1

CURSUL 14

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC

Capitole: I. Noţiuni generale: insulina, hormonii antagonisti (de contrareglare), faza anabolică şi

catabolică a metabolismelor substratelor energetice

II. Diabetul zaharat: definiţie, clasificare, caracteristici, etiopatogenie, complicaţii acute

(hiperglicemia, coma cetoacidozică, coma hiperosmolară, hipoglicemia), complicaţii

cronice (microvasculare, macrovasculare, neuropatia, complicaţii infecţioase)

III. Hipoglicemii: definiţie, consecinţe, clasificare

I. Noţiuni generale Pancreasul:

- exocrin: acinii pancreatici → sucul pancreatic

- endocrin: insulele lui Langerhans:

• celule beta (75%) → INSULINA

• celule alfa (20%) → GLUCAGON

• celule delta → SOMATOSTATINĂ (inhibă secreţia de insulină si glucagon)

Stocarea si utilizarea substratelor energetice (glucide – G, lipide – L si proteine – P) şi nivelul

glicemiei sunt controlate de:

- insulină

- hormonii de contrareglare (glucagon, catecolamine, cortizol, STH, hormonii tiroidieni).

1. FAZA ANABOLICĂ A METABOLISMELOR SUBSTRATELOR ENERGETICE

Condiţii: aport exogen > necesităţile energetice

Hormonul: Insulina este principalul hormon ANABOLIZANT si este eliberata ca răspuns la

creşterea nivelului seric al:

- Glicemiei

- Aminoacizilor (AA)

- Acizilor grasi liberi (AGL)

Substratul metabolic principal: GLUCOZA

Căile metabolice activate (Fig. 1):

Metabolismul glucidic:

- captarea celulară a glucozei

- GLICOLIZA (activarea enzimelor căii glicolitice: hexokinază, glucokinază,

fosfofructokinază, piruvatkinază): este favorizată utilizarea glucozei ca substrat energetic

- GLICOGENOGENEZA (activarea glicogen-sintetazei, inhibarea fosforilazei)

Metabolismul lipidic:

- SINTEZA DE NOVO a AG (acizilor graşi)

- LIPOGENEZA

Metabolismul proteic: SINTEZA DE PROTEINE

2. FAZA CATABOLICĂ A METABOLISMELOR SUBSTRATELOR ENERGETICE

Condiţii:

-aportul exogen necesităţile energetice (inaniţie)

-deficitul de INSULINĂ din diabetul zaharat (DZ): scăderea utilizării glucozei

- deficit absolut în DZ tip I

2

- deficit relativ în DZ tip II

Hormonii: hormonii de contrareglare (antagonistii insulinei):

• GLUCAGON

• CORTIZOL

• EPINEFRINĂ

• STH

• hormonii TIROIDIENI

Substratul metabolic principal: AGL

Căile metabolice activate (Fig. 2):

Metabolismul glucidic:

- GLICOGENOLIZA (glucagon, epinefrină)

- NEOGLUCOGENEZA (= sinteza de novo a glucozei din lactat, aminoacizi şi glicerol, sub efectul

glucagonului, cortizolului, STH-ului)

Metabolismul lipidic: - LIPOLIZA (epinefrină, h. tiroidieni)

-beta-OXIDAREA AGL (glucagon şi scăderea insulinei)

- CETOGENEZA

Metabolismul proteic: - CATABOLISMUL PROTEIC (cortizol, STH, hormoni tiroidieni)

Figura 1. Faza anabolică a metabolismelor substratelor energetice

II. DIABETUL ZAHARAT (DZ) 1. DEFINIŢIE: entitate patologică caracterizată prin disfuncţia generalizată a metabolismelor

glucidic, lipidic şi proteic indusă hormonal prin:

• deficitul absolut/relativ de insulină

• excesul hormonilor de contrareglare

responsabile de manifestarea comună: HIPERGLICEMIA şi evoluţia progresivă grevată de

complicaţii:

• acute (comele diabetice)

• cronice (microangiopatia, macroangiopatia si neuropatia diabetică).

GLUT2

Ficat

glucoză

TG

Glicogen

7g% VLDL

AA

Proteine LEU VAL

Muşchi

Ţesut adipos

GLUT4

glucoză

glicoliză glicogen 1,5g%

GLUT4

glicoliză

ă

glicerolfosfat TG

AG

LPL

glucoză

FAZA ANABOLICĂ

glicoliză

3

Figura 2. Faza catabolică a metabolismelor substratelor energetice

2. MANIFESTĂRI: HIPERGLICEMIA

Cauze:

1. Scăderea UTILIZĂRII glucozei la nivelul ţesuturilor periferice datorită:

- deficitului ABSOLUT sau RELATIV de insulină

2. Cresterea PRODUCŢIEI de glucoză la nivel hepatic (glicogenoliză, neoglucogeneză) datorită:

- excesului de glucagon (şi a h. de contrareglare)

Efecte = simptomatologia clasică a bolii:

1. Glicozurie:

- apare la glicemii > 160-180 mg%

- conduce la diureză osmotică (atrage eliminarea unor mari cantităţi de apă) responsabila de

poliurie si nicturie

2. Deshidratarea hipertonă

- hiperglicemia → hiperosmolaritate → migrarea apei din spaţiul intracelular în spaţiul extracelular

→ deshidratare intracelulară = stimul pentru senzaţia de sete →polidipsie

3. Polifagie: prin ↓ activităţii centrului saţietăţii din hipotalamus

4. Cresterea osmolarităţii plasmei:

• Acută (> 340 mOsm/l) → deshidratare neuronală → obnubilare si comă

• Cronică: conduce in timp la modificarea osmolarităţii cristalinului → cataractă

