1

MALFORMAŢII CONGENITALE UMANE ŞI CAUTELE ACESTORA

TERATOLOGIA

Defecte la naştere, malformaţii congenitale, deformaţii, şi anomalii congenitale, toţi

aceşti termeni sunt folosiţi în prezent pentru a descrie defectele de dezvoltare a

corpului la naştere (L. congenitus, cu care se naşte). Defectele din naştere sau

anomaliile congenitale pot fi structurale, funcţionale, metabolice, comportamentale

sau ereditare. Conform datelor de la Centrele din SUA pentru Controlul Bolilor,

cauza principală a deceselor în 1989 la nou-născuţii albi a fost defectele din naştere.

Peste 20% din decesele infantile în America de Nord sunt atribuite defectelor din

naştere. Anomaliile structurale majore (de ex. buză de iepure) se observă la

aproximativ 3% din noi-născuţi, iar anomaliile congenitale sunt detectate la mai mult

de 3% în timpul perioadei de sugar. Astfel, incidenţa ajunge la aproape şase la sută la

copiii de 2 ani şi la 8 la sută la copiii de 5 ani.

Teratologia este studiul tuturor aspectelor dezvoltărilor anormale ale embrionului,

inclusiv a cauzelor şi patogenezei anomaliilor sau defectelor congenitale. Un concept

fundamental în teratologie este că anumite faze ale dezvoltării embrionare sunt mai

vulnerabile la teratogeni (de ex. medicamente şi viruşi) decât altele.

Cauzele anomaliilor genitale sunt împărţite în: (1) factori genetici (de ex., anomalii

cromozomiale), şi (2) factori ambientali cum ar fi medicamentele. Multe anomalii

comune sunt însă cauzate de factori genetici şi ambientali care acţionează împreună.

Aceasta se numeşte moştenire multifactorială, care afectează la naştere între 20-25%

dintre indivizi. Pentru 50-60% dintre anomaliile congenitale, cauzele defectelor la

naştere nu sunt cunoscute.

Anomaliile (anomalii structurale de orice fel) pot fi unice sau multiple şi de

importanţă clinică mai mare sau mai mică. Anomaliile minore unice sunt prezente la

circa 14% dintre nou-născuţi. Aceste anomalii (de ex., ureche externă sau creastă

simiană în palmă) nu au o foarte mare însemnătate medicală sau cosmetică, dar

constituie un semnal de alarmă pentru posibila prezenţă a unor anomalii asociate mai

2

importante, ca de exemplu o singură arteră ombilicală) anunţă medicul în legătură cu

prezenţa posibilă a anomaliilor cardiovasculare şi renale.

Nouăzeci la sută din sugarii cu anomalii minore multiple au o anomalie majoră

asociată. Din cei 3% de sugari născuţi cu anomalii congenitale, 0.7% au anomalii

majore multiple. Majoritatea acestora mor în primul an de viaţă (de ex. cei cu

trisomia 13). La embrionii timpurii sunt mult mai comune aceste defecte de

dezvoltare (10 – 15%), dar majoritatea lor avortează spontan. Anormalităţile

cromozomiale sunt prezente la 50-60% din embrionii avortaţi spontan.

ANOMALII CAUZATE DE FACTORI GENETICI

Factorii genetici sunt cauzele cele mai comune ale anomaliilor congenitale. Acestea

cauzează aproape o treime din defectele la naştere şi aproximativ 85% din cele cu

cauze cunoscute. Orice mecanism la fel de complex ca mitoza sau meioza poate

funcţiona incorect câteodată; astfel, aberaţiile cromozomiale sunt comune şi se crede

că sunt prezente la aproape 6% dintre zigoţi. Multe dintre aceste celule primordiale

nu ajung niciodată la divizarea normală (mitoză) şi devin blastociste. Studiile in vitro

ale divizării pre-embrionilor umani mai mici de cinci zile au relevat o mare incidenţă

a anomaliilor. Peste 60% din zigoţii de două zile au fost identificaţi ca anormali.

Mulţi zigoţi, pre-embrioni şi multe blastociste sunt avortate spontan în primele două

săptămâni.

