Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

download Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

of 62

Transcript of Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    1/62

    FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI

    GLUCIDIC (2)

    Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    2/62

    FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUIGLUCIDIC (2)

    Efectele deficitului sever de insulina Diabetul zaharat tip 1

    Istoria naturala a diabetului zaharat tip 1

    Genetica diabetului zaharat tip 1

    Factori declansatori

    Prediabetul - Procesul autoimun Diagnosticul diabetului zaharat tip 1

    Tratamentul diabetului zaharat tip 1

    Diabetul zaharat tip 2 Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2

    Genetica diabetului zaharat tip 2

    Factori de mediu implicati

    Prediabetul dezechilibrul intre insulinorezistenta si secretia Bcelulara

    Diagnosticul diabetului zaharat tip 2

    Tratamentul diabetului zaharat tip 2

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    3/62

    EFECTELE INSULINEI LA NIVEL TISULAR

    captarea glucozei

    sinteza glicogenului

    glicoliza

    sinteza acizilor grasi

    sinteza de trigliceride

    sinteza si secretia VLDL

    sinteza colesterol

    sinteza de lipoproteine

    oxidarea AG

    captarea glucozei

    sinteza de glicogen

    metabolismul lipoproteinelor

    sintezelor proteice

    captarea glucozei

    captarea acizilor grasi

    sinteza de trigliceride

    lipoliza

    sinteza de TG si Glicerol

    metabolizarea lipoproteinelor

    Celule

    Insulina

    VLDL

    +

    +

    +

    TESUT ADIPOS

    FICAT

    MUSCHI

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    4/62

    DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR

    captarea glucozei

    sinteza glicogenului

    glicoliza

    sinteza acizilor grasi

    sinteza de trigliceride

    sinteza si secretia VLDL

    sinteza de AG

    sinteza TG

    sinteza colesterol

    sinteza de lipoproteine

    oxidarea AG (CETOGENEZA)

    captarea glucozei

    sinteza de glicogen

    metabolismul lipoproteinelor

    sintezelor proteice

    Celule

    Insulina

    VLDL

    TESUT ADIPOS

    MUSCHI

    captarea glucozei

    captarea acizilor grasi

    sinteza de trigliceride

    lipoliza

    sinteza de TG si Glicerol

    metabolizarea lipoproteinelor

    FICAT

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    5/62

    DEFICIT DE INSULINA

    TESUTURI INSULINODEPENDENTE

    SCADEREA CAPTARII GLUCOZEI

    CONSUMAREA DEPOZITELORNUTRITIVE

    (glicogenoliza, lipoliza, proteoliza)

    DEFICITENERGETIC

    ASTENIE

    HIPERGLICEMIE

    POLIURIEOSMOTICA

    HIPEROSMOZAPLASMATICA

    Deshidratarecelulara

    Deshidratareextracelulara

    hipertona

    POLIFAGIE

    AGL

    GLUCONEOGENEZA HEPATICA

    METABOLIZARALIPOROTEINELOR

    VLDL si LDL

    POLIDIPSIE

    Blocarea ATP-azelor

    SINTEZELORPROTEICE

    HIPERCATABOLISM

    oxidarea CORPICETONICI

    ACIDOZA

    SCADERE

    PONEDERALA

    DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    6/62

    DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    7/62

    ISTORIA NATURALA A DIABETULUIZAHARAT TIP 1

    PREDISPOZITIA

    GENETICA

    PREDIABET

    ANOMALIIIMUNOLOGICE

    DIABET CLINICMANIFEST

    LUNA DE MIERE FAZACRONICA

    FACTOR

    DECLANSATOR

    II

    TRATAMENT

    MASADE

    CELULEBETA

    TIMP

    I III IV V

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    8/62

    ISTORIA NATURALA A DIABETULUIZAHARAT TIP 1

    I - ani II III luni IV - luni V - ani

    Predispozitie

    genetica 95%DR3/DR4

    Factordeclans

    ator

    Autoimunitat

    e activa:-GAD

    - ICA

    - IAA

    Alterarea functiei secretorii:

    -Disparitia caracterului pulsatoral secretiei de insulina

    -Disparitia fazei secretorii

    rapide

    - diminuarea treptata a

    insulinemiei

    Diabet clinic manifest:

