Farmacologie

Farmacologie

Lucrare practica nr. 3FARMACOLODINAMIE GENERALA

Farmacodinamia generala este o ramura fundamentala a farmacologiei generale, ce studiaza faza farmacodinamica si rezultatul acestei faze: actiunea farmacodinamica.

Actiunea farmacodinamica este rezultatul contactului medicament organism (substratul reactiv), rezultat manifestat ca fenomen fizic, chimic, biochimic si fiziologic, concretizat prin: modificarea unei functii fiziologice (in sens stimulator sau inhibitor) sau/si diminuarea sau inlaturarea unei tulburari a unei functii fiziologice.

Faza farmacodinamica se desfasoara la locul de actiune, si are ca rezultat aparitia actiunii farmacodinamice. Faza farmacodinamica are mai multe etape:

1. legarea medicamentului (M) de substratul reactiv, respectiv de receptori(R), cu formarea complexului MR (etapa farmacocinetica, desfasurata la locul de actiune);

2. aparitia unor modificari locale, declansate de prezenta complexului MR la locul de actiune (actiunea primara), modificari ce se traduc prin aparitia efectului farmacodinamic (Ef)(etapa farmacodinamica propriuzisa).

Cele doua etape sunt posibile datorita urmatoarelor doua proprietati farmacodinamice:

afinitatea pentru receptori

activitatea intrinseca a medicamentelor

Raportat la aceste proprietati, medicamentele se clasifica in: agonisti si antagonisti. Medicamentele agoniste au afinitate si activitate intrinseca, avand efect propriu asupra receptorilor, iar cele antagoniste au numai afinitate, fara activitate intrinseca, producand efecte de blocaj al receptorilor.

Caracteristicile actiunii farmacodinamice

1. Sensul actiunii farmacodinamice poate fi: Stimulator efectul diuretic obtinut prin ceaiuri diuretice(stimuleaza filtrarea glomerulara a apei si a ionilor de Na) sau prin diuretice ca hidroclorotiazida (inhiba reabsorbtia tubulara activa a Na)

Inhibitor- deprimarea SNC prin narcotice, dar si prin cafeina la doze mari

Efecte bisens - Aceeasi functie poate fi influentata in ambele sensuri (stimulator si inhibitor) de acelasi medicament, functie de doza si teritoriu (efect bisens): adrenalina in doza mici produce vasodilatatie prin stimularea receptorilor beta2-adrenergici din vasele sanguine, iar in doze medii si mari, produce vasoconstrictie, prin stimularea receptorilor alfa adrenergici din vase.

2. Selectivitatea actiunii farmacodinamice este proprietatea unei substante de a influenta un teritoriu cat mai limitat din organism si de a avea un nr. cat mai limitat de actiuni farmacodinamice.

3. Potenta este capacitatea unei substante de a avea activitate biologica. Se exprima prin doze eficace (DE). Cu cat DE sunt mai mici cu atat potenta este mai mare. Pentru compararea potentei se determina raportul dozelor echiactive (doze ce produc efect egal). Potenta relativa se exprima prin raportul dozelor eficacae 50% (DE50):Actiunile farmacodinamice ale aceluiasi medicament au potente diferite (apar la doze diferite). Exemple: actiunile sedativa si anticonvulsivanta ale fenobarbitalului au potenta mai mare decat actiunea hipnotica; actiunea antiagreganta plachetara a acidului acetilsalicilic are potenta mult mai ridicata decat actiunea antiinflamatoare.

S-au observat potente diferite la indivizi diferiti,datorita:

polimorfismului enzimatic si biotransformarii lente sau rapide

reactivitatii individuale.

Potenta diferita a substantelor medicamentoase ce actioneaza pe acelasi tip de receptori se poate explica in cadrul teoriei ocupationale, prin afinitatile diferite pentru receptori. Astfel avem potente diferite, dar cu aceeasi eficacitate maxima: de ex. in grupa glucocorticosteroizilor antiinflamatorii.

4. Eficacitatea maxima (intensitatea) este capacitatea unei substante medicamentoase de a avea activitate biologica cu un anumit efect maxim posibil.

5. Latenta este timpul scurs de la administrarea substantei medicamentoase pana la aparitia efectului si se exprima prin formula:

L=A+T+D+B

A=timpul de absorbtie

T=timpul de transport

D=timpul de distributie

B=timpul de aparitie a efectelor biologice

Tipurile de actiuni farmacodinamice

Exista clasificari dupa diferite criterii.