Complementele cromozomiale suferă două feluri de modificări: numerice şi

structurale, şi aceste anormalităţi pot afecta cromozomii şi/sau autozomii sexului. În

unele cazuri, sunt afectate ambele tipuri de cromozomi. Persoanele cu anomalii

cromozomiale au fenotipuri caracteristice (de ex. caracteristici fizice ale sugarilor cu

sindromul Down). De multe ori seamănă mai mult cu ceilalţi bolnavi cu aceeaşi

anomalie cromozomială decât cu fraţii sau surorile lor. Acest aspect caracteristic

rezultă din dezechilibrul genetic care afectează dezvoltarea normală.

Factorii genetici generează anomalii pe cale biochimică sau prin alte mijloace la nivel

subcelular, celular sau al ţesutului. Mecanismul anormal iniţiat de factorul genetic

poate fi identic sau similar cu mecanismul cauzal iniţiat de un teratogen (de ex. un

3

medicament). Un teratogen este orice agent care poate produce o anomalie

congenitală sau care poate spori incidenţa anomaliei în cadrul populaţiei.

Anormalităţi cromozomiale numerice

Aberaţiile numerice ale cromozomilor rezultă în mod normal din nedisjuncţie, o

eroare în divizarea celulară unde există o separare greşită a unei perechi de

cromozomi sau a două cromatide în timpul mitozei sa meiozei. Nedisjuncţia poate

apărea în timpul gametogenezei paterne sau materne. Cromozomii există în mod

normal în perechi; cei doi cromozomi care alcătuiesc o pereche se numesc omologi.

Femeile normale au 22 perechi de autozomi plus doi cromozomi X, iar bărbaţii

normali au 22 perechi de autozomi plus un cromozom X şi unul Y. În timpul

embriogenezei, unul din cei doi cromozomi X din celulele somatice ale femeii este

inactivat la întâmplare şi apare ca o masă de cromatină sexuală. Această masă de

cromatină nu este prezentă în celulele bărbaţilor normali sau femeilor normale care

au lipsă un cromozom sexual. Deşi studiile privind cromatina sexuală sunt utile în

diagnosticarea erorilor în dezvoltarea sexuală, nu furnizează nicio informaţie despre

prezenţa sau absenţa cromozomului Y. Cromozomul Y poate fi detectat la celulele

interfază cu ajutorul colorării cu chinacrină fluorescentă.

Inactivarea genelor pe un cromozom X este importantă clinic deoarece înseamnă că

fiecare celulă a unui transportator al unei boli legate de X are gena mutantă care

cauzează boala, fie pe cromozomul activ X fie pe cromozomul inactiv X care este

reprezentat de cromatina sexuală.

Modificările numărului de cromozomi reprezintă aneuploidie sau poliploidie.

ANEUPLOIDIA.

Orice deviere de la numărul de diploide umane de 46 cromozomi se numeşte

aneuploidie. Un aneuploid este un individ sau o celulă cu un număr de cromozomi

care nu este un multiplu exact al numărului haploid 23 (de ex. 45 sau 47). Cauza

principală a aneuploidiei este nedisjuncţia în timpul diviziunii celulare. Aceasta

4

rezultă într-o distribuire inegală a unei perechi de cromozomi omologi la celulele

fiică. O celulă are doi cromozomi, şi cealaltă nu are nici un cromozom al perechii.

Prin urmare, celula embrionului poate fi hipodiploidă (45,X ca în sindromul Turner),

sau hiperdiploidă (de obicei 47, ca în sindromul Down).

Monosomia.

Embrionii care au lipsă un cromozom, de obicei mor şi sunt avortaţi spontan.

Monosomia unui autosom este extrem de neobişnuită la persoanele vii; mai mult, 99

la sută dintre embrionii care au lipsă un cromozom al sexului mor, dar unii

supravieţuiesc şi dezvoltă caracteristici ale sindromului Turner. Incidenţa monsomiei

X (45,X), sau sindromul Turner, la nou-născuţi de sex feminin, este de aproximativ 1

la 5000 naşteri de feţi vii.

Anormalitatea cromozomială XO este cea mai comună anormalitate citogenetică

observată la feţii care sunt avortaţi spontan, şi reprezintă aproximativ 18 la sută din

toate avorturile cauzate de anomaliile cromozomiale. Eroarea în gametogeneză

(nedisjuncţie) care cauzează sindromul Turner, când trebuie identificat, este de obicei

(aproximativ 75%) în gametul patern (adică lipseşte cromozomul X patern). Vârsta

mamei nu este avansată.