5. Scădere în greutate determinată de:

• glicozurie, poliurie, deshidratare

• pierderea de masă musculară, catabolismul proteinelor

• catabolismul lipidelor

3. DIAGNOSTIC POZITIV:

Criteriile Asociatiei Americane pentru Diabet (ADA) 2007 revizuite in 2009:

1. Simptomele de diabet (poliuria, polidipsia si pierderea ponderală nejustificată) + glicemia

ocazională (în orice moment al zilei) ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

2. Glicemia à jeun (pe nemâncate) ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l)

3. Glicemia la 2 ore ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) la TTGO (încărcare cu 75 g glucoză pulbere)

4. Hemoglobina glicozilata A1c ≥ 6,5%

ficat muşchi

ţesut adipos

FAZA CATABOLICĂ

glicogenoliză

glucoză

gluconeog

G, E

G, E, cortizol

lactat ALA glicerol

glicogenoliză

G6P lactat

Ciclul Cori

P AA

piruvat α cetoglutarat

cortizol

cetogeneza AG

G, E, STH

AG

TG glicerol

4

4. CLASIFICARE:

I. DZ tip 1 insulinodependent (mediat imunologic sau idiopatic)

II. DZ tip 2 insulinoindependent (cu insulinorezistenţă)

III. Alte tipuri specifice de DZ:

• defecte genetice: funcţia celulelor beta (MODY), acţiunea insulinei

• afecţini ale pancreasului exocrin: pancreatite cronice, neoplasme, fibroză chistică

• indus prin medicamente sau substanţe chimice: corticoterapie, tiazide, beta-adrenergice, acid

nicotinic, h. tiroidieni, alfa-interferon

• endocrinopatii:↑ hormonilor de contrareglare: sindrom Cushing, feocromocitom, acromegalie,

glucagonom, HIPERtiroidism

• infecţii: rubeolă congenitală, citomegalovirus, coxsackie B, adenovirus, virusul urlian

• forme neobişnuite: defecte la nivelul receptorilor insulinici sau postreceptor: acanthosis nigricans,

Atc antireceptor insulinic

Observatie:

-MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young): forma ereditară de diabet, care se caracterizează prin:

• productie de insulină redusă (necesită doze mai mici de insulină în terapie)

• sensibilitate normală la insulină a ţesuturilor periferice

-Acanthosis nigricans asociază hiperpigmentarea în regiunea axilară, cervicală, ano-genitală, cu hiperkeratoză,

insulinorezistenţă, obezitate, afecţiuni maligne, afecţiuni endocrine.

IV. DZ gestaţional:

• apare în a doua jumătate a sarcinii

• principalul mecanism de producere: insulinorezistenta, sub acţiunea hormonilor placentari care

scad sensibilitatea ţesuturilor periferice faţă de insulină: somatotropina corionică, prolactina,

progesteronul, cortizolul

• risc crescut: femei obeze, vârsta > 25 ani, antecedente familiale de DZ

• test screening: încărcare orală cu glucoză la gravidele cu risc

• se vindecă odată cu naşterea, dar poate recidiva la sarcinile ulterioare

• creşte riscul:

- dezvoltării DZ tip 2

- preeclampsiei şi naşterii premature

- greutăţii crescute la naştere (macrosomie fetală): datorată cantităţilor crescute de glucoză, acizi

graşi liberi (AGL) şi aminoaci (AA) furnizate fătului

- morbidităţii neonatale (hipoglicemie neonatală, hiperbilirubinemie fetală)

- mortalităţii perinatale

- malformaţiilor congenitale

! Obs: Hipoglicemia fetală se datorează producţiei crescute de insulină de către pancreasul fetal ca răspuns la stimularea

cronică prin hiperglicemia maternă.

5. CARACTERISTICILE DZ DE TIP 1 şi 2 (Tabelul 1)

Atât DZ de tip 1 cât si cel de tip 2 sunt precedate de o fază de perturbare a homeostaziei glucozei

cunoscută sub numele de prediabet. În categoria prediabet sunt incluşi pacienţii cu:

- alterarea glicemiei a jeun (glicemie a jeun = 100-125 mg/dl) - IFG (Impaired Fasting

Glucose)

- alterarea toleranţei la glucoză (glicemie la 2 ore dupa TTGO = 140-199 mg/dl) - IGT

(Impaired Glucose Tolerance)

- valori ale Hb A1c intre 5,7 – 6,5 %.

5

DZ tip 1 INSULINO-DEPENDENT prezintă următoarele caracteristici:

- Reprezintă < 10% din cazurile de DZ

- Debut < 30 ani (incidenţa maximă la pubertate)

- Indivizi cu greutate corporală NORMALĂ sau scăzută

- Deficit ABSOLUT de insulină (insulinemia ↓↓↓ sau absentă)

- Mecanismul major de producere: DISTRUCŢIA PROGRESIVĂ A CELULELOR beta-

PANCREATICE prin mecanism imun

- Debut clinic acut, cu simptomatologia clasică, dar care este precedat de o lungă perioadă

asimptomatică (5-7 ani); distrucţia a > 80% din celulele beta → hiperglicemie

- Complicaţia acută majoră = COMA CETOACIDOZICĂ

- ratamentul cu INSULINĂ = obligatoriu toată viaţa

DZ tip 2 INSULINO-INDEPENDENT prezintă următoarele caracteristici:

- Reprezintă majoritatea cazurilor > 90% din cazurile de DZ

- Debut > 40 ani

- Indivizi cu greutate corporală CRESCUTĂ (80% din pacienţi sunt obezi) sau normală

- Deficit RELATIV de insulină (insulinemia poate avea diferite valori, de la hiperinsulinism la

deficit moderat)

- Mecanismul major de producere: INSULINOREZISTENŢA

- Debut clinic progresiv, simptomatologia clasică rară

- Complicaţia acută majoră = COMA HIPEROSMOLARĂ

- Tratament cu: regim alimentar, efort fizic regulat, medicaţie antidiabetică orală

6. ETIOPATOGENIA DZ TIP 1 SI 2

Deşi au ca manifestare comună hiperglicemia, etiopatogenia celor 2 forme de DZ este

complet diferită.