Dupa utilitatea terapeutica si intensitate

Actiune farmacodinamica principala: este cea utilizata in terapeutica si in majoritatea cazurilor are potenta mare,manifestandu-se la doze mai mici decat celelalte actiuni. Actiune farmacodinamica secundara. sunt nedorite pentru ca genereaza efecte adverse secundare. De ex. la atropina, uscaciunea gurii si midriaza cu tulburarea acomodarii vederii pentru aproape. Unele actiuni secundare pot fi utile terapeutic, caz in care ele devin actiuni principale. De ex: la atropina, midriaza este utilizata in oftalmologie, pentru cercetarea fundului de ochi. Actiunile secundare au de obicei intensitatea mai mica decat actiunea principala. Dar sunt cazuri cand intensitatea lor este mai mare. De ex. la atropina, hiposecretia salivara este mai intensa decat actiunea antispastica.Dupa modul de utilizare

Actiune farmacodinamica generala (sistemica), ce se manifesta dupa absorbtie

Actiune locala(topica), la locul administrarii: actiunea anestezica locala (procaina, lidocaina); actiunea antiacida (carbonatul acid de sodiu, carbonatul de calciu etc).Dupa reversibilitate(durata)

Actiune farmacodinamica reversibila(cu durata limitata); majoritatea actiunilor farmacodinamice sunt reversibile. Actiune farmacodinamica ireversibila(cu durata nelimitata). Actiunile ireversibile sunt rare. Exemple de actiune ireversibile: Actiunile anticolinesterazicelor derivati organofosforici; acestea sunt utilizate in glaucom, pentru reducerea tensiunii oculare, cu avantajul unei durate lungi de actiune;

Actiunea antidepresiva a IMAO neselective;

Actiunea antiparkinsoniana de tip IMAO-B(selegilina)

Dupa mecanismul de actiune

Actiune farmacodinamica directa(pe receptori): adrenergicele (noradrenalina) pe receptorii adrenergici; colinergicele (acetilcolina etc), pe receptorii colinergici. Actiune farmacodinamica indirecta (asupra metabolismului substantelor fiziologic active): anticolinersterazicele (neostigmina etc), asupra enzimei acetilcolinesteraza, enzima ce metabolizeaza neuromediatorul acetilcolina; neurosimpatoliticele(reserpina etc), asupra depozitelor neuromediatorului noradrenalina, epuizandu-le; antidepresivele inhiba transportorii activi presinaptici responsabili de recaptarea din fanta neuromediatorilor.Dupa nivelul actiunii

La nivelul aparatelor si sistemelor; ex.actiunea centrala, periferica, cardio-vasculara, hormonala;

La nivel celular;ex.actiunea depolarizanta sau hiperpolarizanta celulara;

La nivel molecular; ex.inhibitia enzimatica; actiunea de tip agonist(de activare a receptorilor).

Dupa selectivitate

Actiunea farmacodinamica selectiva(specifica), asupra unui sistem fiziologic, organ, receptor sau unui agent patogen

Actiunea farmacodinamica neselectiva(nespecifica).

Dupa sensul actiunii

stimulatoare sau mimetica: medicamentelemimeticesunt agonisti ai receptorilor.

inhibitoare,sau litica medicamenteleliticesunt antagonisti ai receptorilor.

Dupa criteriul farmacoterapeutic

Actiunea farmacodinamica etiotropa (cauzala)combate cauza bolii. De ex. actiunile antimicrobiana, antimicotica, antihelmintica.

Actiunea farmacodinamica fiziopatologica se adreseaza mecanismului fiziopatogenic al bolii. De ex.actiunea cardiotonica in insuficienta cardiaca, actiunea antihipertensiva in HTA etc

Actiunea simptomatica (patogenica) trateaza un simptom al bolii, de fapt tot pe cale fiziopatogenica. De ex.actiunea analgezica trateaza durerea, actiunea antipiretica trateaza febra etc.

Actiunea de substitutie este utilizata in deficitul unei substante endogene. De ex.vitamine, hormoni, enzime, neuromediatori.

