Farmacologie general-pentru anul III universitar-semestru I i semestrul al II-lea-

Pandrea Oana-Diana Medicin general anul III

1

Grupa a V-a

IntroducereIndici de calitate n terapia medicamentoas: - Alegerea medicamentului compliana cu asortimentul recomandat - Costul medicamentului compliana cu recomandrile medicale - Posologie variaia individuala adaptata la greutate, varsta si fct renala - Asocieri de medicamente interactiuni anticipate - Prescrierea de medicamente devierea de la cerinele oficiale - Informaii despre medicament numrul de pacieni care nu cunosc beneficiile i costurile tratamentului. Etape de selecie a tratamentului medicamentos raional: - stabilirea obiectivului terapeutic ce medicamente uzuale sunt adecvate pentru pacient? Verificarea eficienei i siguranei tratamentului - elaborarea prescrierii iniierea tratamentului - informarea i instruirea pacientului asupra tratamentului i avertizarea sa cu privire la reaciile adverse - monitorizarea (i orirea) tratamentului Definirea pacientului - boal sau simptom - semne ale bolii de baz - probleme psihice sau sociale - efecte adverse - polipragmazie - abestena aderenei la tratament - solicitarea de tratament profilactic

2

- combinaii diverse ale celor de mai sus

Etapele alegerii unui medicament: - precizarea diagnosticului - precizarea obiectivului terapeutic - inventar al grupelor terapeutice eficiente - alegerea unui grup eficient terapeutic conform cu criteriile - alegerea unui medicament Factori de risc crescut / grupe: - sarcina - lactaie - copii - batrni - alergii - alte boli - alte terapii medicamentoase

3

ABREVIERI Ach- acetilcolin SNC- Sistemul nervos central cel - celule gl -glande musc musculatura mm. muchi R - receptor Hta-hipertensiune arterial hta- hipotensiune arterial NA - noradrenalin A - adrenalin MSR medulosuprarenal K+ - potasiu Na+ - sodiu Cl- - clor TA tensiune arteria GABA - acidului gama-aminobutiric sg.: snge DC: debit cardiac FC: frecvena cardiac

4

Semestrul I

5

1. Farmacologie generalFarmacologia este tiina care se ocup cu studiul medicamentelor din toate punctele de vedere. Despre substane se poate spune c au efect farmacologic n msura n care ele exercit o anumit aciune asupra organismului. Aceast aciune este posibil datorit afinitii receptorilor din organism pentru anumite substane. Un factor important care trebuie luat n considerare este biodisponibilitatea. Datorit efectelor pozitive sau negative pe care le poate avea un medicament asupra sistemelor biologice studiile pot fi fcute sau nu direct asupra omului. Acest aspect mparte farmacologia n: farmacologie preclinic, farmacologie clinic. Farmacologia preclinic este o specialitate a farmacologiei care studiaz aciunea medicamentelor asupra animalelor de laborator (oareci, obolani, iepuri, etc) sau asupra sistemelor biologice izolate (culturi de celule, organe, etc). Pe baza rezultatelor acestor cercetri experimentale se elaboreaz teorii preliminarii asupra posibilelor aciuni pe care substanele le au la nivelul organismului uman. Farmacologia clinic este o specialitate medical care studiaz aciunea medicamentelor asupra omului prin intermediul studiilor clinice. Acestea pot confirma sau infirma rezultatele obinute n urma studiilor preclinice. Farmacologia clinic reprezint ultima etap care trebuie parcurs nainte de autorizarea unui produs nou pe piaa farmaceutic. Fr aceste confirmri terapeutice, o anumit substan nu poate fi acceptat ca satisfctoare, acestea nu asigur n totalitate rezultate identice asupra subiecilor umani. Medicament este orice substan de origine natural (vegetal, animal, mineral), semisintetic sau sintetic care administrat unui organism viu, singur sau n asociere cu altele, n doz corespunztoare, n timp util i la intervale de timp potrivite, previne, amelioreaz sau vindec o boal sau unele simptome ale ei sau o diagnosticheaz.

