Farmacologie Practica DUMITRU DOBRESCU

PROFESOR DOCTOR DOCENT DUMITRU DOBRESCUFARMACOTERAPIE PRACTICVolumul IEDITURA MEDICAL

Coperta de ADRIAN CONSTANTINESCUREDACTOR DE CARTE: PROF. DB. V. STANESCUTEHNOREDACTOR: MIHA1 TEFNACHEBUN DE TIPAR: i. VII. 1989.FORMATUL: 16170X100.HlRTIE: SCRIS IA 70X100153.COLI TIPAR: 33.TIPARUL EXECUTAT SUB CDA. 126/1989, LA NTREPRINDEREA POLIGRAFIC CRIANA, ORADEA, STB. L. SALJAN NR. 105 REPUBLICA SOCIALISTA ROMNIAISBN 973-39-0022-2 ISBN 973-39-0023-0PREFALucrar noastr Farmacoterapie, aprut ri81, a avut o foarte bun primire din ea medicilor i farmacitilor, devenind,ia cum am dorit, un util instrument lucru pentru numeroi practicieni. ili dintre cei care au utilizat aceast ca ct i dintre cei care nu i-au putut-o pura, ne-au solicitat scoaterea unui nou ',um, actualizat.Prezen Farmacoterapie practic' este un ipuns la aceste solicitri. In aceast n lucrare este accentuat coninutul prac. S-au restructurat multe capitole povit concepiilor farmacologice moderne, -au introdus toate medicamentele cuprve n Nomenclatorul Ministerului Sntii i cele care snt n diverse faze de asiilare. S-a menionat un mare numr denedicamente noi, introduse n ultimii anin circuitul terapeutic internaional ct substane aflate n curs de investigare i care au perspectiva de a deveni mednmente. S-au citat numeroase sinonime centru a permite practicienilor din ara oastr s gseasc medicamentele similre sau echivalente din Nomenclator. S-, pus un accent deosebit pe modul de adninistrare corect a medicamentelor penru a obine beneficii maxime cu riscuri ninime. S-au introdus, la multe capitole, ideile de medicamente de elecie (de prim alegere) i de alternativ (de rezerv), care trebuie s se integreze n modul de gndire al tuturor practicienilor. Au fost aduse la zi datele privind interaciunile medicamentelor. S-a introdus, pentru prima dat ntr-o carte complet de farmacologie n limba romn, influenarea testelor de laborator de ctre medicamente.Capitolele snt structurate potrivit concepiei c Farmacologia modern are ase ramuri, trei fundamentale (farmacocinetic, farmacodinamie, farmacotoxicologie) i trei aplicative (farmacografie, farmacoterapie, farmacoepidemiologie), ultimele avnd drept baze cunotinele primelor ramuri. Redactarea materialului este astfel realizat nct cititorul s poat ajunge la textul cutat ntr-un timp foarte scurt.Ne exprimm sperana c i lucrarea de fa va deveni un ajutor real al medicilor i farmacitilor n munca lor neobosit pentru sntatea populaiei.Prof. dr. docent D. DOBRESCUBucureti, iunie 1988

PRESCURTRI FOLOSITE N LUCRAREABantibiotic(e)

ac.acid

ACHacetilcolin

ACTHhormon adrenocorticotrop

ADHhormon antidiuretic hipofizar

admin.administrare

ADNacid dezoxiribonucleic

ADPacid adenozindifosforic

AM'Pacid adenozinmonofosforic

ap.aparat

ATPacid adenozintrifosforic

bKbacii Koch

cap.capitol

CCcentimetru cub

Cindcontraindicaii

cmcentimetru

CMBconcentraie minim bactericid

CMIconcentraie minim inhibitoare

CoAcoenzim A

COMTcatecolortometil-transferaza

conc.concentraie

CTchimioterapic(e)

DCIdenumire comun internaional

DLdoz letal

DMdoz maxim

ex.exemplu, exemple

fig-figura

F.R.IXfarmacopeea romn ediia IX

ggram (IO-3 kg)

G-6-PDglucozo-6-fosfatdehidrogenaza

Hbhemoglobin

HDLlipoproteine cu densitate mare

5-HTserotonin

Igimunoglobuline

IMAOinhibitor al monoaminoxidazei

i.m.intramuscular

I.O.B.Institutul Oncologic Bucureti

i.V.intravenos

kcalkilocalorie

kgkilogram

1litru

l.c.r.lichid cefalorahidian

LDLlipoproteine cu densitate mic

mmetru

MAOmonoaminoxidaza

mgmiligram (IO-3 g)

minminut

mlmililitru (IO-3 1)

mmmilimetru

mmcmilimetru cub

mEqmili echivalent

mmolmilimol

molunitatea de baz pentru cantitatea de materie

NAnoradrenalina

ngnanogram (IO-9 g)

amnanometru (IO-9 m)

nmolnanomol

nr.numrul

O.M.S.Organizaia Mondial a Sntii

ORLotorinolaringologie

pag.pagina

Pf einparticulariti farmacocinetice

Pfdinparticulariti farmacodinamice

Pftoxparticulariti farmacotoxicologice

PGprostaglandine

Ph.Eur.farmacopeea european

Ph.Int.farmacopeea internaional

p.o.calea oral

posol.posologie

prec.precauii

Prod. farm.ind. produse farmaceutice industriale

RNAacid ribonucleic

s.c.subcutanat

SIsistemul internaional de uniti

SNCsistemul nervos central

SNVsistemul nervos vegetativ

T 1/2timp de njumtire

TAtensiunea arterial

u.uniti

u.i.uniti internaionale

vit.vitamin

VLDLlipoproteine cu densitate foarte mic

v/vvolum la volum

Mgmicrogram (IO-6 g)

|ummicrometru (10 6 m)

inmolmicromol (10~6 mol)

La denumirile comerciale ale medicamentelor T indic produse realizate de industria farmaceutic romneasc, N produse strine incluse n Nomenclatorul Ministerului Sntii, R produse strine neincluse n Nomenclatorul Ministerului Sntii.** *La capitolul Interaciuni asocierea substanelor menionate cu litere cursive determin modificarea efectelor (accentuare sau diminuare) n limite controlabile, fiind necesar ajustarea dozelor sau a intervalului dintre prize. Asocierea substanelor scrise cu litere aldine produce modificri intense ale efectelor, adesea toxice, grave. De aceea este necesar evitarea asocierilor respective.* *La capitolul Influenarea testelor de laborator snt indicate mecanismele responsabile de modificrile menionate, astfel: C mecanism de ordin farmacocinetic; D farmacodinamic; T farmacotoxicologic; L interferen cu metoda analitic de determinare de laborator.

CUPRINSPrescurtri folosite n lucrare

51. Antibiotice i chimioterapice antimicrobiene

112. Antibiotice beta-lactamine i AB cu spectrul de tip penicilinic413. Aminoglucozide

664. AB cu spectrul larg

765. Rifampicina, polipeptide, alte AB856. Chimioterapice antimicrobiene

907. Medicaia antituberculoas,1108. Antivirotice 1189. Medicaia antiluetic12510. Antitricomonazice,antilambliazice, antileishmaniozice

12711. Antimalarice13112. Antimicotice_

13713. Antihelmintice

14814. Antiseptice i dezinfectante

16015. Antitumorale17716. Corticosteroizii i ACTH216 *3 7. Medicaia aparatuluigenital

.233 t ^18. Medicaia antidiabetic 258 ^'19. Tiroidiene i tireostatice271 *i/20. Enzime utilizate ca medicament282 21. Vitamine

28522. Hipolipemiante

29823. Anabolizante306-24. Medicaia obezitii

309-25. Antigutoase 31326. Substitueni de volum plasmatic31827. Substane cu aciune asupra echilibrului hidro-electrolitic32128. Substane cu aciune asupra echilibruluiacido-bazic

32929. Soluii nutritive33230. Alte substane cu efecte metabolice

337/31. Farmacoterapia durerii

339 ,32. Anestezice generale

344 33. Analgezice opioide

.38034. Analgezice-antipiretice

374 * \S35. Anestezice locale 39036. Neuroleptice

400 >37. Medicaia antidepresiv42S38. Tranchilizante-sedative-hipnotice 44739. Anticonvulsivante

49 40. Antiparkinsoniene

.....50741. Substane stimulante ale SNC-....516*Neurotonice

525

42.

ANTIBIOTICE l CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENEChimioterapicele (CT) snt substane naturale, semisintetice sau sintetice cu efecte inhibitoare selective contra agenilor biologici patogeni pentru om i. animale i contra celulelor atipice (neoplazice). Antibioticele (AB) snt substane antimicrobiene produse de diferite microorganisme (bacterii, ciuperci, actinomicete).I1.1. BAZE MICROBIOLOGICEAgenii 'biologici patogeni pentru om snt microorganisme i meta- zoare (viermi parazii). Clasificarea microorganismelor, util d.p.d.v. far- macoterapic, este indicat n tabelul 1. Alte clasificri (fungi, protozoare,, viermi) snt menionate la capitolele respective. Microorganismele patogene produc infecii cu localizri prefereniale i complicaii caracteristice (tabelul 2).1.2. BAZE FARMACOCINETICEProprietile farmacocinetice ale AB i CT constituie, mpreun cu spectrul de activitate, aspecte eseniale pentru fundamentarea farmaco- terapiei. Cunoaterea acestor proprieti este indispensabil pentru folosirea tiinific a substanelor i pentru obinerea eficienei optime.Absorbia (viteza, procente absorbite) este diferit pentru fiecare substan i cale de administrare. Tabelul 3 red posibilitile de absorbie- utile pentru terapeutic.Transportul sub form iber i legat de: jk-oteinele plasmatice este util de cunoscut, deoarece numai forma liber imprim proprietile farmacocinetice i farmacodinamice.Concentraiile serice (nivele, timpul de meninere a valorilor eficiente)- snt influenate de absorbie, de repartiie i fixare n esuturi, de bio- transformri i de eliminare.Difuziunea n diferite esuturi i n lichide biologice este caracteristic pentru fiecare substan (tabelul 3). Pentru activitatea terapeutic snt

Tabelul 1Spectrul de activitate al AB i CT uzuale3=meriicarnente de elecie; 2 = eficacitate bun, medicament de alternativ; l = eficace numai la doze mariCociBaciliM

GrampozitivlGram-nega-tivlGram-pozitiviGramnegativi3St'vjIp,0u33etao,2221___

Ampicilina123222211322__131231__3_

Benzilpenicilin231333331113___3

Carbenicilin1221111132_12322213

CefalotinCefazolin332-211111313131--12 '--3-

CefamandolCefoxitin332-22211-132-3232-12---

CefoperazonCeftriaxon222-23311133-33323-12

Ciprofloxacin22-112221_233-2_21233--1_--

Cloramfenicol221122312-22331112132132-23

Eritromicin222222222---23---2---11o232

Fenoximetilpenicilin1-2-11111-2-

Gentamicin111112-3231-3-1------

Kanamicin111211-121

Neomicin11--------11--121

N itrofurantoin2-211

Oxacilin331-1--11---2----------3-

Polimixin----------11-31---2-1------

Rifampicin222222211312231-1-111

Streptomicin11-13%2-312-

Sulfamide--2-2211--121-2111113----2

Cotrimoxazol221122212-33323331-33---2

Tetracicline112221222-33331--2112233333

Mezlo-azlo-piperacilin112322221-132-22323111

Vancomicin22111

Tabelul 2Medicamentele de elecie i alternativele pentru principalele infecii(dup Angelescu, 1976, Medical Letter, 1986, Lang, 1973)Agentul patogenMedicamentul de elecie (de prim alegere)Medicament(e) de nlocuire (alternative)

123

COCI GRAM POZITIVI Streptococcus pyogenes grupe A, C, G(angine, scarlatin, erizipel, flegmon, otit, septicemie, sinuzit, bronhopneumonie, febr puerperal, septicemie)Benzilpenicilin (infecii severe i medii) Fenoximetilpenicilin (infecii uoare) Benzatinbenzilpenici- lin (profilaxie)Eritromicin. Cefalo- sporine. Vancomicin

Streptococcus grupa BBenzilpenicilinAmpicilinCefalosporin. Vanco- micin. Eritromicin.

