Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 4

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI

GLUCIDIC (4)

Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion

• Diabetul gestational

• Tipuri rare de diabet

• Complicatiile diabetului zaharat

– Complicatiile acute:

• Cetoacidoza diabetica

• Coma hiperosmolara

– Complicatiile cronice:

• Microvasculare

• Macrovasculare

Diabetul gestational

Orice tip de intoleranta la glucoza care

apare sau e recunoscuta prima data in

cursul sarcinei

Diabetul gestational

Evaluare

a riscului

Prima

vizita

prenatala

Prima dupa

confirmare

a sarcinii

SCREENI

NG

(gravide

cu risc

inalt)

Saptamana

24-28 de

sarcina

SCREENING

( toate gravidele

cu risc > f.

scazut)

TTOG

50g

100g

NASTERE 6-12

saptamani

dupa

NASTERE

SCREENING

(gravide cu

diabet

gestational)

Glicemie “a

jeun”

TTOG 75g

3 ani

dupa

NASTERE

SCREENING

(gravide cu

diabet

gestational si

normal la 6-12

saptamani)

TTOG

75g

SCREENING

(gravide cu

diabet

gestational si

test alterat la 6-

12 saptamani)

1 an

dupa

NASTERE

TTOG

75g ADA

2011

OMS /

IDF

Diabet gestational

TOATE GRAVIDELE vor efectua screening pentru detectarea diabetului gestaţional în intervalul delimitat de săptămâna 24 şi săptămâna 28 de vârstă gestaţională.

!! (Convenţia actuală - Vârsta gestaţională se calculează începând cu prima zi a ultimei menstruaţii).

Diabet gestational

• Creșterea rezistenței la insulină

• Diabetul latent devine manifest în timpul sarcinii - efect

diabetogen

• Activitatea secretorie a celulelor β se amplifică în sarcină

• Frecvența diabetului crește cu paritatea:

• 50% din mamele cu 10 copii au diabet zaharat;

• din 2 gemene homozigote cea care naște mai devreme sau mai mulți

copii va face diabet)

• Infecția urinară este frecventă și asimptomatică-uroculturi

repetate

• Agravarea retinopatiei proliferative

• Agravarea nefropatiei (poate apare sindrom nefrotic)

• Mortalitatea mamei diabetice este mai mare decât în

populația generală

Diabet gestational

• Teratogeneza mediată metabolic-Malformațiile majore sunt cauză majoră de mortalitate și morbiditate la copiii născuți din mame diabetice

• Macrosomia se dezvoltă în ultima parte a sarcinii ca urmare a hiperinsulinismului fetal

• Mortalitate intrauterină sau neonatală

• Complicații neonatale:

– Hipoglicemie

– Policitemie

– Hiperbilirubinemie

Recomandări: Controlul metabolic strict încă din perioada preconcepțională








• Microvasculare

• Macrovasculare

Tipuri specifice de diabet

Defecte monogenice ale funcţiei celulelor beta-pancreatice

1. Tipurile MODY (maturity onset diabetes of young)

2. Diabetul neonatal

NUME (AN) Gena Cromozom

MODY1 (1991) HNF-4a 20q

MODY2 (1993) Glucokinase 7p

MODY3 (1996) HNF-1a 12q

MODY4 (1997) IPF-1 (PDX-1) 13q

MODY5 (1997) HNF-1b 17q

MODY6 (1999) Neuro-D1 / BETA-2 2q

HNF = Hepatocyte nuclear factor

IPF = Insulin promoter factor

PDX-1 = Pancreatic duodenal homeobox-1

TIPURI RARE DE DIABET

Disfunctia β-celulara

Factori de transcriptie Glucokinaza

MODY 2

14%

HNF 1α

MODY 3

69%

HNF 4α

MODY 1

3%

HNF 1β

MODY 5

3%

IPF 1

MODY 4

<1%

Neuro D1

MODY 6

<1%

MODY X

11%

DEBUT PROGRESIA HIPERGLICEMIEI

-MODY 2: de la nastere, mica copilarie. -MODY 2: lenta

-MODY1,3, 4, 5,6: adolescenta, adult tânăr In celelalte forme progresia este mai rapida, poate fi severa.