6

FARMACOCINETIC

Farmacocinetica cuprinde totalitatea etapelor prin care trece un medicament introdus n organism. Astfel se disting mai multe etape: - absorbia: un proces complex prin care medicamentele trec de la locul de administrare n snge - transportul: vehicularea medicamentelor de ctre sg n tot sist circulator - distribuia: trecerea med din sg n esuturi i distribuirea lui n organism; la nivelul esuturilor medicamentul poate aciona selectiv asupra receptorilor sau se poate produce acumularea idepozitarea sa - biotransformarea: cuprinde modificrile structurale i chimice ale moleculelor iniiale cu apariia metaboliilor activi/inactivi - eliminarea: este ultima etap a evoluiei medicamentelor n organism n care se produce excreia lui, neschimbat sau sub form de metabolii. 1. Absorbia medicamentelor reprezint procesul prin care acestea prsesc locul administrrii pentru a ptrunde n snge i este un parametru esenial pentru alegerea cii de administrare a medicamentelor. Medicamentele liposolubile i cele cu dimensiuni mici ale moleculelor se absorb bine indiferent de calea de administrare, cu condiia s nu fie inactivate la locul administrrii. Absorbia este cu att mai bun cu ct la locul administrrii se realizeaz o concentraie mai mare, suprafaa de absorbie fiind astfel mai mare i vascularizaia mai bogat. Absorbia dup administrare oral poate fi influenat de o serie de factori locali. Unele medicamente sunt inactivate de aciditatea gastric (ex. penicilina G), altele de enzimele

7

sucurilor digestive (polipeptidele i glucidele sunt digerate de pepsin, tripsin i, respectiv, amilaz etc). Uneori, pot fi inactivate chimic de medicamente sau alimente administrate concomitent (tetraciclinele formeaz chelatine absorbabili cu ionii de calciu, magneziu, aluminiu i fier din medicamente - antiacide, antianemice - sau alimente - produse lactate). Dac sunt liposolubile, se absorb repede i complet. Dac sunt polare, absorbia lor este cu att mai mic cu ct polaritatea este mai mare. Cnd polaritatea este intermediar, absorbia este parial, dar dac este suficient de bun, poate permite administrarea oral. n aceste cazuri, absorbia poate fi influenat de motilitatea tubului digestiv: crete cnd tranzitul este ncetinit i scade cnd este accelerat. Administrarea prin injectare parenteral este considerat cale de administrare alternativ, apelndu-se la ea cnd nu este posibil sau nu este avantajoas administrarea oral: medicamente care se absorb puin sau deloc sau sunt distruse n tubul digestiv, bolnavi necooperani, necesitatea unui efect foarte rapid i intens, contraindicaie pentru administrare oral etc. Administrarea intravenoas nu presupune absorbie i se consider c ntreaga cantitate de medicament injectat ajunge n circulaia sanguin chiar din momentul administrarii. Ea realizeaz concentraii sanguine foarte nalte i rapide, fiind extrem de eficace n urgene, dar i foarte periculoas. Pentru a permite medicamentului s se dizolve n tot sngele, se recomand ca administrarea s se fac lent, n mai mult de 1 minut. Administrarea intramuscular i subcutanat presupune absorbie care poate fi influenat de natura medicamentului i de vascularizaia zonei. n cazul injectrii intramusculare, absorbia este mai rapid dect n cazul administrrii subcutanate, muchiul fiind mult mai bine vascularizat. Scderea timpului de circulaie n insuficiena cardiac sau n insuficiena circulatorie acut poate s scad absorbia. Soluiile apoase se absorb mai bine dect suspensiile sau soluiile uleioase, acestea din urm realiznd adevrate depozite la locul injectrii, din care medicamentul se absoarbe lent. Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingual-perlingual, intranazal, intrarectal etc) sau tegumente (transdermic) este mai rar utilizata (dac se face abstracie de medicamentele cu aciune local) i se apeleaz la ea, n general, n cazul unor medicamente care se metabolizeaza foarte mult la prima trecere prin ficat (ex. nitroglicerina) sau n cazul unor substane care sunt distruse n tubul digestiv (catecolamine, vasopresina etc). O absorbie foarte rapid o realizeaz administrarea pe cale inhalatorie, cale de

8

administrare de asemenea rar utilizata cu excepia unor medicamente antiastmatice inhalatorii (a caror destinaie este ns s rmn la locul administrrii, nu s se absoarb).