Streptococcus viridans (I) (endocardit subacut, sinuzit, septicemie)Benzilpenicilin+ Gentamicin (sau streptomicin)Ampicilin+KanamicinCefalosporin. Eritromicin + streptomicin. Vancomicin (P)

Bntrococcus (Str. Jaecalis) (I) (endocardit subacut, inf. biliare, urinare, peritonit, septicemie)Benzilpenicilin (P) sau ampicilin (P) + streptomicin (P) sau Gentamicin (P) sau Kanamicin (P)Vancomicin+gentamicin sau streptomicin (P)

Str. anaerobius (I) (inf. urogenitale, septicemii, apendicit, gangren pulmonar)BenzilpenicilinTetracicline. Eritromicin. Clindamicin Cloramfenicol Cefalosporin

Diplococcus pneumoniae (pneumonie, meningit, sinuzit, otit, bronit, septicemie)BenzilpenicilinEritromicin. Cefalo- sporine. Cloramfenicol

Staphylococcus aureus (I) (nese- crecor de penicilinaz) (inf. cutanate, furuncul, osteomieli- t, pneumonie, mastit, menin- it, enterocolit post-AB, abcese metastatiee multiple).Benzilpenicilin (infecii medii) Benzilpenicilin+ Kanamicin (gentamicin) (infecii severe) (P)Eritromicina. Cefalotina. Lincomicina. Clindamicin. Imipenem. Vancomicin (P)

Staphylococcus aureus (I) (secretor de penicilinaz)Oxacilina. Cloxacilina. Eritromicina (infecii uoare i medii, o singur substan) Oxacilina+gentamicina (inf. severe)Ca la tulpinile nese- cretoare de penicilina- z, Augmentin, Ti- mentin

123

Staphylococcus aureus (I) (rezistent la meticilin)Vancomicin+rifampicin i/sau gentamicinCo-trimoxazol

COCI GRAMNEGATIV I Neisseria meningitidis (II) (faringit, laringotraheobronit, meningit, sinuzit, otit, artrit, conjunctivit, septicemie)Benzilpenicilin (P)Cloramfenicol (P) Cefalosporine Co-trimoxazol Sulfamide (P)

Neisseria gonorrhoeae (II) (ure- trit, prostatit, epididimit, vulvo-vaginit, conjunctivit la nou-nscui, endocardit, sul- pingit, septicemie)AmoxicilinCeftriaxonAmpicilina. Penicilina G. Rifampicina. Kanamicina (P). Co- trimoxazol. Clorain- fenicol (P). Specti- nomicin.

BACILI GRAMPOZITIVI Bacillus anthracis (crbune cutanat, digestiv)Benzilpenicilin (+ser anticrbunos n forme grave)EritromicinTetraclicline

Bacillus perfringens (Clostridium welchii) (II) (gangrena gazoas, septicemie)Benzilpenicilin (P)( + ser antigangrenos)Cloramfenicol (P) Metronidazol

Clostridium tetani (II) (ttanos)Benzilpenicilin (P)(4-ser antitetanic sau imunoglobuline specifice)Tetraciclin (P)

Corynebacterium diphtheriae (angina difteric, toxemie, mio- cardit, polinevrit)Eritromicin ( + scr antidifteric)Benzilpenicilin

Listeria monocytogenes (II) (meningoencefalit granulomatoas septic la prematuri i nou- nscui)Ampicilina (ev. +gentamicin)Tetraciclin. Eritromicin. Co-trimoxazol

BACILI GRAMNEGATIVI Salmonella (I) Bac. tific (febra tifoid) i paratifici (paratifoi- de)CloramfenicolAmpicilin. Co-trimoxazol

S. cholerae suis (I) (septicemii)Ampicilin + co-tri- moxazolCloramfenicol

Alte salmonele (I) (toxiinfecii alimentare)AmpicilinCloramfenicolCo-irimoxazoi

Shigella (I) (dizenteria bacteria- n)Co-trimoxazolAminoglicozide per os AB peptidice per os, Cloramfenicol Ampicilina Tetraciclin

Escherichia coli (I) Infecii urinareCotrimoxazol. Ac. nalidixic. Nitrofuran- toin. AmpicilinSulfamide (Sulfafura- zol, Sulfametin). Tetraciclin. Cefale- xin. Cloramfenicol

Infecii biliareAmpicilin (P) + gentamicin, tobramici- nCefalosporine. Carbe- nicilin. Tetraciclin. Augmentin. Co-trimoxazol. Cloramfenicol

Infecii intestinaleAB Polipeptidice. Aminoglicoide per osAmpicilin. Cloramfenicol. Furazolidon. Cefalosporine

SepticemiiGentamicin (P) + Co-trimoxazol. Gentamicin (P) + Cefalotin (P)Colistin (P). Ampicilin (P). Rolitetra- ciclin (P). Kanamicin

Klebsiella pneumoniae (I) (pneumonie, colangit, infecii cutanate, inf. urinare, septicemii)Gentamicin (P). Kanamicin (P). Colistin (P) (ev. + cloramfenicol) (P)Cloramfenicol. Cefalosporine. Co-trimoxazol. Tetraciclin. Polimixin B (P). Augmentin. Mezloci- lin

Enterobacter (Aerobacter) (I) (inf. urinare, septicemii)Gentamicin (P)Kanamicin (P). Cloramfenicol. Tetraciclin. Carbenicilin. Polimixin B (P)

Serratia (I) (inf. urinare, septicemii la org, cu aprare redus, meningit)Gentamicin (P)Kanamicin (P). Carbenicilin. Ac. nalidixic. Colistin. Co-trimoxazol

Proteus mirabilis (I) (colangit, inf. urinare, inf. cutanate, septicemii)AmpicilinGentamicin (P). Kanamicin (P). Colistin (P). Cloramfenicol. Co-trimoxazol. Nitro- furantoin. Cefalosporine

123

Proteus vulgaris, rettgerii, mor- ganii (I) (colangita, inf. ui'inare, inf. cutanate)Ceftriaxon Cefotaxim Gentamicin (P)Kanamicin (P). Colis- tin (P). Carbeniciii- n. Cloramfenicol. Augmentin. Co-trimoxazol

Providentia stuartii (I) (inf. u- rinare, colangit, inf. cutanate, septicemii)GentamicinCealosporineCarbenicilin. Augmentin. Co-trimoxazol. Cloramfenicol

Pseudomonas aeruginosa (I) (inf. urinare, septicemii)CarbenicilinTicarcilinGentamicin. Piper- acilin. Mezlocilin. Imipenem

Pseudomonas aeruginosa (I) (inf. cutanate, arsuri, otit, bronit cr., fistule, colangit)Gentamicin (P) + Carbemicilin (P)Amikacin. Ticarcilin. Ceftazidim. Imipenem. Cefoperazon

Vibrio cholerae (holera)TetraciclinCo-trimoxazol

Haemophilus influenzae (II) (inf. mixte ale pneumoniilor virale, bronit)AmpicilinaAmoxicilinTetraciclin. Co-trimoxazol. Cefalospo- rine. Eritromicin

H. influenzae (II) (meningit)Ampicilin + Cloraml'enicol (P)Cefalosporine

Haemophilus (Bordetella) pertu- sis (tuse convulsiv)EritromicinSpiramicinAmpicilin. Tetraciclin

Haemophilus Ducrey (ancrul moale, proctit, elefantiazis)EntromicinCeftriaxonCo-trimoxazol

Brucella (II) (B. melitensis, B. abortus suis, B. abortus bovis) (bruceloza)Tetraciclin (+ streptomicin)Cloramfenicol (+ streptomicin). Co-trimoxazol. Ri- f ampicin + Tetraciclin

Francisella (II) (Pasteurella) tu- larensis) (tularemie)Streptomicin (P)GentamicinTetraciclinCloramfenicol

Yersinia (Pasteurella) pestis (pesta)Co-trimoxazolTetraciclin (P). Gentamicin. Cefalo- sporin

I Farmacoterapie practic, vo). t17

Pasteurelia multocida (holera ginilor)BenzilpenicilinTetraciclin

Bacteroides (I) (inf. respiratorii)BenzilpenicilinMetronidazol. Clindamicin. Cloramfe- nicol. Cefoxitin

Bacteroides (I) (inf. digestive)ClindamicinMetronidazolCloramfenicol. Cefoxitin. Mezlocilin. Ticarcilin. Imipenem

Fusobacterium fusiforme (angina Vincent asociat cu Borrelia, inf. dentare mixte, abces amig- dalian, abces pulmonar, septicemii)BenzilpenicilinMetronidazol. Cloramfenicol

Campylobacter fetusEritromicinTetraciclin. Gentami- cin. Cloramfenicol

AcinetobacterImipenemGentamicin. Carbe- nicilin. Co-trimoxazol. Doxiciclin

LegionellaEritromicin+rifampicinCo-trimoxazol

BACILI ACIDOREZISTENI Mycobacterium tuberculosis (II) (tuberculoza)A se vedea cap. 7

Mycobacterium leprae (lepra)Dapson+rifampicinEtionamid

ACTINOMICETE Actinomyces israelii (II) (actinomicoza)BenzilpenicilinTetraciclin

Nocardia (II) (nocardioza)SulfapiridinCicloserin. Sulfa- mid+Ampicilin. Co-trimoxazol. Eritromicin.

RICKETTS11 (tifos exantematic, febra buto- noas, febra Q, tromboz, gangren, encefalit)TetraciclineCloramfenicol

123

CHLAMIDIIMiyagawanella (Bed.sori.ia) psit- taci (psitacoz, ornitoz)TetraciclinCloramfenicol

Miyagawanella limfogranuloma- tosis (limfogranulomatoza inghinal Nicolas-Favre)TetraciclinEritromicinCloramfenicol

Chlamydia trachomatis (trahom, conjunctivit cu incluziuni, u- retrit, cervicit, salpingit ne- gonococice)Tetraciclin (L) EritromicinCloramfenicol (L). Co-trimoxazol (oral). Sulfizoxazol

MICOPLASMEMycroplasma pneumoniae (agent Eaton, pneumonia atipic primar)EritromicinTetraciclin

Ureaplasma urealyticum (uretri- t, prostatit)EritromicinTetraciclin

SPIROCHETETreponema pallidum (sifilis)BenzilpenicilinTetraciclin. Eritromicin

Borrelia recurrentis (febra recurent)TetraciclinBenzilpenicilin

Leptospira (leptospiroze, icter, nefrit interstiial, meningit)BenzilpenicilinTetraciclin

VIRUSURIV. conjunctivitei cu incluziuniTetraciclin (L sau O)Cloramfenicol (L)

VacciniaMetisazon (ev. + imunoglobulinspecific)__

Herpes simplex CheratitaTriiluridin (L)Idoxuridin (L). Vidarabin (L)

GenitalAcyclovir

EncefalitAcyclovirVidarabin

Influenza AAmantadin

Virus sinciial respiratorRibavirin

FUNGIHistoplasma capsulatumAmfotericin BKetoconazol

Candida albicansAmfotericin B4; FlucitozinKetoconazol

AspergillusAmfotericin B

Cryptococcus neoformansAmfotericin + FucitozinKetoconazol

Mucor sp.Amfotericin B

Coccidioides immitisAmfotericin BKetoconazolMiconazol

Blastomyces dermatitidisAmfotericin B Ketoconazol

Blastomyces brasiliensisAmfotericin BSulfamid

Sporotrichum schenekiiIodAmfotericin B Ketoconazol

DermatofiiGriseofulvin

NOTE1. Coloana 1 indic localizrile i complicaiile cele mai frecvente.2. Cifrele romane ntre paranteze, dup numele agentului patogen, indic (I)=antibiograma este obligatorie; II = antibiograma este util (pentru depistarea rezistenei; n anumite boli etc.). Lipsa acestor cifre denot c antibiograma nu este necesar, ntruct toate tulpinile snt sensibile la AB i CT menionate.3. La coloanele 2 i 3, dac snt indicate mai multe substane, se va administra numai cte una (monoterapie). Semnul + (plus) ntre dou substane indic asocierea acestora.4. Literele dintre paranteze indic calea preferenial de administrare, pentru bolile respective: (P) = parenteral; (L) = local; (0) = oral. n lipsa acestor indicaii se alege calea oral sau parenteral, funcie de absorbia substanei, gravitatea infeciei etc.5. Unele medicamente au un potenial advers. Ele se vor utiliza numai n infecii severe i dac alte medicamente, mai bine suportate, nu snt eficace. Aceste medicamente snt: streptomicina (P), kanamicina (P), gentamicina (P). vancomicina (P), cloramfenicol, polimixina B (P), cicloserina, amfotericina B.