7p

12q 20q 17 cen-q 13 q 2 q

?

C.1.1. Diabet prin defecte genetice ale functiei

Beta-celulare (MODY)

Caracteristici MODY 2 (14%)

(Glucokinaza)

MODY 3 (69%)

(HNF 1α)

Debut De la nastere Dupa varsta de 10 ani

(deobicei adolesc ori adult

tanar)

Glicemia GAJ in 60% < 126 mg/dl; PP creste

< 50 mg/dl;

frecv IFG si /sau IGT

Initial GAJ este N sau usor

cresc, dar peste 200 mg/dl la 2h

TTGO (IGT)

Progresie F. lenta; diagn. intamplator; rar

glicemii>180 mg/dl in decada a 8-a

Accentuata: Penetranta= 63% la

varsta 25 ani; 95% la 55 ani

Tratament Deobicei nu e necesar 30% din cazuri dieta; 30% ADO;

30% insulina. Sensibilitate la SU

Riscul de complicatii

micro si macrovasculare

Redus; SM absent de regula Crescut prntru complic.

microvasculare

Greutatea la nastere Depinde de genotipul fatului si de

glicemia materna

Nu este influentata de genotipul

fatului

Lipsesc: Antic anti-GAD, elementele Sindromului metabolic

Numai un singur parinte este afectat

Diabetul este evidentiat in cel putin 2 generatii (transmisie autosomal dominanta)

Varsta la debut sub 25 ani la unul (cel putin) din membrii familiei; tratamentul cu insulina nu este

necesar in primii 5 ani de la debutul clinic

MODY 5 asociaza anomalii morfologice renale (si genitale): chiste renale, insuficienta renala;

patologia renala prezenta inainte de debutul clinic al diabetului.

SUBTIPURI MODY: CARACTERISTICI CLINICE

Diabetul neonatal

• Tranzitor: 50-60% din cazuri

• Permanent:

- Sindr. IPEX (mutatii ale genei FOXP3) este autoimun si

extrem de rar.

- Agenezie pancreatica (extrem de rar)

- Mutatii la niv genelor canalului KATP (anomalii ale KIR6.2=

gena KCNJ11;

anomalii ale SUR1= genaABCC8)

Diabetul neonatal








• Microvasculare

• Macrovasculare

CETOACIDOZA DIABETICA

• Acidoza metabolica cu prezenta corpilor

cetonici, insotita de un grad variabil de

hiperglicemie.

• Teste diagnostice:

– Glicemie variabila;

– Corpi cetonici - urinari > ++ / plasmatici > +;

- corpi cetonici sangvini > 5 mmoli/l;

– Bicarbonatul sangvin (capilar/arterial) < 15 mmol/l;

CAUZA CETOACIDOZEI DIABETICE

INFECTII

(35%) ERORI

(15-30%) CAZURI

NOI

(10-15%)

IDIOPATICA

(25-35%)

FIZIOPATOLOGIA CETOACIDOZEI DIABETICE

DEFICIT DE INSULINA

TESUTURI INSULINODEPENDENTE

SCADEREA CAPTARII GLUCOZEI

CONSUMAREA DEPOZITELOR

NUTRITIVE

(glicogenoliza, lipoliza, proteoliza)

DEFICIT

ENERGETIC

ASTENIE

HIPERGLICEMIE

POLIURIE

OSMOTICA

HIPEROSMOZA

PLASMATICA Deshidratare

celulara

Deshidratare

extracelulara

hipertona

POLIFAGIE

↑ AGL

↑ GLUCONEOGENEZA HEPATICA

↓ METABOLIZARA

LIPOROTEINELOR

VLDL si LDL

POLIDIPSIE

Blocarea ATP-azelor

↓ SINTEZELOR

PROTEICE

HIPERCATABOLISM

↑β oxidarea CORPI

CETONICI

ACIDOZA

SCADERE

PONEDERALA


↓ INSULINEI

↑ GLUCAGON ↑productia hepatica de glucoza ↓ captarea glucozei intracelular

HIPERGLICEMIE

DESHIDRATARE

CETOACIDOZA

↑ CATECOLAMINE ↑ CORTIZOL ↑ lipoliza

↑glicogenoliza si

gluconeogeneza hepatica

↓ insulinosecretiei

↑ INSULINOREZISTENTEI

↑gluconeogeneza

glicogenolizei

hepatica

↓ translocarea

GLUT4


• Intreruperea tratamentului cu insulina este o

cauza recventa a cetoacidozei diabetice, in

diabetul zaharat tip 1;

