FEOCROMOCITOMUL

MedulosuprarenalaPartea centrala a glandei suprarenaleMorfologic este un ganglion vegetativ simpatic si face parte din componenta periferica a sistemului catecolaminergic perifericAre origine neuroectodermalaFormata din celule cromafine feocromocite care secreta catecolamine

Biosinteza catecolaminelorBiosinteza adrenalinei pornete de la tirozin i are loc n patru etape fiecare etap fiind catalizat de o enzim diferit dintre care prima - tirozin hidroxilaz - regleaz rata sintezei.Prima etap: conversia tirozinei la dihidroxifenilalanina (DOPA) este catalizat de tirozinhidroxilaz.A doua etap: conversia rapid a DOPA n dopamin sub aciunea dopadecarboxilazei.A treia etap: transformarea dopaminei n noradrenalin catalizat de enzima dopamin--hidroxilaz.A patra etap: noradrenalina este convertit n adrenalin de ctre PNMT (feniletanolamin-N-metil-transferaza), enzim activat de ctre cortizol.Primele trei etape se desfoar i la nivelul neuronului simpatic, ultima are loc aproape exclusiv n feocromocit.Eliberarea adrenalinei se face prin exocitoza coninutului granulelor n care hormonul este stocat, declanat de influxul nervos, cu mediaia acetilcolinei i receptori nicotinici, n prezena ATP, Ca2+ i Mg2+.

FEOCROMOCITOMUL

Este o tumor medulosuprarenal constituit din celule cromafine, de regul benign; forma malign fiind diagnosticat numai prin prezena metastazelor cromafine n oase, ficat, ganglioni limfatici sau plamni.

Dei sunt de regul tumori sporadice, se descriu i forme familiale:sindroamele MEN 2 (gena RET)sdr. sindromul von HippelLindau (gena VHL) boala Von Recklinghausen (neurofibromatoz) (gena NF1) paragangliomul familial (genelor din familia succinat dehidrogenazei: SDHB i SDHD) Altele: scleroza tuberoas, sindromul Sturge-Weber, ataxia-telangiectazie, triada Carney (feocromocitom, leiomiom gastric, condrom pulmonar)

Regula 10%:

10% sunt maligne10% sunt bilaterale sau multiple (apar n forme familiale)10% apar la copii10% sunt extraadrenale ( paragangliom)10% sunt familiale (aproximativ 20%)10% recidiveaz (mai mult cele extraadrenale)10% descoperite ntampltor

Fiziolopatogie:Simptomatologia din feocromocitom este consecina:produciei i descrcrii excesive de catecolamine i diverse peptide din medulosuprarenal i aciunii lor pe receptorii specificimecanismelor datorate localizrii tumorii, compresiei, invaziei, metastazrii tumorale sau asocierii cu alte tumori endocrine.

Receptorii alfaActivarea de ctre catecolamine a receptorilor 1 determin: vasoconstricie n anumite teritorii (predominant tegumentar i renal), stimularea musculaturii netede a tractului genitourinar i midriaz. Receptorii 2 sunt situai:- presinaptic n neuronii simpatici, colinergici sau neuronii din sistemul nervos central i sunt implicai n reglarea funciei cardiovasculare. - la nivelul plachetelor unde promoveaz agregarea plachetar- postsinaptic n diferite esuturi unde mediaz:relaxarea musculaturii netede gastrointestinale, scderea lipolizei n adipocit, stimularea secreiei salivare inhibarea celei de renin i insulin.

Receptorii beta:Activarea receptorilor 1 determin:stimularea cardiaclipoliza stimulare central cu anxietate. Receptorii 2 mediaz: vasodilataia n anumite teritorii, bronhodilataiarelaxarea musculaturii netede a tractului gastro-intestinal i genito-urinartremor al extremitilorcreterea secreiei de insulin i reninfavorizarea gluconeogenezei i glicogenolize.Pentru simptomele clinice conteaz nu att tipul de catecolamine secretate ct tipul de receptori activai i cantitatea de hormon secretat.

Tablou clinic (1):

Expresia clinic a feocromocitomului este criza paroxistic, consecina eliberrii din tumor a catecolaminelor i a unor neuropeptide precum i a stimulrii receptorilor adrenergici.

Tablou clinic (2):

Elementele crizei sunt:hipertensiunea arterial paroxistic aprut pe fond hipertensiv sau normotensiv, cu durat de la cteva minute la cteva ore, cu valori deosebit de mari interesnd att presiunea sistolic ct i pe cea diastolic; paroxismul tensional apare brusc i brutal, putnd fi declanat de efort fizic , emoii, schimbri brute de postur sau palparea regiunii lombare. Mai rar se semnaleaz hipotensiunea arterial pn la colaps aprut la modificri de postur sau dup puseul paroxistic hipertensiv;tulburri de ritm cardiac - cel mai frecent tahicardie dar posibil i fibrilaie, flutter sau aritmie extrasistolic i numai excepional bradicardie;transpiraii profuze;cefalee.