6. 1. DZ tip 1 (Fig.3):

Indivizii cu redispoziţie genetică prezintă un număr normal de celule beta la naştere, dar pierd

celule beta fiind expuşi unor stimuli infecţioşi sau din mediu, ce iniţiază un proces imun, care

duce la reducerea masei celulelor beta. Diabetul apare cand 80% din celulele beta sunt distruse.

Faza de honeymoon este prezentă în primii 1-2 ani după apariţia diabetului şi se caracterizează

printr-un necesar redus de insulină.

6.1.1. ROLUL MAJOR in patogenie: MECANISMUL IMUN responsabil de distrucţia

selectivă a celulelor β pancreatice şi care este mediat:

- CELULAR demonstrat de:

• infiltratul monocito-macrofagic al insulelor Langerhans

• infiltratul limfocitar (limfocitele T secretă citokine: TNF alfa, IL-1 cu efect toxic asupra celulelor

beta)

Răspunsul imun celular = responsabil de iniţierea distrugerii celulelor β pancreatice („insulita”).

Distrugerea celulelor beta se realizează pe parcursul mai multor ani (5-7 ani), iar diabetul apare în

momentul distrugerii a 80% din celulele beta-pancreatice.

- UMORAL demonstrat de:

• prezenta auto-anticorpilor (Atc) (figura 3):

- Atc anti-celule insulare (ACI)

- Atc anti-insulină (AI)

- Atc anti-decarboxilaza acidului glutamic (ADAG)

Anticorpii sunt condiseraţi markeri şi NU mediatori ai distrugerii celulelor beta si permit:

6

• diagnosticul diferenţial dintre DZ de tip 1 şi 2 la copii (având în vedere creşterea prevalenţei DZ

tip 2 la copii în ultimul timp)

• predicţia apariţiei DZ de tip 1 la rudele de gradul 1 ale pacienţilor cu DZ de tip 1

! Obs:

1. Decarboxilaza acidului glutamic (DAG) are un rol central în transmiterea impulsului nervos la nivelul SNC dar este

secretată şi la nivel pancreatic (rolul său la acest nivel nu este elucidat). Este considerată, la ora actuală, principalul

antigen responsabil de declanşarea răspunsului imun umoral şi celular si totodată un factor de predicţie a DZ de tip 1.

2. S-a pus intrebarea de ce sunt distruse selectiv doar celulele beta, având în vedere că majoritatea anticorpilor NU sunt

specifici celulelor beta. La ora actuală, se consideră că distrugerea initială a unui nr. redus de celule insulare este urmată

de apariţia unor autoantigene secundare. Recent s-au descoperit si alte tipuri de autoAtc cum sunt cei de tip IA2

(Insulinoma Associated) si Atc orientaţi împotriva fogrinului (proteină a granulelor secretorii cu insulină).

6.1.2. FACTORII DE MEDIU

- Rol important în patogenia DZ tip 1, fiind incriminaţi:

• Infecţiile virale (v. Coxackie, v. rubeolei, v. Epstein-Barr, v. citomegalic, retrovirusuri) care

declanşează reacţia autoimună prin:

- Distrucţia directă a celulelor beta

- Inducerea eliberării de citokine proinflamatorii (TNF-alfa, IL-1)

• Consumul precoce de lapte de vacă (în primele luni de viaţă) se considera ca ar declanşa

răspunsul imun

- Mimetismul molecular: un răspuns imun la antigenele străine (ex., din laptele de vacă) poate

declanşa distrugerea celulelor beta dacă aceste antigene străine sunt similare structural unor

antigene de la nivelul celulelor beta (se ştie că DAG prezintă omologie cu o proteină a

virusului Coxsackie şi cu o albumină bovină)

• Stress-ul psihic

6.1.3. PREDISPOZIŢIA GENETICĂ

- Rol minor în DZ tip 1 (comparativ cu DZ tip 2) demonstrat de:

• Concordanţă redusă a bolii la gemenii monozigoţi

• Prezenţa constantă la pacienţii cu DZ tip 1 a unor Atg HLA (DR3, DR4, B8, B15)

Figura 3. Etiopatogenia DZ tip 1

6.2. DZ tip 2 (Fig. 4):

Principalii factori incriminaţi în apariţia DZ sunt:

6.2.1. Insulinorezistenţa

6.2.2. Predispozitia genetică

6.2.3. Factorii de mediu: obezitatea, supraalimentaţia, sedentarismul

distrugerea

celulelor beta

Infiltrat cu mononucleare macrofage, limfociteT şi B: INSULITĂ

susceptibilitate genetică (HLA DR3, DR4)

Infecţii virale (Coxackie)

autoAtc: ACI, AI, ADAG; IA2, fogrin

deficit

absolut de INSULINĂ

DZ tip 1

Etiologia DZ de tip 1

albumină bovină (din laptele de vacă)

7

6.2.1. ROLUL MAJOR în patogenie = INSULINO-REZISTENŢA (IR):

Definiţie: lipsa de răspuns a ţesuturilor periferice (insulino-dependente): ficat, ţesut adipos,

muşchi scheletic, la acţiunea insulinei. Este consecinţa unor defecte multiple legate de:

- secreţia insulinei (lipsa transformării proinsulinei în insulină)

- sinteza receptorilor pentru insulină

- semnalizarea intracelulară postreceptor: ex., expresia transportorului de glucoză de tip GluT-4

(GluT = Glucose Transporter) la nivelul ţesutului muscular şi adipos

IR se asociaza cu sindromul metabolic (denumit anterior sindromul rezistentei la insulină sau

sindromul X).