2. Transportul medicamentelor Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe modaliti: 1. 2. 3. 4. Difuziune se face direct prin masa lipidic. Filtrare se face prin porii apoi. Transport activ. Pinocitoz

1. Difuziunea este procesul cel mai frecvent , realizat direct prin membrane; este un proces pasiv, datorat unor diferene de concentraie (de la concentraii mai mari la concentraii mai mici). Cu ct diferena de concentraie este mai mare, cu att viteza de traversare este mai mare. Rezistena opus de membran este cu att mai mic cu ct medicamentul este mai liposolubil. Dac un medicament este hidrosolubil, nu traverseaz membrane. Cu ct coeficientul de partiie lipide-ap este mai mare, cu att medicamentul traverseaz mai repede membrana celular. Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern, disociaz parial. Fracia nedisociat este nepolar i traverseaz membranele (dac substana este liposolubil). Fracia disociat nu poate poate traversa membranele deoarece este polar, ionii nefiind liposolubili i avnd dimensiuni prea mari pentru a trece prin canalele membranare. Medicamentele polare nu sunt liposolubile i nu pot traversa membrana. n diverse compartimente ale organismului exist pH-uri diferite, astfel nct se realizeaz o direcionare a medicamentelor dintr-un compartiment n altul, n form disociat sau nu. De exemplu, un medicament acid nu disociaz n mediul gastric; apoi, trece uor n snge unde disociaz i astfel nu poate reveni n stomac. Prin direcionarea medicamentelor se poate modifica pH-ul diferitelor compartimente. 2. Filtrarea presupune traversarea membranelor prin porii apoi. Intervine n cazul medicamentelor polare, hidrosolubile i depinde de dimensiunile porilor membranei. 9

Majoritatea membranelor au porii mici, astfel nct permit trecerea numai a medicamentelor cu molecul foarte mic. Totui, membranele celulelor endoteliului capilar au pori de dimensiuni mari prin care pot trece molecule cu dimensiuni mijlocii sau chiar mari. 3. Transportul activ se realizeaz prin transportori specifici. Medicamentul se leag stereospecific de transportor, la polul extracelular al membranei; apoi complexul transportormedicament traverseaz membrana, la polul intracelular complexul se desface, medicamentul ptrunde n celul, iar transportorul se rentoarce la polul extracelular. Transportul activ presupune consum de energie; aceasta este furnizat de moleculele de ATP. Transportul activ se realizeaz mpotriva unui gradient de concentraie (de la concentraii mici la concentraii mari). Exist situaii cnd se poate realiza n sensul gradientului de concentraie, procesul numindu-se difuziune facilitat. Difuziunea facilitat presupune i ea transportori i consum de energie; n cazul ei, viteza traversrii este mai mare dect n difuziunea pe baza gradientului de concentraie. 4. Pinocitoza membrana realizeaz o vezicul ce nglobeaz medicamentele, apoi vezicula se internalizeaz, iar n interiorul celulei se desface i elibereaz medicamentele. Procesul de pinocitoz este foarte rar n cazul medicamentelor. Fenomenul farmacocinetice. 3. Distribuia unui medicament sau metaboliilor si activi, la nivelul organismului viteza i nivelul de eliberare a substanelor active din produsul farmaceutic urmate efectul primului pasaj. Un medicament odat absorbit la nivel gastro-intestinal trece de traversare a membranelor st la baza tuturor proceselor

receptor depinde de urmtorii factori: de absorie; bariera hepatic unde are loc o prim inactivare astfel c n circulaia sangvin ajunge numai o fraciune intact din medicamentul respectiv. ansamblul proceselor de legare cu proteinele plasmatice de fixare tisular, de repartiie n mediile lichide ale organismului de matabolizare i de eliminare pe cale digestiv, urinar sau pulmonar. Compartimentele hidrice ale organismului sunt: - intracelular - interstiial (ntre celule) 10