    -Hipoinsulinemie- hiperglicemie

    - HbA1C crescuta

    PREDIABET

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    9/62

    PREDISPOZITIA GENETICA PENTRUDIABETUL ZAHARAT TIP 1

    Cromosom 2 Cromosom 5 Cromosom 6 Cromosom 10

    IDDM10

    IDDM17

    IDDM1

    IDDM15

    IDDM5IDDM8

    IDDM18

    IDDM7IDDM12IDDM13

    Cromosom 11 Cromosom 14 Cromosom 15 Cromosom 18

    IDDM17

    IDDM3

    IDDM11

    IDDM2

    IDDM4

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    10/62

    PREDISPOZITIA GENETICA PENTRUDIABETUL ZAHARAT TIP 1

    Locusul Gena

    IDDM 1 sistemului HLA

    IDDM 2 INS (VNTR)

    IDDM 3 ?

    IDDM 4 ZFM 1, FADD, LPR 5

    IDDM 5 SOD 2

    IDDM 6 DCC, ZNF 236, Bcl 2

    IDDM 7 NeuroD 1, IGRP

    IDDM 8 ?

    IDDM 9 ?

    Locusul Gena

    IDDM 10 GAD 2

    IDDM 11 ENSA

    IDDM 12 SEL1L

    IDDM 13 CTLA4, CD28, ICOS

    IDDM 14 ?

    IDDM 15 ?

    IDDM 16 ?

    IDDM 17 ?

    IDDM 18 IL-12p40

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    11/62

    RISCUL RELATIV DE DIABET ZAHARAT TIP1

    Riscul empiric de diabet zaharat tip 1

    Ruda cu Factor Risc de

    Diabet modificator Diabet (%)

    Gemen identic 70Tata 6Mama 2Frate 5Rude gradul I HLA DR3 & DR4 20

    HLA DR3 sau DR4 5HLA DR2 cu DQB1*0502 5HLA DR2 cu DQB1*0602

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    12/62

    FACTORUL DECLANSATOR

    Rubeola congenitala (Ac anti-celula pancreatica) Infectia cu entero-virusuri (coxakie);

    Factori alimentari:

    lipsa alaptarii cu lapte matern in primele luni de viata;

    carenta de vitamina D;

    cresterea continutului de nitrati din alimentatie;

    Introducerea glutenului la peste 28 de saptamani sau

    inainte de 12 saptamani; Virusul urlian:

    Prezinta efect citopatic direct nefiind un mecanism

    autoimun;

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    13/62

    PREDIABETUL PROCESUL IMUN

    Aparitia anticorpilor preced cu mult timp aparitiadiabetului;

    Prezenta unui anticorp se asociaza cu un risc de

    aparitie a DZ de 20%;

    Prezenta a doi sau mai multi anticorpi se asociaza

    cu un risc de aparitie a DZ > 75%;

    Au fost identificate trei tipuri de anticorpi asociati cu

    riscul aparitiei diabetului zaharat tip 1: Ac anti-celule insulareICA-512(Islet Cell Antibody)

    Ac anti-GAD65(Glutamic Acid Decarboxylase)

    Ac anti-insulina (IAA- Insulin autoantibody)

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    14/62

    DIAGNOSTICUL DE DIABET ZAHARAT TIP 1

    Diabetul zaharat tip 1 debuteaza, de obicei, cucoma cetoacidozica;

    Fara tratament diabetul zahrat tip 1 conduce la

    complicatii acute, ca cetoacidoza, care netratatesunt de obicei letale;

    Criterii de diagnostic: Glicemie ajeun > 126 mg/dl

    OGTT Glicemie la 2h > 200 mg/dl; HbA1C > 6,5%;

    Teste suplimentare:

    Peptid C < 0,3 nmol / l;

    Autoanticorpi prezenti (>95% din cazuri);

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    15/62

    TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 1

    Este reprezentat de INSULINOTERAPIE

    permanenta > 0,6 1 ui/kg/zi;

    In urma unui tratament corect intr-o perioadavariabila de la diagnostic se poate intra in faza de

    luna de miere;

    Dupa terminarea lunii de miere urmeaza faza

    cronica, in care pacientii necesita insulinoterapie

    permanenta pentru supravietuire;

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    16/62

    LUNA DE MIERE sau REMISIA PARTIALA

    Scaderea necesarului de insulina la 0,5 UI/kg/zi sia HbA1C < 6%.