Interactiuni medicamentoase ca factor al influentei actiunii farmacodinamiceAsocierile urmate de interactiuni pot avea loc:

1. in vitro (in seringa si flacoanele de perfuzie). Asocierile medicamentelor in vitro pot provoca interactiuni cu modificari fizice si chimice, sesizabile macro- sau microscopic (precipitari, modificarea culorii) sau nu (modificari de pH) cu repercusiuni asupra structurii chimice. Interactiunile pot fi soldate cu: diminuarea actiunii farmacodinamice pana la zero sau/si cu aparitia de compusi toxici.

2. in vivo (in organism). Asocierile medicamentelor in vivo sunt utile pentru tratarea concomitenta a mai multor boli sau simptome.

Numeroase asocieri pot determina interactiuni soldate cu:

1. diminuarea actiunii farmacodinamice sau aparitia de efecte adverse

2. cresterea actiunii farmacodinamice sau diminuarea efectelor adverse

Efectele interactiunilor medicamentoase pot fi sinergice sau antagoniste.

1. Sinergismul apare cand substantele medicamentoase actioneaza in acelasi sens. Poate fi sinergism de aditie sau de potentare. Sinergismul de aditie apare cand substantele medicamentoase asociate actioneaza pe acelasi tip de receptori. Ex.: asocierea de analgezice-antipiretice (AAS si paracetamol). Sinergismul de potentare apare cand substantele medicamentoase asociate actioneaza pe receptori diferiti. Ex.: asocierea de analgezic-antipiretic cu analgezic morfinomimetic (paracetamol si codeina).Sinergismul de potentare poate fi:

urmarit in terapeutica, de ex. antihipertensiv + diuretic (utilizata in tratamentul HTA)

nedorit si evitat, de ex. deprimante SNC (meprobamat si alcool) declanseaza coma si moartea.

2. Antagonismul apare cand substantele medicamentoase actioneaza in sensuri opuse. Rezultatul asocierii este diminuarea actiunii farmacodinamice (antagonismul partial) sau anularea, mergand chiar pana la inversarea actiunii (antagonismul total).Efectul mediat de receptori (R)

Receptorii biochimici sunt complexe proteice membranare sau intracelulare, care produc efect biologic dupa legarea de un ligand biochimic, specific.

Ligandul specific poate fi:

ligand fiziologic, endogen (mediatorii chimici)

ligand farmacologic, exogen (medicamente)

Functiile receptorilor sunt:

detectarea semnalului ligand specific si formarea complexului ligand-receptor

decodificarea semnalului si producerea actiunii primare locale, urmata de declansarea cascadei de reactii celulare, pana la efectul farmacologic

Tipuri de liganzi:

agonisti

antagonisti

1. Agonistii au:

afinitate pentru R

activitate intrinseca

au efect de activare a R si de declansare a efectului

se leaga de un situs specific al R

Pot fi:

totali (au activitate intrinseca maxima)

partiali (au activitate intrinseca submaximala, au proprietati atat de agonist, cat si de antagonist)

2. Antagonistii:

au exclusiv afinitate pentru R

nu au activitate intrinseca (nu sunt capabili sa dezvolte o actiune biologica, blocheaza R)

Pot fi:

competitivi

au afinitate si sunt capabili sa se lege de R, la nivelul situsurilor de legare ale agonistilor specifici

nu au activitate intrinseca

nu sunt capabili sa declanseze un efect la nivelul R, pe care doar ii blocheaza

diminua potenta agonistilor specifici, prin competitia pentru R

necompetitivi

se leaga de R, pe un situs diferit de situsul de legare al agonistului specific si schimba conformatia R, impiedicand legarea agonistului

nu are activitate intrinseca

blocheaza R

diminua pana la anulare efectul maxim al agonistului specific

Factorii care influenteaza actiunea farmacodinamica, dependenti de medicament

Sunt urmatorii:

1. -factori fizico-chimici

structura chimica

coeficientul de partaj lipide-apa

2. -factori farmacocinetici (profilul farmacocinetic):

tip de distribuire

rata absorbtie/epurare

3. factori farmacografici:

doza

parametrii de securitate

ritmul administrarii

concentratia plasmatica

4. -factori farmacodinamici:

locul actiunii

mecanismul actiunii

1. Factorii fizico-chimici

Structura chimicaImprima profilul farmacocinetic, farmacodinamic si farmacotoxicologic, determinand deci profilul farmacologic al medicamentelor. Structura chimica este factor determinant atat pentru afinitatea la substratul receptor si potenta, cat si pentru activitatea intrinseca si eficacitatea maxima.