- intravascular ntotdeauna trebuie s existe un echilibru ntre un compartiment i cellalt. Exist medicamente care intr n toate compartimentele din organism i deci se elimin mai greudar i bariere anatomice acre mpiedic medicamentele s ptrund n anumite sisteme. 1. Bariera hematoencefalic: celula nervoas transmite un impuls nervos; intervine teaca de mielin care ntrzie ptrunderea medicanetului (din nod n nod). 2. Bariera feto-placentar- are permeabilitate crescut Tipuri de distribuire: - distribuire uniform (alcoolul) - distribuire neuniform (selectiv): - iodul are afinitate ctre glanda tiroid - anestezice locale - ctre esuturile bogate n lipide - calciu, fosfor se duc n oase - tetraciclina se distribuie n dini (nglbenire) - distribuire urmat de redistribuire (tiobarbiturice - anestezicul dup transportul ctre creier se depozit n es adipos de aceea pers obeze i revin mai greu din anestezie) Fixarea medicamentelor n esuturi poate fi: - reversibil, rareori ireversibil - se remarc 3 aspecte: - legarea de proteinele tisulare:- afinitate medie fa de proteine - legarea med de receptori: - depozitarea medicamentelor n esuturi. 4. Biotransformarea medicamentelor este etapa n care organismul intervine asupra medicamentului. Au loc modificri n structura chimic care favorizeaz eliminarea medicamentului din organism. Se realizeaz de obicei la nivelul ficatului i foarte rar n alt loc. Se ntmpl foarte rar ca medicamentele s fie metabolizate complet (pn la CO2 i H2O). De obicei rezult compui polari care se elimin mai uor prin urin. Prin metabolizare hepatic, se elimin medicamente liposolubile care nu se elimin urinar. Metabolizarea cuprinde 2 faze: 11

1. 2.

Au loc procese de oxidare, reducere i hidroliz. Compuii rezultai n urma fazei 1 sufer procese de conjugare formndu-se n final

compui polari. Foarte importante sunt procesele de oxidare care se produc sub influena unor complexe enzimatice, cum ar fi citocromul P-450. Activitatea sa poate fi influenat de diverse medicamente: medicamente inductoare enzimatice i medicamente inhibitoare enzimatice. Medicamentele inductoare enzimatice cresc capacitatea de metabolizare a altor medicamente, sczndu-le activitatea. (De exemplu: Fenobarbitalul este un foarte puternic inductor enzimatic care crete metabolizarea anticoagulantelor orale, sczndu-le activitatea i astfel producnduse tromboze. De asemenea, fenobarbitalul poate crete metabolizarea propriei molecule prin autoinducie enzimatic; de aceea, tratamentul ndelungat necesit creterea progresiv a dozei datorit instaurrii toleranei de tip farmacocinetic.) n urma metabolizrii rezult compui inactivi din punct de vedere farmacologic; prin metabolizarea hepatic se poate produce bioinactivarea medicamentelor. De asemenea, se poate ntmpla ca medicamente inactive farmacologic, prin metabolizare s formeze compui activi, prin bioactivare. n acest caz medicamentul poart numele de prodrog. (De exemplu, fenacetina se transform prin bioactivare n Paracetamol.) Factori care influeneaz biotransformarea: Structura chimic - nucleul (declaneaz aciunea) i substituenii (mbuntesc aciunea) Starea fiziologic - stress, perioade de post, peioada de sarcin Starea patologic - icter, diabet, hepatopatii Inducia enzimatic - n urma administrrii unui medicament stimulm un echipaj enzimatic care poate fi substratul pentru metabolizare; dac avem 2 medicamente i unul dintre ele este inductor enzimatic scade eficacit terapeutic. Inhibiia enzimatic medicamente care inhib enzima de care avem nevoie. Vrsta - nou nscutul nu posed sisteme enzimatice iar pacientul n vrst are procesele metabolice ncetinite Sexul - de ex femeile sunt mai sensibile la efedrin dect brbaii Diferene interindividuale care in de fiecare persoan n parte.