    Se instaleaza intr-o perioada variabila de la debut(cel mai frecvent in primele luni de la initierea

    tratamentului);

    Dureaza cateva luni pana la maxim 1 an, foarte rarmai mult;

    Durata este dependenta de: Glicemia de debut si pH-ul la debut;

    Durata simptomelor;

    Varsta la debut;

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    17/62

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    18/62

    FIOPATOLOGIA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

    Obezitate / Insulinorezistenta

    GeneADAPTARENORMALA

    Gene

    bune

    CELULE NORMALE

    Cresterea celulelor

    Cresterea secretiei

    HIPERINSULINEMIECOMPENSATORIE

    ADAPTAREANORMALA

    CELULE SUSCEPTIBILE

    Apoptoza celulelor

    Disfunctia celulelor

    IGT

    DIABET ZAHARATTIP 2

    Gene

    rele

    FACTORI DE MEDIU

    (calorii / grasimi)

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    19/62

    GENETICA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

    Nature Review Genetics 2007; 8:657-662

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    20/62

    FACTORI DE MEDIU

    alimentaia hipercaloric (bogat n grsimi

    saturate de origine animal sau glucide rafinate)

    sedentarismul;

    stresulseveri prelungit;

    fumatul;

    malnutriia intrauterin a ftului ce afecteazdezvoltarea normal a celulelor -pancreatice

    secretante de insulini poate determina apariia

    DZ la vrsta adult.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    21/62

    ISTORIA NATURALA A DIABETULUIZAHARAT TIP 2

    *IGT = impaired glucose tolerance = glicemie bazala modificata

    ani

    HiperglicemieObezitate IGT* Diabet Simptomatica

    100 (%)

    -20 -10 0 10 20 30

    Glicemiaplasmatica

    Insulinoresistenta

    Diabet

    126 (mg/dL) Glicemia bazala

    Glicemiapostprandiala

    Functia celulei-pancreatice

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    22/62

    -20 -6-10 0- 2 2 6 10 14

    Functionareacelulelo

    rbeta(%)

    Hiperins

    IGT

    T2

    FAZA I

    T2

    FAZA II

    1

    2

    3

    FAZA III

    Ani de la diagnostic

    100

    75

    50

    25

    0

    ISTORIA NATURALA A DIABETULUIZAHARAT TIP 2

    PREDIABETUL DEZECHILIBRU SECRETIE

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    23/62

    PREDIABETUL DEZECHILIBRU SECRETIE -INSULINOREZISTENTA

    Prezenta insulinorezistentei precede cu mult timpaparitia diabetului;

    Initial apare hiperinsulinemie compensatorie pana ladesensibilizarea celulelor beta;

    Apoi apare scaderea secretiei de insulina cu

    aparitia IGT si apoi a IFG;

    Nu este un proces autoimun.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    24/62

    DIAGNOSTICUL DE DIABET ZAHARAT TIP 2

    Diabetul zaharat tip 2 debuteaza, de obicei, faracoma cetoacidozica;

    Fara tratament diabetul zahrat tip 2 conduce la

    complicatii cronice, care netratate sunt de obiceiletale in timp;

    Criterii de diagnostic: Glicemie ajeun > 126 mg/dl

    OGTT Glicemie la 2h > 200 mg/dl; HbA1C>6,5%;

    Teste in caz de dubiu:

    Peptid C > 0,3 nmol / l;

    Autoanticorpi negativi;

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    25/62

    TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

    Prezinta mai multe linii de tratament: exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant

    exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant +

    insulina lenta / secretagog exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant +

    insulinoterapie intensiva

    Fiind o boala progresiva secretia de insulina se

    epuizeaza progresiv

    Devine insulinonecesitant dupa aproximativ 10 ani;

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    26/62

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    27/62

    Disfunctie beta celulara

    GLICEMIE

    Insulinorezistenta

    DIABETUL ZAHARAT TIP 2

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    28/62

    FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI

    GLUCIDIC (3)

    Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion

    C t d ti i h ti d l i d t ii

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    29/62

    Cresterea productiei hepatice de glucoza si scaderea captariiglucozei in periferie;

    insulinorezistenta:

    hepatica; musculara;

    adipocitara;

    Efectul adipozitatii:

    leptina;

    adiponectina;

    TNF alpha;

    rezistina; Disfunctia beta celulara:

    modificari morfologice;

    modificari functionale;

    Scaderea raspunsului si nivelelor de incretine

    I li i t t

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    30/62

    Insulinorezistenta:Cauze mostenite si dobandite

    Mutatii rare

    (monogenice):

    l Receptor de insulinal Transportor glucozal Proteine de semnalizare

    Forme comune

    l Foarte putin cunoscute

    lSedentarism

    l Obesitate

    l Stressl Medicatie

    l Gluco-toxicitate

    l Lipo-toxicitate

    Insulinorezistenta

    DobanditeMostenite

    Cresterea productiei

    hepatice de glucoza

    Scaderea captarii

    periferice a glucozei

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    31/62

    Insulinorezistenta hepatica crestereaproductiei de glucoza

    (T2DZ)

    adaptat dupa Consoli A. Diabetes1989;38:550557.

    Prod

    uctiahepaticad

    eglucoza

    (mol/kg/min

    ))

    NORMAL

    25

    20

    15

    10

    5

    0

    T2DZ

    Glicogenoliza

    Gluconeogeneza

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    32/62

    Insulinorezistenta periferica - scadereacaptarii glucozei sangvine

    Control T2DZ

    Adaptat dupa DeFronzo RA.Diabetes 1988;37:667687.

    Creier

    Muschi

    Adipos

    7

    6

    5

    4

    3

    2

    1

    0

    Organe interne

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    33/62

    Metabolismul hepatic al glucozei simecanismul central de reglare

    Glicogenoliza Gluconeogeneza

    Productia de glucoza

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    34/62

    Metabolismul hepatic al glucozei simecanismul central de reglare

    M b li l h i l l i i

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    35/62

    Metabolismul hepatic al glucozei simecanismul central de reglare - liposenzor

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    36/62

    Insulinorezistanta hepatica - productiecrescuta de glucoza si hiperinsulinemie

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    37/62

    Insulinorezistanta hepaticahipertrigliceridemie cu scaderea HDL

    I li i h i

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    38/62

    Insulinorezistenta hepatica crestereaproductiei de glucoza

    (T2DZ)

    adaptat dupa Consoli A. Diabetes1989;38:550557.

    Prod

    uctiahepaticad

    eglucoza

    (mol/kg/min

    ))

    NORMAL

    25

    20

    15

    10

    5

    0

    T2DZ

    Glicogenoliza

    Gluconeogeneza

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    39/62

    Insulinorezistenta periferica - scadereacaptarii glucozei sangvine

    Control T2DZ

    Adaptat dupa DeFronzo RA.Diabetes 1988;37:667687.

    Creier

    Muschi

    Adipos

    7

    6

    5

    4

    3

    2

    10

    Organe interne

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    40/62

    Metabolismul muscular al glucozei

    30

    85

    70

    15

    preprandial postprandial

    %

    captarea glucozei independenta de insulina

    captarea glucozei dependenta de insulina

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    41/62

    Metabolismul muscular al glucozei

    30

    15

    85

    28

    0

    10

    2030

    40

    50

    6070

    80

    90

    preprandial postprandial

    normal obezitate/insulinorezistenta

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    42/62

    AG competitioneaza cu glucoza

    pentru metabolismul oxidativ, lanivelul muschiului scheletic sicardiac;

    Nivele crescute de AG vorconduce la scaderea utilizariiglucozei;

    Nivelele crescute de AG oxidati

    vor conduce la cresterea Acetil-CoA ce va inhiba Piruvatdehidrogenaza (PDH), ce vaconduce la cresterea niveleleorG-6-P, conducand la scaderea

    fosforilarii glucozei si lascaderea ca tarii ei.

