 3%

CH3HN

O

NH

CH3

CH3 CH3HN

O

NH

CH3

CH3

(R)-prilocaina – anestezic local (S)-prilocaina – toxic

prin metabolizare la o-toluidină ce

induce methemoglobinemie (se

tratează cu albastru de metilen)

în terapeutică se utilizează amestecul racemic

ANESTEZICE LOCALE

PRILOCAINA

PRILOCAINE HYDROCHLORIDE

Produse farmaceutice:

Citanest – sol. inj. 40 mg/ml, crema 3%

Xylonest – sol. inj. 3%

CH3HN

O

NH

CH3

CH3 CH3HN

O

NH

CH3

CH3

(R)-prilocaina – anestezic local (S)-prilocaina – toxic

prin metabolizare la o-toluidină ce

induce methemoglobinemie (se

tratează cu albastru de metilen)

în terapeutică se utilizează amestecul racemic

ANESTEZICE LOCALE

METORFAN

METHORPHANUM (DCI)

(+)-3-metoxi-17-metil-

(9α,13α,14α)-morfinan

Levometorfan - analgezic opioid

(-)-3-metoxi-17-metil-

(9α,13α,14α)-morfinan

Dextrometorfan - antitusiv

efecte similare levorfanolului, dar mai puţin activ;

se demetilează la forma activă sub acţiunea

enzimelor hepatice;

nu a fost dezvoltat ca produs farmaceutic

ANALGEZICE OPIOIDE

HUMEX – sirop 0,1%,

0,13%;

TUSIN – cp. 10 mg, 20 mg;

sirop 0,1%;

ROBITUSSIN– sol. orală

3,75 mg/5ml; 7,5 mg/5 ml;

PENTAZOCINA

PENTAZOCINUM (DCI)

6,11-dimetil-3-(3-metillbut-2-

en-1-il)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-

2,6-metano-3-benzazocin-8-ol

sau

2-dimeti l-alil-5,9-dimetil-2'-

hidroxibenzomorfan

(-)-pentazocina

agonist pe receptorii k

(+)-pentazocina agonist

pe receptorii

(afinitate de10x mai mare

efecte antianxioase efecte analgezice

ANALGEZICE OPIOIDE

FORTRAL: cp. 50 mg, sol. inj. 30 mg/ml;

FORTWIN: sol. inj. 30 mg/ml;

SALDOREN: sol. inj. 30 mg/ml (Sicomed, Romania)

ANTIDEPRESIVE

CITALOPRAM

O

CH2CH2CH2N(CH3)2

NC

F

O

CH2CH2CH2N(CH3)2

NC

F(S) (R)

Escitalopram (S)

inhibitor selectiv al recaptării serotoninei

depresie majoră tulburări de panică

este de 2x mai activ decât (S,R) şi de 40x mai activ decât (R) efectul a 10 mg sau 20 mg escitalopram > 40 mg citalopram → efecte adverse reduse/tolerantă crescută

CIPRALEX: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;

LEXAPRO: cp. fil. 5 mg, 10 mg, 20 mg;

FLUOXETINA

O NHCH3

F3C

H

O NHCH3

F3C

H

(S)-(+)-Fluoxetina (R)-(-)-Fluoxetina

nu determina efecte secundare de tip insomnii, anxietate, nervozitate; are latenţă scurtă; acţiune de lungă durată; rată de răspuns ridicată; acţiune antimigrenoasă

eliminare rapidă din organism (de 4x mai mare) datorită metabolizării rapide durată scurtă de acţiune; acţiune antidepresivă şi anorexigenă

ANTIDEPRESIVE

primul antidepresiv din clasa ISRS, introdus în terapeutică în 1986 (Europa – Belgia) si in 1987 (SUA);

antidepresiv

antimigrenos amestecul racemic = antidepresiv PROZAC: cps. 20 mg

ANTIPARKINSONIENE

HO

HO

OH

O

NH2

HO

HO

OH

O

NH2

DOPA

Levodopa (S-DOPA) (R)-DOPA

antiparkinsonian inactiv; toxicitate crescută (granulocitopenie, anorexie, greaţă, vomă)

Medicamentul destinat combaterii bolii Parkinson,

levodopa (L-dopa) cu configuraţia (S) este folosit în

forma enantiomerică pură deoarece forma D,

configuraţia (R), cauzează efecte secundare grave ca

granulocitopenia (o scădere a celulelor albe care

lasă pacienţii pradă infecţiilor).

