SINDROMUL CUSHINGDEFINIIE Sindromul Cushing reprezint totalitatea manifestrilor clinico-paraclinice, viscero-metabolice i endocrine determinate de excesul de glucocorticoizi, indiferent de sursa exo- sau endogen a acestora.

CLASIFICARE ETIOPATOGENIC (1) Etiopatogenic se descriu:Forme independente de ACTH: tumori benigne sau maligne de corticosuprarenal (sindrom Cushing) - 15 - 20% din cazuri; displazia micronodular adrenocortical primar bilateral; hiperplazia macronodular bilateral ACTH independent; sindromul Cushing iatrogen prin administrare de glucocorticoizi.Forme dependente de ACTH: leziune hipofizar prin adenom hipofizar hipersecretant de ACTH (boala Cushing) - 70% din cazuri; leziune hipotalamic cu hipersecreie de CRH i consecutiv de ACTH (sindrom Itenko - Cushing); leziune paraneoplazic cu secreie ectopic de ACTH n: tumori bronice, timice, gastrice, pancreatice - 15% din cazuri i secreie de CRH ectopic: tumori intestinale, pancreatice, hepatice; iatrogen prin ACTH exogen; sindromul pseudoCushing alcoolic; hipercortizolismul din depresiunea nervoas endogen; hipercorticism reactiv.n cazul tumorii corticosuprarenale hipersecretante de glucocorticoizi, prin supresia CRH i/sau ACTH se produce hipoplazia pn la atrofia adrenalei controlaterale. n formele dependente de ACTH, apare o hiperplazie corticosuprarenal bilateral iniial difuz dar care, n condiiile unei stimulri crescute cronice cu ACTH se poate transforma n hiperplazie micronodular apoi macronodular, situaie n care secreia corticosuprarenalei devine autonom.

TABLOU CLINIC Manifestrile clinice ale sindromului Cushing sunt consecina aciunilor viscero - metabolice ale cortizolului n exces.Debutul este insidios i necaracteristic cu cefalee, astenie fizic i intelectual, dureri cu caracter reumatoid, palpitaii, parestezii.n perioada de stare se instaleaz semnele i simptomele caracteristice:Adipozitate cu distribuie caracteristic facio - troncular: facies n lun plin, panicul adipos interscapular superior (ceaf de bizon), adipomastie, gropi supra- i infraclaviculare pline, abdomen etalat, voluminos; n contrast cu adipozitatea troncular sunt membrele care pierznd grsimea apar subiate, aspectul general al bolnavului fiind de cartof pe scobitori La nivelul tegumentelor apar: striuri roz - violacee (vergeturi), localizate pe flancuri, olduri, fese, faa intern a braelor i coapselor, sni, axil; la palpare dau impresia unei pierderi de substan ulceraii atone, dermatoze trenante, cicatrici cheloide, hiperpigmentate; echimoze i sufuziuni sangvine produse cu uurin; varicoziti ale vaselor superficiale pe pomei, brbie; faa are aspect pletoric, congestiv; acnee, seboree. Pilozitatea - ia aspectul hirsutismului la brbat i a virilismului pilar la femeie, iar pe scalp este prezent alopecia. Tulburrile osteoarticulare - de la dureri spontane sau induse prin compresie la fracturi - consecina osteoporozei generalizate; Tulburri musculare - diminuarea maselor musculare interesnd membrele, nsoit de scderea forei musculare.

La tabloul clinic se pot asocia: tulburri pulmonare: hemoptizie, tuberculoz pulmonar; tulburri cardiovasculare: HTA, angin pectoral, insuficien cardiac, accidente vasculare, sindrom hemoragipar; tulburri digestive: asociere cu ulcer gastric sau duodenal; tulburri renale: litiaz renal, infecii urinare; tulburri neuro-psihice: n formele sever cu osteoporoz, cu fracturi i tasri vertebrale, apare sindrom de compresie medular; modificrile psihice sunt constante i pot fi grave - de la labilitate emoional i afectiv la anxietate, depresie, suicid. Glucocorticoizii cresc riscul trombembolic prin policitemie i influenarea factorilor de coagulare

TABLOU CLINIC Tulburrile endocrine care se pot asocia hipercorticismului sunt: insuficiena tiroidian (cortizolul n exces inhib prin feed-back negativ nespecific TSH-ul) diabet sterolic cu evoluie spre diabet zaharat prin epuizare pancreatic, tulburri de dinamic sexual la brbat tulburri de ciclu menstrual cu oligospaniomenoree pn la amenoree la femeie (cortizolul n exces inhib gonadotropii).

Hipercorticismul instalat la copil determin tulburri de cretere i sexualizare. La nceput creterea se accentueaz pentru ca n final aceasta s se ncheie precoce, ducnd la hipertrofie statural (prin inhibarea STH i grbirea maturrii cartilajelor de cretere). La biat se instaleaz pseudopubertatea precoce izosexual, iar La fetie, impregnarea cu steroizi duce la pseudopubertate precoce heterosexual.

INVESTIGAII PARACLINICE Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Cushing este necesar parcurgerea unor etape paraclinice obligatorii: Teste bazale confirmarea hipersecreiei de glucocorticoizi prin dozarea cortizolului liber urinar i a cortizolului plasmatic aprecierea ritmului circadian de secreie al cortizolului (prin dozarea urinara in 2 probe: 7-19 i 19-7)- care este inversat sau disprut n sindromul Cushing; dozarea androgenilor adrenali (DHEA, DHEAS, androstendion) - evideniaz valori crescute n special n carcinomul adrenal dozarea aldosteronului Dozarea metabolitilor urinari 17 OH si 17 KS nu se mai practica Teste dinamice de supresie ale glucocorticoizilor pentru diferenierea formelor etiopatogenice ale hipercorticismului: Testul de screening overnight cu Dexametazon 1 mg administrat seara la ora 23 cu dozarea a doua zi a glucocorticoizilor; Testul de supresie cu Dexametazon n doze mici (2 mg x 2 zile) cu dozarea ulterioar a glucocorticoizilor cu specificitate mai mare

Rspunsul pozitiv la cele dou teste (supresarea glucocorticoizilor cu peste 50% din valorile iniiale sau a cortizolului plasmatic sub 5 g/dl i urinar sub 20 g/24 ore) exclude diagnosticul de sindrom Cushing, diferenindu-l de hipercorticismul reactiv.