    Metabolismul muscular al glucozei

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    43/62

    Metabolismul muscular al glucozei

    un efect al insulino-

    rezistentei este scaderea

    productiei de glicogen.

    scaderea cantitatii de

    Glucozo-6-fosfat sepoate datora fie activittii

    hexokinazei fie scaderii

    transportului.

    se pare ca scaderea

    transportului glucozei

    intracelular ar fi primul

    eveniment.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    44/62

    Metabolismul muscular al lipidelor

    -

    AG sunt preluati si convertiti in

    LCFA-CoA ce va fi transportata in

    mitocondrie de CPT-1, pentru

    oxidare;

    Netransportata intramitocondrial

    LCFA-CoA poate fi reesterificata cu

    formarea de DAG sau ceramide;

    Malonil-CoA creste cu excesul de

    carbohidrati sau cu sedentarismul si

    scade cu postul sau exercitiul fizic;

    Malonil-CoA actioneaza ca

    inhibitor al CPT-1;

    Malonil-CoA este reglata de catreACC si MCD

    Ceramide

    M b li l di i l li id l

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    45/62

    Metabolismul adipocitar al lipidelor

    -

    ACC este inhibata alosteric de

    LCFA-CoA si inhibata prin

    fosforilare de AMPK;

    ACC este stimulata de

    metabolismul glucozei (insulina,

    glucoza, citrat)

    AMPK inhiba ACC si GPAT

    stimuland astfel oxidarea acizilor

    grasi;

    AMPK este stimulata de raportul

    AMP/ATP intracelular, crescut de

    contractia musculara;

    AMPK stimuleaza oxidarea AG sicaptarea glucozei;

    PKC

    Ceramide

    M b li l di i l li id l

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    46/62

    iNOS

    Akt/PI3k

    GLUT4

    LCFA-CoA

    Intermediarii AG ca ceramidele

    conduc la inhibarea directa aAkt/PI3k cu scaderea transportului

    glucozei mediat de insulina;

    Intermediari ai AG ca LCFA-CoA si

    DAG conduc la activarea PKC;

    PKC va activa IKK, ce va

    fosforila Ik , inhibitorul NFk, ce va

    fi translocat in nucleu, unde va

    functiona ca factor transcriptional

    activand gene, inclusivproinflamatorii de tipul iNOS;

    Activarea iNOS conduce la

    inhibarea Akt/PI3k cu scaderea

    transpportului de glucoza mediat deinsulina.

    Akt/PI3k

    Ceramide

    Metabolismul adipocitar al lipidelor

    Citokine

    proinflamatorii

    M t b li l di it l li id l

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    47/62

    iNOS

    Akt/PI3k

    GLUT4

    LCFA-CoA

    JNK este activata de AG si citokineinflamatorii;

    JNK influenteaza transcriptia

    genica rin factori de transcriptie ca c-

    jun ATF2 (activating transcriptionfactor 2)

    PKC, IKK si JNK afecteaza

    semnalizarea in aval de receptorul

    insulinic prin fosforilarea de tip serinaa substratului IRS-1, scazand

    capacitatea acestuia de asociere cu

    receptorul insulinic si scazand

    activitatea prin calea PI3K.

    Akt/PI3k

    Ceramide

    Metabolismul adipocitar al lipidelor

    Citokine

    proinflamatorii

    Efectul adipozitatii

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    48/62

    Efectul adipozitatii

    Adipozitatea viscerala dreneaza direct in ficat prin vena porta,

    expunand ficatul la mari concentratii de AGL;

    Adipocitele viscerale sunt mai responsive la lipoliza stimulata

    de catecolamine (prezinta un numar mai mare de receptori

    adrenergici) si mai putin responsive la inhibara lipolizei de catre

    insulina;

    Excesul de grasime viscerala, prin mecanismele descrise

    anterior poate conduce la insulinorezistenta;

    Lipodistrofia sau lipoatrofia conduce la insulinorezistenta prin

    depozitarea lipidelor in locuri ectopice (ficat, muschi);

    Adipocitele mari sunt rezistente la captarea glucozei stimulata

    de insulina si inhibarea lipolizei de catre aceasta.