Tabelul 3

Absorbia i difuziunea AB i CT (dup Lang, 1973 i Angelescu, 1976)

Benziipenicilin+ + +++

Fenoximetil-_j- -j-++

penicilin++

Meticilin

+

Oxacilin+ + +++

Ampicilina+ ++ + -f*-f+

Carbenicilin+++ + ++ +

(indanil)++

Cefalotin+: +-f- + +

Eritromicin+ + 4*+ + + ~b++

Novobiocin+ ++ + +++

Streptomicin0+ + ++ +

Kanamicin0+ + +

Gentamicin0-h + ++

Polimixin B0+ + +

Colistin0+ + +-r

Tetraciclin-f +H1h+ +

Cloramfenicol+ ++ + ++ +

Lincomicin+ +

Ac. nalidixic0

''iitrofurantoin+ +0

Furazolidon00

-;ulfamide clasice- + +4-4-

sulfamide retard+4-4-

Ootrimoxazol+ + +4-4-

^ifampicin+ +__+ +

4-4-4-4-4-4-4-

4-4-4-4- +4-

+4-4-+ 4-+ +

4-4-4-4-4-4- 4-

+ 4-+ 4-+ 4-4- + 4- 4-

4"4-4-+ +4-4-

4-4-4-4-4-4~ 4-

4-+ 4-4- 4-4-4-4-

0+ 4-4-4-4_ -j-

4~4-4-4-4-4-4-

4-+4r4-

0++4-

04-4-4-

++4-4-4-

4-+ +4-4-4-4-4-

+4-4-4-4-+

4-+ +4-4-4-4-4-

000

:004-

0000

4-4-4-4-4-4- 4-4-

4- 4-4-4-4- 4-4-

4-4-4-4-4-4-4-+

4-4-4-4- 44-4- +

foarte importante, de cunoscut i de realizat, concentraiile optime la locul infeciei i timpul de meninere a acestora.Biotransformrile snt diferite, ca i ci metabolice i produii realizai, unii cu activitate farmacodinamic.Eliminarea este important de cunoscut din cel puin patru puncte de vedere: a) cile de eliminare, fie pentru a aprecia viteza eliminrii CT i AB, dependent de nivelul funcional al organului excretor, fie pentru aciune antiinfecioas la locul de eliminare; b) forma de eliminare (activ antiinfecios sau inactiv); c) viteza eliminrii (pentru reglarea intervalului dintre doze), d) pH-ul lichidelor excretate, cunoscnd c activitatea antiinfecioas a diferitelor CT i AB este mult influenat de acest parametru (tabelul 4).Tabelul 4Valorile de pH care asigur eficacitatea maxim pentru AB i CT curente(Lang, 1973)Penicilin6,06,5Polimixin6,57,5

Grupul ampicilinei5,56,0Tetraciclin5,57,3

Carbenicilin6,08,0Cloramfenicol2,09,0

Cefaloridin7,58,5Eritromicin8,08,5

Cefalotin6,5Lincomicin8,08,5

Streptomicin7,58,0Rifampicin5,58,0

Kanamicin7,68,0N itrof ur antoin5,56,0

Neomicin7,68,0Ac. nalidixic5,06,0

Gentamicin7,8Sulfamide5,57,5

1.3. BAZE FARMACODINAMICE1.3.1. SPECTRUL DE ACTIVITATEAciunea CT i AB asupra agenilor patogeni se caracterizeaz prin specificitate i selectivitate, exercitndu-se asupra unui numr definit de specii. De aceea pentru cunoaterea acestor substane este necesar a te preciza spectrul de activitate adic tipurile de microorganisme asupra crora au efecte inhibitoare. Spectrul de activitate este caracteristic fiecrei substane i este limitat (ngust) pentru unele, larg pentru altele (tabelul 1). In general, bacteriile grampozitive snt mai sensibile la aciunea CT i AB dect cele gramnegative. Bacilul tuberculos, ciupercile, virusurile, protozoarele snt sensibile la un numr mic de substane. Microorganismele cu un echipament enzimatic redus (ex. piocianicul) sau iar enzime proprii (ex. virusurile) snt mai puin susceptibile la aciunea CT i AB. Sensibilitatea unui microorganism la un CT sau AB se exprim prin concentraia minim inhibitoare (CMI) i concentraia minim bactericida (CMB). CT i AB nu acioneaz asupra toxinelor microorganismelor.1.3.2. ACIUNI ASUPRA MACROORGANISMULUICele mai multe AB nu au efecte farmacodinamice evidente asupra macroorganismului, la doze terapeutice. Dei ele nu influeneaz direct formarea anticorpilor, clac snt administrate precoce n bolile infecioase, pot diminua starea de imunitate prin scurtarea timpului de contact dini e antigenul microbian i macroorganism. De aceea uneori pot aprea recderi i recidive. Pentru a evita acest neajuns, n unele infecii (ex. n febra tifoid) AB se asociaz cu imunoterapia specific.1.3.3. MOD DE ACIUNECT i AB pot aciona bacteriostatic i/sau bactericid. Aciunea bacteriostatic se poate manifesta zile i sptmni fr ca microorganismele s moar, fiind posibil reluarea funciilor celulare dup ncetarea efectului AB. Efectul in vivo al CT i AB, administrate n doze bacteriostatice, este de multe ori mai mare dect cel observat in vitro pentru concentraii corespunztoare. Aceasta se datorete interveniei mecanismelor de aprare ale organismului. Unele substane snt bactericide la concentraii mai mari. Modul de aciune mai depinde i de microorganism, pH, timpul de contact etc. In funcie de modul de aciune se disting 4 grupe de AB.Grupul 1, bactericide, parial i n faza de repaus: streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamieina, paromomicina, sisomicina, netilmicina, tobramicina, dibekacina, amikacina, pentisomicina, propikacina, polimixine.Grupul 2, bactericide numai n faza de multiplicare: peniciline, cefalosporine, tienamicina, bacitracina, vancomicina, ristocetina, rifamicina.Grupul 3, bacteriostatice, n concentraii mari bactericide: cloramfenicol, tiamfenicol, tetracieline, eritromicina, oleandomicina, spiramicina, rosaramicina, lincomicina, clindamicina, novobioeina.Grupul 4, exclusiv bacteriostatice: cicloserina, capreomicina, viomi- c'ina.1.3.4. MECANISM DE ACIUNECT i AB pot aciona: a) La nivelul peretelui celulei bacteriene (care are rol n protecia fa de variaiile osmotice din mediu i n multiplicare) inhibnd biosinteza substanelor din structura peretelui. Astfel acioneaz penicilinele, cefalosporinele, bacitracina, cicloserina, ristocetina, vancomicina, teicoplanin. Ele snt active numai n faza de multiplicare a germenilor, b) La nivelul membranei citoplasmatice (care intervine n reglarea permeabilitii celulei i n sinteza proteinelor) producnd inhibiia funciilor ei. Astfel acioneaz polimixina, nitrofuranii, amfotericina B, nistatina, colistina, imidazolii. Snt mai active n faza de multiplicare dar acioneaz i n cea de repaus, e) Asupra proceselor metabolice intracitoplasmatice, prin dou mecanisme: i. inhibarea sintezei proteice (ex. AB cu spectrul larg, aminoglucozide, eritromicina, lincomicin); snt mai active n faza de multiplicare dar au efecte i n faza de repaus; ii. antagonism competitiv, inhibnd sinteza acizilor nucleici (ex. sulfamide, trimetoprim, ac. nalidixic, novobiocin); snt active numai in faza de multiplicare a germenilor.1.3.5. REZISTENA LA CT l AB/ Noiunea exprim capacitatea microorganismelor de a se menine n / stare activ i de a se multiplica n prezena concentraiilor de substane J realizate n snge sau n esuturi. Mecanismele instalrii rezistenei snt: a) producerea de enzime care modific substana antimicrobian (ex. beta- lactamaza); b) modificarea permeabilitii microorganismului pentru medicament (ex. pentru tetracicline, aminoglicozide); c) dezvoltarea unei structuri-int alterate, pentru medicament (ex. receptor alterat pe ribo- zomul bacterian la microorganismele rezistente la eritromicin); d) dezvoltarea unei ci metabolice care ocolete reacia inhibat de medicament (ex. sulfamide); e) dezvoltarea unei enzime active pentru metabolismul bacteriei dar mai puin sensibil la medicament (ex. sulfamide). Originea rezistenei poate fi negenetic i genetic. Cea negenetic cuprinde starea metabolic inactiv (nemultiplicare, ex. forme persistente ale mi- cobacteriilor) i pierderea structurii int pentru medicament la unele generaii de microorganisme (ex. trecerea n forme L, protoplati, rezistente la beta-lactamine). Originea genetic a rezistenei se ntlnete frecvent. Ea poate fi cromozomial i extracromozomial. Prima apare prin mutaie spontan, o modificare n structura receptorului pentru medicament (ex. pentru streptomicin). Rezistena extracromozomial este legat de plasmide, elemente genetice extraeromozomiale. Factorii R sntoclas de plasmide purttoare de gene pentru rezistena la substane antimicrobiene. Aceste gene controleaz formarea enzimelor care distrug: antibioticele (ex. beta-lactamaze). Plasmidele pot fi transferate prin trans- ducie (includerea ntr-un virus care le transfer la alt bacterie), prins, trecerea de la o celul bacterian la alta, prin conjugare baeterian, prin. translocare.Rezistena ncruciat const n scderea sensibilitii unor microorganisme la aciunea unui CT sau AB cu care nu au venit n contact, dar / care este nrudit cu o alt substan, la care germenii respectivi au deve- ; nit rezisteni.'Instalarea rezistenei este influenatdefactoridependenide:a) substan (instalare rapid la streptomicin, kanamicin, gentamicin, neomicin, eritromicin, lincomicin, clindamicin, rifampicin, acick nalidixic; lent la peniciline, cefalosporine, bacitracine, polimixine, sulfamide, trimetoprim; medie la nitrofurani, cloramfenicol, tetracicline);b) microorganisme (tot mai multe tulpini de stafilococ, gonococ, streptococ viridans devin rezistente, n timp ce streptococul hemolitic, menin gococul, bacilul tific, nu i-au modificat sensibilitatea);,c) localizarea focarului./Msuri pentru prevenireainstalriirezistenei,a)prescrierea CT itAB numai cu indicaii precise; b) alegerea, cnd este posibil, pe baza anti biogramei; c) evitarea AB la care rezistena se instaleaz repede; d) doze- de atac eficiente la nivelul focarului infecios; e) doze de ntreinere suficiente pentru meninerea concentraiilor eficace; f) administrarea ls& intervale de timp bine calculate, potrivit parametrilor farmacocinetici; g) durata tratamentului bine orientat; h) ori de cte ori este necesar i'| posibil se va realiza potenarea efectelor CT i AB, prin asocieri ntre?| aceste substane sau asocierea lor cu alte tipuri de medicamente.1.3.6. CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR l CHIMIOTERAPICELORA. Antibioticea) Beta-lactamine (peniciline, cefalosporine/cefamicine, peneme, peni- cilinat sulfone, monobactame);b) Alte antibiotice cu spectru de tip penicilinic. i) Macrolide (eritromicina, triacetiloleandomicina, spiramicina). ii) Lincomicine (lincomicina, clindamicina). iii) Diverse (pristinamicina).c) Aminoglucozide (streptomicina, ncomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, paromomicina).d) AB cu spectru larg (tetracicline, cloramfenicol).e) Grupul rifampicinei.f) AB polipeptidice (polimixina B, colistina).g) AB cu structuri diverse (novobiocina, acid fusidic, vancomicina, ristocetina, fosfomicina, puromicina).B. Chimioterapice. a) Sulfamide antibacteriene. b) Diaminopirimidine trimetoprim). c) Chinolone. d) Derivai de nitrofuran. e) Derivai de chi- nolin. f) Derivai de imidazol. g) Derivai de formaldehid. h) Alte structuri (ac. mandelic, terizidona, dapsona, mesalazina).Tabelul 5Efectele adverse ale AB si CT (i controalele necesare)(Lang, 1973)SubstaneleAlergice(testecutanate)Digestive(controlscaune)Sanguine(Hemo-leuco-grama)Renale(Analizaurinii)Hepatice(Testeenzima-tice)Neuro-toxice(audio-metrie,sensibilitate)

Peniciline+ + +4+

(naturale,

semisintetice)

Cefalosporine+ +4

Streptomicina+ ++++++

Kanamicinai+ +++

Amikacin++++

Gentamicin+ +++

Tobramicina++++

Polimixina++ +++

Tetraciclin++++++

Cloramfenicol4~+++ ++

Eritromicin4*+++ +

Lincomicin4*+++

Nitrofurani+ +++ ++ ++++

Sulfamide4- + 4*+++ ++ +++

Co-trimoxazol+ +++ ++ ++4-

Ac. nalidixic4-+ +++ +

Rifampicin4*++4- +

Vancomicin4-4-+

+ + + peste 5%+ 4- ntre 15% + sub 1% posibile1.4. BAZE FARMACOTOXICOLOGICEObservaia nici un medicament nu este lipsit de efecte adverse este valabil si la CT i AB. De aceea n toate cazurile trebuie s se fac un bilan ntre beneficiul terapeutic i riscul efectelor adverse. Cea mai mare parte din acestea snt alergice i toxice i se manifest la nivelul tubului digestiv i ficatului, rinichilor, sistemului nervos i sngelui (tabelul 5). Sngerrile imputabile AB i CT pot avea trei cauze, a) Interferena cu vit. K (cloramfenicol, tetracicline, neomicina, cefamandol), mai ales la bolnavi subalimentai sau cu alimentaie parenteral. b) Influena asupra plachetelor (cloramfenicol, trimetoprim, carboxipeniciline, ureidopenici- line). c) Interaciunea cu anticoagulante orale (metronidazol). n insuficiena renal, dac nu se ajusteaz dozele (tabelul 6), incidena efectelor adverse este crescut. Se pot nregistra: efecte oto- i nefrotoxice, cu aminoglucozide i vancomicina; efecte neurotoxice cu benzilpenicilina (doze mari), polimixina E, nitrofurani; nefrotoxicitate cu polimixina B, colistina, cefaloridina, meticilina; hepatotoxicitate cu sulfamide, tetracicline, estolat de eritromicin, oleandomicin; efecte toxice hematiee cu cloramfenicol, sulfamide.1.5. FARMACOTERAPIEIn administrarea AB i CT snt valabile principiile farmacoterapice generale cu unele aspecte particulare.1.5.1. ALEGEREA MEDICAMENTELORIn unele infecii acute i cronice, pentru alegerea AB sau CT, este util, uneori obligatorie, efectuarea identificrii agentului patogen prin cultur i/sau testarea sensibilitii. n unele infecii acute cu evoluie grav (meningite, septicemii, pneumonie etc.) adesea nu se poate atepta rezultatul testrilor de laborator. Antibioterapia se instituie pe baza c- torva indicaii: date furnizate de ncercarea de identificare a agentului patogen sau de colorarea gram efectuat pe sput, urin, exsudat din plgi, l.e.r.; tabloul clinic; cunotine privind sensibilitatea la AB sau CT a agenilor patogeni curent ntlnii n mediul unde a aprut infecia respectiv (spital etc.); date din literatur privind frecvena localizrii infeciilor acute produse de diferii ageni patogeni. In principiu, n tratamentul unei infecii se obin rezultate optime cu un AB sau CT sau cuoasociere. Acestea snt denumite n mod curent medicamente de elecie (de prim alegere). In cazurile care nu beneficiaz de astfel de medicamente sau care nu le suport, se recurge la medicamente de nlocuire (alternative). In aceste cazuri exist o ordine de preferin. n tabelul 2 snt indicate medicamentele de elecie i alternativele, pentru principalele infecii.n prescrierea unui tratament antimierobian se va face alegerea ntre substanele bactericide i cele bacteriostatice. Bactericidele se indic n:a) infecii cu evoluie subacut, cnd mecanismele de aprare fiziologice