Testul de supresie cu Dexametazon n doze mari (8 mg x 2 zile) cu dozarea ulterioar a glucocorticoizilor.

Rspunsul pozitiv este prezent n boala Cushing n timp ce n: tumorile primare corticoadrenale displazia micronodular sindroamele cu secreie ectopic de ACTH, n general, valorile nu se supreseaz

Dozarea ACTH -ului plasmatic arat valori: sczute n tumorile corticoadrenale primare i displazia micronodular corticoadrenal; uor sau moderat crescute n boala Cushing; mult crescute n sindromul secreiei ectopice de ACTH.

n cazurile problematice se poate doza ACTH -ul n sinusul pietros inferior, sinusul jugular, vena jugular concomitent cu periferia, spontan sau dup administrarea de CRH permite: diagnosticul diferenial de certitudine ntre boala Cushing i sindromul secreiei ectopice de ACTH - un gradient de concentraie al ACTH-ului dozat n sinusul pietros inferior comparativ cu periferia de minim 2 pg/ml n condiii bazale i 3 pg/ml dup stimulare orienteaz diagnosticul ctre boala Cushing este util la pacienii diagnosticai cu boal Cushing care au euat la intervenia chirurgical.

testul la CRH presupune creteri ale ACTH n boala Cushing i rspuns absent n tumorile adrenale i sindromul secreiei ectopice de ACTH testul la Metyrapone care apreciaz rezervele de ACTH la nivel hipofizar pozitiv n boala Cushing negativ n tumorile corticoadrenale i intermediar n tumorile cu secreie ectopic de ACTH.testul de stimulare cu ACTH: puin utilizat n boala Cushing i sindromul secreiei ectopice rspunsul la ACTH este crescut n carcinomul adrenal rspunsul este negativ n adenomul adrenal mai mult de jumtate din pacieni rspund la testul de stimulare maximal.

Investigaii adjuvante: investigarea homeostatului glicemic: glicemia bazal i HGP arat intoleran la glucoz i chiar diabet zaharat investigarea homeostatului lipidic creterea lipemiei i colesterolemiei investigarea homeostatului proteic creterea ureei i creatininei investigarea homeostatului hidroelectrolitic hipernatremiei cu hipopotasemie investigarea hematologic policitemie, trombocitoz, limfopenie cu eozinopenie EKG semne de hipopotasemie: PQ scurt, QT alungit, QRS amplu, ST subdenivelat, T aplatizat, und U)

Hormonologic: PRL poate fi crescut la 25% din pacienii cu Cushing TSH - poate fi sczut FSH/LH pot fi sczui DEXA scor de osteoporoz + markeri biochimici ai turn-overului osos

Tehnicile de imagistic - permit completarea diagnosticului:Hipofizar radiografia de craniu profil nu este util datorit dimensiunilor mici ale adenomului hipofizar; eventual relev osteoporoz tomografia computerizat axial i rezonana magnetic nuclear - pentru vizualizarea adenomului n boala Cushing; RMN dup administrarea de acid Godalinium dietilen-triamin-pentaacetic (Gd-DTPA) definete cu acuratee raporturile adenomului.

Adrenal - mijloacele tradiionale de vizualizare (radiografia abdominal pe gol, retropneumoperitoneu +/- urografie intravenoas; arteriografie, flebografie) au fost fost nlocuite cu: ecografia, scintigrafia cu 131I - colesterol (scintadren), tomografie axial computerizat rezonan magnetic nuclear angiografia cu dozarea selectiv venoas. Scintigrama receptorilor pentru Somatostatin n tumorile cu secreie ectopic de ACTH. i Scintigrafia cu dubl legare In 111-octreotid i Traumatic 99-albumin-macroagrgate pentru decelarea tumorilor carcinoide. Tumora suprarenal stang

DIAGNOSTIC Diagnostic pozitiv: sugerat de clinic este confirmat de testele de supresie i investigaiile imagistice. Diagnostic diferenial: Hipercorticism reactiv la sportivi, obezi, sarcin. Sindroame pseudo-Cushing: alcoolism, depresia endogen, anorexia nervosa. Alte entiti: obezitate, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, astenia muscular, osteoporoza, hirsutismul, tulburrile menstruale.

EVOLUIE I COMPLICAII Evoluia n lipsa tratamentului radical - spre agravare i deces. Complicaii: miopatia cortizolic osteoporoza cu fracturi cardiovasculare : accidente vasculare, boal coronar, insuficien cardiac ulcer gastro-duodenal litiaz renal psihosindrom diabet sterolic trombembolice infecii amenoree, infertilitate

TRATAMENT Obiective: nlturarea hipercortizolismului cronic; ndeprtarea tumorilor care pun n pericol viaa pacientului; corectarea insuficienei corticoadrenale realizate iatrogen; ameliorarea ritmului de cretere la copii; combaterea complicaiilor asociate sindromului. Mijloace: chirurgicale radiologice medicamentoase combinate.