    Comunicarea adipocitelor cu alte tesuturi

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    49/62

    Comunicarea adipocitelor cu alte tesuturi

    Adipocitele nu sunt inerte, ele

    secreta adipokine, care realizeazacomunicarea cu celelalte tesuturi;

    Adipokinele sunt:

    leptina;

    TNF-;

    adiponectina;

    rezistina;

    In acest fel adipocitele indeplinesc

    functii endocrine, fiind cel mai mare

    organ endocrin al organismului;

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    50/62

    LEPTINA

    Efectele leptinei asupra metabolismului energetic sunt

    mediate in principal prin actiunea sa asupra hipotalamusuluiventrobazal:

    inhibarea apetitului;

    cresterea termogenezei;

    In obezitate apare rezistenta la leptina, nivelele de leptina

    fiind frecvent crescute;

    Mecanismele de rezistenta la leptina sunt neclare, dar se

    pare ca SOCS-3 (suppressors of the cytokine signaling) este

    implicata. Aceasta este membru al familiei de proteine

    intracelulare induse de citokine;

    SOCS-3 blocheaza receptorul de leptina.

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    51/62

    TNF-

    La pacientii cu obezitate si insulinorezistenta nivelele de

    TNF- sunt crescute;

    TNF- are doua tipuri de efecte:

    acut suprimarea genelor implicate in actiunea insulinei

    ca adiponectina, PPAR si GLUT4 si stimularea expresiei

    genelor proinflamatorii NF-K;

    cronic cresterea fosforilarii de tip serina a IRS-1, cu

    diminuarea capacitatii acestuia de asociere cu INSR si

    afectarea semnalizarii PI3K.

    REZISTINA

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    52/62

    REZISTINA

    Cea mai recent descoperita adipokina;

    Induce insulinorezistenta hepatica severa dar nu si

    insulinorezistenta periferica;

    Antagonizeaza efectele insulinei;

    Expresia sa este diminuata de activarea genei PPAR;

    Nu se cunosc exact toate rolurile ei;

    ADIPONECTINA

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    53/62

    ADIPONECTINA

    Nivelele circulante de adiponectina scad

    in paralel cu cresterea insulinorezistentei;

    Nivelele de adiponectina se sociaza cu

    scaderea:

    continutului de trigliceride in

    muschiul scheletic si ficat;

    nivelele circulante de trigliceride si

    AGL;

    Activeaza AMPK cu fosforilarea ACC si

    scaderea Malonil-CoA, in muschi;

    Inhiba fosforilarea IkB- de catre TNF-

    si activarea NF-kB.

    Scade expresia enzimelor

    gluconeogenetice: fosfoenolpiruvat

    carboxikinaza si G-6-fosfataza

    -

    PKC

    Ceramide

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    54/62

    Disfunctia secretorie beta celulara

    Apare ca urmare a interaciunii complexe ntrefactorii de mediu i predispoziia genetic cedetermin:

    modificri morfologice ale celulelor beta-pancreatice

    modificri ale funciei secretorii beta-celulare.

    MODIFICRI MORFOLOGICE ALE CELULELOR BETA -

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    55/62

    Obezitate / Insulinorezistenta

    ADAPTARENORMALA

    Gene

    bune

    CELULE NORMALE

    Cresterea celulelor

    Cresterea expresiei GK

    HIPERINSULINEMIECOMPENSATORIE

    cu glicemie normala

    ADAPTAREANORMALA

    CELULE SUSCEPTIBILE

    ERSR Depozitede amilina

    DIABET ZAHARATTIP 2

    (scadere 20-50%)

    Generele

    MODIFICRI MORFOLOGICE ALE CELULELOR BETA -PANCREATICE

    Factori de mediu

    APOPTOZA

    Interferarea cu

    transportultransmembranar

    Efect toxic direct

    Gene

    MODIFICRI FUNCTIONALE ALE CELULELOR BETA -

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    56/62

    Obezitate / Insulinorezistenta

    PIERDEREAPRIMEI FAZEA SECRETIEIDE INSULINA

    MODIFICRI FUNCTIONALE ALE CELULELOR BETA -PANCREATICE

    Factori de mediu Gene

    REDUCEREAPULSATIILOR

    SECRETORIILENTE

    OSCILATIIRAPIDE

    ANORMALE(scurte si

    neregulate)