Tabelul 6Posologia antibioticelor i chimioterapieelor (doze/24 ore)(Goodman, Gilman, 1975; Medical Letter, 1986; Lang, 1973)SubstanaCale de administrareAdultCopilSugarIntervale ntre prize (ore) n funcie de clearance-ul creatininei (ml/min)

DozeIntervalIntreprize(ore)(mg sau u/kg)(mg sau u/kg)

DozeIntervalntreprize(ore)Pn la 1 sptmn14 sptmni

80505010sub 10

DozeIntervalntreprize(ore)DozeIntervalIntreprize(ore)

12345673910111213

Amfotericin Bi.v.(perfuzie)0,251mg/kgc. cap. 12.8.0,2510,110,1124242436

Ampicilinoral i.m., i.v.24 g 212 g66501001002006650'1001210020088812

Ac. nalidixicoral24 g660620 36620 3666NuNu

Carbenicilinoral (ndanil) i.v., i.m.1,53 g2040' H6650 65 1005006630084006624 g la 6 ore2 g la 12 ore

Cefalotini.v., i.m.212 g46601004640126086812

Cefalexinoral14 g625 506NuNu68122143

Cefazolini.v., i.m.14 g625 506NuNu127 mg/kg ia 12 ore5 mg/kg la 24 ore

Clindamicinorali.m.0,61,8 g13 g6610 2510 406666

Cloramenicolorali.v.3050mg/kg30100mg/kg66505010066256506666

123*56789! ioni 1213

Cloxacilinorali.m.24 g6501006NUNu8812

Colistini.m.oral50100 000 u/kg 100150 000 u/kg8128250 000 u/kg82436606092

Doxiciclinoral100200 mg24242424242424242424

Efitardi.m.0,42milioane u.8125060 mii u.12NuNu812812812

Eritromicinorali.v.12 g 14 g663050205066408064066812

Flucitozinoral50100mg/kg6501506NuNu121224Nu

Gentamicini.m., i.v.35 mg/kg83'586127,581212364872

Griseoulvinoral0,51mg/kg62410612NuNu624624624

Kanamicinoral3565046_km_

i.m., i.v.15 mg/kg812158121512158122424727296

Lincomicinorali.m.1,52 g0,93 g68830602040688NuNu881212

Meten aminoral24 g6756NuNu

6NuNu

Megacilini.m.1 milion13 zile1 milion (total)13zile13 zile

Metaciclinoral0,61,2 g1251512

_.

12

.

Moldamini.m.0,62,4 milioane u. 1714 zile60 000714NuNu714

1| 2I 341 5673910ll1213

Nitrofuranto-inoral200400 mg6576NuNu6NuNu

Novobiocinoral24 g46205046

Neoxazoloral46 g41002004Nu_Nu4

Oxacilinoral i.m., i.v.2i g 212 g64650100100300646501001210020068812

Penicilina G (benzii penicilina)i.m.1,224milioane41225 000 250 000u41250 oootl.1250 0008Nu se modific

Penicilina Voral1,63,2 milioane625 000 250 000 U.66812

Polimixin Bi.m.1,52,5mg/kg81,52,58Nu-NU__NuNuNu

Rifampicinoral0,60,9 g 0,91,2 g122x/sp-tmn(tbc)102012102012101212~

Rolitetra-ciclini.m.250 mg122410151214NuNu

Streptomicini.m.12 g122012NuNu

2424727296

Sulfafenazoloral2 g(ziua 13) 1 g(ziua 4)12507012501212

Sulfametinoral11,5 g (ziua 1)0,5 g urm.242024

24

Tetraciclinoral12 g620406NuNuNuNuNu

Co-trimoxazoloral46cnmpr.122 compr.12Nu1/21compr.122 compr. la 24 oreNuNu

nu au timpul necesar intrrii n aciune; b) infecii cu evoluie deosebit (ex. endocardita lent) sau asimptomatice, la organisme deficitare n privina capacitii de aprare; c) la bolnavi avnd mecanismele imunitare deficiente, ca urmare a unor tratamente cu corticosteroizi, antimitotice, radioterapie; d) la bolnavi cu organisme debilitate (btrni, nou-nscui, prematuri, infecii cronice). Bacteriostaticele i gsesc utilitatea n infecii uoare sau medii, la organisme cu capacitate de aprare normal.1.5.2. DOZELE (tabelul 6)Alegerea dozelor de AB i CT trebuie s se fac lund n considerare localizarea infeciei (a se vedea tabelul 2), agentul patogen cunoscut sau presupus i sensibilitatea acestuia la antimicrobiene (tabelul 1 i eventual antibiograma), reaciile adverse cunoscute ale medicamentelor vizate (tabelul 5), particulariti fiziologice i patologice ale bolnavului tratat (ex. insuficien renal, insuficien hepatic etc.). Este imperios necesar s se evite dozele prea mici, intervalele neregulate i prescrierea la ntmplare.1.5.3. LOCALIZAREA INFECIEIPentru asigurarea eficienei terapeutice a unei substane antimicrobiene, cunoscut ca fiind activ contra unui agent patogen, este necesar realizarea concentraiei utile n focarul infecios. Atenie deosebit trebuie acordat localizrilor meningeale i urinare, cunoscnd c unele antimicrobiene nu traverseaz n suficient msur bariera hematoencefalic sau nu se concentreaz n urin, n form activ. In meningite se pot atinge nivele terapeutice n l.c.r. cu benzilpenicilin i ampicilin administrate parenteral n doze mari, suportate de organism, Aminoglucozidele, greu difuzibile i mai toxice, nu pot fi administrate parenteral n doze mari, fiind necesar introducerea intrarahidian. In infeciile urinare se folosesc cu bune rezultate nitrofurantoina, ac. nalidixic, metenamina, care realizeaz nivele sanguine mici, ineficace, dar care se concentreaz n urin n form activ. Ampicilina se elimin renal n concentraii mari, putnd fi eficace n unele infecii urinare, chiar dac antibiograma, realizat cu concentraii mai mici de AB, nu o indic activ.1.5.4. INFLUENA pH-ULUIEficacitatea AB i CT este influenat, printre ali factori, de pil. Cnd valorile acestuia snt nepotrivite cu caracteristicile fizico-chimice ale substanelor antibacteriene, snt necesare doze mai mari din AB i CT, care s asigure nivele de 4832 de ori mai mari dect n cazul cnd pH-ul are valoare optim. n tabelul 4 snt indicate valorile de pH care asigur eficacitate maxim pentru AB i CT curente.1.5:5. INSUFICIENA RENALASe tie c unele substane antimicrobiene se elimin renal, nebiotrans- formate. Aceste substane, administrate n doze obinuite la bolnavi cuTabelul 7Valorile funciei renale estimate dup concentraia creatininei serice(Lang, 1973)Creatinina seric (mg%)Funcia renal (% din valoarea normal)

50

1,32,52550

2,5101025

>10.0,4 cm. Regimul II: n primele 3 luni, INI1 + SM + EMB; urmtoarele 6 luni, INH + EMB sau SM. Se aplic pentru formele limitate de tbc pulmonar, paucibacilare (negative la examen direct) si pentru pleurezii tbc. Regimul III: 3 luni INH+RMPi+SM + PZM, apoi 6 luni INH+SM+PZM. Este indicat n forme grave de ftizie (cavern cu diametru mai mare de 4 cm, forme poli- cavitare, forme pneumonice, forme diseminate hematogene, n cazuri de recderi sau recidive). Cnd nu se poate folosi unul dintre medicamentele regimului standard se nlocuiete cu un alt medicament. In locul INH sau