Tablou clinic (3):

Din tabloul crizei paroxistice mai fac parte : dureri diverse (precordiale, epigastrice, toracice, abdominale, musculare, lombare), paloare tegumentar i piloerecie, extremiti reci i umede, anxietate, grea, vrsturi i diaree (alteori constipaie sau ileus paralitic), ameeli, vertij, tulburri de vedere, tremurturi, termofobie.Durata crizei paroxistice variaz ntre 10 i 120 de minute iar sfritul crizei se manifest prin poliurie, congestie tegumentar, bradicardie i hipotensiune arterial.

Tablou clinic (4):

Adesea crizele hipertensive pot evolua cu HTA malign, complicndu-se cu encefalopatie hipertensiv, accidente vasculare cerebrale sau coronariene acute.Asociat simptoamelor menionate pot apare i modificri metabolice induse de hipercatecolism: creterea ratei metabolismului, intolerana la cldur, febr, scdere n greutate, toleran inadecvat la glucoz i creterea glicemiei a jeun, hipercalcemie.n situaiile n care tumora secret i neuropeptide se pot asocia i alte manifestri: diaree apoas, hipokalemie i aclorhidrie datorate secreiei de VIP, hipocalcemie n caz de hipercalcitoninemie, sindrom Cushing prin exces de ACTH, etc.

Investigaii paraclinice (1):Investigaii hormonale:a) bazale;1.demonstrarea excreiei urinare a catecolaminelor libere (norepinefrin i epinefrin) i a metaboliilor lor urinari (metanefrinele/normetanefrinele). Dopamina i metabolitul ei urinar, acidul homovanilic au valori crescute n tumorile maligne.Dac epinefrina este peste 15% din totalul catecolaminelor urinare, tumora este sigur localizat suprarenal.2. msurarea concentraiilor plasmatice de catecolamine 3. msurarea concentraiilor plasmatice ale metanefrinelor/normetanefrinelor4. msurarea concentraiei plasmatice a cromograninei A i enolazei neurospecifice

Metanefrinele plasmatice/urinareNu sunt dependente postural: pot fi recoltate normalSecretate continuu de feocromocitomSensibilitate: 99%, specificitate 89%Fals pozitiv: acetaminofenRezultate pozitive (> 2-3 ori)

Investigaii paraclinice (2):b) dinamice:de inhibiie testul la fentolamin 1-5 mg i.v. testul la clonidin 0,3 mg p.o.de stimulare - sunt periculoase datorit riscului unei crize paroxistice severe; se folosesc doar n cazuri cu anamnez clasic dar valori repetat normale ale catecolaminelor (crize rare)Cu glucagon 1 mg i.v. bolus histamin - 0,25 mg i.v. bolusmetoclopramid 1-10 mg i.v. bolustiramin.

Investigaii paraclinice (3):Explorrile paraclinice pentru localizarea tumorii sunt: ecografiatomografia axial computerizat abdominal, adrenal, pelvin, toracicrezonana magnetic nuclear scintigrama I131 meta - iodobenzylguanidina (MIBG) care permite evidenierea tumorilor catecolaminice i a metastazelor lor (MIBG este captat de celulele cromafine n granulele de depozit ale catecolaminelor)Octreoscan unele feocromocitoame au receptori pentru somatostatatinPET FDGarteriografia sau cateterizarea venoas a VCI cu analiza catecolaminelor ( aceste metode fiind invazive, necesit blocarea prealabil alfa adrenergic a pacientului).

FeocromocitomulFeocromocitoamele au eliberare tardiv a substanei de contrast, intensitate crescut a semnalului la examenul RM, aspect chistic sau hemoragic i dimensiuni variabile.

Diagnosticul pozitiv

Diagnosticul de feocromocitom, suspicionat clinic, poate fi susinut prin probe hormonale i explorri paraclinice de localizare.n MEN2 istoric familial pozitiv asociere de:Carcinom medular tiroidianFeocromocitomHiperparatiroidism primar/habitus marfanoid

Diagnosticul diferenial:Diagnostic diferenial: se face cu: alte forme de HTA, alte tumori suprarenale, hipotensiunea ortostatic, tireotoxicoza i diabetul zaharat, carcinoidul i mastocitoza, boli neuropsihice cu crize anxioase, epilepsia diencefalic sau disautonomia familial.

Evoluie i complicaii:Evoluie: ctre apariia de complicaii.Complicaiile care pot apare sunt: hipotensiunea arterial cu stare de oc, cardiomiopatia catecolic, stenoza de arter renal, ileus funcional n cazul formelor maligne - metastazri (cu apariie de pleurezii, hepatomegalie sau fracturi patologice).