Trisomia.

Dacă sunt prezenţi trei cromozomi în loc de perechea normală, tulburarea se numeşte

trisomie. Cauza obişnuită a acestei erori este nedisjuncţia, rezultând într-o celulă

germen cu 24 de cromozomi în loc de 23 şi, consecutiv, într-un zigot cu 47

cromozomi.

Trisomia autozomilor este asociată în primul rând cu trei sindroame. Cel mai comun

este trisomia 21 sau sindromul Down, în care sunt prezenţi un număr de 21 de

cromozomi. Trisomia 18 şi trisomia 13 sunt mult mai rare; sugarii cu aceste anomalii

cromozomiale suferă de malformaţii severe şi retard mintal accentuat, şi de obicei

mor devreme în copilărie.

Trisomiile autosomale au loc cu frecvenţă mai mare pe măsură ce creşte vârsta

mamei, în special trisomia 21 (sindromul Down), care este prezentă în proporţie de 1

5

la 1400 de naşteri la mame cu vârsta între 20 - 24 de ani, şi 1 la 25 de naşteri la mame

în vârstă de 45 de ani sau mai mult.

Trisomia cromozomilor sexuali este o anomalie obişnuită; totuşi, neexistând

caracteristici fizice la sugari sau copii, această afecţiune nu este detectată de obicei

decât în adolescenţă (tabelul 1).

Tabelul 1. TRISOMIA AUTOSOMILOR

Tulburare Incidenţă Caracteristici obişnuite

Trisomia 21 sau sindromul Down* Trisomie 18+ Trisomie 13+

1:800 1:8000 1:25000

Deficienţă mintală; hipotonie; punte nazală turtită; înclinare în sus spre fisurile palpebrale; protruzie a limbii; creastă simiană; defecte cardiace congenitale Deficienţă mintală; întârzierea creşterii; occiput proeminent; stern scurt; defect septal ventricular; micrognatie; urechi malformate în poziţie joasă; degete flexate Deficienţă mintală; frunte în pantă; microftalmie; buză de iepure şi/sau cerul gurii bilateral; Polidactilie; proeminenţă posterioară a călcâielor

Studiile despre cromatina sexuală sunt utile în detectarea unor tipuri de trisomie ale

cromozomilor sexuali deoarece două mase de cromatină sexuală sunt prezente la

persoanele de sex feminin XXX şi nucleele celulelor persoanelor de sex masculin

XXY conţin cromatină sexuală.

Tetrasomia şi pentasomia cromozomilor sexuali.

Unele persoane, de obicei cu retard mintal, au patru sau cinci cromozomi sexuali. Au

fost semnalate următoarele complexe de cromozomi: la femei, 48,XXXX şi

49,XXXXX; şi la bărbaţi, 48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXYY, şi 49,XXXXY.

Cromozomii sexuali în plus nu accentuează caracteristicile sexuale; cu toate de

acestea, de obicei cu cât este mai mare numărul de cromozomi sexuali prezenţi, cu

atât mai severe sunt retardul şi dereglarea fizică.

Mozaicism.

O persoană cu mozaicism este o persoană rezultată dintr-un zigot care are celule cu

două sau mai multe genotipuri (constituţii genetice). Anomaliile sunt de obicei mai

6

puţin serioase decât la persoanele cu monosomie sau trisomie, de ex., caracteristicile

sindromului Turner nu sunt la fel de evidente la femeile cu mozaicism 45,X/46,XX

comparativ cu femeile normale 45,X. Mozaicismul rezultă, în mod normal, din

nedisjuncţia în timpul divizării timpurii a zigotului. Poate apărea şi mozaicismul

datorat pierderii cromozomului de către aşa-numita întârziere anafazică. Cromozomii

se separă normal, dar un cromozom este întârziat în migrarea sa şi este pierdut în cele

din urmă.

Poliploidie

Celulele poliploide conţin multipli ai numărului haploid al cromozomilor (de ex. 69 şi

92). Poliploidia este cauza semnificativă a avorturilor spontane. Tipul cel mai comun

de poliploidie a embrionilor umani este triploidia (69 de cromozomi). Aceasta poate

rezulta în urma nereuşitei corpului polar de a se separa de oocit în timpul diviziunii

meiotice sau în urma fertilizării simultane a ovulului de doi spermatozoizi. S-a

estimat că 66% din embrionii triploizi rezultă în urma fertilizării duble (dispermie).