• Bolile intercurente severe pot precipita aparitia

cetoacidozei diabetice la pacientii cu diabet

zaharat tip 2;

• Insulinopenia cu cresterea nivelelor hormonilor

de contrareglare initiaza hiperglicemia si

cetoacidoza;

CPT 2 CPT 1 Acil-carnitina Acil-CoA

Acetil-

CoA Lipogeneza

CORPI

CETONICI

Krebs

carnitina carnitina

Acil-CoA

FICAT NEFA

CoASH

ACS

TG NEFA + Glicerol

GLUCONEOGENEZA

HSL

↓ INSULINA

↑ CATECOLAMINE

FORMAREA CORPILOR

CETONICI

↓ INSULINA

↑ GLUCAGON

GLUCOZA

PIRUVAT

- ↓ Malonil

CoA

-

ACC

↓ INSULINA

+

↑ Glucagon

↑ Catecolamine

-

CONSECINTELE CLINICE ALE

CETOACIDOZEI

• Efect inotrop negativ asupra miocardului;

• Cresterea riscului de aritmii ventriculare;

• Vasodilatatie periferica, cu exacerbarea hipotensiunii sistemice;

• Depresie respiratorie cu acidoza severa;

• Exacerbarea insulinorezistentei;

• Senzatie voma;

DEPLETIA HIDROELECTROLLITICA

• Depletia de apa:

– > 5 l, datorata diurezei osmotice (glucozurie,

cetonurie);

– Antreneaza pierderea de electroliti;

• Depletia de electroliti:

– Sodiu;

– Potasiu: acidoza → iesirea K din celule si inlocuirea

lui cu H+ → pierderea K prin varsatura si poliurie;

– Fosfat – deficienta poate fi exacerbata de alcoolism;

– Magneziu – poate exacerba deficienta de K;

SIMPTOMELE CETOACIDOZEI DIABETICE

• Deshidratare

• Hipotensiune:

– arata o deshidratare > 20%;

– Hipotensiunea severa – factor de prognostic

negativ;

• Tahicardia:

– Deshidratare + acidoza → activare simpatica;

• Respiratia Kussmaul:

– Acidoza → centrii respiratori;

• Foetor acetonemic:

– CC → acetona → eliminare pulmonara;

• Hipotermia:

– Consecinta acidozei;

• Leucocitoza:

– Deshidratare + acidoza;

– Pana la 25000 – 28000/mm3 nu indica

neaparat infectie;

• Gastropareza

• Dureri abdominale

• Varsatura

SIMPTOMELE CETOACIDOZEI DIABETICE

CAD usoara CAD moderata CAD severa SHH

Glucoza plasmatica

(mg/dL)

> 250 > 250 > 250 > 500

pH arterial 7.25-7.30 7.00-7.24 < 7.00 > 7.30

Bicarbonat de Na

(mEq/L)

15 – 18 10 - <15 < 10 > 15

Corpi cetonici urinari Pozitivi Pozitivi Pozitivi neinsemnat

Corpi cetonici serici Pozitivi Pozitivi Pozitivi neinsemnat

Osmolaritatea serica

(mOsm/kg)

Variabila Variabila Variabila > 320

Gaura anionica > 10 > 12 > 12 variabila

Status mental Alert Alert/somnolenta Stupor/Coma Stupor/Coma

CARACTERISTICILE DIAGNOSTICE ALE

CETOACIDOZEI DIABETICE SI STARII

HIPERGLICEMICE HIPEROSMOLARE








• Microvasculare

• Macrovasculare

STAREA HIPERGLICEMICA HIPEROSMOLARA

• Hiperglicemia marcata cu hiperosmolaritate,

deshidratare severa, uremie prerenala si

absenta cetoacidozei;

• Teste diagnostice:

– Hiperglicemie marcata (> 500 mg/dl);

– Osmolaritate > 320 mOsm/kg;

– Corpi cetonici - absenti;

– Bicarbonatul sangvin (capilar/arterial) > 15 mmol/l;

– pH sangvin > 7.3

CAUZELE STARII HIPERGLICEMICE

HIPEROSMOLARE NONCETOZICE

• Infectii (30-60%)

• AVC

• IRC

• Hipotermia

• Pancreatita

• Arsuri severe

• Boli endocrine (S.