Terapia chirurgical Hipofizar:adenomectomia selectiv hipofizar transfenoidal este terapia de elecie a bolii Cushing. Complicaiile postoperatorii pot fi:- imediate - echimoze periorbitare, cefalee, congestie nazal, rinoree cu LCR, diabet insipid;- pe termen lung: panhipopituitarism, diabet insipid, tulburri vizuale

Adrenal:- Adrenalectomia unilateral este terapia de elecie n cadrul tumorilor adrenale. n perioada postoperatorie, datorit faptului c adrenala controlateral este supresat, ca urmare a inhibrii ACTH -ului de ctre glucocorticoizii secretai n exces de ctre tumor, se instaleaz un status de insuficien adrenal acut ce necesit substituie glucocorticoid pre-, intra- i postoperator.- Adrenalectomia bilateral reprezint metoda terapeutic de elecie n displazia micronodular corticoadrenal bilateral i o metod eficace n terapia bolii Cushing - n care se practic suprarenalectomia bilateral subtotal larg n doi timpi cu iradiere hipofizar ntre cei doi timpi operatori. TRATAMENT Iradiere - radioterapia convenional de jos voltaj n doze de 14.000 R sau de nalt voltaj (4.200 - 7.800 rad) sau gamma-knife se utilizeaz ca tratament al bolii Cushing n special la copii.Efectele adverse sunt reprezentate de: tulburri neurologice i deficite hormonale. TRATAMENT Terapia medicamentoas include:Inhibitorii steroidogenezei:- Aminoglutetimid (inhibitor de 20 - 22 desmolaz) 1 - 2 g/zi;- Metirapon (inhibitor de 11 hidroxilaz) -2 g/zi;- Ketoconazol (inhibitor de 21-hidroxilaz, 20,22 i 17, 20 desmolaz): 600 - 800 mg/zi; - Trilostan (inhibitor de 3 hidroxisteroid - dehidrogenaz) 240 mg/zi.

Blocanii de steroidogenez sunt ageni terapeutici cu rol adjuvant n terapia sindromului Cushing.Adrenolitice: OP-DDD (Mitotan, Lizodren) - induce citoliz adrenal toxic; se recomand n doze de 4 - 12 g/zi 3 luni apoi 6 - 8 g/zi n carcinomul adrenocortical i sindroame cu secreie ectopic de ACTH.Terapia modulatoare n boala Cushing cuprinde:- antagonitii serotoninei: Ciproheptadina;- agonitii dopaminei: Bromocriptina;- agonitii GABA: Valproatul de sodiu;- rezerpina;analogi de somatostatin: Octreotid.Medicaia blocant a receptorului glucocorticoid Mifepristone (400 mg/zi).

Tratamentul n sindromul Cushing: excluderea tumorii adrenale prin suprarenalectomie chirurgical sau chimic urmat de combaterea insuficienei corticosuprarenale induse (n condiiile atrofiei adrenalei controlaterale prin blocaj prelungit al ACTH-ului) i refacerea morfofuncional a suprarenalei rmase. Tratamentul n boala Cushing: Suprarenalectomie subtotal combinat n doi timpi: total de o parte n primul timp- i subtotal de partea opus n al doilea timp(la o lun de la prima intervenie), urmat de radioterapie hipofizar distructiv i tratament substitutiv cu glucocorticoizi.

Prognostic: bun n cazul diagnosticului i tratamentului precoce prost n formele cu evoluie ndelungat i apariia de complicaii.

HIPERTENSIUNEA ARTERIAL ENDOCRINStadializarea HTA Clasificarea HTASistolicaDiastolicaNormal< 120 i< 80 Pre HTA120-139sau 80-89HTA stadiul I140-159 sau 90-99HTA stadiul II160-179 sau 100-109HTA stadiul III> 180 sau > 100

Cauze endocrine ale hipertensiunii arteriale:A. HTA mediat prin catecolamine: Feocromocitom i neuroblastom Stress acut (postoperator, hipoglicemie) Boli neurologice (tetraplegie, hipertensiune intracranian) Exogen: simpatomimetice, IMAO, alimente cu tiraminB. HTA mediat de sistemul renin angiotensin: Renovascular Tumori secretante de renin Boli ale parenchimului renal Coarctaia de aort HTA estrogen indus (?)C. HTA mediat prin mineralocorticoizi: Hiperaldosteronismul primar Sindromul Cushing Sindromul adrenogenital congenital Rezistena la glucocorticoizi Deficiena de 11 hidroxisteroid- dehidrogenaz Exogen: liqviritie, glucocorticoizi, mineralocorticoiziD. HTA mediat prin volum: Retenia de sodiu la nivel renal (sindrom Liddle sau Gordon) Acromegalia Creterea volumului intravascular (policitemia)E. Mecanisme necunoscute: Hipercalcemia (hiperparatiroidism) Hipotiroidism Terapia cu steroizi gonadici HTA gestaional. HTA mediat prin mineralocorticoizi: Hiperaldosteronismul primar Sindromul Cushing Sindromul adrenogenital congenital Deficiena de 11 hidroxisteroid- dehidrogenaz Exogen: liqviritie, glucocorticoizi, mineralocorticoizi

a, HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR Sindrom descris de Conn care se datoreaz producerii excesive de aldosteron de ctre corticosuprarenal. Excesul cronic de aldosteron are drept rezultat: retenie de sodiu, depleie de potasiu, alcaloz hipokalemic i hipertensiune arterial. Frecvena - 0,05 i 2% din populaia hipertensiv iar Conn consider c 10 pn la 20% din bolnavii cu HTA esenial au mici adenoame glomerulare hipersecretante de aldosteron. Sindromul este mai frecvent ntre 30 i 50 ani i afecteaz n special femeile (raport 3:1 fa de brbai). Etiologie: adenom adrenocortical solitar al zonei glomerulare, productor de aldosteron (sindromul Conn clasic) 65% hiperplazia uni sau bilateral difuz, micro- sau macronodular 30% (hiperaldosteronismul idiopatic) carcinomul adrenocortical hiperaldosteronismul supresibil la glucocorticoizi.Fiziopatologie: Excesul de aldosteron va duce la: retenie de sodiu prin aciunea la nivelul tubului renal distal, ceea ce va duce la hipernatremie i expansiune a volumului lichidelor extracelulare cu hipertensiune arterial consecutiv; depleie potasic prin creterea eliminrii urinare de potasiu cu hipokalemie; asocierea hipokalemiei cu hiperkaliurie reprezint un criteriu sigur de hiperaldosteronism (n absena tratamentului prelungit cu diuretice sau laxative); stimularea direct a secreiei de ioni de H+ care, asociat acumulrii intracelulare de H+ n locul K+ pierdut, determin alcaloza metabolic cu creterea pH-ului plasmatic, a bicarbonailor i rezervei alcaline; - creterea excreiei de magneziu; -deprimarea sistemului renin - angiotensin. Definiia hiperaldosteronismului primar Secreie autonom de aldosteron Nesupresibil l ncrcarea cu sare Asociat cu HTA Cu supresia activitii reninei plasmaticeAfectare de organe int: Infarct/hemoragie cerebral Infarct miocardic, cardiomegalie, aritmii Insuficien renal cronic Tablou clinic: Se caracterizeaz prin asocierea a trei sindroame: cardiovascular neuromuscular renourinar 1, Sindromul cardiovascular Constant, se caracterizeaz prin hipertensiune arterial sistolo-diastolic benign, cu valori de pn la 200 mmHg pentru maxim, i 100 mmHg pentru minim, cu toleran bun i valori n general constante. Bolnavii pot prezenta: cefalee occipital, frontooccipital sau n casc, grea i vrsturi scderea tensiunii n ortostatism bradicardie. Rar hipertensiunea arterial are evoluie malign. 2. Sindromul neuromuscular Prezent n majoritatea cazurilor, are manifestri variate. - Constanta este astenia muscular cu aspect miasteniform cu jen la deglutiie, imposibilitatea de a ine capul vertical, ptoz palpebral bilateral. - Pe fondul asteniei musculare pot aprea accese paretice paroxistice, instalate brusc, cu impoten funcional tranzitorie; se manifest frecvent la nivelul membrelor inferioare i au evoluie ascendent. - Se mai descriu paralizii musculare flasce cu hipotonie, asimetrice i contracii musculare brute, cu senzaie de arsur, cu revenire rapid i spontan, frecvente la muchii gambei. - Crizele sunt nsoite de diminuarea sau abolirea reflexelor osteotendinoase. Aceste manifestri neuromusculare pot deveni manifeste sau sunt exagerate prin administrarea de diuretice n tratamentul hipertensiunii arteriale sau pentru combaterea edemelor.-Izolat sau alternnd cu episoadele descrise apar fenomene de hiperexcitabilitate neuromuscular: crampe i spasme musculare, acroparestezii, n special de extremiti, semnele Chvostek i Trousseau, crize de tetanie sau contractur generalizat 3. Sindromul reno-urinarConstant, se manifest prin: poliurie (ntre 3 i 5 litri/24 ore) nicturie poliuria este urmat adesea de polidipsie compensatoare

Depleia potasic este cea care determin nefropatia kaliopenic (sau diabetul potasic) caracterizat prin scderea capacitii de concentrare - densitate urinar sub 1015, urin cu pH-ul neutru sau alcalin, prin secreie excesiv de ioni de amoniu i de biocarbonat, azotermie moderat. Evoluia prelungit duce la leziuni renale cu caracter particular - nefropatie cu leziuni arteriale i ale tubilor proximali de tip degenerativ.

Investigaii paraclinice (1):Teste funcionale directe: Dozarea aldosteronului plasmatic i urinar i a tetrahidroaldosteronului urinar dup regim normosodat i 6 ore de repaus la pat evideniaz: hiperaldosteronemie (cu valori de - peste 20 ng/dl n adenoame i sub 20 ng/dl n hiperplaziile adrenocorticale); hiperaldosteronurie (cu valori medii de 37,6 3 g/24 ore n adenoame i 22,5 1,5 /24 ore n hiperplaziile adrenale). Concentraia plasmatic a aldosteronului nu se modific sau chiar scade dup 2 - 4 ore de ortostatism n cazul adenoamelor adrenocorticale Ortostatismul produce creteri ale aldosteronemiei la cei cu hiperplazie adrenal. Dozarea unor precursori hormonali (DOC, corticosteron, 18 hidroxicorticosteron) - poate arta creterea produciei acestora. Activitatea reninei plasmatice (ARP) este diminuat sau absent n hiperaldosteronismul primar (spre deosebire de cel secundar unde ARP este crescut). Investigaii paraclinice (2):Teste funcionale indirecte: Ionograma seric i urinar repetat la 3 - 4 zile consecutiv, sub regim sodic normal i nefolosirea diureticelor i/sau laxativelor n timpul probelor sau n zilele ce le preced, evideniaz: hipokalemie cu valori sub 2 mEq/l; hiperkaliurie peste 60 - 70 mEq/24 ore; hipernatremie moderat (138 - 152 mEq/) cu hipercloremie; alcaloz hipercloremic. Raportul urinar i salivar Na+/K+ este sczut sub 2.