Figura 4. Etiopatogenia DZ tip 2

6.2.2. PREDISPOZIŢIA GENETICĂ:

- Rol important în DZ tip 2

- Are la bază un defect poligenic incomplet elucidat

6.2.3. FACTORII DE MEDIU

Un rol central îl are obezitatea (favorizată de supra-alimentaţie şi sedentarism).

Legătura obezitate-insulinorezistenţă-DZ tip 2 (Fig. 5):

- 80% din pacienţii cu DZ tip 2 sunt obezi

- obezii non-diabetici au hiperinsulinism si o reducere a numărului receptorilor pentru insulină

- ţesutul adipos este sursa primară de mediatori ai insulinorezistenţei: adipokinele (hormoni produşi

de adipocite) se asociază cu insulinorezistenţa la nivelul ţesutului muscular şi adipos:

• creşterea rezistinei

• reducerea adiponectinei (citokina care sensibilizeaza ţesuturile periferice la acţiunea insulinei)

• dereglarea secreţiei de leptină

- creşterea AGL scade sensibilitatea muşchilor scheletici la insulină şi scade utilizarea glucozei în

muşchi şi ţesutul adipos (lipotoxicitate).

- inflamaţia locală: TNF alfa, produs de adipocitele hipertrofiate şi macrofagele atrase în ţesutul

adipos, blochează PPAR gama (peroxisome proliferator-activated receptor, cu rol de reducere a

insulinoreistenţei)

Normalizarea greutăţii corporale previne instalarea /ameliorează DZ!!!

R la insulină

Predispoziţia genetică Factori de mediu

obezitate, alimentaţie excesivă, sedentarism

autoAtc împotriva receptorilor insulinici

↑ secreţia de insulină

epuizarea celulelor beta

DIABET CLINIC

Stimularea GLUT4 în muşchiul scheletic, adipocite este alterată → compromite captarea celulară de glucoză

8

Figura 5. Relaţia obezitate-insulinorezistenţă-DZ tip 2

7. COMPLICAŢIILE ACUTE ALE DZ

7.1. COMA CETOACIDOZICĂ

7.2. COMA HIPEROSMOLARĂ

7.3. HIPOGLICEMIA

7.1. COMA CETOACIDOZICĂ

= complicaţia acută majoră a DZ tip 1

Cauze: necesită asocierea a 2 condiţii:

A. Deficitul ABSOLUT de insulină, care determină:

• creşterea lipolizei în ţesutul adipos (agravată de creşterea epinefrinei) → creşterea nivelului

plasmatic al AGL → creşterea captării AGL de către ficat → creşte disponibilitatea hepatică de

AGL (substratul cetogenezei)

B. Excesul de glucagon, care determină creşterea transportului AGL din citosol în mitocondrii prin

activarea sistemului carnitinic → creşte viteza β-oxidaţiei mitocondriale

Sistemul carnitinic (Fig. 6):

- Asigură transportul AGL activaţi (Acil-COA) la nivel mitocondrial

- Este alcătuit din carnitină şi enzimele carnitin-acil-transferaza (CAT) I şi II

- Este activat de către glucagon, care determină creşterea concentraţiei hepatice de carnitină

- În faza catabolică şi diabetul decompensat CATI este activă

Cresterea β-oxidării AGL determină:

- formarea în exces de Acetil-CoA

- activarea cetogenezei cu formarea corpilor cetonici (Fig. 7)

Manifestări (Fig. 8):

1. Acidoză metabolică: acumularea corpilor cetonici: acidul β hidroxibutiric + acetilacetic → ↓

primară a bicarbonatului

2. Respiraţia Kussmaul: acidoza stimulează centrul respirator → hiperventilaţia compensatorie (în

vederea ↓ secundare a H2CO3)

3. Mirosul de acetonă al respiraţiei

4. Simptome digestive (greţuri, vărsături, dureri abdominale ← stază, distensie gastrică)

5. Hipertrigliceridemie determinată de:

- creşterea sintezei hepatice datorită excesului de AGL

R la insulină OBEZITATE

Rezistina Ţesut adipos, muscular

Adiponectina (acţ. sensibiliz. la Insulină)

↓

alimentaţia excesivă (glucoză, AGL)

↓ sensibil. ţes muscular şi adipos la insulină

●asociată cu insulinoR ●insulinemia crescută, subreglare a receptorilor de insulină ●scăderea în greutate ameliorează sau previne diabetul

9

- scăderea metabolismului VLDL datorită reducerii activităţii lipoproteinlipazei (pe fondul

deficitului de insulină)

Figura 6. Sistemul carnitinic.

6. Hiponatremia determinată de:

- pierderea de Na prin urină (diureza osmotică)

- mecanismul diluţional (datorită atragerii apei din celule datorită osmolarităţii crescute a lichidului

extracelular)

7. Hipopotasemia

- potasiul se pierde prin urină (diureză osmotică) şi datorită activării SRAA (secundar

hipovolemiei); dar datorită acidozei, aceste pierderi sunt mascate de ieşirea K din celule prin

inhibarea ATP-azei Na/K dependente

- apare după începerea terapiei cu insulină şi a tratamentului acidozei, datorită intrării potasiului în

celulă

- !!! Necesită administrare de K (Risc de ARITMII!!!)

8. Depleţie de fosfaţi

9. Hiperamilazemie (amilaza salivară)

10. Leucocitoză

11. Cetonemie si cetonurie

12. Azotemie prerenală

- depleţiile severe de volum se însoţeste de cresterea nivelului seric al ureei, creatininei, acidului

uric datorită reducerii FG (insuficienţă renală acută prin mecanism prerenal)

- modificarea este moderată si reversibilă

13. Slăbiciune musculară datorită:

- degradării proteinelor musculare

- pierderilor hidro-electrolitice

Depleţia volemică determină eliberarea hormonilor de contrareglare, agravând hiperglicemia.