Triploiditatea apare la aproape 2% din embrioni, dar majoritatea sunt avortaţi

spontan. Deşi unii feţi triploizi s-au născut vii, aceasta este o situaţie excepţională. Au

murit toţi după câteva zile datorită anomaliilor multiple şi greutăţii reduse la naştere.

Dublarea numărului cromozomilor diploizi la 92 (tetraploidie) are loc probabil în

timpul primei separări. Divizia acestui zigot anormal poate rezulta ulterior într-un

embrion cu celule care conţin 92 cromozomi. Embrionii tetraploizi sunt avortaţi

foarte devreme; şi de multe ori totul este recuperat într-un sac corionic gol. Acesta

este de multe ori denumit clinic ca „sarcină anembrionică”.

Anomalii cromozomiale structurale

Majoritatea anomaliilor structurii cromozomiale rezultă din ruperea cromozomului

indusă de mai mulţi factori ambientali, de ex. radiaţii, medicamente, substanţe

chimice şi viruşi. Tipul de anomalie rezultată depinde de ce se întâmplă cu părţile

rupte ale cromozomilor. Singurele aberaţii ale structurilor cromozomului care pot fi

7

transmise de la părinte la copil sunt rearanjări structurale, cum ar fi inversarea şi

translocaţia.

TRANSLOCAŢIE

Aceasta este transferul unei părţi a unui cromozom către un cromozom neomolog.

Dacă doi cromozomi neomologi schimbă părţi între ei, se numeşte translocaţie

reciprocă. Translocaţia nu duce în mod neapărat la o dezvoltare anormală. De

exemplu, o persoană cu translocaţie între un cromozom cu numărul 21 şi unul cu

numărul 14 este normală din punct de vedere al fenotipului. Aceste tipuri de persoane

se numesc transportatori de translocaţie. Au tendinţa, indiferent de vârstă, de a

produce celule embrionare cu nu cromozom de translocaţie anormal. Între 3 şi 4%

dintre persoanele cu sindromul Down au trisomii de translocaţie, adică cromozomul

21 suplimentar este lipit de alt cromozom.

DELEŢIE.

Când un cromozom se rupe, o parte a acestuia se poate pierde. O deleţie parţială

terminală de pe braţul scurt al cromozomului cu numărul 5 cauzează sindromul

cri du chat. Copiii afectaţi prezintă un ţipăt slab, asemănător cu al pisicii,

microcefalie, retard mintal sever şi boli cardiace congenitale. Singura caracteristică

variabilă este retardul mintal. Un cromozom inel este un tip de cromozom de deleţie

de la care s-au pierdut ambele extremităţi, iar capetele rupte s-au unit formând un

cromozom sub formă de inel. Aceşti cromozomi anormali au fost descrişi la

persoanele cu sindromul Turner, trisomia 18 şi alte anomalii.

Microdeleţii.

Tehnicile de banding cu rezoluţie mare au permis detectarea unor deleţii interstiţiale

şi terminale foarte mici în cazul câtorva afecţiuni. Banding-ul cromozomial cu

rezoluţie normală relevă 350 de benzi pentru un set haploid, iar cel cu rezoluţie înaltă

relevă până la 1300 de benzi pentru un set haploid. Deoarece deleţia acoperă mai

multe gene adiacente, aceste afecţiuni au fost menţionate ca sindromuri ale genelor

8

adiacente. Două exemple sunt: sindromul Prader-Willi, o tulburare care apare

sporadic şi care este asociată cu înălţimea redusă, retard mintal uşor, obezitate,

hiperfagie (mâncat exagerat) şi hipogonadism, şi sindromul Angelman, caracterizat

prin retard mintal sever, microcefalie, brahicefalie, crize şi mişcări ataxice ale

membrelor şi trunchiului. Ambele tulburări sunt asociate cu o deleţie vizibilă a benzii

q12 a cromozomului 15. Fenotipul clinic este determinat de originea parentală a

cromozomului 15 supus deleţiei. Dacă deleţia apare la mamă, va apărea sindromul

Angelman. Dacă este dat de tată, copilul va prezenta fenotipul Prader-Willi. Aceasta

sugerează fenomenul de amprentare genetică, unde exprimarea diferită a materialului

genetic depinde de sexul părintelui transmiţător.