RMP se recomand ETM sau PTM, n locul SM se folosete KM, n loc de PZM se utilizeaz EMB.La bolnavii cu eec terapeutic (ex. cu bK+la 6 luni de tratament, cu repozitivare sub tratament, dup o perioad de negativare, cu agravare radiologic i clinic) se abandoneaz regimurile standard i se administreaz schem2le tratamentului de reluare. Institutul de Ftiziologie experimenteaz n ultimii ani regimuri moderne (3 + 3). In cazurile patent bacilare administreaz 3 luni INH+RMP+SM+PZM i 3 luni INR+ + RMP, toate 2/7. Un regim de alternativ are n primele 3 luni aceeai compoziie, apoi 3 luni cu INH+PZM+SM sau EMB, 2/7. Cu aceste regimuri s-au obinut negativri ale sputei la 9899%.b) Tratamentul de reluare se aplic n cazul de eeo terapeutic cu regimurile standard, n recderi, recidive. Toate cazurile eu recdere sau recidiv se trateaz cu regimul III anterior.c) TSS la copii i adolesceni (019 ani).In tbc pulmonar benign INH (20 mg/kg)+EMB (40 mg/kg), 2/7, 8 luni, apoi INH (20 mg/kg), 2/7, 3 luni. n tbc pulmonar cu complicaii endotoracice i pleurezia tbc INH (20 mg/kg)+EMB (40 mg/kg)+SM (0,020,03 g/kg i max. 1 g/zi), 2/7, 3 luni, apoi INH (20 mg/kg) -f EMB (40 mg/kg), 2/7, 3 luni i INH (20 mg/kg), 2/7, 3 luni. n tbc primar grav INH (10 mg/kg) + RMP (10 mg/kg), 7/7,3 luni, apoi INH (20 mg/kg) -f RMP (15 mg/kg), 2/7, 3 luni, i INH (20 mg/kg), 2/7, 6 luni.d) Tuberculoza extrarespiratone. Se aplic scheme individualizate dup forma de boal i de localizare administrate TSS.e) Chimioprofilaxia tuberculozei. Sg folosete pentru persoanele cu risc de mbolnvire de ex.: copii i tineri (024 ani), contaci cu bolnavi avnd bK + ; copii i tineri cu viraj tuberculinic n ultimele 12 luni, fr a fi vaccinai BCG n perioada respectiv; persoane cu leziuni pulmonare fibroase apicale; foti bolnavi de tbc avnd diabet, silicoz, boli psihice etc. Se folosete INH (15 mg/kg), 2/7, T.S.S., 6 luni.7.2. 1ZONIAZ1DASin. Isoniazidum (DCI), IzoniazidaT, AzurenT, CotinazinR, DinacrinR, DitubinR, NeotebenR, RimifonR, NidrazidR, TubazidR.P. fiz.-chim. Izonicotinoilhidrazina. Cristale aciculare, incolore sau pulbere cristalin alb sau slab glbuie, fr miros, cu gust slab amar. Insolubil n ap, puin solubil n alcool.P. fcin. Absorbie bun digestiv. Concentraie sanguin maxim (15 M-g/ml) la 13 ore dup ingestie. Concentraiile eficiente se menin 1024 ore (variaii individuale). Este legat de proteine 30%. Difuziune bun n toate esuturile (inclusiv n ganglioni i leziuni cazeoase), n l.c.r. i intracelular. Traverseaz placenta fiind detectat n circulaia fetal la 15 minute dup administrare oral. Poate da la ft concentraii superioare celor din sngele matern. Trece n laptele matern (doze de5 10mg/kg dau concentraii n lapte de 612 (ag/ml). Volumul de distribuire 60%. Parial biotransform (acetilare) cu diferene individuale, condiionate genetic. Eliminare predominant urinar. La persoane cu funcia renal normal se elimin 5070% n primele 24 ore, netransformat, ca derivat acetilat i mai puin sub alte forme. T1/? la normali este 0,51,5 ore (acetilatori rapizi) sau 24 ore (acetilatori leni). TV2 1,4+0,7 la inactivatori rapizi dup terapie prelungit cu PAS i 8,8+1,2 la inacti-. vatori leni n aceleai condiii. In ciroza hepatic Ty2 16,5 ore.P. fdin. Aciune electiv fa de Mycobacterium tuberculosis, bacteriostatic (la concentraii 0,010,05 xg/ml) i bactericid (10 ng/ml), activ contra bacililor extra i intracelulari. Aciunea bactericid se exercit numai asupra bacililor n stare de multiplicare logaritmic (circa 80' 8 50/0) nu i asupra celor cu multiplicare lent sau intermitent. Rezistena B.K. apare repede, dup prima lun la circa 50% din bolnavii tratai exclusiv cu izoniazid. Asocierea cu alte antituberculoase reduce frecvena i ntrzie apariia rezistenei. Alte efecte: inhibitor de monoamino- oxidaz, antiinflamator, ganglioplegic (n anumite condiii de administrare).P. ftox. Efecte adverse la circa 30% din cei tratai cu doze terapeutice. SN vegetativ: constipaie, disurie, transpiraii, hiposalivaie, hipotensiune postural, hiperglicemie; tulburrile dispar spontan sau prin tratament simptomatic. SNC i periferic: nervozitate, somnolen sau insomnie, ameeli, parestezii, convulsii, creterea frecvenei acceselor la epileptici, modificri de caracter, tulburri psihice; asocierea barbituricelor poate fi util; pentru tulburri polinevritice se administreaz vitamina Bs (60 mg/zi). Sensibilizare: prurit, eozinofilie, leucopenie, febr. Ap. digestiv: grea, vrsturi, anorexie, hepatit toxic, uneori letal. Efectul hepato- toxic este mai evident la persoane n vrst de peste 35 de ani i la cei care consum zilnic alcool (Mitchell, 1976). Izoniazida crete transami- nazele serice la 1020% din cei tratai. Uneori enzimele revin la normal fr a se ntrerupe tratamentul (Mitchell i colab., 1975). Printre fenomenele care trebuie luate n considerare pentru oprirea administrrii s-au recomandat: simptome clinice de hepatit; creterea transaminazelor serice la valori de 3 ori mai mari dect cele normale; creterea transaminazelor serice nsoit de hiperbilirubinemie i creterea fosfatazei alcaline, n general, cnd efectele adverse snt intense se ntrerupe tratamentul pentru 710 zile, relundu-se cu doze mai mici (dar eficiente), n mai multe prize zilnice. Dac tulburrile reapar se renun la izoniazid.FARMACOTERAPIEToate formele de tuberculoz pulmonar i extrapulmonar (urogenital, ocular, laringian, osteoarticular, intestinal) indiferent de stadiu,, dac B.K. este sensibil la substan. Indicaie deosebit n tuberculoza miliar, meningita tbc i n general diseminrile bronhogene i hematogene proaspete. Izoniazida produce scderea febrei, revenirea apetitului* creterea greutii corporale, scderea tusei i expectorai ei. Dispariia bacililor Koch din sput nu nseamn vindecarea bolnavului, pentru, aceasta fiind necesar intervenia mecanismelor fiziologice de aprare ale- organismului. n profilaxia tuberculozei izoniazida se pare c este singura substan activ.FARMACOEPIDEMIOLOGIEC. ind. Epilepsie, psihoze maniacale. Pruden. Hemoptizii,' insuficien hepatic i renal, alergii.Prod. farm. ind. IzoniazidaT: flacon cu 100 comprimate de 50 mg i de 100 mg; fiole de 10 ml cu soluie apoas injectabil 2,5% (2(50 mg pe fiol) i 5/o (500 mg pe fiol).Mod de admin. posol. A se vedea cap. 7.1. In tratamente locale se folosesc soluii 22,5%, n pleurezii purulente, abcese reci, artrite tbc. Pentru chimioprofilaxie a se vedea cap. 7.1.INTERACIUNIPAS accentueaz efectele izoniazidei crescndu-i concentraia sanguin i prelungindu-i semiviaa, ca urmare a interferrii metabolizrii ei. Di- minu efectele izoniazidei, etanolul (accentueaz biotransformarea la alcoolicii cronici), derivaii de aluminiu (diminu absorbia, se administreaz izoniazida cu cel puin o or nainte de antiacid). Cresc incidena i gravitatea efectelor toxice hepatice: rifampicina (fenomene toxice grave, uneori letale, la cei cu antecedente hepatice), etanolul. Izoniazida accentueaz efectele fenitoinei (toxicitate), anticoagulantelor orale, carbanwze- pinei (toxicitate), diazepamului (i.v.). In asociere cu disu firam produce tulburri psihotice i ataxie prin tulburarea metabolismului dopaminei. In asociere cu cicloserina produce ameeli i somnolen.INCOMPATIBILITICloral hidrat, glucide, aldehide, cetone, ioduri, hipoclorii, sruri de fier, substane oxidante.INCOMPATIBILITI N SOLUIESoluia injectabil 2,5% are pH 5,57,0. Nu se asociaz cu sol. cu pH alcalin, pentetrazol, pirazoli, 7).14.8. FORMALDEHIDAEste un gaz solubil n ap. Se folosete n mod curent formolul (for- malina), soluie apoas care conine 35% formaldehid. Formolul este un lichid incolor, cu miros caracteristic i gust caustic. Paraformaldehida (trioximetilen) este un produs de condensare a formaldehidei, obinut n soluii mai concentrate de 50%. Este o substan solid, inodor. La nclzire elibereaz formaldehid. Formaldehida este un antimicrobian energia prin blocarea gruprilor NH2 din proteine. La concentraii mai mari produce precipitarea proteinelor. Formaldehida omoar majoritatea microorganismelor dup un contact de 612 ore, chiar n prezena substanelor organice. Este activ i contra sporilor (1/1 0001/100) dup 12100 de ore de ^contact. La temperatura de 40C capacitatea dezinfectant este cie 15 ori mai intens dect la 2C. Formaldehida are capacitate mic de ptrundere. Aceasta este mrit prin asociere cu yapori de ap. Formal- dehida inactiveaz toxinele microbiene, care pierd proprietile toxice dar le pstreaz pe cele antigenice. Prin inhalare formaldehida este iritant pentru mucoase. Tegumentele suport contactul cu formaldehid n concentraii 12%. Concentraii mai mari snt astringente i produc diminuarea secreiei sudorale.Formaldehida se utilizeaz pentru dezinfecia instrumentelor chirurgicale, a ncperilor, pentru conservarea pieselor anatomice, pentru prepararea anatoxinelor. In aplicare local, soluie 210%, este util n hiperhidroza plantar, datorit aciunii astringente i tanante. Formal- dehida se futilizeaz sub form gazoas i n soluii (25%). Trioximeti- lenul, pentru dezinfecia ncperilor, se evapor prin nclzire pe o plit electric. Pentru dezinfecia cateterelor i instrumentelor folosite n en- doscopie se folosete un container bine nchis, n care trebuie s se menin temperatura de minimum 16C i umiditatea de 75% pentru cel puin 20 de ore.14.8.1. NOXITiOLINSin. Noxytiolinum (DCI), GynaflexB, NoxyflexK. Pulbere cristalin alb, sol. ap '1/10. Elibereaz lent formaldehid, acionnd antibacterian i antifungic. Se folosesc soluii apoase proaspete 12,5%, pentru irigarea cavitilor organismului i fistulelor.14.9. ACID BORICSubstan cristalizat sau amorf, alb, solubil n ap. Aciune antiseptic slab. Este suportat bine de piele i de mucoase. Au fost semnalate accidente grave dup aplicarea unguentului cu acid boric sau substane pulverizate pe arsuri sau plgi cu suprafa mare, datorit absorbiei. Ac. boric este interzis pentru copii sub 3 ani. Jtil n intertrigo, piodermite, hiperhidroz.Se prescrie magistral sub form de soluie apoas 3%, n comprese sau splturi, ca unguent 10% sau pulbere, asociat cu oxid de zinc.

Sin. Borax, Natrium boraeicum, biborat de sodiu. Substan cristalizat sau amorf, inodor, stabil la temperatura ordinar. Este solubil n ap, cu reacie alcalin i n glicerin, soluia avnd reacie acid. Aciune antiseptic slab. Indicat n afeciuni inflamatoare ale pielii. Seboreea feii i pielii capului. Eczematide. Stomatit. Se prescrie magistral. Se folosete sub form de soluie apoas 3/o, aplicat local cu ajutorul compreselor. Soluii de borax n glicerin (24%) se prescriu pentru aplicat pe mucoase, prin tamponament. Boraxul poate fi utilizat i n alte forme farmaceutice (gargarisme, comprimate cu aciune asupra mucoasei bucale, pulbere pentru dini).14.9.2. ACID BENZOICSubstan cristalizat, puin solubil n ap rece (1/350), mai bine n ap cald (i/20). F. solubil n alcool ,(1/3). Ca i ali acizi, acidul benzoic are o aciune nespecific, datorit modificrii pH-ului mediului i o aciune specific, proprie. In concentraii 1/1 000 este bacteriostatic. Dup un contact de 5 zile bacilul difteric este omort de o soluie 0,04% de acid benzoic, iar stafilococul de o soluie 0,08%. Acidul benzoic are i aciune antitermic slab i antipruriginos. Aplicat local este slab iritant. Concentraii 0,1% au aciune conservant moderat pentru preparate farmaceutice, la pH sub 5. Extern, pe piele, este antimicotic. Se prescrie magistral.14.9.3. ACID SALICILICSubstan cristalizat, puin solubil n ap. Solubilitatea sa crete n mediu alcalin. Solubil n alcool. Antiseptic, antienzimatic, antimicotic. n aplicaie local, pe tegumente, are aciune cheratoplastic, la concentraii mici (0,51%) i cheratolitic, la concentraii mari (1030%)- Este i analgezic i antipiretic (sistemic). Puternic iritant pentru mucoase. Concentraiile cheratolitice, aplicate pe pielea normal, produc necroz. Pentru aciunea cheratolitic este indicat n hipercheratoze, psoriazis, btturi. Cheratoplastic n ulcere cutanate. Micoze cutanate. Eczeme. Se prescrie magistral n unguente, soluii alcoolice, pulberi. Unguent antimicotic: Rp. Ac. salicilic 1 g, Ac. benzoic 2, g Vaselin 30 g. D.S. Extern. Aplicaii locale. Soluie antimicotic : Rp. Ac. salicilic, Iod 1 g, Alcool 70 100 ml. D.S. Extern. Aplicaii locale. Soluie contra btturilor: Rp. Ac. salicilic, Ac. lactic 2 g. Aceton 3 g, Colodiu 4% 3 g. D.S. Extern. Pulbere antisudo- r a 1 : Rp. Ac. salicilic 2 g, Oxid de zinc, Acid boric 5 g, Talc 40 g. D.S. Extern. Aplicaii locale.14.9.4. ESTERII ACIDULUI p - OXIBENZOICEsterul metilic (NipaginR) i cel propilic (NipasolR) snt pulberi puin solubile n ap (NipaginR 0,2% la 15C, 3% la 10QC). Aciune antiseptic mai intens dect acidul salicilic. Toxicitate mai redus dect ac. salicilic. Ageni de conservare pentru unele preparate farmaceutice (siropuri,

hidrolate, unguente, creme) i pentru alimente. Nu influeneaz proprietile substanelor conservate (miros, gust, culoare). Se adaug n concentraii finale de 13%0 la produsul de conservat, fie ca atare (dac se poate dizolva), fie dizolvat n ap fierbinte i soluia astfel obinut se amestec cu produsul.14.9.5. ACID UNDECILENICAcid gras nesaturat, n stare solid la temperatura ordinar, cu punct de topire 2527C. Se folosete i ca undecilenat de calciu sau de zinc, substane solide albe, insolubile n ap i solveni organici, .solubile n ac. acetic. Aplicat pe tegumente contribuie la restabilirea pH-ului normal (circa 4), mpiedicnd dezvoltarea bacteriilor i ciupercilor patogene. Folosit n micoze cutanate. Impetigo. Se folosete ca atare sau ca undecilenat de zinc i de calciu n unguente (1020%). -Rp. Ac. undecilenic, Un- decilenat de zinc a 3 g, Etilenglicol 10 g, Lanolin anhidr 40 g, D.S. Extern. Rp. Undecilenat de zinc, Undecilenat de calciu 1 g, Talc 8 g.D. S. Extern.14.10. ULEIURI VOLATILESin. Uleiuri eterice, uleiuri eseniale, esene aromatice. Amestecuri de substane de natur terpenoid, cu miros i gust caracteristic. Majoritatea snt lichide la temperatura ordinar. Incolore sau slab glbui, transparente. Unele snt colorate (ex. uleiul de tim, de mueel). Puse pe hrtie de filtru formeaz o pat translucid, care dispare relativ repede, fr a lsa urme. Densitatea 0,8500,950 pentru majoritatea. Unele (scorioar, cuioare) au densitatea mai mare dect 1. Foarte puin solubile n ap, solubile n alcool concentrat. Din punct de vedere chimic snt: monoterpene aciclice (linalol, geraniol, citronelol, ci trai); monoterpene ciclice (mentol, cineol, terpinen); monoterpene biciclice (borneol, camfora); sescviterpene aciclice (farnesol, neridol), sescviterpene ciclice (azulene); compui din seria aromatic (timol, carvacol, anetol, aldehida cinamic); compui cu sulf (izotiocianatul de alil). Absorbie digestiv bun, eliminare renal i/sau respiratorie. Antibacteriene cu intensitate diferit. Indicele fenolic: timol 2030; ol. foenicul 13; eugenol 9; ol. scorioar 8; geraniol 7; camfor 6,2; eucaliptol 2,2; ol. lavand 1,6; mentol 0,9; ol. anason 0,4; Fungicide (aciunea cea mai intens pentru timol, cea mai slabei pentru eugenol). Antispastice, carminative. Aplicate local, pe tegumente i mucoase, unele uleiuri volatile produc hiperemie i, la concentraii mai mari, iritaii puternice.14.10.1. ULEI DE TIMSin. Oleum thymi. Se obine din Thymus vulgaris. Conine 2030% timol (metil-izopropilfenol). Lichid galben-rocat sau slab brun. Antibacterian intens, fungicid, antihelmintic. Anestezic local i antipruriginos. Stimuleaz SNO. Local, n soluii alcoolice 1%, unguente 15%, ape de gur. Oral, ca pulbere.