Toate aspectele chimice (referitoare la structura chimica) au influenta:

nucleul: confera afinitatea selectiva pentru un anumit substrat, imprimand tipul de actiune farmacodinamica.

gruparile functionale (farmacofore): influenteaza profilul farmacodinamic, modificand afinitatea pentru substrat si activitatea intrinseca.

Coeficientul de partitie lipide-apa este functie de tipul, numarul si situarea pe nucleu a gruparilor chimice hidrofobe, raportat la gruparile hidrofile (hidroxil, carbonil, carboxil).

Coeficientul de partitie lipide-apa influenteaza:

direct, profilul farmacocinetic (tipul si volumul de distribuire)

indirect, profilul farmacodinamic

Influenta asupra actiunii farmacodinamice este:

cantitativa, in general (latenta,durata)

calitativa, uneori (prezenta sau absenta unei actiuni farmacodinamice sau unui efect farmacotoxicologic).

2. Factori farmacocinetici (profilul farmacocinetic)

Tipul de distribuire in organism: influenteaza latenta, durata si efectul maxim al actiunii farmacodinamice. Durata actiunii farmacodinamice este crescuta de urmatorii factori implicati in distribuire:

procentul mare de legare de proteinele plasmatice si tisulare

difuziunea in toate trei sectoarele hidrice

distribuirea selectiva intr-un tesut

fixarea greu reversibila de substrat

Rata de absorbtie/epurare: se exprima prin: raportul dintre viteza de absorbtie si viteza de metabolizare plus viteza eliminarii. Acest raport influenteaza potenta si durata actiunii farmacodinamice si poate avea consecinte farmacotoxicologice in ceea ce priveste cumularea si aparitia efectelor adverse. O rata scazuta de eliminare poate imprima un profil retard (durata lunga de actiune) unei structuri chimice medicamentoase.3. Factori farmacografici

Doza: este cantitatea de medicament ce produce un anumit efect biologic. Ritmul administrarii influenteaza latenta, timpul efectului maxim si durata efectului farmacodinamic, deoarece influenteaza timpul necesar aparitiei concentratiei sanguine terapeutice, in faza stationara(Css) si mentinerea Css la valoarea medie,intre Cmax si Cmin. Un ritm alert cu un interval prea mic intre doze,raportat la timpul de injumatatire T1/2,poate determina acumularea in organism,cu efecte nedorite de supradozareFactorii care influenteaza actiunea farmacodinamica, dependenti de organism1. Calea de administrare: influenteaza actiunea farmacodinamica cantitativ: in privinta latentei, duratei si potentei, ca urmare a diferentelor in procesele farmacocinetice, pe diferite cai. Dar poate influenta actiunea farmacodinamica si calitativ.2. Specia: influenteaza profilul farmacocinetic in special biotransformarile si, in consecinta, indirect si durata actiunii farmacodinamice. Poate influenta si direct reactivitatea la medicamente, avand consecinte asupra potentei, eficacitatii maxime si chiar sensului actiunii farmacodinamice, de ex : morfina are actiune inhibitoare asupra SNC la om, dar produce stimulare la soarece, cal, porc, pisica (nebunia morfinica).

3. Factorul etnic: poate fi factor de variabilitate farmacocinetica, poate interveni in modificarea reactivitatii farmacoterapeutice si direct prin mecanisme farmacodinamice.

4. Sexul: sunt foarte putine studii concludente privind sex-diferentele in efectul farmacodinamic, totusi exista evidente privind realitatea fenomenului. Sexul influenteaza numai dupa maturarea sexuala. Existenta hormonilor sexuali (androgeni si estrogeni) pare a fi factorul dominant ce determina diferentele dintre sexe. Sex-variabilitatea farmacodinamica poate fi mediata hormonal, manifestandu-se ca variabilitate fenotipica.

5. Tipul placebo reactiv: factorii psihici (tonusul psihic, emotia, autosugestia) pot constitui factori subiectivi ce pot antrena aparitia unui efect farmacodinamic subiectiv. De aceea, in cercetarea efectelor farmacodinamice ale medicamentelor noi si stabilirea valorii lor terapeutice, este obligatorie proba placebo. Placebo este o substanta fara efect farmacodinamic obiectiv, de ex. lactoza per os sau ser fiziologic parenteral. Efect placebo este efectul atribuit unei substante placebo. Placebo reactiv este persoana care raporteaza un efect placebo. Procentul efectelor placebo este diferit, in circumstante variate. Nu s-a putut stabili o relatie intre efectul placebo si gradul de inteligenta sau sex. In general, procentele mai mari de placebo reactivi sunt date de naivi si de increzatori si mai putini de sceptici.