DUPLICARE. Această anomalie poate fi reprezentată ca o duplicare a unei părţi

dintr-un cromozom: (1) într-un cromozom, (2) lipit de un cromozom, sau (3) ca

fragment separat. Duplicările sunt mai comune decât deleţiile, şi sunt mai puţin

negative deoarece nu se pierde material genetic. Duplicarea poate implica o parte a

unei genă, o genă întreagă, sau o serie de gene.

INVERSARE. Aceasta este o aberaţie cromozomială în care un segment al

cromozomului este inversat. Inversarea paracentrică este limitată la un singur braţ al

cromozomului; inversarea pericentrică implică ambele braţe şi include centromerul.

Pentru purtătorii de inversări pericentrice există riscul de a avea copii cu anomalii ca

rezultat al încrucişării inegale şi al segregării incorecte la meioză.

IZOCRMOZOM. Această anomalie rezultă când centrometrul se divide transversal în

loc de longitudinal. Pare a fi anomalia structurală cea mai comună a cromozomului

X. Pacienţii cu această anormalitate cromozomială sunt de obicei mici de statură şi au

alte stigmate ale sindromului Turner. Aceste caracteristici sunt legate de pierderea

unui braţ scurt al unui cromozom X.

9

Anomalii cauzate de mutaţii genetice

Între 7 şi 8% din anomaliile congenitale sau defectele din naştere sunt cauzate de

mutaţii genetice. O mutaţi implică de obicei o pierdere sau o schimbare a funcţiei

unei gene. Deoarece o modificare la întâmplare nu poate duce la îmbunătăţirea

dezvoltării, majoritatea mutaţiilor sunt dăunătoare şi unele chiar mortale. Rata

mutaţiilor poate creşte datorită unor agenţi ambientali, ca de ex. doze mari de radiaţie

şi multe substanţe chimice, mai ales canceroase (care induc cancerul). Anomaliile

care rezultă din mutaţia genelor sunt moştenite conform legilor mendeliene; în

consecinţă, se pot face predicţii referitoare la probabilitatea apariţiei acestora la copiii

persoanei afectate şi la alte rude.

Exemple ale anomaliilor congenitale moştenite sunt acondroplazia şi polidactilia

(degete în plus). Alte anomalii sunt atribuite moştenirii autosomale recesive, cum ar

fi hiperplazia adrenală congenitală şi microcefalia. Genele recesive autosomale se

manifestă numai la homozigoţi; în consecinţă, mulţi purtători ai acestei gene

(persoane heterozigote) nu sunt dectaţi.

Sindromul X fragil este cea mai comună cauză a retardului mintal moderat.

Diagnosticul poate fi confirmat de analiza cromozomială care demonstrează

cromozomul X fragil sau de studiile ADN ale genei X fragile. Genele recesive legate

de X se manifestă în mod normal la persoanele de sex masculin afectate (hemizigoţi)

şi ocazional la purtătorii de sex feminin (heterozigoţi), de ex. sindromul X fragil.

ANOMALII CAUZATE DE FACTORI AMBIENTALI

Deşi embrionul uman este bine protejat în uter, anumiţi agenţi ambientali numiţi

teratogeni pot afecta dezvoltarea în urma expunerii mamei atunci când se formează

organele embrionului. Organele şi părţile unui embrion sunt foarte sensibile la agenţii

teratogeni în timpul perioadei de diferenţiere rapidă. Factorii ambientali numiţi agenţi

teratogeni cauzează între 7 şi 10% din anomaliile congenitale. Deoarece diferenţierea

biochimică precedă diferenţierea morfologică, perioada în care structurile sunt

sensibile la interferenţe deseori precede faza dezvoltării vizibile cu câteva zile.

10

Teratogenii nu par să aibă efect cauzând anomalii până ce nu începe diferenţierea

celulară; cu toate acestea, acţiunile timpuri ale acestora pot cauza moartea unui

embrion înaintea stabilirii anomaliilor.

Teratogeni care cauzează defecte din naştere la oameni

Alcool Sindromul alcoolului la făt (FAS): întârzierea creşterii uterine

(IUGR); întârziere mintală, microcefalie; anomalii oculare; anomalii ale

încheieturilor; fisuri scurte palpebrale.