    INTARZIEREARASPUNSULUI

    SECRETOR LAHIPOGLICEMIE

    MODIFICAREARAPORTULUIINSULINA /

    PROINSULINA

    MODIFICRI FUNCTIONALE ALE CELULELOR BETA -

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    57/62

    Obezitate / Insulinorezistenta

    CELULE BETA-PANCREATICE

    MODIFICRI FUNCTIONALE ALE CELULELOR BETA -PANCREATICE

    Factori de mediu Gene

    HIPERGLICEMIEHIPER-AGL

    - BETAOXIDARE

    CERAMIDE

    PKC

    NF-kB IL-1/TNF Disfunctie betacelulara

    ROSiNOS

    APOPTOZA

    GLUT 2

    DEFICIT DERASPUNS

    RAPID LA HG

    Glucoza nu mai intra /iese rapid din celulaCONTINUARE

    RASPUNS LAHG

    DIMINUAREA EFECTULUI DE INCRETINA LA

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    58/62

    DIMINUAREA EFECTULUI DE INCRETINA LAPACIENTII CU DZ2

    IR=Imuno Reactiva.Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. 12

    Timp, min

    InsulinaIR,

    mU/L

    n

    mol/L

    0.6

    0.5

    0.4

    0.3

    0.2

    0.1

    0

    80

    60

    40

    20

    018060 1200

    Subiecti contriol

    (n=8)

    Pacienti cu DZ de tip 2(n=14)

    Timp, min

    InsulinaIR,

    mU/L

    n

    mol/L

    0.6

    0.5

    0.4

    0.3

    0.2

    0.1

    0

    80

    60

    40

    20

    018060 1200

    incarcare oralade glucoza

    Solutie glucoza intra-venoasa

    Efect deincretina

    Efectul de incretina estediminuat in DZ de tip 2

    SCADEREA NIVELURILOR POSTPRANDIALE

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    59/62

    SCADEREA NIVELURILOR POSTPRANDIALEDE INCRETINE

    *P

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    60/62

    EFECTELE INCRETINELOR

    eliberat de celulele L din ileum sicolon

    stimuleaza raspunsul insulinei incelulele intr-un mod dependent

    de nivelul glucozei sangvine Inhiba golirea gastrica

    Reduce apetitul si greutateacorporala

    Inhiba secretia de glucagon din

    celulele cells intr-un moddependent de nivelul glucozeisangvine

    efect pozitiv pe turn-over-ul -celular in modele preclinice

    eliberat de celulele K din duoden

    stimuleaza raspunsul insulineiin celulele intr-un moddependent de nivelul glucozeisangvine

    are efecte minime pe golireagastrica

    nu are fecte semnificative pesatietate si greutatea corporala

    nu pare a avea efect asuprasecretiei de glucagon dincelulele

    efect pozitiv pe turn-over-ul -celular in modele preclinice

    GLP-1 GIP

    Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587606; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940.Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:51495158.

    EFECTELE INCRETINELOR

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    61/62

    Adapted from Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876913; Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;2:365372; Drucker DJ. DiabetesCare. 2003;26:29292940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441.

    Ingestia de alimente

    cells cells

    eliberareahormonilorincretinici

    Pancreas

    Glucoza-dependentInsulinei din cel. (GLP-1 si GIP)

    preluareaglucozei de

    catre muschi

    Glucoza-dependentGlucagon din

    cel.

    (GLP-1)

    tract GI

    GLP-1 & GIPforma activa

    enzimaDPP-4

    GIPInactiv

    GLP-1Inactiv

    *Incretinele sunrt eliberate pe decursul intregii zile la nivele bazale

    eliberareaglucozei decatre ficat

    glicemiaa jeune si post-

    pranidala

    EFECTELE INCRETINELOR

    Cresterea productiei hepatice de glucoza si scaderea captarii

  • 7/31/2019 Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 3

    62/62

    glucozei in periferie;

    insulinorezistenta:

    hepatica;

    musculara;

    adipocitara;

    Efectul adipozitatii:

    leptina;

    adiponectina;

    TNF alpha;

    rezistina;

    Disfunctia beta celulara:

    modificari morfologice;

    modificari functionale;