Sin. Oleum caryophyllorum. Se obine din mugurii plantei tropicale Eugenia caryophyllate. Conine 7095% eugenol (propenilgajacol). Cu oxidul de zinc formeaz eugenat de zinc, past care se ntrete lent n prezena salivei. Antiseptic, anastezic local (datorit liposolubilitii i afinitii pentru fibrele nervoase). Stimuleaz dezvoltarea odontoblatilor. In stomatologie ca bacteriostatic i analgezic. La prepararea pastelor de dini. Ca eugenat de zinc n obturaii.14.10.3. ULEI DE SCORIOARASin. Oleum cinnamomi. Se obine din scoara plantei Cinnamomum ceylanicum. Conine 70o/0 aldehid cinamic. Antibacterian, fungicid. Antiseptic al canalelor radiculare. n pulberile pentru dini.14.10.4. ULEI DE EUCALIPTSin. Oleum eucalypti. Se obine din frunzele de Eucalyptus globulus. Conine eucaliptol, pinen. Bacteriostatic. Hiperemiant. In inhalaii, pur sau n soluie alcoolic 4%. Intr n preparatul InhalanHr (cu ulei de pin, ment, lavand, terpineol), folosit ca antiseptic al mucoasei respiratorii. Se toarn cteva picturi in circa 250500 ml ap fierbinte. Vaporii se inhaleaz printr-un cornet de hrtie. Produsul AeroseptT spray, flacon de 150 ml cu mentol, camfor, timol, eucaliptol. Folosit pentru dezinfecia aerului din spaii nchise (n spitale, locuine, coli, birouri, sli de spectacole). Se face o pulverizare de 5 secunde la un volum de 40 m3. Se repet n funcie de necesiti.14.10.5. ULEI DE MENTSin.- Oleum menthae. Se obine din frunzele plantei Mentha piperita. Conine mentol, aldehide, acizi, terpene. Antibacterian i antifungic. Anestezic local i antipruriginos. Antispastic i carminativ. Aplicat pe tegumente produce senzaie de rece, datorit stimulrii bulbului lui Krause. Intern, carminativ i colagog. Extern, n micoze interdigitale cu Candida albicans. n stomatologie ca antiseptic al canalelor dentare, singur sau n amestec cu camfor, fenol i un anestezic local. In ape de gur, paste de dini. Se prescrie magistral n conc. 12% n soluii uleioase sau alcoolice, pulberi compuse, unguente. Pulbere antipruri- g i n o a s : Rp. Mentol 2 g, Anestezin 5 g, Oxid de zinc, talc 25 g, P..S. Extern. Aplicaii locale. Soluie pentru nevralgii i n ~ tereostale: Rp. Mentol, Camfor 1 g, Alcool 20 g. D.S. Extern In micoze interdigitale se fac badijonri locale cu uleiul pur.14.11. COLORANI UTILIZAI CA ANTISEPTICESe folosesc: derivai de acridin (etacridina); colorani azoici (fenazopiridina); derivai de trifenilmetan (metilrozanilina sau cristal violet); derivai de fenotiazin (albastru de metilen). Acioneaz ca bacteriostatice sau bactericide prin efect direct sau dup transformarea, n organism, n metabolii activi. Unele substane colorante au i aciune ame- bicid i antihelmintic. Mecanismul de aciune al coloranilor este variat i poate consta n competiia cu enzimele pentru ionii de hidrogen, n tulburarea schimburilor ionice ale celulelor microorganismelor etc.14.11.1. ETACRIDINASin. Ethacriclinum (DCI), Acrinolum, RivanolR, AntidiarR, MetifexR. Se utilizeaz lactatul, pulbere galben, amar, inodor, solubil n ap. Are aciune asupra bacteriilor grampozitive (streptococ, stafilococ). Indicele fenolic este de 80 in vitro i 800 in vivo, deci aciunea sa este accentuat n prezena sngelui. Este puternic antibacterian i la suprafaa tegumentelor, fiind bine suportat de acestea. Nu influeneaz activitatea fagocitar a leucocitelor. Dac se administreaz timp ndelungat pe plgi poate ntrzia cicatrizarea. Extern, n piodermite, eczeme infectate, gingivite. Intern n infecii amebiene, fiind bine suportat n tratamente de scurt durat. Extern, aplicaii locale a soluiei apoase 1%Q, pulbere, unguente.14.11.2. FENAZOPIR1DINASin. Phenazopyridinum (DCI), GastrotestR, PyridacilR, PyridiumK, UrospasmonR. Pulbere roie, puin solubil n ap. Se absoarbe din tubul digestiv i se elimin pe cale renal. Bactericid fa de stafilococ, bacilul tific, piocianic. Activ n mediu acid i alcalin. Local, stimuleaz epiteli- zarea. Indicat n infecii urinare. Preparatul UrospasmonR, comprimate cu nitrofurantoin 50 mg, sulfadiazina 150 mg, fenazopiridina 50 mg. Iniial 3 comprimate pe zi, la mese; ntreinere 2 comprimate pe zi. Trebuie asigurat o diurez de minimum 1,5 l/zi.14.11.3. METLROZANfLINASin. Methylrosanilinii cfoloridum (DCI), violet de geniana, cristal violet, pentametil p-rozanilina, pyoctaninum coeruleum, BadilB. Pulbere verzuie cu lueiu metalic, solubil n ap (1/200), alcool, glicerin. Aciune antibacterian, antimicotic, antihelmintic. Acioneaz ca bactericid n concentraie 1/1 000 000 fa de germenii grampozitivi dar nu are efect fa de cei gramnegativi i acidorezisteni. Efectul este mai intens n faza de nmulire a germenilor. Aciunea se datorete fixrii pe nucleopro- teine. Efectul este diminuat n prezena substanelor organice. Folosit n plgi infectate, escare, ulcere, dermatite, dermatomicoze, stomatite. Local, n soluie apoas 0,5/o.14.11.4. METILTIONINASin. Methylthioninii chloridum (DCI), albastru de metilen, ceruleum methyleum, methylenblau. Pulbere verzui-brun nchis, higroscopic, solubil n ap (1/40), alcool (1/110). Soluia apoas 1% are pH 34,5. Se absoarbe din tubul digestiv i se elimin pe cale renal, colornd urina n albastru. Are aciune antiseptic local sau la nivelul cilor urinare.Au fost descrise i alte aciuni, dup administrare pe cale general, de stimulare a metabolismului, excitant al centrului respirator, analgezic, hiperglicemiant, antimethemoglobinizant. Indicat n infecii urinare. Methemoglobinemie. In teste funcionale renale. Pentru detectarea fistulelor. Local, antiseptic pe mucoase i tegumente. Extern, sol. 25%, badijonaj. Oral, 50300 mg pe zi. I.v., 14 mg/kg, n soluie 1%. Produsul Metoseptr se aplic local, prin badijonare, de 12 ori pe zi.Prescripii viagistrale. Rp. Metiltionin 1 g, Glieerin, Alcool 70c a 10 g, D.S. Extern. Badijonarea mucoasei faringiene. Soluii pentru tratarea piedermitelor trenante: Rp. Metiltionin, Azotat de argint 0,20 g, Ap distilat 20 g. D.S. Extern. Tamponamente locale.14.12. DETERGENISin. Tenside, ageni tensioactivi, ageni activi de suprafa, ageni de curire. Au molecula format din dou pri: o grupare hidrofil, polar (OH; COOH; S03H; NHJ) i o grupare hidrofob, lipofil, nepolar (un lan de atomi de carbon ramificat sau neramificat sau un nucleu aromatic alkilat). Detergenii, formeaz micele, grupndu-se n complexe cu o anumit structur, sub influena forelor intermoleculare. Detergenii care disociaz dau micelelor o sarcin,electric, pozitiv sau negativ. Micele de detergeni pot fixa particule solide (pulberi), lichide (uleiuri) sau gazoase, ncrcate electric sau neutre, solubilizndu-le. In acest fel intervin ca ageni de curire i ageni emulsionani. Micelele pot traversa multe membrane fiziologice, fcnd posibil absorbia unor substane (vitamine liposolubile i micelele de sruri biliare) sau mijlocind transportul altora. Detergenii au proprietatea de a umezi i nmuia suprafeele. Apa care conine detergeni, avnd tensiunea superficial mic, acoper suprafeele i ptrunde n neregularitile acestora. Detergenii se mpart n trei categorii, dup structur: anionici, cationici i neionici.14.12.1. DETERGENI ANIONICISin. Spunuri propriu-zise. Snt sruri ale acizilor grai superiori cu metale alcaline. Mai puin utilizai snt unii esteri sulfonici ai alcoolilor grai (formula general RCII20SOsONa, ex. laurii sulfatul de sodiu cu R=12 C) i spunurile alchil sau arilsulfonate (formula general RSOoOH). Spunurile propriu-zise au formula general RCOOMe, R fiind un lan de 1220 atomi fde carbon. Se utilizeaz att spunurile tari, de sodiu, cit i cele moi, de potasiu. Soluiile apoase de spun au pH 9,510. n contact cu stratul cornos al pielii l nmoaie i ndeprteaz murdria. Aciunea maxim apare la concentraia 1 g/litru. Aciunea spunurilor asupra microorganismelor este n primul rnd de ,Jordin mecanic, ndeprtnd microorganismele existente pe piele. Splarea obinuit cu ap i spun ndeprteaz aa-numita flor de pasaj, n timp ce germenii staionari, care se gsesc ndeosebi mai profund, n foliculii piloi, se menin. Splarea cu spun favorizeaz ns efectele aplicrii ulterioare a unui antiseptic. Substanele acioneaz i direct, bactericid, funcie de substan, germeni, concentraie, temperatur, pH etc. Astfel, pneumococul i streptococul snt omori repede n soluii diluate de spunuri, n timp ce stafilococu este mai rezistent, ca i germenii gramnegativi. Sporii nu snt afectai de aciunea spunurilor. Datorit aciunii locale, dup introducere intrarectal (n clisme, supozitoare) stimuleaz defecaia. Spunul de potasiu are aciune keratolitic datorit hidroxidului de potasiu pe c-are-1 conine. Spunurile au aciune iritant asupra mucoaselor. Dup ingerare pot produce vrsturi (aciune utilizat uneori n intoxicaii cu acizi).Spunurile snt indicate pentru curirea i antisepsia minilor, n chirurgie. De asemenea intr n compoziia pastelor de dini n concentraie 525%, avnd efect de diminuare a vscozitii mucinei i uurnd eliminarea particulelor interdentare. Esterii sulfonici ai alcoolilor grai snt folosii ca detergeni i emulgatori n amponuri i spunuri menajere. Srurile lor de calciu snt solubile n ap, pot fi folosite cu apele dure.14.12.2. DETERGENI CATONICISm. Spunuri inverse. Au molecula format dintr-un lan lung hidro- carbonat, cu 818 atomi de carbon (gruparea hidrofob, lipofil) i o grupare de amoniu cuaternar (hidrofil). n structura lor mai intr i ali doi radicali alkilici, cu lungime mai mic, care pot fi aceiai sau diferii. Aciunea maxim apare la produii avnd 16 atomi de carbon la gruparea hidrofob. Detergenii cationici au aciune antimicrobian, antimicotic i virulicid. Aciunea este mai intens la pH alcalin. Efectul este bactericid la concentraii de 0,11%0 i bacteriostatic la concentraii de 1/100 0001/1 milion. Nu afecteaz bacilul tuberculos, piocianicul i sporii germenilor. Mecanismul de aciune const n scderea tensiunii superficiale, creterea permeabilitii membranelor i liza celulelor microbiene. Concentraii mici de detergeni cationici inhib unele sisteme enzimatice, pe care se fixeaz prin adsorbie sau datorit sarcinilor electrice. La concentraii mari pot precipita proteinele. Aciunea detergenilor cationici este inhibat de aciunea detergenilor anionici, cu care formeaz complexe macromoleculare inactive. Folosii ca antiseptici pentru piele i plgi superficiale. Dezinfectani pentru instrumente, podele, perei, mobilier.14.12.2.1. DEQUALINIUMSin. Dequalinii chloridum (DCI), DecadermT, EfisolR. Pulbere slab glbuie, puin sol. n ap rece, solubil 1/30 n ap fierbinte i 1/200 n propilenglicol. Antibacterian fa de grampozitivi i negativi, bacili acidorezisteni. Antifungic fa de Candida, Trichophyton. Este bacteriostatio i bactericid, efectul aprnd repede i fiind puin influenat de serul sanguin. Are aciune sinergic cu penicilina, streptomicina, tetracicline, cu care se poate asocia.FARMACOTERAPIEAntiseptic n infecii bacteriene i fungice din: O.R.L. (angine, farin- gite, laringite); stomatologie (gingivite, stomatite bacteriene i micotice); chirurgie (pansamente, badijonare); dermatologie (piodermite, impetigo, intertrigo, arsuri, ulcere varicoase); ginecologie (colpite). Produsul Deca- dermT. Tub cu 20 g unguent coninnd 0,4% dequalinium. Flacon cu 20 ml soluie coninnd 0,5% dequalinium n propilenglicol. Unguentul se aplic local, o dat pe zi. Soluia, aplicaii sub form de pansamente sau badijonri, de 34 ori pe zi.14.12.2.2. BENZALCONIUMSin. Benzalkonii chloridum (DCI), Dezinfectant cationicT, CapitolR, CetanormR, DrapoleneR, EmpigenR, RoccalR, ZephirolR, ZephiranR. Pulbere alb sau glbuie, f. sol. n ap, alcool. Sol. apoas este slab alcalin. Efecte asemntoare altor detergeni cationici. Folosit pentru antisepsia pre- i postoperatorie a pielii i mucoaselor, plgi infectate. Dezinfectant pentru instrumente chirurgicale, vesel. Produsul ind. Dezinfectant ca- tionic1', flacon cu 1 000 ml sol. 20%. Pentru piele intact sol. 0,2%, pentru mucoase i piele denudat 0,1%, ca dezinfectant sol. 12%, pentru irigarea vezicii urinare i uretrei 0,005%.14.12.2.3. CETiLPIRIDINIUMSin. Cetylpyridinii chloridum (DCI), MerocetR. Pulbere alb, sol. ap (1/20), f. sol. n alcool. Soluia apoas 1% are pH 55,4. Proprieti ten- sioactive. Activ fa de germeni grampozitivi, mai slab fa de gramnegativi. Inactiv fa de spori, fungi, virusuri. Aciune mai intens la pH neutru sau slab alcalin. Antagonism cu detergeni anionici. Antiseptic pentru rni mici i arsuri (0,1% sol. apoas). Antisepsia preoperatoare a pielii (1%) i a mucoaselor (0,010,02%). Dezinfectant pentru bi, instrumente etc. (12%o).14.12.2.4. CETRIMONIUMSin. Cetrimonii bromidum (DCI), Cetrimide, CetavlonK, SavlonR. Are aciuni i utilizri similare cu cetilpiridinium.14.12.3. DODICINSin. Tego-103 SR, Tego-103 GR, Tego-SprayR, dodecildiaminoetilglicina, DeriphatsB. Tensid amfolitic. Bactericid, antifungic. Antiseptic pentru mini. Dezinfectant pentru lenjerie, ncperi, instrumente. Tego-103-G. Soluia din flacon se dilueaz de ,100 de ori (10 ml la 1 litru ap). Tego- 103-S, pentru antisepsia minilor se iau circa 5 g soluie, se ntind pe mini circa 2 minute i se continu splarea cu ap. Pentru dezinfecia instrumentelor se folosete o soluie obinut din 1 parte Tego-103-S i 99 pri ap.14.13. SUBSTANE CARE CONIN METALE GRELEUTILIZATE CA ANTISEPTICE l DEZINFECTANTESe utilizeaz derivai anorganici i organici, care conin mercur, argint, cupru, zinc. Aciunea este dependent att de cation ct i de anion. Datorit metalului din molecul substanele acioneaz asupra microorganismelor dar i asupra esuturilor. Asupra microorganismelor acioneaz n general bacteriostatic (la concentraii mici, afectnd diferite sisteme enzimatice care conin grupri sulfhidril) i bactericid (la concentraii mari, precipitnd proteinele protoplasmatice). Aciunea asupra esuturilor este, de asemenea, dependent de concentraie. La concentraii mici se produce frecvent un efect astringent, reversibil, limitat la suprafa, n timp ce concentraiile mari produc un efect profund, caustic sau necrozant. In ce privete anionii din structura acestor substane, dac snt acizi slabi au aciune moderat astringent, dac snt acizi tari, au efect mai intens, uneori caustic.14.13.1. DERIVAI DE MERCURSe utilizeaz sruri anorganice care disociaz electrolitic i compui organici, care nu disociaz, ntruct metalul este legat covalent i acioneaz prin structura ntreag. Efectul acestor substane este bactericid, fungistatic, paraziticid. Derivaii organici de mercur acioneaz prin ntreaga molecul. Efectul lor este mai lent i de durat mai lung dect al derivailor anorganici. Intoxicaia cu derivai de mercur apare mai frecvent dup ingerarea compuilor anorganici. n intoxicaia acut se distinge un sindrom digestiv (simptome de gastroenterocolit) i un sindrom renal (poliurie, oligurie, anurie, albuminurie, cilindrurie, hematu- rie). Tratamentul const n administrarea de dimercaptopropanol, penicil- amin, efectuarea de splturi gastrice i instituirea unei medicaii simptomatice. Experimental, doze mari de vitamin C acioneaz ca antidot n intoxicaii cu doze 100% letale de sruri de mercur. n intoxicaia subacut predomin tulburrile de la nivelul cavitii bucale (gust metalic dureri i inflamaii ale gingiilor, cderea dinilor). De asemenea, apar tulburri digestive i renale. Intoxicaia cronic se produce mai ales n anumite condiii de lucru. Se observ stomatit, tulburri ale sistemului nervos (tremurturi, insomnie, iritabilitate).14.13.1.1. FENILMERCURIBORATSin. Phenylhydrargyri boras (DCI), FenoseptT, MerfenB. Compus echimolecular de borat de fenilmercur i hidroxid de fenilmercur. Antibacterian i antifungic. Este bine suportat de mucoase (0,01%0) i chiar dup aplicare pe plgi superficiale (2%0). Nu precipit proteinele ntruct nu elibereaz ioni de mercur. Administrarea local repetat timp ndelungat poate duce la efecte alergice. Antiseptic pentru mucoase (stomatit, faringit, laringit, gingivit), pielea intact i plgi. Dezinfectant pentru instrumente de metal (nu cele de aluminiu) i de cauciuc. Produsul FenoseptT, flacon cu 100 ml soluie apoas 2%0 i flacon cu 20 compr. de 0,3 mg. Soluia se folosete extern, n aplicaii locale, dup diluare de 540 de ori, cu ap. Comprimatele se sug, unul la 26 ore (210/zi).14.13.1.2. TIOMERSALSin. Thiomersalum (DCI), MerthiolateR, MerseptyP. Antibacterian puternic (indice fenolie 200). Antiseptic pentru piele i mucoase. Dezinfectant pentru instrumente. Utilizat i pentru conservarea serurilor i vaccinurilor, n locul fenolului. Extern, n soluie apoas 1/10 000 pentru mucoase i 1%0 pentru piele i instrumente.14.13.1.3. BICLORURA DE MERCURSin. Sublimat corosiv. Bacteriostatic (1/300 000) i bacteridd (1/20 000). In concentraie 1/1 000, folosit n terapeutic, omoar majoritatea microorganismelor existente pe mini. Soluia este bine suportat de piele. In contact cu mucoasele are aciune astringent sau caustic, funcie de concentraie. De aceea nu se aplic dect pe tegumente. Clorura de sodiu crete solubilitatea i scade disocierea, deci diminu aciunea antibacterian. Aceast aciune scade n prezena spunului, a alcalilor, a substanelor sulfurate i proteinelor. Creterea temperaturii accentueaz efectul antibacterian. Dezinfecia lenjeriei, a obiectelor nevopsite cu ulei. Folosit ca soluie apoas 12%0.14.13.2. DERIVAJI DE ARGINTSe folosesc sruri de argint (azotat) i preparate de argint coloidal (protargol, colargol etc.). Argintul metalic introdus n ap acioneaz bactericid dup cteva ore, prin trecerea n ap a ionilor de argint n cantitate foarte mic (1/20 milioane, aciune oligodinamic). Srurile de argint precipit proteinele microbiene i tisulare. In preparatele eoloidale argintul nu este disociat i nu precipit proteinele.14.13.2.1. AZOTATUL DE ARGINTSin. Argentum nitricum. In concentraii mici acioneaz ca bacteriostatic iar n concentraii mari ca bacteridd. Distruge majoritatea microorganismelor la concentraia de 1%0. Aplicat pe esuturi este caustic, aciunea sa nefiind prea profund, ntruct precipit proteinele i formeaz clorura de argint n contact cu clorura de sodiu. Pielea se nnegrete dup contactul cu azotatul de argint datorit argintului redus care se formeaz sub influena luminii. Antiseptic n oftalmologie i dermatologie. Eficace, local, n infeciile arilor. Colir (1%). Splturi (1/100 000).Prescripie magistral. Rp. Azotat de argint 0,1 g, Ap distilat 10 g.D. S. Ext. Cte o pictur n sacul conjunctival.14.13.3. SULFAT DE CUPRUSin. Piatr vnt. Cristale albastre, solubile n ap (1/3), alcool (1/500). Antistafilococic. Astringent (sol. diluate), corosiv (sol. concentrate). Util n conjunctivite. In asociere cu sulfatul de zinc, local, n eczeme, impetigo, intertrigo. Colir i alte soluii de uz extern 0,51%.14.14. CLORXEXIDINSin. Chlorhexidinum (DCI), ClorhexidinT, AbacilR, CorsodylR, Hibi- taneR, NolvasanR, SoretolR. Se folosesc diferite sruri (diacetat, gluconat,