Examenul urinii arat: izostenurie, proteinurie, alcalinitate.Traseul electrocardiografic prezint modificri induse de tulburrile hidroelectrolitice (n special de hipokalemie): PQ scurtat, QT alungit, QRS cu amplitudine crescut, ST subdenivelat, unda T aplatizat sau inversat, unda U vizibil.Electromiograma evideniaz semne de excitabilitate neuromuscular: multiplete, dublete, triplete.Investigaii paraclinice (3):

Teste dinamice - se folosesc: testul de ncrcare salin oral: administrarea a 200 mEq NaCl timp de 3 zile duce n mod normal la supresia secreiei de aldosteron i creterea moderat a natriurezei. n sindromul Conn - scdere important a potasemiei. proba la Spironolacton (testul Biglieri). Spironolactona corecteaz tulburrile electrolitice din hiperaldosteronism, ducnd la creterea potasemiei n hiperaldosteronismul primar absena rspunsului n hipopotasemiile de alt natur. Alte teste: test la Captopril, test de supresie la fludrocortizon

Investigaiile imagistice - permit evidenierea i localizarea tumorii: examene radiologice, arteriografie, ultrasonogram, scintigrafie suprarenal, tomografie computerizat , rezonan magnetic

Diagnosticul pozitiv Sugerat de clinic este confirmat de datele de laborator (hipokalemie cu hiperkaliurie, mineralocorticoizi crescui cu activitatea reninei plasmatice sczut) i imagistice. Teste de screening i confirmare la pacieni hipertensivi cu hipokalemie spontan i uor provocabil:Screening: raport conc. plasmatic a ADS/ARP crescutConfirmare:Aldosteron crescut i nesupresibilARP sczutSecreia de glucocorticoizi normal ncadrare n forme clinice:Examen CT diagnostic diferenial ntre adenom i hiperplazie Scintigrama cu iod-colesterol :Captare asimetric dup 48 ore adenomCaptare simetric dup 72 de ore hiperplazieCateterizarea vv. suprarenale cu dozarea aldosteron difereniaz formele unilaterale (adenom) de cele bilaterale (hiperplazie)n hiperplazia bilateral apare supresie a ADS dup infuzia salinn hiperaldosteronismul supresibil la glucocorticoizi apare supresia la DXM 2mgx3 zile. Tumor suprarenal dreapt

Diagnosticul diferenial1.Hiperaldosteronismul secundar cu hipertensiune din: HTA renovascular Tumori secretante de renin Boli de parenchim renal Coarctaia de aort HTA estrogen indus HTA mediat prin mineralocorticoizi de alte cauze: Sindromul Cushing; Sindromul adrenogenital congenital deficit de 11 beta i 17 alfa hidroxilaz; Rezistena la glucocorticoizi Deficiena de 11 hidroxisteroid dehidrogenaz; Exogen: liqviritie, glucocorticoizi, mineralocorticoizi.Evoluie i complicaii: Evoluia sindromului Conn: persistena HTA la 25% dintre pacieni postoperator Complicaii: aritmii, nefropatia hipokalemic, complicaii ale hipertensiunii arteriale. Tratamentul sindromului Conn Obiective: excluderea sursei de aldosteron tratarea tulburrilor electrolitice Este individualizat funcie de forma clinic, vrst i starea bolnavului.

Tratament chirurgical n adenomul glomerular se practic adenomectomie sau adrenalectomie subtotal sau total (n funcie de dimensiuni i aspectul histologic) cu controlul adrenalei controlaterale.n hiperplazia adrenal bilateral macro- sau micronodular se indic suprarenalectomia bilateral total sau subtotal.

Tratamentul medicamentos Preoperator, n formele hiperplazice, n cazuri inoperabile sau la bolnavii cu leziuni renovasculare i cardiace avansate, se utilizeaz terapia reechilibrant a balanei de potasiu, cu:Spironolacton: 100 - 300 mg/zi n tratamente de durat i 5 - 7,5 mg/kg/zi preoperator;Amilorid - C: 10 - 40 mg/zi la adult i 0,625 mg/kg/zi la copii;Captopril: de la 25 - 50 mg/zi la 450 mg/zi.n cancerul glomerular se poate utiliza Cisplatin (Platinol) n doze mari timp ndelungat

Prognostic:bun n cazul tratamentului precoce i eficient prost n cazul apariiei complicaiilor. Hiperaldosteronismul supresibil la Dexametazona:Descris pentru prima oara in 1966 la tata-fiu se transmite dupa un model autozomal dominant. Hipertensiunea arteriala este severa, cu o rata mare a mortii premature prin accident vascular hemoragic sau ruptura de anevrism interacranian.Screening-ul pentru anevrisme interacraniene prin rezonanta magnetica este indicata pentru pacientii cu aceasta afectiune.Evaluarea paraclinica evidentiaza grade variabile de hiperaldosteronism cu supresia activitii reninice a plasmei (ARP). Boala este caracterizata prin scadere HTA si hiperaldosteroismului dupa administrare de Dexametazona. Terapia optima este supresia ACTH-ului cu glucocorticoizi asociat cu blocajul mineralocorticoid cu Spironolactona sau Amilorid. Genetica hiperaldosteronismului supresibil la DXM Mapping-ul genei CYP 11B 11 B hidroxilaza- la pacientii cu hiperaldosteronism supresibil la DXM a evidentiat prezenta unei gene himerice creata prin recombinarea non-omoloaga in care capatul 5 al CYP 11B1 a fuzionat cu capatul 3 al genei CYP 11B2. Astfel, activitatea enzimatica a 11 beta-hidroxilazei impune sinteza aldosteronului sub actiunea unui element promotor responsiv la ACTH. Punctul de crossing-overul prezinta variatii intre al doilea intron al 11 beta hidroxilazei si exonului 4 al 11 beta-hidroxilazei.

b. Hipertensiunea din sindromul Cushing:Pacienii cu sindrom Cushing prezint hipertensiune uneori sever i care poate cauza importante leziuni cardiovasculare. Fiziopatologie: Hipertensiunea din hipercorticism se datoreaz:- hipersecreiei de glucocorticoizi i mineralocorticoizi care determin retenie hidrosalin, hipervolemie i hipertensiune oscilant; ulterior prin hipertrofie vascular se produce creterea rezistenei vasculare periferice i permanentizarea hipertensiunii arteriale;creterii nivelului substratului reninic sub aciunea glucocorticoizilor n exces; creterea reactivitii vasculare la catecolamine. Clinic,hipertensiunea arterial din sindromul Cushing este constant i se instaleaz precoce; cresc att maxima ct i minima, la valori foarte mari, iniial HTA este oscilant apoi, cu timpul, se permanentizeaz. Diagnostic: prezena trsturilor clinice impun testul de supresie la Dexametazon overnight care este o procedur screening simpl i sigur pentru a evidenia pacienii cu sindrom Cushing.