Tratament (1):

1. MEDICAL - Precede, nsoete i urmeaz tratamentul chirurgical i urmrete:Blocajul receptorilor -adrenergici - permite controlul esenial al TA, al accidentelor acute i preced intervenia chirurgical cu 14-21 de zile. Se utilizeaz:DIBENZILIN (fenoxibenzamin) 10 mg/ziMINIPRESS (prazosin) 6-15 mg/ziREGITIN (fentolamin) - 1 mg i.v. sau 50 mg p.o.Blocajul receptorilor -adrenergici e limitat de criterii stricte:puls n repaus mai frecvent de 100/min;aritmii cardiace n antecedente sau n prezent;rata de excreie a epinefrinei libere, care depete 75% din catecolaminele totaleblocarea eficient a receptorilor . Aceste criterii fac ca necesitatea -blocrii s scad la mai puin de 25% din bolnavii de feocromocitom.Propranolol-ul este medicaia cea mai uzitat n doz de 60-80mg/zi x3, suficiente pentru a reduce pulsul la 80-90/min. Blocarea receptorilor i cu Carvedilol realizeaz o simpatoplegie total extrem de util preoperator.

Tratament (2):

Blocajul canalului de Ca cu Nifedipin 30-60mg/zi realizeaz:-reducerea semnificativ a tensiunii arteriale;-diminuarea nivelurilor de norepinefrin.

Cuparea sintezei de catecolamine cu -metil-paratirozin (Metirozin). Produsul este eficient n special n formele de feocromocitom inoperabile, n cele maligne sau recidivante, rar ca tratament preoperator.

n formele maligne s-a ncercat de asemenea administrarea de citostatice (ciclofosfamid, vincristin, adriamicin) ca i radioterapia extern - care s-a dovedit a fi puin eficace.

Tratament (3):

TRATAMENTUL CHIRURGICAL este terapia de elecie al feocromocitomuluiSe practic ablaia chirurgical pe cale trans-abdominal, toraco-abdominal, posterioar, retroperitoneal sau laparoscopic a formaiunii/formaiunilor tumorale sau adrenalectomie cu ndeprtarea sursei de catecoli.Pregtirea preoperatorie presupune o perioad de 2 sptmni de blocare - adrenergic cu fentolamin sau fenoxibenzamin p.o. concomitent cu o ingestie normal de sare, care s permit restaurarea volumului plasmatic. Dup nceperea blocrii - adrenergice uneori este necesar i blocarea -adrenergic pentru a controla tahicardia sau aritmiaBenefic - administrarea de blocani selectivi 1 (Prazosin) sau micti i (Carvedilol). Intervenia chirurgical necesit echilibrare hidroelectrolitic intraoperatorie i administrarea de antihipertensive precum i prevenirea riscului de colaps cu HHC i.v.

Prognosticul:este:favorabil n cazul formelor benigne tratate chirurgical, cu supravieuire de zeci de ani nefavorabil n formele maligne sau la femeia nsrcinat.

MEN (NEOPLAZII ENDOCRINE MULTIPLE)Sindromul de neoplazie endocrin multipl (MEN multiple endocrine neoplasia) reprezint o entitate patologic caracterizat prin neoplazia a mai mult de un organ endocrin. Neoplaziile endocrine multiple au fost descrise prima dat de ctre Erdheim n 1903 i au fost clasificate n: -MEN1-MEN 2 - cu dou subclaseMEN 2AMEN 2B

MEN (NEOPLAZII ENDOCRINE MULTIPLE)Sindromul MEN 1 asociaz hiperplazie sau adenomatoz / neoplazie a paratiroidelor, insulelor pancreatice i adenohipofizei . Trstura clinic specific o constituie variabilitatea de prezentare clinic : pot fi implicate una , dou sau toate cele trei glande enunate iar la nivelul fiecreia pot coexista diferite procese histologice . Afeciune rar dar cu potenial letal , MEN 1 are transmitere autozomal dominant i penetran nalt .

Sindromul MEN 2 grupeaz leziuni hiperplazice sau tumorale ale tiroidei, paratiroidelor i medulosuprarenalelor. Se motenete dup un model autozomal dominant, dar cu penetran incomplet i expresie variabil.n forma MEN 2A (sindrom Sipple) se asociaz carcinomul medular tiroidian (de obicei bilateral i multicentric), feocromocitomul (uni- sau bilateral) i hiperplazia sau adenomatoza paratiroidian; n forma 2B hiperparatiroidismul poate lipsi dar se descriu habitusul marfanoid, ganglioneuromatoza gastro-intestinal i neuroame mucoase ca markeri fenotipici ai bolii.

MEN (NEOPLAZII ENDOCRINE MULTIPLE)Dezvoltarea investigaiilor genetice a permis elucidarea bazelor etiopatogenice genetice i moleculare ale acestor sindroame. Astfel, studiile de biologie molecular au localizat gena ce determin sindromul MEN1 n aria centromeric a cromozomului 11 (11q13).La pacienii cu sindrom MEN 2 s-au identificat mutaii ale protooncogenei RET de pe cromozomul 10.

MEN (NEOPLAZII ENDOCRINE MULTIPLE)Dezvoltarea tehnicilor de screening genetic prospectiv a modificat istoria natural a acestor sindroame, permind sfatul genetic i identificarea purttorilor de gene care au suferit mutaii. Aceasta a permis idenficarea sindroamelor MEN nainte de apariia problemelor clinice semnificative, ceea ce a avut un impact deosebit asupra mortalitii i morbiditii.