Androgeni şi doze mari de progestogeni. Diferite grade de masculinizare ale

fetuşilor feminini: genitale externe ambigui, care duc la fuziunea labiilor şi

hipertrofia clitorisului.

Aminopterin IUGR; defecte ale scheletului; malformații ale sistemului nervos

central, în special meroanencefalie (cea mai mare parte a creierului lipseşte).

Busulfan Creştere redusă; anomalii scheletice; opacități corneene;

palatoschizis; hipoplazia diferitelor organe.

Cocaină IUGR; microcefalie; infarct cerebral; anomalii urogenitale;

tulburări neuro-comportamentale.

Dietilstilbestrol Anomalii ale uterului și vaginului: eroziune de col uterin si

creste.

Isotretinoin (acid 13- cis-retinoic) Anomalii craniofaciale; defecte de tub

neural (NTDs), cum ar fi spina bifida chistică; defecte cardiovasculare.

Carbonat de litiu Diverse anomalii, care implică, de obicei, inima si vasele mari.

Metotrexat malformații multiple, în special scheletice, care implică fața, craniul,

membrele și coloana vertebrală.

Fenitoină (Dilantin) Sindrom fetal hidantoin (FHS): IUGR; microcefalie; retard

mintal; sutură metopic crestată; pliuri epicathice interne; ptoza pleoapelor; pod nazal

larg; hipoplazie interfalangiană

Tetraciclină Dinţi pătaţi; hipoplazia smaltului.

Thalidomide Dezvoltarea anormală a membrelor, de exemplu, meromelia

11

(absența parțială) și Amelia (absența completă); anomalii faciale; anomalii sistemice,

de exemplu, defecte cardiace si renale.

Trimetadionă Întârziere în dezvoltare; Sprâncenele în formă de V; Urechile în

poziţie joasă; buză de iepure şi/sau palatoschizis.

Acid valproic Anomalii craniofaciale; NTDs; de multe ori hidrocefalie;

defecte ale inimii şi ale scheletului.

Warfarină Hipoplazie nazală; epifize punctate; falange hipoplastice; anomalii

ale ochilor; retard mintal.

Substanţe chimice

Mercur metil Atrofie cerebrală; spasme; convulsii; retard mintal.

Infecţii

Citomegalovirus Microcefalie; corioretinită; pierdere neurosenzorială; dezvoltare

psihomotorie / mintală întârziată; hepatosplenomegalie; hidrocefalie; paralizie

cerebrala; calcifiere (periventriculară) a creierului.

Virusul herpes simplex Vezicule cutanate şi cicatrici; corioretinita; hepatomegalie;

trombocitopenie; petechia; anemie hemolitică; hidro-anencephalie.

HIV Insuficiență de creştere; microcefalie; frunte proeminentă ca o cutie;

punte nazală aplatizată; hipertelorism; filtru triunghiular şi buze permeabile.

Parovovirus uman B19 Defecte ale ochilor; modificări degenerative în țesuturi

fetale.

Virusul rubeolei IUGR; întârzierea creșterii postnatale; malformații cardiace

și ale vaselor mari; microcefalie; surditate neurosenzorială; cataractă; microftalmie;

glaucom; retinopatie pigmentată; retard mental; sângerare nou-născut;

hepatosplinomegalie; osteopatie.

Toxoplasma gondii Microcefalie; retard mental; microftalmie;

hidrocefalie; corioretinita; calcificari cerebrale.

Treponema pallidum Hidrocefalie; surditate congenitală; retard mintal; dinţi şi

oase anormale.

12

Virusul venezuelean al encefalitei ecvestre; microftalmie; agenezie cerebrală;

Necroză CNS; hidrocefalie.

Virusul varicelei Cicatrici cutanate (dermatom de distribuție); anomalii

neurologice (pareze ale membrelor, hidrocefalie, convulsii, etc.); cataracta;

microftalmie; Sindromul Horner; atrofie optică; nistagmus; corioretinita;

microcefalie; retard mintal; anomalii ale scheletului (hipoplazie a membrelor, degete,

mâini şi picioare, etc.); anomalii urogenitale.

Nivelurile ridicate de radiaţii ionizante; Microcefalie; retard mintal; anomalii ale

scheletului.