c, Hiperplazia adrenal congenital.Hipertensiunea arterial apare obinuit n deficitul congenital de 11 hidroxilaz i 17 hidroxilaz, deoarece blocarea steroidogenezei apare n aval de etapa formrii DOC, care astfel se va produce n exces. Trsturile clinice ale HTA la aceti pacieni sunt tipice HTA mineralocorticoide. Dac deficitul enzimatic este parial, HTA este mai puin sever.

d, Rezistenta la Glucocorticoizi:Rezistenta la cortizol este definita cand se constata o secretie crescuta de cortizol la un pacient fara evidenta de sindrom Cushing si se caracterizeaza prin HTA cu alcaloza hipokalemica si cresterea secretiei de androgeni adrenali. Cortizolul are un ritm circadian pastrat dar nu se supreseaza cu doze conventionale de Dexametazona.Cauza este un defect al genei receptorului glucocorticoid. Mutatii ale genei se coreleaza cu afectarea legarii cortizolului de receptor sau ale translocarii complexului hormon-receptor.

e, Excesul aparent de mineralocorticoiziHipertensiunea mineralocorticoida prin excesul aparent de mineralocorticoizi este o forma de hipertensiune cu renina scazuta, aldosteron scazut si hipokalemie, descrisa in special la copii. Clinic: prezinta statura mica, sete si poliurie, hipertensiune si hipokalemie. Boala se mosteneste dupa un model autozomal recesiv. Deficitul de conversie al cortizolului la cortizon, secundar deficitul enzimei 11 betahidroxisteroid-dehidrogenaza In ciuda defectului de conversie, pacientii cu exces aparent de mineralocorticoizi nu au aspect cushingoid. Mecanismul de feedback negativ se mentine intact iar rata secretiei cortizolului mentine concentratia plasmatica a cortizolului in limite normale in ciuda metabolismului alterat. Totusi, chiar cand concentratia de cortizol circulant este normala, acestea se comporta ca un mineralocorticoid potent la nivel renal si colonic. Dexametazona, supresand secretia de cortizol endogen, induce natriureza, retentie de potasiu si scade nivelul de TA, putand fi utilizata ca tratament la pacientii cu exces aparent de mineralocorticoizi.

FEOCROMOCITOMULMedulosuprarenala Partea centrala a glandei suprarenale Morfologic este un ganglion vegetativ simpatic si face parte din componenta periferica a sistemului catecolaminergic periferic Are origine neuroectodermala Formata din celule cromafine feocromocite care secreta catecolamine Biosinteza catecolaminelorBiosinteza adrenalinei pornete de la tirozin i are loc n patru etape fiecare etap fiind catalizat de o enzim diferit dintre care prima - tirozin hidroxilaz - regleaz rata sintezei.Prima etap: conversia tirozinei la dihidroxifenilalanina (DOPA) este catalizat de tirozinhidroxilaz.A doua etap: conversia rapid a DOPA n dopamin sub aciunea dopadecarboxilazei.A treia etap: transformarea dopaminei n noradrenalin catalizat de enzima dopamin--hidroxilaz.A patra etap: noradrenalina este convertit n adrenalin de ctre PNMT (feniletanolamin-N-metil-transferaza), enzim activat de ctre cortizol.Dac primele trei etape se desfoar i la nivelul neuronului simpatic, ultima are loc aproape exclusiv n feocromocit.Eliberarea adrenalinei se face prin exocitoza coninutului granulelor n care hormonul este stocat, declanat de influxul nervos, cu mediaia acetilcolinei i receptori nicotinici, n prezena ATP, Ca2+ i Mg2+.Este o tumor medulosuprarenal constituit din celule cromafine, de regul benign; forma malign fiind diagnosticat numai prin prezena metastazelor cromafine n oase, ficat, ganglioni limfatici sau plamni.Dei sunt de regul tumori sporadice, se descriu i forme familiale: sindroamele MEN 2 (gena RET) sdr. sindromul von HippelLindau (gena VHL) boala Von Recklinghausen (neurofibromatoz) (gena NF1) paragangliomul familial (genelor din familia succinat dehidrogenazei: SDHB i SDHD) Altele: scleroza tuberoas, sindromul Sturge-Weber, ataxia-telangiectazie, triada Carney (feocromocitom, leiomiom gastric, condrom pulmonar)

Regula 10%:10% sunt maligne 10% sunt bilaterale sau multiple (apar n forme familiale) 10% apar la copii 10% sunt extraadrenale ( paragangliom) 10% sunt familiale (aproximativ 20%)10% recidiveaz (mai mult cele extraadrenale)10% descoperite ntampltor

Fiziolopatogie: Simptomatologia din feocromocitom este consecina: produciei i descrcrii excesive de catecolamine i diverse peptide din medulosuprarenal i aciunii lor pe receptorii specifici la care se adaug mecanismele datorate localizrii tumorii, compresiei, invaziei, metastazrii tumorale sau asocierii cu alte tumori endocrine.