In opozitie cu fenomenul placebo care poate produce efecte receptionate ca pozitive de pacient, se manifesta fenomenul nocebo in care efectele sunt negative.

6. Tipul de metabolism: poate influenta actiunea unor medicamente in mod indirect, functie de activitatea sistemelor enzimatice si repercursiunile asupra profilului farmacocinetic al medicamentului, sau in mod direct, in corelatie cu echilibrul glandelor endocrine. De exemple in hipertiroidism, crescand nevoia de oxigen a organismului, apare o excitabilitate a sistemului nervos si in consecinta hipertiroidienii prezinta o rezistenta relativa la narcotice si in general la deprimantele SNC.

7. Starile fiziologice speciale (varste extreme, starea de graviditate, perioada menstruala) pot influenta unele actiuni farmacodinamice direct, printr-o reactivitate particulara la unele medicamente, sa indirect ca urmare a modificarii profilului farmacocinetic. In starea de graviditate exista o reactivitate particulara la unele medicamente. De ex medicamentele ocitocice au efecte slabe asupra uterului negravid,iar in stare de graviditate efectul creste atingand valori maxime la termen. Latenta, durata si intensitatea actiunilor farmacodinamice, precum si frecventa si intensitatea reactiilor adverse pot fi mult influentate, direct sau indirect, ca o consecinta a profilului farmacocinetic diferit, la copil si varstnic, fata de adultul tanar.

8. Starea patologica

Unele medicamente actioneaza numai in cazul existentei unei stari patologice

Exemple :

antipireticele scad febra, nu si temperatura normala;

antiasmaticele au efect numai in cazul unei bronhoconstrictii;

cardiotonicele au efect inotrop-pozitiv evident in insuficienta cardiaca;

analepticele respiratorii stimuleazanumai centrii respiratorii bulbari deprimati;

tranchilizantele au efect evident daca exista o stare de hiperexcitabilitate sau anexietate.

Starile patologice fac in general organismul mai sensibil la actiunea medicamentului.

9. Starea sistemelor enzimatice reprezinta un factor important al variabilitatii farmacocinetice si/sau farmacodinamice. Modificarile in starea sistemelor enzimatice pot fi de ordin cantitativ sau calitativ.Modificarea cantitativa in starea sistemelor enzimatice. Poate fi in cele doua sensuri:

stimularea activitatii enzimatice (inductie enzimatica)

inhibitia activitatii enzimatice (inhibitia enzimatica)

Inductia enzimatica are consecinte farmacodinamice si farmacoterapeutice manifestate prin diminuarea actiunii farmacodinamice, cu ineficienta la dozele respective.

Inhibitia enzimatica are consecinte farmacodinamice si farmacotoxicologice manifestate prin actiune farmacodinamica exacerbata si efecte adverse de supradozare relativa,la doze eficiente.

Modificarea calitativa in starea sistemelor enzimatice. Se datoreaza unor boli ale sistemelor enzimatice, predeterminate genetic. Deviatia de la raspunsul normal farmacodinamic, manifestata la un grup din populatie afectat de o enzimopatie, se numeste idiosincrazie. Idiosincraziile sunt reactii adverse la medicamente si sunt definite ca hipersensibilitate (intoleranta) ongenitala de grup. In cadrul idiosincraziilor, deviatiile de actiune farmacodinamica pot fi de ordin:

cantitativ (ineficienta efectului sau efecte de supradozare)

calitativ (raspuns normal calitativ)

10. Starea receptorilor (R) reprezinta un factor determinant pentru actiunea farmacodinamica, atat din punct de vedere cantitativ cat si calitativ. Numarul total al R depinde de rata de sinteza a lor si de cea de degradare. Aceasta rata se schimba dinamic, cu starea functionala a organismului. Numarul de R liberi, disponibili la suprafata membranei pentru legare de catre liganzii fiziologici si farmacologici, este reglat prin doua procese la nivelul membranei si anume:

externalizarea R la suprafata membranei (sensibilizarea R)

internalizarea R in membrana (desensibilizarea R)