clorhidrat). Diacetatul este substan semisolid, alb sau pulbere micro- eristalin, amar. Solubil n ap (1/55), alcool (1/15). F. sol. n glicerin. Activ fa de formele vegetative a numeroi germeni grampozitivi (efect mai intens) i gramnegativi (efect mai slab). Pseudomonas, Serratia, Pro- teus snt puin influenai. Soluia 4% are efect imediat de reducere a florei de pe piele, mai accentuat dect unii iodofori. Inactiv fa de bacilii acidorezisteni, spori, fungi, virusuri. Aciunea este mai mare la pH neutru sau slab alcalin i prin asociere cu alcool i detergeni cationici. Este antagonizat de detergeni anionici. Aplicat repetat pe piele poate persista mai mult timp avnd efect cumulativ. Rareori efecte alergice locale. Soluiile concentrate snt iritante. Folosit pentru antisepsia tegumentelor preoperator. Plgi cutanate. Antisepsia ureterelor, irigaii ale vezicii urinare. Dezinfecia cateterelor, instrumentelor. Ca dezinfectant, se poate asocia cu cetrimida. Conservant pentru colire (0,01%), pentru probele de urin n vederea dozrii glicozuriei (0,5 mg %0). Produsul Clorhexidin- sprayr, flacon de 120 ml cu clorhexidin diacetat 1% n alcool izopropilic. Pulverizare local. Produsul BetaginT spray, flacon de 80 ml cu clorhexidin gluconat 20% 0,587 g, tegobetain L7 30% 2, 720 g, azulen 0,45 mg. In vulvo-vaginit acut i cronic (bacterian, cu Candida, Trichomonas),, o aplicaie zilnic timp de 45 zile, apoi de 12 ori/sptmn.

ANTITUMORALE15.1. BAZE MORFO- I FIZIOPATOLOGICECelulele canceroase pot aprea n oricare din esuturile organismului, la orice vrst. Dei se vorbete de cancer ca de o boal unic, n realitate snt circa o sut de boli diferite ca localizare, ritm evolutiv, grad de malignitate, forme clinice, cu circa 270 tipuri histologice de tumori maligne. Aceste boli au ca trsturi comune: creterea autonom, anarhic, teoretic indefinit a unei populaii celulare; invadarea loco-regional a esuturilor i organelor normale; proprietatea de a forma focare secundare la distan (metastaze) prin diseminare pe cale limfatic sau sanguin; morfologie celular mai puin difereniat. Celulele neoplazice se deosebesc histologic de cele normale, dar diferenele metabolice snt mici (diminuarea enzimelor respiratorii, a citocromilor i citocromoxidazei, predominarea glicolizei anaerobe n celulele tumorale). De o importan fundamental pentru studiul substanelor citostatice snt cunotinele privind cinetica celular. Ciclul celular al tuturor celulelor, normale i neoplazice, are 4 faze: a) Gt, n care se produce sinteza enzimelor necesare funciilor celulare i sintezei ADN; b) S, n care are loc-sinteza ADN;c) G2, urmnd fazei S, n timpul ei fcndu-se pregtirile pentru mitoz;d) M, faza de mitoz. Majoritatea celulelor organismului uman au aceeai durat a ciclului celular, de 17 1/223 ore. Durata fazelor: Gj 810 ore;S67 ore; G2 35 ore; M 3040 min. n esuturi unele celule nu se gsesc n nici una din fazele active menionate. Aceste celule snt n G0, nu se divid. ntre aceste celule (compartimentul neproliferativ) i cele aflate n faze active (compartimentul proliferativ) exist o interdependen i un raport constant, fix, pentru fiecare esut. Trecerea din G0 n Gi se face n funcie de nevoile esutului. n esutul hematopoetic la om 85% din celule snt n faze_active i 15% n G0. Durata fazei G0 este lung, uneori ani.Clasificarea tumorilor pe criterii anatomice i histologice este fundamental pentru abordarea multidisciplinar a terapiei. n tabelul 16 snt menionate diferenele ntre tumorile benigne i maligne, iar tabelul 17