7.2. COMA HIPEROSMOLARĂ

= complicaţia acută majoră a DZ tip 2 (Fig. 9)

Cauze:

1. Deshidratare severă prin diureză osmotică

2. Lipsa compensării pierderilor urinare prin ingestie adecvată de lichide la diabeticii în vârstă (pe

fond de: stres, infecţii, administrarea de diuretice sau steroizi, perfuzii cu soluţii hipertone)

Citozol

AGL

AcilCoA

CoASH

Spaţiul intermembranar mitocondrial

AcilCoA + CARNITINĂ

acilcarnitină

CAT I

membrana externă

membrana internă

acilcarnitină

acilCoA

acetilCoA

CETONE

Cetogeneza

CAT II

10

Figura 7. Cetogeneza diabetică

Caracteristici:

- Mortalitate crescută (vârstă mai avansată, boli severe asociate)

- Hiperglicemia şi deshidratarea survin târziu, dar sunt grave

- NU apare cetogeneză (eventual cetonurie de foame)

- poate apare acidoză metabolică medie (prin acidoză lactică sau retenţie de acizi organici)

Figura 8. Tulburările din coma cetoacidozică

7.3. HIPOGLICEMIA

7.3.1. Definiţie: Scăderea glicemiei < 60 mg% (! este gravă prin leziunile SNC)

7.3.2. Cauze

La pacienţii diabetici este:

● complicaţia tratamentului parenteral cu INSULINĂ

- !!! frecventă în DZ tip 1

● complicaţia tratamentului oral cu derivaţi de sulfoniluree în DZ tip 2

AGL

Lipoliza ţesutului adipos

deficit de insulină exces de epinefrină

Betaoxidare intramitocondrială

sistemul carnitinic

acetilCoA

acid acetilacetic acid betahidroxibutiric acetonă

reducere decarboxilare

Deficit de insulină Exces de glucagon

↓ captării glucozei ↑ gluconeogenezei hepatice ↑ glicogenolizei hepatice

↑ lipolizei în ţesutul adipos

AG

TG corpi cetonici

VLDL acidoză metabolică

Hventilaţie

(resp. Kussmaul)

Hglicemie

glicozurie

poliurie (apă,

Na, K)

DV

↓ captării AA în muşchi, scindarea proteinelor

pierdere de masă musculară ↓în greutate

deshidratare celulară

Hosmolaritate

senzaţie de sete polidipsie

g, v, halenă

340 mOsm/l

Tratament: insulină, repleţie cu apă, Na, K

azotemie prerenală

11

Figura 9. Coma hiperosmolară

7.3.3. Consecinţele hipoglicemiilor (Fig. 10):

- tulb. funcţionale şi leziuni celulare proporţionale cu gradul, durata şi viteza instalării

hipoglicemiei:

- acută: eliberarea de catecolamine (semne de avertizare): tahicardie, tremurături, traspiraţii,

anxietate, foame imperioasă

- cronică: disfuncţia SNC: cefalee, iritabilitate, tulburări vizuale

- semne de hipoglicemie nocturnă: transpiraţii nocturne, cefalee matinală, dificultăţi de trezire

Figura 10. Consecinţele hipoglicemiei

Semnele de avertizare dispar la pacienţii cu neuropatie vegetativă sau la cei cărora li se

administrează betablocante.

Perioadele repetate de hipoglicemie → reduc reacţia SN autonom → răspuns întârziat la

hipoglicemii importante.

8. COMPLICAŢIILE CRONICE ALE DZ

Au cea mai mare incidenţă şi cresc morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor diabetici.

Diabetul zaharat este principala cauză de apariţie a insuficienţei renale cronice (IRC), principala

cauză de amputaţii si de orbire.

↓ insulinemiei

DZ tip 2

inf. intercurente stres md: steroizi, diuretice

NU se activează sistemul carnitinic NU CETOGENEZĂ

Hglicemie: 800-2400 mg%

glicozurie

diureză osmotică poliurie

DV

↓ perf renale azotemie prerenală

lipsa ingestiei coresp de lichide

± ACIDOZĂ METAB MEDIE

cetonurie de foame acidoză lactică retenţie de acizi organici

Hosmolaritate

hglicemia

Administrarea excesivă de INSULINĂ, md hglic, efort fizic

CATECOLAMINE semne de avertizare, tulburări vegetative -tahicardie -tremurături -transpiraţii -anxietate -slăbiciune, leşin -foame imperioasă

disfuncţia SNC (neuroglicopenie) cefalee confuzie, iritabilitate, comportament ebrios tulburări vizuale incoordonare motorie convulsii epileptiforme comă

hglicemia nocturnă transpiraţii nocturne coşmaruri dificultăţi de trezire cefalee matinală astenie respiraţie zgomotoasă

NU în caz de neuropatie vegetativă, betablocante

leziuni cerebrale ireversibile

Tratament: iv GLUCOZĂ, im GLUCAGON

12

Clasificare:

8.1. COMPLICAŢIILE MICROVASCULARE

Retinopatia diabetică

Nefropatia diabetică

8.2. COMPLICAŢII MACROVASCULARE

Boala coronariană

Boala vasculară cerebrală

Boala vasculară periferică

HTA

8.3. NEUROPATIA DIABETICĂ

8.4. ULCERUL PICIORULUI

8.5. INFECŢII RECURENTE

8.1. COMPLICAŢIILE MICROVASCULARE afectează capilarele.

Hiperglicemia cronică determină activarea a 4 căi metabolice responsabile de apariţia

complicaţiilor microvasculare:

a) GLICOZILAREA PROTEINELOR

- principalul factor responsabil de complicaţiile cornice microvasculare !!!