HO

HO

COOH

NH2H

OH

OH

HOOC

H2N H

S-Dopa R-Dopa

Anti-Parkinson efecte secundare

CH2 CH

COOH

NH2CH2 CH

COOH

NH2HO

CH2 CH

COOH

NH2HO

HO

CH2HO

HO

CH2 NH2-CO2

Fenilalanină Tirozină

L-DOPA Dofamină

Sinteza enzimatică a L-Dopaminei

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

IBUPROFEN

CH3

H3C

OH

O

CH3

CH3

H3C

OH

O

CH3

(S)-(+)-Ibuprofen (R)-(-)-Ibuprofen

Sin: Dexibuprofen; acţiune analgezică si antiinflamatoare intensă; toxicitate gastrică redusă

inactiv

(R)-(-)-Ibuprofen (S)-(+)-Ibuprofen

acetil-CoA

60%

Forma S- a ibuprofenului posedă proprietăţi analgezice şi

antiinflamatoare mai mari ca R-izomerul. Dar în organismul uman

R-izomerul este modificat în S- forma.

Fig.3 Metabolizarea (R)-ibuprofenului

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

KETOPROFEN

(S)-(+)-Ketoprofen (R)-(-)-Ketoprofen

Sin: Dexketoprofen; acţiune analgezică si antiinflamatoare intensă; toxicitate gastrică redusă

inactiv;

toxicitate gastrică crescută

(R)-(-)-Ketoprofen (S)-(+)-Ketoprofen

acetil-CoA

10%

OH

O

CH3O

OH

O

CH3O

prevenirea bolii parodontale (aditiv in pasta de dinţi)

Dexketoprofen

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

KETOPROFEN

Activ la doze mai mici adm. în doze mai mici;

Avantaje: - toleranţă digestivă crescută;

- clearence renal mai rapid;

Indicaţii terapeutice: - tratament de scurtă durată pentru dureri moderate;

- dismenoree;

Adm. – adulţi - oral 12,5 mg la 4-6 ore sau 25 mg la 8 ore, maxim 75 mg/zi;

- nu se recomandă la copii

Produse farmaceutice:

TADOR. cp. film. de 25 mg

TADOR INJECT: sol. inj./conc. pt sol. perf. 50 mg/2ml

(R)-ketoprofen

FLURBIPROFEN

FLURBIPROFENUM (DCI)

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

S-Flurbiprofen R-flurbiprofen

inhibitor al COX-1 si COx-2 inactiv pe COX-1 şi COX-2

(R)-(-)-flurbiprofen (S)-(+)-flurbiprofen acetil-CoA

30% - maimuţă;

24% - şoarece;

4% - sobolan;

1,5%- la om

Acţiune terapeutică: analgezică, antipiretică, antiinflamatoare

de 10 mai activ decât ibuprofenul (sare de sodiu)

Indicaţii terapeutice:

afecţiuni reumatice (osteoartrită, artrită reumatoidă, spondilită anchilozantă);

dureri uşoare şi moderate (dismenoree, migrene)

Adm.: oral 150 mg-200 mg/zi 300 mg/zi

Produse farmaceutice:

FROBEN: cps. 200 mg;

OCUFEN: cps. 200 mg

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

FLURBIPROFEN

FLURBIPROFENUM (DCI)

(R,S)-flurbiprofen

FLURBIPROFEN

FLURBIPROFENUM (DCI)

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE

(S)-flurbiprofen

nu inhibă COX-1 şi COX-2 absenţa reacţiilor toxice la nivel gastro-intestinal;

evaluat clinic în tratamentul:

cancerului de prostată;

cancerului de colon;

boala Alzeimer – reduce acumulările de beta-amiloid (oprite în iunie 2008);

se află în studiu clinic pentru cancerul de prostată metastazat – Tarenflurbil

SALBUTAMOL (ALBUTEROL)

OH

HO

C

CH3

H3C

CH3

NH

H

OHHO

OH

C

CH3

CH3

CH3

NH

H

OH

(R) (S)

Enantiomerul (R) (Levoalbuterol) Enantiomerul (S)

afinitate pentru receptorii beta 2 de 100 x mai mare comparativ cu (S)

efect bronhodilatator

lipsit de efecte bronhodilatatoate (om);

agonist pe receptorii muscarinici → antag. efectele bronhodilalatoare ale (R);

T1/2 mare;

induce hiperreactivitate bronsica

Xopenex - aerosoli

BRONHODILATATOARE

N NO

CH3

O

Cl

N NO

CH3

O

Cl

ANTIHISTAMINICE H1

CETIRIZINA

(R)-Cetirizina (Levocetirizina) (S)-Cetirizina

antagonist puternic şi selectiv pe receptorii H1;

afinitate dublă pt. receptori faţă de (R,S);

inactiv

2,5 mg levocetirizina = 5 mg cetirizina

Cezera: cp. film. 5 mg Xyzal: cp. film. 5 mg, sol orală 5 mg/ml

OMEPRAZOL

N

OCH3

H3C CH3

S

O

NH

N OCH3

N

OCH3

H3C CH3

S

O

NH

N OCH3

(R,S) (S)

in vitro inhibarea ATP-azei H+/K+ a fost similară pentru (S) şi (R); in vivo (pe şobolan) (R) mai activ decât (S), biodisponibilitate superioară; la om (S) mai activ decât (R):