Diferene ntre tumori benigne i maligne (Terry, 1978)Tumori benigneTumori maligne

Structura i difereniereaTipic esutului de origine, ca celule i esuturiAtipic, ca celule i esuturi

CretereaDe obicei lentRapid sau f. rapid

ProgresiuneaLent progresiv (poate rmne staionar sau regresa)De obicei progresiv i fatal, dac nu este tratat

Mod de cretereExpansiv (adesea ncapsulat)Infiltrativ i expansiv (de obicei slab ncapsulat)

MetastazeAbsenteFrecvent prezente

Recidiv dup ndeprtareRarComun

VascularizareSlabModerat sau marcat

Necroz i ulcerareNeobinuitObinuit

Efecte generaleNeobinuiteObinuite

Citologic:Raport nucleu-citoplasm Raport nucleol-nucleu Coloraie nuclear Coloraie citoplasmatic Numr mitoze Tipuri de mitozeNormalNormalNormalNormalDe obicei puineNormaleCrescutCrescutCrescutCrescutAdesea frecvente Frecvent anormale

Ultrastructur: Membran nuclear MitocondriiReticul endoplasmic CitoplasmAparat Golgi Membrana celularFrecvent neregulat Numr sczut (adesea simplificate i uneori anormale)Diminuat i n general netedParticule ARN adesea mprtiateIncluzii de compoziie necunoscut Diminuat sau crescut, adesea cu microvezicule Adesea simplificat

Clasificarea tumorilor (Terry, 1978)

1. Tumori epiteliale Epiteliu de suprafaEpiteliu glandular2. Tumori de esut conjunctivesut fibrosCartilagiuOsesut adipos Vase sanguine Vase limfatice Muchi neted Muchi striat3. Tumori de esut nervosesut glial Meninge Cel. nervoaseNeuroectodermPapilomAdenomFibromChondromOsteomLipomHemangiomLimfangiomLeiomiomRabdomiomMeningiom Neurom Ganglioneurom Nev (nevocitom)CarcinomAdenocarcinomFibrosarcomChondrosarcomOsteosarcomLiposarcomHemangiosarcomLimfangiosar comLeiomiosarcomRabdomiosarcomGliomSarcom meningealMelanomNeuroblastomNeurolofonCel. scuamoase sau epidermoi- de tranziionale Secretoare de mucusAstrocitomApudomCarcinom medularCarcinoid

RetinaMedulosuprarenal Teci nervoase4. Tumori ale mai multor esuturiGland mamar Rinichi embrionar5. Alte tumoriMelanoblatiPlacentaOvarF eocromocitom NeurilenomFibroadenomRetinoblastom Feocromocitom Sarcom neurilemicCistosarcomNefroblastomMelanomChoriocarcinomCarcinomDisgerminom

cuprinde clasificarea tumorilor. Incidena tumorilor maligne difer dup sex, vrst, zon geografic (Rubin, Bakemeier, 1978) (tabel 18). Semnele iniiale ale unei tumori maligne snt (Rubin, Bakemeier, 1978): nodul, n orice esut, nedureros, crescnd lent; sngerri la orificiile naturale; durere repetat, neexplicabil; febr repetat; scderea ponderal; infecii repetate. Diagnosticul cert se stabilete prin biopsie sau excizie. Din punct de vedere clinic snt utile stadiile TNM. Clasificarea TNM are n vedere extinderea anatomic, folosind notaia T pentru tumora primar (i extinderea direct), N pentru prinderea ganglionilor limfatici regionali (extinderea pe cale limfatic), M pentru metastaze (diseminare pe cale sanguin). Fiecare din acest compartiment poate fi notat cu indici diferii: Tl T2, T3, T4, pe msura extinderii directe; N0, Nlt N2, N3, corespunztor lipsei de prindere ganglionar sau avansrii acesteia; M0 i M+, corespunztor absenei sau prezenei metastazelor. Definirea extinderii cancerului n cele trei compartimente (TNM) se poate face n mai multe stadii (Rubin, Bakemeier, 1978). 1) Stadiul I, Tj, No, Mo. Tumoarea existent numai n organul iniial, fr extindere limfatic i sanguin. Poate fi operat, cu ansa de supravieuire 7090%- 2) Stadiul II, T2, Nt, Mo. Tumoarea a invadat esuturile vecine i snt prini primii ganglioni. Este operabil, dar nu se poate garanta excizia complet a esutului tumoral. Pot exista diseminri reduse n capsul i limfatice. ansele de supravieuire snt 50%. 3) Stadiul III, T3, N2, Mo. Tumoarea iniial s-a extins i s-a fixat pe structurile profunde, a invadat osul i limfaticele. Este operabil, dar rezecia total nu este posibil. anse deTabelul Sincidena tumorilor maligne (%) dup localizare i sex (Rubin, Bakemeier, 1978)LocalizareBrbaiFemeiLocalizareBrbaiFemei

Pielei1Prostat17

Bucal52Ovar

5

Plmn226Urinar94

Mamar26Uter

14

Colon i rect1415Leucemie,limfoame87

Alte localizri digestive129Alte localizri1211

Tabelul 19Posibiliti de diseminare a cancerului(Patterson, 1978)1. Rar extins la distan de focarul central. Aproape totdeauna vindecabil prin extirpare chirurgical2. Tendin de extindere gradat i metastazare tardiv3. Neprevzut: poate invada i metastaza timpuriu4. De obicei diseminare timpurieCarcinom cu celule bazale Tumor mixt de parotidCarcinom epidermoid de cervix i intraoral de tip histologic lentC. mamar i pulmonar MelanomAdenocarcinom de colon, stomac etc. Sarcom anaplastic ClioriocarcinomCancer pulmonar cu celule mici

supravieuire 20%- 4) Stadiul IV, T4) Ns, M + . Apariia metastazelor. Tumoarea inoperabil. ansa de supravieuire sub 5%. Tendina de diseminare a tumorilor maligne este diferit, aa cum se arat n tabelul 19.15.2. BAZE FARMACOCINETICEPentru ca un medicament s acioneze antitumoral, trebuie s realizeze o concentraie eficace (C) la nivelul localizrii-int i s se menin acolo un timp (T) suficient pentru a-i exercita aciunea specific. Aceste aspecte se exprim n mod curent prin CxT optim, determinat aproximativ pentru om prin extrapolarea cercetrilor de la animale, pentru anumite organe sau esuturi (OMS 1977). Este important a corela CxT optim cu fazele ciclului celular i a asigura valori CXT suportabile de ctre mduva hematoformatoare i alte esuturi normale.Printre aspectele importante care intervin n eficacitatea citostaticelor trebuie menionat absorbia pe diferite ci i difuziunea in esuturi. Ca exemple menionm traversarea barierei hematoencefalice de ctre nitro- zouree i metoxielipticina, dar nu de ctre metotrexat. Un aspect farmacocinetic nc incomplet cunoscut, dar care ofer perspective interesante, este tropismul tisular al citostaticelor. Se tie, de ex., c bleomicina are tropism cutanat, c unele epipodofilotoxine (VM 26) au tropism pentru esuturile mezoteliale (pleur, peritoneu), altele (VP 16213) pentru mono- cite, fluorouracilul pentru mucoasele digestive.15.3. BAZE FARMACODINAMICESubstanele antitumorale (citostatice, anticanceroase, antimitotice) mpiedic multiplicarea celulelor neoplazice, producnd oprirea evoluiei, limitarea sau (rareori) vindecarea procesului malign. n prezent, medicina dispune de cinci tipuri de tratament antitumoral, chirurgie, radioterapie, chimioterapie, hormonoterapie, imunoterapie. n obinerea substanelor antitumorale se urmrete ca acestea s aib aciune electiv l specific. Electivitatea definete un efect intens, evident asupra celulelor tumorale i lipsa efectelor toxice pentru gazd. n general, citostaticele au o electivitate mai mic n comparaie cu bacteriostaticele, ceea ce se explic prin existena unor diferene metabolice importante ntre bacterii i celulele organismului gazd, deosebiri puin evidente n cazul celulelor tumorale. Specificitatea citostaticelor le confer aciune asupra diferitelor tipuri de tumori, putndu-se vorbi, ca i la bacteriostatice, de spectrul de aciune. Pentru simplificarea textelor privind citostaticele n multe lucrri se folosesc prescurtri, indicate n tabelul 20. Exist opinia c substanele citostatice, chiar cele foarte active, folosite n condiii optime, la dozele cele mai mari, nu omoar toate celulele tumorale ci numai fraciuni din numrul acestora. Efectele citostaticelor se produc dup o cinetic de ordinul unu. Fiecare doz omoar o fraciune din celulele sensibile, egal sau mai mic dect doza precedent, niciodat superioar. Rezult c, prin scderea numrului absolut de celule int, la administrarea repetat a citostaticelor snt omorte treptat tot mai puine celule

Prescurtri ale denumirilor substanelor antitumorale Prescurtarea D.C.I.ADRAdriamicin5 HP5-hidroxipjrinaldehid-

A1KAlchilantetiosemicarbazon

Ara-CCitarabinHCHidroxicarbamid

L-AspAsparaginazHEXAHexametilmelamin

AndrogHormoni androgeniMFMelfalan

BCNUCarmustinMithMitramicin

BLM, BleoBleomicinMMCMitomicin C

BuBusulfanMe-CCNUSemustin

CFFactor Citrovorum6 MPMercaptopurin

(ac. folinic)MTXMetotrexat

CCNULomustinNFXNafoxidin

CLBClorambucilPDNPrednison

CDDPCis-Platinum (II)PCZProcarbazin

diamindicloridProgProgestative

CTXCiclofosfamidRTRadioterapie

DACTDactinomicinSTZStreptozotocin

DAUNDaunorubicinTMXTamoxifen

O, p-DDDTSPATiotepa

DBDDibromdulcitolSurgChirurgie

DTICDacarbazin6TGTioguanin

EstHormoni estrogeniVCRVincristin

5 FUFluorouracilVDSVindesin

FTOFtorafurVLBVinblastin

HNaClormetinVP-16Etapodozid

(Mecloretamin)VM-26Tenipozid

Ca urmare, citostaticele singure nu pot vindeca un organism canceros. Vindecarea este ns posibil dac, n urma aciunii lor, rmne un numr relativ mic de celule tumorale, capabile a fi eradicate prin mecanismele imunitare. Rezult c, dat fiind faptul c citostaticele i imunoterapia snt active n perioade diferite ale ciclului celular, cele dou metode nu snt competitive ci complementare (Math, 1978). Efectele imunoterapiei au la baz un fenomen supus legii tot sau nimic. Imunoterapia poate aeradica un pumr de celule tumorale egal sau mai mic dect IO5' {100 000), dar nu are efect dac acest numr este egal sau mai mare dect IO6. n prezent snt studiate metode de imunoterapie specific (anti- geni tumorali identici cu formele tratate i sterilizai prin iradiere) i imunoterapie nespecific ndeosebi BCG viu) (Math, 1978). Printre achiziiile foarte importante privind farmacodinamia citostaticelor trebuie- menionate faptele urmtoare, n legtur cu relaia dintre aciune i fazele ciclului celular (Math, 1978): i) nu toate citostaticele acioneaz, n aceleai faze ale ciclului; ii) fiecare substan acioneaz selectiv pe una sau mai multe faze; iii) nici un citostatic nu este activ fa de celulele n Go.Terapia hormonal preocup n mod deosebit cazurile- de tumori hormonal-dependente. Se folosesc patru categorii terapeutice, a) Prin suprimare, ex. ovariectomie, surenalectomie. b) Inhibiie, ex. agoniti LHRH, danazol, aminoglutetimida, testolacton, trilostan, bromocriptina. c) Adiie, ex. estrogeni, progestative, androgeni, glucocorticoizi. d) Competiie, ex. antiestrogeni, antiprogestative, antiandrogeni.Rezistena la citostatice antit umor ale. n tumorile umane compartimentul proliferativ este redus. Pentru a fi eficace, chimioterapia trebuie repetat la intervale prelungite. Aceasta poate contribui la apariia far-- maeorezistenei. Mecanismele rezistenei snt multiple: absorbia insuficientei a chimioterapicului de ctre celula tumoral (MTX, Daun); activarea insuficient a medicamentului (Ara-C, 5FU); inactivare crescut (6 MP); concentraie crescut a unei enzime int (MTX); nevoie redus a unui metabolit specific (LAsp); utilizarea crescut a unei ci biochimice diferite (antimetabolii); repararea rapid a unei leziuni provocate de medicament (alchilante) (OMS, 1977).O problem de ordin farmacodinamic, de mare actualitate, o constituie asocierile citostaticelor i interaciunile posibile. n cadrul acestora, pe baza aciunilor difereniate asupra fazelor ciclului celular, un loc aparte l ocup noiunea de recrutare prin sincronizare celular (Mathe, 1978). Un citostatic blocheaz numeroase celule ntr-o anumit faz (de

Farmacologie Practica DUMITRU DOBRESCU

Documents

Transcript of Farmacologie Practica DUMITRU DOBRESCU