- constă în legarea glucozei, ireversibil si proporţional cu concentraţia sanguină, de proteinele

sanguine şi tisulare → produşi finali de glicozilare avansată (AGE = advanced glycation

endproducts) (Fig. 11), ce NU pot fi eliminaţi → acumulare la nivel: ocular, renal, membrane

vasculare

- procesul este responsabil de formarea:

• Hb glicozilate A1c: Hiperglicemia determină glicozilarea hemoglobinei cu formarea hemoglobinei

glicozilate. Aceasta este indicatorul controlului pe termen lung al glicemiei în DZ, având în vedere

durata de viaţă a eritrocitelor de 120 de zile.

• fructozaminei: proteinele glicozilate; măsoară glicemia în cele 2-3 săptămâni anterioare

determinării

- AGE:

- se leagă de receptori de la nivelul membranelor bazale, favorizând depunerea de colagen,

mecanism ce contribuie la apariţia glomerulosclerozei

- se depozitează continuu în pereţii vasculari şi modifică proteinele matricei extracelulare →

îngroşarea peretelui vascular, rigiditate vasculară şi creşterea permeabilităţii membranei

bazale glomerulare pentru albumine

- determină reducerea sintezei de NO şi favorizează sinteza de specii reactive ale oxigenului

- favorizează remodelarea vasculară prin activarea unor factori de creştere: TGF

(transforming growth factor) şi CTGF (connective tissue growth factor)

b) ACTIVAREA CĂII POLIOL

Hiperglicemia favorizează transformarea glucozei în sorbitol (Fig. 12) în celulele nervoase şi

endoteliale. Aldolreductaza are, în condiţiile unei glicemii normale, o afinitate redusă pentru

glucoză. În condiţii de hiperglicemie, converteşte glucoza în sorbitol, având NADPH-ul drept

cofactor.

Sorbitolul:

• se acumulează intracelular, determinând:

-↓ mioinozitolului celular

-↓ activităţii ATPazei Na/K

-↓ vitezei conducerii nervoase

• se pote transforma în fructoză

13

NADPH este, în mod normal, utilizat pentru a regenera glutationul redus (scavanger pentru speciile

reactive ale oxigenului). Consumul NADPH în calea poliol exacerbează stresul oxidativ intracelular.

Figura 11. Glicozilarea proteinelor

Figura 12. Calea poliol

c) Activarea PROTEINKINAZEI C Hiperglicemia stimulează glicoliza, cu creşterea producţiei de gliceraldehidă-3-fosfat, care se transformă în

diacilglicerol. Acesta din urmă activează numeroase izoforme ale proteinkinazei C, prezente la nivelul celulor vasculare,

retiniene, glomerulare.

Consecinţele sunt:

- alterarea fluxului sanguin datorită reducerii producţiei de oxid nitric

- îngroşarea matricei extracelulare

d) Stimularea căii hexozaminei, cu sinteza de N-acetilglucozamine, ce stimulează sinteza TGF

alfa (factor de creştere) şi PAI-1 (inhibitorul activatorului plasminogenului), favorizând leziunile

microvasculare.

8.1.1. RETINOPATIA DIABETICĂ

= principala cauză de orbire

= evoluează în 2 etape:

glucoza

-NH2 (P)

Bază SCHIFF

produs AMADORI

produşi finali de glicozilare avansată (AGE)

Legaţi de: ●mb (receptori membranari) ●P plasm ●LDL ●recept ai macrofagelor

→ depunere de colagen→glomeruloscleroză

factori de creştere: TGF β

glucoza

sorbitol

fructoză

aldolreductaza

acumularea intracelulară ↓ mioinozitolului celular ↓ activităţii ATPazei Na/K ↓ conducerii nervoase

La nivelul celulelor:

nervoase VCN

endoteliale disfuncţie endotelială

14

a) Retinopatie NEPROLIFERATIVĂ (prezentă în DZ tip 1 si 2), caracterizată prin:

• Microanevrisme = puncte roşu închis în vecinătatea capilarelor retiniene

• Exudate tari = creşterea permeabilităţii capilarelor → depozitare de lipide (+ edem

macular) → principala cauză de scădere a acuităţii vizuale în DZ tip II (pete galbene

strălucitoare)

• Hemoragii retiniene

• Exudate moi = pete albicioase cu aspect de “vată”; apar datorită ocluziei capilarelor şi arteriolelor

• Dilatarea venelor retiniene

Retinopatie de fond: microanevrisme, hemoragii mici în capilarele retiniene, fără afectarea acuităţii vizuale

Stadiul preproliferativ: exudate, hemoragii retiniene, dilatarea vaselor retiniene

b) Retinopatie PROLIFERATIVĂ (! caracteristică DZ tip 1)

• Ischemia retiniană → creşte eliberarea factorilor de crestere → capilare de neoformaţie fragile

responsabile de:

• Hemoragii în corpul vitros

• Dezlipirea de retină.

8.1.2. NEFROPATIA DIABETICĂ

= cauză majoră de insuficienţă renală cronică (IRC), dializă, transplant renal

Patogeneză:

Apare o afectare glomerulară progresivă cu:

1. Creşterea permeabilităţii membranei bazale (mb) glomerulare în urma depunerii AGE →

creşterea FG = hiperfiltrarea proteinelor serice (cu vasodilataţia arteriolei aferente şi eferente,

hipertensiune intraglomerulară, hipertrofie sistemică)

Cauze:

• Hiperglicemia, AGE

• Vasodilataţia arteriolară mediată de glucagon şi STH

• ↑ AA în glomerulii intacţi

2. Îngrosarea mb glomerulare, blocarea circulaţiei glomerulare, glomeruloscleroză

difuză±scleroză nodulară (nodulii Kimmelstiel-Wilson)

-prin depozitarea colagenului la nivelul membranei bazale, mezangial, arteriolelor aferentă şi

eferentă

-RFG=N

3. Microalbuminurie; RFG scade

4. Proteinurie manifestă: selectivă/ neselectivă

5. IRC

8.2. COMPLICAŢIILE MACROVASCULARE afectează vasele mari.

8.2.1. BOALA CORONARIANĂ + creşterea incidenţei infarctului miocardic, determinate de:

A) Ateroscleroza (ATS) accelerată, precoce, afectând ambele sexe, favorizată de:

• prezenţa DZ (factor de risc al ATS), potenţează acţiunea altor factori de risc

• asocierea cu HTA

• prezenţa sindromului metabolic

15

• o stare procoagulantă (favorizată de creşterea agregării plachetare, glicozilarea factorilor V-VIII şi

fibrinogenului, creşterea inhibitorului activatorului plasminogenului: PAI-1), cu creşterea

vâscozităţii sanguine (Fig. 13)

• hiperlipoproteinemia secundară din DZ

• efectele lezionale vasculare ale hiperinsulinismului şi insulinorezistenţei (vezi fiziopatologia

HTA)

• activarea proteinkinazei C

Figura 13. Ateroscleroza accelerată la diabetici

B) Alterarea metabolismului lipoproteinelor (HLP secundară) caracteristică DZ tip 1 şi 2 (vezi şi

fiziopatologia metabolismului lipoproteinelor):

- Creşterea VLDL (hipertrigliceridemie) prin:

• creşterea sintezei hepatice prin creşterea fluxului de AGL din ţesutul adipos în ficat secundar

LIPOLIZEI

• scăderea degradării periferice prin scăderea activităţii lipoproteinlipazei (normal, activată de

insulină)

-Creşterea LDL (hipercolesterolemie) prin:

• creşterea producţiei de particule LDL mici şi dense, aterogene

• scăderea activităţii LDL-receptorilor datorită deficitului de insulină

-Reducerea HDL

-Modificări structurale ale LP:

• Oxidarea LDL

• Glicozilarea de către AGE

8.2.2. BOALA VASCULARĂ CEREBRALĂ + creşterea incidenţei accidentelor vasculare

cerebrale (cu prognostic rezervat).

8.2.3. BOALA VASCULARĂ PERIFERICĂ + CLAUDICAŢIE INTERMITENTĂ →

GANGRENĂ

8.2.4. HTA (prezentă atât în DZ tip 1 cât si în DZ tip 2)

- în DZ tip 1: HTA apare după instalarea nefropatiei

Cauză: Scăderea FG → alterarea excreţiei apei si Na+ → retenţie hidro-salină cu HTA de volum

si inhibiţia sistemului RAA

-în DZ tip 2: HTA apare înaintea instalării nefropatiei

ATEROSCLEROZA

Hlipemia cr HTA insulinoR

insulina

Hglicemia

glicozilare

colagen LDL

agregării

plachetare stare procoagulantă:

glicozilarea factorilor V-VIII, fibrinogenului, ↑ PAI-1

precoce, ambele sexe DZ: potenţează acţiunea altor factori de risc

↑ LDL ↓ HDL ↑ VLDL

16

Asocierea: insulinorezistenţa + hiperinsulinismul compensator joacă un rol central în apariţia HTA.

8.3. NEUROPATIA DIABETICA = cea mai frecventă complicaţie cronică

Clasificare:

- Subclinică (asimptomatică) = scăderea vitezei de conducere nervoasă (VCN)

- Clinică (simptomatică) cu 3 forme:

• POLINEUROPATIA SIMETRICĂ, DISTALĂ (tulburări predominant senzitive)

• NEUROPATIA VEGETATIVĂ

• MONONEUROPATIA SI MONONEUROPATIA MULTIPLĂ (tulburări motorii)

Mecanismele de producere:

- acumularea sorbitolului cu:

• edem celular

• scăderea mioinozitolului

- lezarea celulelor Schwann şi neuronilor (↓ VCN)

POLINEUROPATIA SIMETRICĂ, DISTALĂ

- Cea mai frecventă formă clinică

- Rolul major în patogenie:

• Activarea căii poliol cu scădereaVCN

• Afectarea microcirculaţiei (vasa vassorum)

• Glicozilarea proteinelor neuronale de către AGE

- Leziunile nervilor somatici periferici:

• Demielinizarea axonală

• Îngroşarea localizată

- Caracteristici:

• Afectare SIMETRICĂ a extermităţilor inferioare si superioare → favorizând apariţia ulcerului

piciorului

• Predominant SENZITIVĂ cu scăderea precoce a sensibilităţii VIBRATORII

• Debut la nivel DISTAL cu evoluţie centripetă (în “şosetă” sau “mănuşă”)

- Clinic: pierderea bilaterală, simetrică a sensibilităţii → parestezii, furnicături, dureri tip arsură

NEUROPATIA VEGETATIVĂ

Însoţeşte neuropatia diabetică, fiind frecventă în DZ 1

- Afectează mai ales:

• Sistemul cardiovascular: hipotensiune ortostatică, tahicardie

• Aparatul genitourinar :

- Disfuncţie sexuală/impotenţă

- Vezică neurogenă/incontinenţă/infecţii urinare

• Sistemul digestiv:

- Disfagie

- Evacuare gastrică întârziată = gastropareză

- Constipaţie, diaree

• Anhidroza extremităţilor inferioare

MONONEUROPATIA SI MONONEUROPATIA MULTIPLĂ (tulburări motorii)

(rară, DZ tip 2)

- Rolul major în patogenie: afectarea microcirculaţiei → ocluzii vasculare → ISCHEMIE

localizată

- Caracteristici:

• Afectare asimetrică a nervilor cranieni si periferici

17

- nervii cranieni: perechea III → cefalee unilaterală, ptoză palpebrală

- nervii periferici: cubital, median → durerea acută declanşată de compresiune

• Predominant MOTORIE

• UNICĂ sau MULTIPLĂ

• Deficit motor brusc, dureros, durată limitată

8.4. Ulcerul piciorului (Fig.14)

- complicaţie de temut deoarece duce adesea la AMPUTAŢII

Figura 14. Ulcerul piciorului la pacienţii diabetici: cauze si consecinţe

Cauze:

- polineuropatia simetrică distală

- micro- si macroangiopatie→ischemie

- infecţii←insuficienţă vasculară, tulburări trofice

Consecinţe:

- vindecarea defectuoasă a plăgilor

- amputaţii

8.5. COMPLICAŢIILE INFECŢIOASE

Factori favorizanţi (Fig. 15):

- disfuncţia neutrofilelor, limfocitelor şi monocitelor legată de nivelul glicemiei

- complicaţiile cronice: micro- şi macroangiopatia, neuropatia

Consecinţe:

- creşterea eliberării hormonilor de contrareglare → creşterea necesarului de insulină

Tipuri de infecţii:

-Banale: pneumonii, pielonefrite, tuberculoză, infecţii ale ţesuturilor moi ale extremităţilor, infecţii

candidozice persistente

-Neobişnuite: micoze ale sinusurilor, papilita necrozantă, otita externă malignă.

Pielonefrita şi infecţiile urinare joase sunt favorizate la diabetici de:

- vezica neurogenă (datorată neuropatiei vegetative)

- modificările nefrosclerotice

Ulcerul piciorului

ischemie

micro macro

polineuropatie simetrică distală

Infecţii (ischemie, tulburări trofice)

Vindecarea defectuasă a plăgii

AMPUTAŢII

18

- hiperglicemia şi glicozuria: influenţează creşterea microorganismelor şi accentuează

severitatea infecţiilor

III. Hipoglicemii Definiţie: vezi 7.3. Hipoglicemia (la Complicaţiile acute ale diabetului)

Consecinţele hipoglicemiilor (Fig. 10)

Clasificarea etiopatogenică a hipoglicemiilor:

1. Hipoglicemii postprandiale:

= tulburări datorate eliberării excesive de insulină după ingestia de alimente din:

• Hiperinsulinismul alimentar (cea mai frecventă cauză la adulţi)

- cauze: gastrectomia, piloroplastia, vagotomia

- ingestia alimentelor → evacuarea rapidă a conţinutului gastric→ absorbţia masivă de glucoză→

eliberarea excesivă de insulină

• Intoleranţa EREDITARĂ la fructoză (cea mai frecventă cauză la copii) - inhibarea fructoză-1-fosfat aldolazei determină acumularea de fructozo-1 fosfat în ţesuturi, producând:

- leziuni hepatice şi renale

- inhibarea unor enzime → hipoglicemie, fructozurie şi blocarea neoglucogenezei

- activarea adenozindeaminazei → hiperuricemie

Figura 15. Infecţiile la pacienţii diabetici.

2. Hipoglicemii a jeun: = tulburari determinate de:

2.1. Scăderea producţiei hepatice de glucoză: poate apare prin următoarele mecanisme:

a. Deficitul hormonilor de contrareglare din:

- insuficienţa hipofizară (scăderea STH)

- boala Addison (scăderea cortizolului)

→ scade glicogenoliza şi neoglucogeneza

b. Afecţiuni hepatice grave (hepatite cr. active, ciroze) →↓ neoglucogeneza, deficit de inactivare

a insulinei

c. Alcoolismul cronic

- creşterea raportului NADH/NAD cu alterarea neoglucogenezei

- epuizarea depozitelor de glicogen hepatic

d. Malnutriţia severă

- scăderea masei musculare → deficit de ALA, precursor al neoglucogenezei

INFECŢII

↓ imunităţii celulare ↓ chemotactismului şi fagocitozei

↓ fluxului sanguin

Banale: Candida Parodontite Cistită Pielonefrite Pneumonii Abcese Tuberculoză

Neobişnuite: Micoze ale sinusurilor Papilita necrozantă Otita externă malignă

cresc necesarul de insulină

cresc eliberrea h. de contraregl

19

2.2. Utilizarea crescută a glucozei la nivel tisular apare în:

a. Hiperinsulinismul din: insulinom, tumori extrapancreatice care eliberează substanţe insulin-like

b. Deficienţa sistemului carnitinic cu imposibilitatea folosirii AGL ca substrat energetic determină

utilizarea excesivă a glucozei

c. Efortul fizic intens

d. Stări septice

3. Hipoglicemiile la pacienţii diabetici (vezi 7.3).

Tabelul 1. Diferenţe între diabetul zaharat de tip 1 şi 2

DZ tip 1 DZ tip 2

Prevalenţă <10% 90%

Vârsta (ani)

<30 (vârf: 5-7 an pubertate)

>40

Mecanism de

apariţie

distrugerea celulelor beta-

pancreatice prin mecanism imun

insulino-rezistenţa tesuturilor

periferice

Componenta

genetică

HLA-DR, HLA-DQ mai importantă, defect poligenic

Anticorpi anti-celule insulare

anti-insulină

anti-decarboxilaza acidului

glutamic

+ alte manifestări autoimune

± autoanticorpi împotriva

receptorilor insulinici

Factori de mediu infecţii virale, factori alimentari dietă, obezitate, sedentarism

Secreţia de insulină deficit absolut

deficit relativ/normo/

hiperinsulinism

Clinic debut clinic acut, cu

simptomatologia clasică,

precedat de un stadiu preclinic =

5-7 ani, caracterizat prin

DISTRUCŢIA PROGRESIVĂ

A CELULELOR -

PANCREATICE

debut clinic progresiv,

simptomatologia clasică rară

Greutate corporală N/↓

N/↑

Complicaţia acută

majoră

cetoacidoza diabetică coma hiperosmolară

Cetoacidoza obişnuită, deces

rară

Tratament Tratament cu INSULINĂ =

obligatoriu toată viaţa!

regim alimentar ± medicaţie

antidiabetică orală