Mecanismele exacte prin care medicamentele, substanţele chimice şi alţi factori

ambientali interferează cu dezvoltarea embrionului şi induc anomalii sunt încă

neclare. Chiar şi mecanismele de acţionare a talidomiei asupra embrionului sunt un

mister, şi peste 20 de ipoteze diferite au fost postulate pentru a explica cum este

afectat embrionul. Multe studii au arătat că anumite influenţe ereditare şi ambientale

pot afecta negativ dezvoltarea embrionară modificând procesele fundamentale cum ar

fi compartimentarea intracelulară, suprafaţa celulei, matricea extracelulară şi mediul

fetal; dar nu există încă o ipoteză fundamentală pentru a explica mecanismele de

bază.

Perioade critice ale dezvoltării umane

Faza de dezvoltare a embrionului determină susceptibilitatea la teratogeni. Perioada

cea mai critică în dezvoltarea unui embrion sau în creşterea unui ţesut sau organ

special este în timpul celei mai rapide diviziuni celulare. Perioada critică variază în

conformitate cu timpul şi durata de creştere a numerelor celulelor pentru ţesutul sau

organul avut în vedere.

Perioada critică pentru dezvoltarea cerebrală este între 3 şi 16 săptămâni. Anomaliile

majore se dezvoltă în timpul săptămânilor 3 şi 4 (de ex. defecte ale tuburilor neurale).

Teratogenii (de ex. alcoolul) pot provoca şi ei retard mintal în timpul perioadei fetale.

Creierul creşte rapid la naştere şi continuă în acelaşi ritm în primii doi ani de viaţă;

13

din acest motiv, retardul mintal poate rezulta şi el în urma lovirilor în perioada de

sugar. Dezvoltarea dinţilor continuă mult timp după naştere; astfel, dezvoltarea

dinţilor permanenţi poate fi afectată de tetracicline de la vârsta de 18 săptămâni

(prenatal) până la 16 ani. Sistemul scheletic are o perioadă de dezvoltare critică

prelungită în copilărie; astfel, creşterea ţesuturilor scheletului oferă o evaluarea a

creşterii generale. Tulburările ambientale din timpul primelor două săptămâni după

fertilizare pot interfera cu divizarea zigotului şi implantarea blastocistului şi/sau pot

cauza deces prematur şi avortul spontan al embrionului, dar există dovezi că ar cauza

anomalii congenitale la embrionii umani.

Dezvoltarea embrionului este afectată cel mai mult în perioada organogenetică (adică

atunci când se formează organele). În această perioadă, agenţii teratogeni pot produce

anomalii congenitale majore. În perioada fetală pot apărea defecte fiziologice,

anormalităţi morfologice minore şi tulburări funcţionale (de ex. retard mintal). Cu

toate acestea, anumite microorganisme pot cauza anomalii congenitale grave, mai

ales la creier şi ochi (de ex. Toxoplasma gondii), atunci când infectează fătul.

Fiecare parte şi organ al unui embrion are o perioadă critică în care îi poate fi afectată

dezvoltarea. Tipul anomaliilor congenitale produse depind de organul care este mai

sensibil în momentul în care teratogenul este activ. Următoarele exemple ilustrează

cum teratogenii pot afecta diferite sisteme ale organelor care se dezvoltă în acelaşi

timp:

ANOMALII CAUZATE DE MOŞTERNIREA MULTIFACTORIALĂ

Cele mai comune anomalii congenitale sunt distribuite proporţional cu moştenirea

multifactorială (MFI). Aceasta se poate reprezenta printr-un model în care

„răspunderea” unei tulburări este o variabilă continuă determinată de o combinaţie a

factorilor genetici şi ambientali, cu un prag de dezvoltare care separă persoanele cu

anomalie de cele care nu o au.

Trăsăturile multifactoriale sunt de multe ori anomalii unice majore, cum ar fi buza de

iepure, fisura arcului palatin, defecte ale tuburilor neurale (meroanencefalie şi spina

14

bifida cystica), stenoză pilorică şi dislocare congenitală a şoldului. Unele dintre

aceste anomalii pot avea loc şi ca parte a fenotipului în sindroame determinate de

moştenirea unei singure gene, anomalie cromozomială sau un teratogen ambiental,

sau etiologia lor poate fi necunoscută.