Cushing, tireotoxicoza,

acromegalie)

• Corticoterapie

• Diuretice

• Fenitoina

• Clorpromazina

• Cimetidina

• Diazoxid

• Antipsihotice

• imunosupresive

FIZIOPATOLOGIA STARII HIPERGLICEMICE

HIPEROSMOLARE NONCETOZICE

• Secretia endogena de insulina – suficienta cat sa

inhibe formarea corpilor cetonici;

• Hiperosmolaritatea, deshidratarea si hiperglicemia

inhiba lipoliza materia prima pentru formarea de

corpi cetonici;

• Nivelele hormonilor de contrareglare (Cortizol si GH)

– sunt mai scazute fata de CAD, stimuland mai putin

lipoliza;

! Diferenta fundamentala fata de CAD = mentinerea

unei secretii restante de insulina

MANIFESTARILE CLINICE ALE STARII

HIPERGLICEMICE HIPEROSMOLARE

NONCETOZICE

• Simptome asemanatoare cu CAD;

• Deshidratare mai marcata (>10 l);

• Hipovolemie / soc.

• Status mental alterat sau semne de focar;








• Microvasculare

• Macrovasculare

COMPLICATII CRONICE DIABETICE

• COMPLICATII MICROVASCULARE: – Nefropatia diabetica

– Retinopatia diabetica

– Neuropatia diabetica

• COMPLICATII MACROVASCULARE: – Boala coronariana

– Cardiomiopatia diabetica

– Boala cerebrovasculara

– Boala vasculara periferica

• ALTE COMPLICATII: – Disfunctia erectila

– Piciorul diabetic

– Manifestari tegumentare

FIZIOPATOLOGIA COMPLICATIILOR CRONICE

• Exista mai multe cai

patogenice si o teorie

unificatoare;

• Caile patogenice:

• poliol;

• calea

hexozaminelor;

• activarea

proteinkinazei C;

• formarea AGE;

CRESTEREA FLUXULUI PRIN CALEA POLIOL

• Aldozo-reductaza tranforma

aldehidele toxice in alcooli

inactivi;

• In mediu hiperglicemic

polialcoolul – sorbitol este

transformat in fructoza;

• Mecanisme:

• Reducerea glucozei la

sorbitol cu consum de

NADPH depletizeaza GSH

(glutationul redus);

• formarea fructozei

accelereaza glicozilarea;

CRESTEREA FORMARII INTRACELULARE A AGE

- FGF, angiopoetina 2

Colagen I, IV

Galectina3

RAGE

Scavanger II

RAGE

IL-1, IGF-1

MCSF, GMCSF, PDGF

TNFα, TGFβ

Trombomodulin

Factor tisular

VCAM-1

VEGF

ACTIVAREA PROTEINKINAZEI C

• Familia PKC cuprinde 11 izoforme, din care 9

sunt activate de DAG;

• Formarea DAG:

– Glucoza → Gliceraldehid 3 P → DHAP → αGlicerol P

→ DAG;

• Activarea PKC mai poate avea loc si prin:

– Legarea AGE- RAGE;

– Cresterea activitatii caii poliol → cresterea ROS;

EFECTELE ACTIVARII PROTEINKINAZEI C

CRESTEREA FLUXULUI PRIN CALEA

HEXOZAMINELOR

TGFα

SP-1

STRESUL OXIDATIV CALEA COMUNA A

COMPLICATIILOR CRONICE DIABETICE

Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 4

Documents

Transcript of Fiziopatologia Metabolismului Glucidic - Curs 4