Aceste procese se manifesta in functie de cantitatea de agonist incidenta la nivelul R: lipsa de agonist si respectiv exces de agonist. Capacitatea de legare a R raportata la agonisti sau antagonisti depinde de concentratia unor ioni, de ex: Na influenteaza capacitatea de legare a R opioizi astfel: cresterea concentratiei Na creste afinitatea pentru agonisti, in timo ce scaderea concentratiei Na creste afinitatea pentru antagonisti

Modificarea cantitativa a starii receptorilor se bazeaza pe procesele fiziologice de reglare a numarului de R, in cele doua sensuri:

reglare up(up-regulation)

reglaredown(down regulation)

Reglarea up este procesul de crestere a numarului de R, in cazul scaderii stimularii R, ca o consecinta a urmatoarelor situatii:

scaderea concentratiei ligandului fiziologic

blocarea R cu antagonisti competitive,farmacologici

denervarea

In aceste situatii, cresterea numarului de R liberi, disponibili pentru legare cu ligandul fiziologic (desensibilizarea R), se produce prin urmatoarele procese:

incetinirea procesului de degradare a R si/sau

externalizareaR la suprafata membranei

Reglarea down este procesul de scadere a numarului de R, in cazul cresterii stimularii R, ca o consecinta a urmatoarei situatii: concentratiei mari de agonisti fiziologici sau farmacologici. In aceasta situatie scaderea numarului de R liberi, disponibili pentru legarea cu agonistul (desensibilizarea R)se produce prin urmatoarele procese:

accelerarea procesului de degradare a R si/sau

internalizareaR in membrana(masura de protectie la agresiunea agonistilor)

Functionarea normala a R si efectele farmacologice la nivelul R pot fi modificate calitativ, de boli ale sistemelor de mediatori/receptori si anume:

boli autoimune: miastenia gravis, diabetul zaharat,insulino-rezistent, boala Graves boli genetice: hipercolesterolemia ereditara, feminizarea fatului masculin, endocrinopatii generalizate, erediatare, hipertermia malignaFARMACOTOXICOLOGIE GENERALA

Farmacotoxicologia este ramura fundamentala a farmacologiei, ce studiaza efectele (reactiile) adverse produse de medicamente, precum si patologia medicamentoasa. Reactiile adverse, conform OMS: sunt reactiile nedorite, daunatoare, ce apar la dozele eficace terapeutic.

Factori favorizanti ai aparitie reactiilor adverse:

numarul ridicat de medicamente asociate (polimedicatia)

doze eficace mari

tratament prelungit

stari fiziologice particulare(sarcina, varsta inaintata)

stari patologice (insuficiente renala si/sau hepatica)

alti factori (malnutritia, alcoolul, tabac)

RA se pot manifesta sub forma unor tulburari cu incidenta si gravitate variabila, denumite boli iatrogene (boli produse de medic prin medicamente), ce constituie o adevarata patologie medicamentoasa.

1. Efecte secundare

Efectele secundare sunt consecinta directa sau indirecta a actiunilor farmacodinamice secundare ale medicamentelor. Exemple:

uscaciunea gurii si constipatia date de atropina (antispastic parasimpatolitic) sunt consecinte ale actiunilor secundare, respectiv hiposalivatie si scaderea tonusului si peristaltismului normal intestinal;

convulsii tonico-clonice, uneori pana la coma, provocate de anestezicele locale administrate i.v., sunt consecinta actiunii farmacodinamice secundare excitanta SNC.2. Efecte toxice

Sunt tulburari functionale sau morfologice, diferite de efectele farmacodinamice si care apar la o parte din indivizii tratati in conditii similare. Pot fi usoare sau grave, uneori chiar fatale. Se pot manifesta la nivelul tuturor tesuturilor si organelor.

La nivelul SNC: apar tulburari psihice si neurologice, favorizate de terenul neuropsihic predispus, si anume: manifestari psihotice si halucinatii, produse de unele AINS (indometacin, ibuprofen).

La nivelul aparatului cardiovascular: pot sa apara aritmii produse de unele antibiotice si chimioterapice, antidepresive.

La nivel sanguin: pot sa apara: hipercoagulabilitate pana la tromboze; ex. contraceptivele orale; anemie megaloblastica; ex. antiepilepticele (fenitoin).