(S) inhiba secreţia acidă stimulată în proporţie de 90%; (R) inhibă secreţia acidă stimulată în proporţie de 25%;

Esomeprazol - NEXIUM

granule gastrorez. pt. susp. orală 10 mg;

cp. film. 20 mg, 40 mg;

liof. pt. sol. inj/perf. 40 mg

ANTIULCEROASE

LANSOPRAZOL

N

N

S

N

CH3

O CF3

O

N

N

S

N

CH3

OF3C

O

(R)-Lansoprazol

(Dexlansoprazol)

(S)-Lansoprazol

Inhibitori ai pompei protionice, cu potenţă similară

R,S-Lansoprazol

după adm. (R,S) conc. plasmatică de (R) este 80%

Indicati terapeutice:

boala ulceroasa (formele rezistente la antihistaminice H2);

sindromul Zollinger-Ellison;

esofagita peptica;

tratamentul anti-Helicobacter pylori (+ antibiotice)

Reactile adverse sunt asemanatoare celor produse de omeprazol;

Adm: 30-60 mg/zi (2 prize)

ANTIULCEROASE

O

OH

NH

CH3

CH3

*

PROPRANOLOL

Enantiomerul (S) antihipertensiv, antiaritmic este de 40-50x mai activ ca -blocant decât (R) Enantiomerul (R) contraceptiv

(R,R) = Dilevalol: beta-blocant; de 4 x mai activ decât amestecul racemic T1/2 = 15 ore; toxicitate hepatica ridicată (S,R) – puternic alfa-blocant (R,S), (S,S) - inactivi

CH3

NH

OH

OH

NH2O

**

LABETALOL

ETAMBUTOL

CH3

H3C

HS

COOH

H2N

H*

(S,S) – tuberculostatic

(R,R) – provoaca orbire

PENICILAMINA

(S) – antiartritic, in tratamentul bolii Wilson

(R) - mutagen

H3C

OH

HN

2

*

Este absolut inadmisibil cazul în care numai unul dintre

enantiomerii amestecului racemic are efectul dorit.

De exemplu, numai S(-) penicilamina este activă în boala

Wilson (un efect al capacităşii organismului de a metaboliza

cuprul). Izomerul S(-) este un agent puternic de chelatizare al

cuprului, iar izomerul R(+) este toxic provocînd orbirea.

H3C

HS COOH

H2N H

CH3

HOOC

NH2H

H3C CH3

SH

S-Penicilamină R- Penicilamină

antiartric mutagen

Stereoizomerul (S,S) al etambutolului are acţiune tuberculostatică,

iar forma (R,R) este cauzează nevrita optică care poate duce la orbire.

N

H

N

H

OH

OH

HO

N

H

N

H

HO

S,S-Etambutol R,R- Etambutol

tuberculostatic provoacă orbirea

Sinteza etambutolului din 2-aminobutanol și dicloretan

CH3 CH2 CH NH2

CH2 OH+ Cl CH2 CH2 Cl

CH3 CH2 CH NH CH2 CH2 NH CH CH2 CH3

CH2 OHCH2 OH

HCl- 22

* *

2,2/-(etilendiimino)-di-1-butanol

etambutol

HO

HN

Cl Cl

O

OH

O2N

**

NH

H

COOCH3

H

**

METILFENIDAT

(R,R) stimulant psihomotor de 10 x mai puternic decât (S,S)

(R,R) – antibiotic

(S,S) – inactiv

CLORAMFENICOL

Ca exemplu de substanţe ce posedă activitate farmacologică

poate servi warfarina. Formele farmaceutice ale warfarinei

constau din prezenta a S- şi R- enantiomerilor în raport 50/50,

dar S- forma este de 4 ori mai activă decât R-Warfarina, şi totodată

posedă o toleranţă mai bună.

O O

OH

C6H5

H

CH3

O

CH3

O

H5C6H

O

O

H

S-warfarina în organismul uman este metabolizată de către izoenzima

CYP2C9, iar R-warfarina de catre CYP 1A2, CYP3A4.

S-warfarina R-warfarina

O O

OH

+HC

CH

C

O

CH3

O O

C6H5

C

OCH3H3C

OHO

*

Sinteza Warfarinei

4-Hidroxi-

cumarina Benzalacetona 3-(2-Acetonilbenzil)-

4-hidroxicumarina

Enantiomeri puri aflaţi in studiu clinic

Enantiomeri puri Indicaţii

(S) – Lansoprazol Reflux gastro-esofagian

(R) – Pantoprazol Reflux gastro-esofagian

(S) – Oxibutinin Incontinenţa urinară

(S) – Doxazosin Hiperplazia beningă de prostată

(R,R) –Formoterol (R,R) -Astm bronşic

(S) – Amlodipina HTA

(S) - Fluoxetina Profilaxia migrenei