Receptorii alfa Activarea de ctre catecolamine a receptorilor 1 determin: vasoconstricie n anumite teritorii (predominant tegumentar i renal), stimularea musculaturii netede a tractului genitourinar i midriaz. Receptorii 2 sunt situai:- presinaptic n neuronii simpatici, colinergici sau neuronii din sistemul nervos central i sunt implicai n reglarea funciei cardiovasculare. - la nivelul plachetelor unde promoveaz agregarea plachetar- postsinaptic n diferite esuturi unde mediaz: relaxarea musculaturii netede gastrointestinale, scderea lipolizei n adipocit, stimularea secreiei salivare inhibarea celei de renin i insulin. Receptorii beta: Activarea receptorilor 1 determin: stimularea cardiac lipoliza stimulare central cu anxietate. Receptorii 2 mediaz: vasodilataia n anumite teritorii, bronhodilataia relaxarea musculaturii netede a tractului gastro-intestinal i genito-urinar tremor al extremitilor creterea secreiei de insulin i renin favorizarea gluconeogenezei i glicogenolize.Pentru simptomele clinice conteaz nu att tipul de catecolamine secretate ct tipul de receptori activai i cantitatea de hormon secretat. Expresia clinic a feocromocitomului este criza paroxistic, consecina eliberrii din tumor a catecolaminelor i a unor neuropeptide precum i a stimulrii receptorilor adrenergici.

Elementele crizei sunt: hipertensiunea arterial paroxistic aprut pe fond hipertensiv sau normotensiv, cu durat de la cteva minute la cteva ore, cu valori deosebit de mari interesnd att presiunea sistolic ct i pe cea diastolic; paroxismul tensional apare brusc i brutal, putnd fi declanat de efort fizic , emoii, schimbri brute de postur sau palparea regiunii lombare. Mai rar se semnaleaz hipotensiunea arterial pn la colaps aprut la modificri de postur sau dup puseul paroxistic hipertensiv; tulburri de ritm cardiac - cel mai frecent tahicardie dar posibil i fibrilaie, flutter sau aritmie extrasistolic i numai excepional bradicardie; transpiraii profuze; cefalee. Din tabloul crizei paroxistice mai fac parte : dureri diverse (precordiale, epigastrice, toracice, abdominale, musculare, lombare), paloare tegumentar i piloerecie, extremiti reci i umede, anxietate, grea, vrsturi i diaree (alteori constipaie sau ileus paralitic), ameeli, vertij, tulburri de vedere, tremurturi, termofobie.Durata crizei paroxistice variaz ntre 10 i 120 de minute iar sfritul crizei se manifest prin poliurie, congestie tegumentar, bradicardie i hipotensiune arterial.

Adesea crizele hipertensive pot evolua cu HTA malign, complicndu-se cu encefalopatie hipertensiv, accidente vasculare cerebrale sau coronariene acute.

Asociat simptoamelor menionate pot apare i modificri metabolice induse de hipercatecolism: creterea ratei metabolismului, intolerana la cldur, febr, scdere n greutate, toleran inadecvat la glucoz i creterea glicemiei a jeun, hipercalcemie.

n situaiile n care tumora secret i neuropeptide se pot asocia i alte manifestri: diaree apoas, hipokalemie i aclorhidrie datorate secreiei de VIP, hipocalcemie n caz de hipercalcitoninemie, sindrom Cushing prin exces de ACTH, etc. Investigaii paraclinice (1):Investigaii hormonale: bazale;1.demonstrarea excreiei urinare a catecolaminelor libere (norepinefrin i epinefrin) i a metaboliilor lor urinari (metanefrinele/normetanefrinele). Dopamina i metabolitul ei urinar, acidul homovanilic au valori crescute n tumorile maligne. Dac epinefrina este peste 15% din totalul catecolaminelor urinare, tumora este sigur localizat suprarenal. msurarea concentraiilor plasmatice de catecolamine msurarea concentraiilor plasmatice ale metanefrinelor msurarea concentraiei plasmatice a cromograninei A ;I enolazei neurospecifice

Metanefrinele plasmatice/urinare Nu sunt dependente postural: pot fi recoltate normal Secretate continuu de feocromocitom Sensibilitate: 99%, specificitate 89% Fals pozitiv: acetaminifen Rezultate pozitive (> 2-3 ori)

Investigaii paraclinice (2):b) dinamice: de inhibiie testul la fentolamin 1-5 mg i.v. testul la clonidin 0,3 mg p.o. de stimulare sunt periculoase datorit riscului unei crize paroxistice severe; se folosesc doar n cazuri cu anamnez clasic dar valori repetat normale ale catecolaminelor (crize rare) Cu glucagon 1 mg i.v. bolus histamin - 0,25 mg i.v. bolus metoclopramid 1-10 mg i.v. bolus tiramin. Explorrile paraclinice pentru localizarea tumorii sunt: ecografia tomografia axial computerizat abdominal, adrenal, pelvin, toracic rezonana magnetic nuclear scintigrama I131 meta - iodobenzylguanidina (MIBG) care permite evidenierea tumorilor catecolaminice i a metastazelor lor (MIBG este captat de celulele cromafine n granulele de depozit ale catecolaminelor) Octreoscan unele feocromocitoame au receptori pentru somatostatatin PET FDG arteriografia sau cateterizarea venoas a VCI cu analiza catecolaminelor ( aceste metode fiind invazive, necesit blocarea prealabil alfa adrenergic a pacientului).

Feocromocitoamele au eliberare tardiv a substanei de contrast, intensitate crescut a semnalului la examenul RM, aspect chistic sau hemoragic i dimensiuni variabile.

Diagnosticul pozitivDiagnosticul de feocromocitom, suspicionat clinic, poate fi susinut prin probe hormonale i explorri paraclinice de localizare.n MEN2 istoric familial pozitiv asociere de: Carcinom medular tiroidian Feocromocitom Hiperparatiroidism primar/habitus marfanoid

Diagnostic diferenial: se face cu: alte forme de HTA, alte tumori suprarenale, hipotensiunea ortostatic, tireotoxicoza i diabetul zaharat, carcinoidul i mastocitoza, boli neuropsihice cu crize anxioase, epilepsia diencefalic sau disautonomia familial.