La nivelul aparatului digestiv apar: efecte functionale (varsaturi, diaree, colici) sau morfologice (ulcere)

La nivelul ficatului apar numeroase RA, unele foarte grave: citoliza hepatica, produsa de multe medicamente; ex. rifampicina, paracetamol; icter care poate dura luni de zile, steatoza, hepatita cronica activa si ciroza, adenom (contraceptivele orale).

La nivelul rinichiului: po aparea: nefropatii (fenacetina, peniciline), cristaluria cu iritatia tubilor renali; ex. metabolitii acetilati ai sulfamidelor antimicrobiene, greu solubile la pH-ul acid al urine.

La nivelul aparatului respirator pot aparea: tuse seaca provocata de antihipertensive IEC (captopril, enalapril) prin mecanism alergic, astm bronsic.

La nivelul urechii unele medicamente provoaca RA ototoxice. Factorii ce cresc riscul sunt: dozele mari si tratamentul indelungat, asocierea de medicamente ototoxice si insuficienta renala. Farmacoterapia cu medicamente ototoxice se face sub control audiometric periodic. Ototoxicitatea se manifesta ca toxicitate cohleara (tulburarea auzului pana la surditate) sau toxicitate vestibulara (tulburarea echilibrului, vertij).

La nivelul ochiului s-au inregistrat urmatoarele efecte adverse: unele medicamente utilizate in doze mari, timp indelungat, se depoziteaza si pigmenteaza irisul, corneea si retina (depozite galben-brune), cu atrofia retinei, ireversibila, si tulburari de vedere; de ex. antimalaricele (clorochina si hidroxiclorochina) administrate in doze mari si timp foarte indelungat (cca 3 ani), in tratamentul poliartritei reumatoide si lupusului; se mai pot produce cataracta, nistagmus, diplopie provoaca fenitoina

La nivelul muschilor pot aparea tulburari musculare de tip: tremor, sindrom miastenic, miopatii si neuropatii insotite sau nu de mialgii, rabdomiolize (distructii musculare).

La nivelul pielii: efectele adverse toxice, la nivelul pielii, sunt de la cele mai usoare (eruptii cutanate), la cele mai grave, uneori cu sfarsit letal. Contraceptivele orale provoaca un numar insemnat de tipuri de efecte toxice cutanate (prurit, eruptie acneiforma, alopecie).

3. Efecte adverse cancerigene

Constau in initierea si dezvoltarea de celule canceroase. RA cancerigene au un foarte lung timp de latenta al fazei tumorale, adesea de 20-30 de ani. Ex.: aminofenazona in cancerul gastric, datorita nitrozaminelor aparute in stomac, prin biotransformarea aminofenazonei in prezenta HCl.

4. Efecte adverse mutagene

Constau in alterarea mesajului genetic. Modificarile in genotip determina afectarea fenotipului. Agentii incriminati sunt: fizici (radiatii) sau chimici (substante mutagene). Exemple de medicamente mutagene: citostatice alchilante, toxicele fusului de diviziune celulara (colchicina), fungicide.

5. Intoleranta

Este raspunsul anormal cantitativ si/sau calitativ la un medicament, deviat de la efectele farmacodinamice ale medicamentului, ce apare numai la o parte din populatie si este de 2 tipuri: intoleranta congenitala sau dobandita.

Intoleranta congenitala de grup (idiosincrazia) se manifesta ca deviatie de raspunsul normal la medicament, deviatie ce poate fi de ordin calitativ sau cantitativ. Apare la scurt timp de la inceperea tratamentului sau chiar la prima doza. Se datoreaza unor anomalii genetice ce duc la sinteza unor enzime anormale sau la lipsa unor enzime. Sunt 2 tipuri de idiosincrazii:

1. idiosincrazii cu manifestari farmacodinamice:

deficienta de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G-6-PD) enzima ce mentine normala cantitatea de glutation redus (GSH) in eritrocite. In lipsa acestei enzime, substantele oxidante (nitrofurantoina, dapsona) pot produce hemoliza datorita scaderii cantitatii de GSH in eritrocite.

hemoglobinopatii: constau in sinteza unor hemoglobine anormale si in acest caz unele medicamente oxidante pot produce accidente hemolitice.

deficienta de UDP-glucuronil transferaza duce la aparitia icterului nuclear la administrarea unor substante cum sunt barbituricele, morfina sau analgezicele-antipiretice.

acatalazia consta in reducerea sau in lipsa catalazei, enzima ce descompune peroxidul de hidrogen.

deficienta de NADH-methemoglobin reductaza.

inductia de gama-ALA-sintetatza.