Evoluie: ctre apariia de complicaii. Complicaiile care pot apare sunt: hipotensiunea arterial cu stare de oc, cardiomiopatia catecolic, stenoza de arter renal, ileus funcional n cazul formelor maligne - metastazri (cu apariie de pleurezii, hepatomegalie sau fracturi patologice).

Tratament (1):MEDICAL - Precede, nsoete i urmeaz tratamentul chirurgical i urmrete: Blocajul receptorilor -adrenergici - permite controlul esenial al TA, al accidentelor acute i preced intervenia chirurgical cu 14-21 de zile.

Se utilizeaz: DIBENZILIN (fenoxibenzamin) 10 mg/zi MINIPRESS (prazosin) 6-15 mg/zi REGITIN (fentolamin) - 1 mg i.v. sau 50 mg p.o.

Blocajul receptorilor -adrenergici e limitat de criterii stricte: puls n repaus mai frecvent de 100/min; aritmii cardiace n antecedente sau n prezent; rata de excreie a epinefrinei libere, care depete 75% din catecolaminele totale blocarea eficient a receptorilor . Aceste criterii fac ca necesitatea -blocrii s scad la mai puin de 25% din bolnavii de feocromocitom.

Propranolol-ul este medicaia cea mai uzitat n doz de 60-80mg/zi x3, suficiente pentru a reduce pulsul la 80-90/min. +Blocarea receptorilor i cu Carvedilol realizeaz o simpatoplegie total extrem de util preoperator.Tratament (2):

Blocajul canalului de Ca cu Nifedipin 30-60mg/zi realizeaz:-reducerea semnificativ a tensiunii arteriale;-diminuarea nivelurilor de norepinefrin.

Cuparea sintezei de catecolamine cu -metil-paratirozin (Metirozin). Produsul este eficient n special n formele de feocromocitom inoperabile, n cele maligne sau recidivante, rar ca tratament preoperator. n formele maligne s-a ncercat de asemenea administrarea de citostatice (ciclofosfamid, vincristin, adriamicin) ca i radioterapia extern - care s-a dovedit a fi puin eficace, sperane punndu-se n radioterapia intracelular cu I131 - MIBG.

TRATAMENTUL CHIRURGICAL este terapia de elecie al feocromocitomului Se practic ablaia chirurgical pe cale trans-abdominal, toraco-abdominal, posterioar, retroperitoneal sau laparoscopic a formaiunii/formaiunilor tumorale sau adrenalectomie cu ndeprtarea sursei de catecoli. Pregtirea preoperatorie presupune o perioad de 2 sptmni de blocare - adrenergic cu fentolamin sau fenoxibenzamin p.o. concomitent cu o ingestie normal de sare, care s permit restaurarea volumului plasmatic. Dup nceperea blocrii - adrenergice uneori este necesar i blocarea -adrenergic pentru a controla tahicardia sau aritmia Benefic - administrarea de blocani selectivi 1 (Prazosin) sau micti i (Carvedilol) sau blocanilor canalelor de calciu (Nifedipin). Intervenia chirurgical necesit echilibrare hidroelectrolitic intraoperatorie i administrarea de antihipertensive precum i prevenirea riscului de colaps cu HHC i.v.Prognosticul este: favorabil n cazul formelor benigne tratate chirurgical, cu supravieuire de zeci de ani nefavorabil n formele maligne sau la femeia nsrcinat.

MEN (NEOPLAZII ENDOCRINE MULTIPLE) Sindromul de neoplazie endocrin multipl (MEN multiple endocrine neoplasia) reprezint o entitate patologic caracterizat prin neoplazia a mai mult de un organ endocrin. Neoplaziile endocrine multiple au fost descrise prima dat de ctre Erdheim n 1903 i au fost clasificate n: MEN1-MEN 2 - cu dou subclaseMEN 2AMEN 2B

MEN (NEOPLAZII ENDOCRINE MULTIPLE)

Sindromul MEN 1 asociaz hiperplazie sau adenomatoz / neoplazie a paratiroidelor, insulelor pancreatice i adenohipofizei . Trstura clinic specific o constituie variabilitatea de prezentare clinic : pot fi implicate una , dou sau toate cele trei glande enunate iar la nivelul fiecreia pot coexista diferite procese histologice . Afeciune rar dar cu potenial letal , MEN 1 are transmitere autozomal dominant i penetran nalt .

Sindromul MEN 2 grupeaz leziuni hiperplazice sau tumorale ale tiroidei, paratiroidelor i medulosuprarenalelor. Se motenete dup un model autozomal dominant, dar cu penetran incomplet i expresie variabil.n forma MEN 2A (sindrom Sipple) se asociaz carcinomul medular tiroidian (de obicei bilateral i multicentric), feocromocitomul (uni- sau bilateral) i hiperplazia sau adenomatoza paratiroidian; n forma 2B hiperparatiroidismul poate lipsi dar se descriu habitusul marfanoid, ganglioneuromatoza gastro-intestinal i neuroame mucoase ca markeri fenotipici ai bolii.

MEN (NEOPLAZII ENDOCRINE MULTIPLE) Dezvoltarea investigaiilor genetice a permis elucidarea bazelor etiopatogenice genetice i moleculare ale acestor sindroame. Astfel, studiile de biologie molecular au localizat gena ce determin sindromul MEN1 n aria centromeric a cromozomului 11 (11q13).La pacienii cu sindrom MEN 2 s-au identificat mutaii ale protooncogenei RET de pe cromozomul 10.

MEN (NEOPLAZII ENDOCRINE MULTIPLE) Dezvoltarea tehnicilor de screening genetic prospectiv a modificat istoria natural a acestor sindroame, permind sfatul genetic i identificarea purttorilor de gene care au suferit mutaii. Aceasta a permis idenficarea sindroamelor MEN nainte de apariia problemelor clinice semnificative, ceea ce a avut un impact deosebit asupra mortalitii i morbiditii.