2. idiosincrazii cu manifestari farmacocinetice:

deficienta de pseudocolin transferaza.

tulburari de acetilare datorate polimorfismului N-acetil transferazelor.

polimorfismul oxidazelor microzomale ce produc tulburari de oxidare.

Intoleranta dobandita apare in timpul vietii si este temporara sau permanenta si reprezinta de fapt o alergie la medicament instalata printr-un mecanism imunologic.

6. Efecte adverse imunosupresive

Constau in deprimare sau suprimarea capacitatii imunitare de aparare a organismului, cea mai grave fiind agranulocitoza care poate fi produsa de: cloramfenicol, peniciline, cefalosporine, carbamazepina, fenitoina etc.

7. Toleranta

Consta intr-o sensibilitate redusa sau absenta la unele actiuni ale medicamentului. Poate fi congenitala (de specie sau de grup) sau dobandita.

Tahifilaxia este toleranta dobandita acuta. Consta in diminuarea progresiva a intensitatii efectului, prin administrarea substantei repetat la intervale scurte de timp. Se caracterizeaza prin faptul ca se instaleaza la scurt timp dupa inceperea tratamentului, poate fi completa (pana la disparitia efectului), este reversibila si de scurta durata dupa intreruperea tratamentului. Tahifilaxia apare la antiastmatice adrenomimetice, efedrina etc. La baza producerii ei stau doua mecanisme: epuizarea (saturarea) unor receptori sau a unor factori intermediari in mecanismul de actiune, sau mecanismul de desensibilizare a receptorilor (down-reglarea).

Obisnuinta este toleranta cronica la un medicament, si consta in diminuarea progresiva a unor efecte ale medicamentului in urma administrarii lui repetate. O forma speciala de obisnuinta este mitridatismul care reprezinta capacitate unui organism de a suporta, fara simptome deosebite, doze toxice dintr-o substanta: nicotina, morfina.

Obisnuinta se caracterizeaza prin fapul ca se instaleaza lent, nu este completa, este reversibila, cu durata variabila dupa intreruperea administrarii si se poate instala cu intensitati diferite pentru diferitele efecete ale unui medicament, cum se intampla in cazul morfinei, cand apare obisnuinta pentru efectul analgezic al acesteia, dar nu si pentru efectul constipant.

La baza obisnuintei stau doua tipuri de mecanisme:

mecanism farmacocinetic: diminuarea absorbtiei, cresterea vitezei de metabolizare prin instalarea inductiei enzimatice sau cresterea eliminarii;

mecanism farmacodinamic: desensibilizarea receptorilor sau a celulelor.

8. Farmacodependenta

Este o stare psihica si/sau fizica, caracterizata prin modificari de composrtament si alte reactii, incluzand nevoia de a lua o anumita substanta periodic sau continuu pentru a resimti efectele psihice ale ei sau pentru a evita suferinta provocata de privatiune.

9. Toxicomania

Este o stare de intoxicatie cronica, ce totalizeaza trei tipuri de efecte adverse: farmacodependenta fizica, farmacodependenta psihica si obisnuinta.

10. Reactii adverse ce apar la intreruperea brusca a tratamentului

Efectul de ricoseu (de rebound): este declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu antagonisti farmacologici (blocante ale receptorilor): antihistaminice H2 (cimetidina), beta-blocante (propranolol), anticolinergice centrale (trihexifenidil-antiparkinsonian) etc. Se manifesta clinic prin revenirea bolii tratate cu simptome exacerbate. La baza lui sta procesul de sensibilizare a receptorilor prin externalixarea lor (up reglarea).

Sindromul de retragere (withdrawal) este declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu agonisti ai receptorilor dintr-un sistem modulator sau inhibitor: morfinomimetice (agonisti ai receptorilor opioizi), barbiturice si benzodiazepine (agonisti ai receptorilor GABA-ergici). Se manifesta clinic prin simptome somatice sau psihice, opuse sau complementare actiunilor farmacodinamice ale medicamentului a carui administrare este oprita. De exemplu, intreruperea brusca a unui tratament de lunga durata cu fenobarbital (anticonvulsivant) poate declansa o criza convulsiva.

Insuficienta functionala apare la intreruperea brusca a unui tratament cronic cu substante de substitutie: glucocorticoizi (insuficienta cortico-suprarenale).PAGE 13