12

5. Eliminarea medicamentelor din organism depinde de viteza de eliminare (depinde de proprietile fizico-chimice ale substanelor pe care le conine medicamentul de calea de administrare i de profilul farmacocinetic al substanei). Medicamentele care urmeaz s fie eliminate pot fi netransformate sau transformate sub form de metabolii. Eliminarea medicamentelor se poate face pe mai multe ci: renal, biliar, salivar, lacrimal, prin transpiraii, pe cale pulmonar, prin piele i fanere i prin lapte. 1. Excreia pe cale renal este cea mai important cale de eliminare a medicamentelor deoarece medicamentul nu creeaz funcii noi ci acioneaz pe cele existente. Eliminarea renal implic 3 procese: - filtrare glomerular depinde de proporia formei libere a medicamentelor n plasm i de volumul de plasm filtrate n unitatea de timp; medicamentele hidrosolubile i polare ajunse n urin prin filtrarenu pot fi reabsorbite dar cele liposolubile i nepolare pot fi reabsorbite la nivel tubular; - secreia tubular se face la nivelul tubului contort proximal prin intermediul unor transportori pentru medicamente acide sau bazice astfel dou medicamente de acela.i tip (acide sau baze) pot intra n copmetiie n momentul secreiei tubulare. - reabsorbia tubular este procesul prin care medicamentele trec prin difuziune, din urina n interstiiu i apoi n sg astfel dac medicamentul trece prin acest proces eliminarea lui se reduce. Viteza de eliminare pe cale renal depinde de: structura chimic a medicamentului, diurez, starea funcional a organismului i a mecanismelor de eliminare, de distribuirea medicamentelor n cele 3 compartimente hidrice. 2. Excreia pe cael biliar se face prin sisteme transportoare active ( pentru glicozizi i substane cu structur steroidic, acizi sau baze). Ea poate fi sczut prin: - competiie pentru un anumit transportor - diminuarea fluxului biliar intrarea medicamentului n circuitul entero-hepatic (asigur meninerea medicamentului n organism timp ndelungat) un medicament excretat pe cale biliar ajunge n lumenul intestinal prin sitemul port i este reabsorbit .

13

3.

Excreia prin saliv este puin important sin punct de vedere cantitativ dar este

folosit pentru dozarea unor medicamente. Se realizeaz prin difuziune. Pot aprea reacii adverse la nivelul mucoasei bucale. 4. Excreia prin lacrimi i prin transpiraie este redus cantitativ (Rifampicina se poate elimina prin transpiraii de culoare roie). 5. Excreia pe cale pulmonar este important pentru lichide volatile i gaze. Medicamentele trec din sg n aerul alveolar astfel elimenarea depinde de solubilitatea medicamentelor n esuturi i n sg. 6. Excreia prin piele i fanere are importan toxicologic i este util n tratarea unor micoze. Persitena n timp a unor metale grele n fanere (de ex mercur) d toxicitate. 7. Excreia prin lapte se realizeaz prin difuziune iar medicamentele eliminate n acest mod pot produce reacii adverse sau toxice la sugar. Parametrii farmacocinetici Pentru determinarea dozelor individuale, n farmaco terapie sunt utilizai unii parametri ce servesc la evaluarea farmacocinetici unui medicament. 1. 2. volumul de distribuie este cantitatea de medicament din organism mprit clearrence-ul este raportul dintre ritmul de eliminare i concentraia la concentraia sa sangvin. medicamentoas n lichidul biologic considerat. Se poate determina n snge, plasm dar se poate determina i clearence-ul hepatic apreciindu-se efectul primului pasaj. Determinarea clearrence-ul creeaz posibilitatea ajustrii dozelor de medicamente administrate astfel nct s fie meninut un nivel terqapeutic stabil n care cantitatea de midicamente administrat s fie egal cu cea eliminat. 3. timpul de njumtire sau semiviaa agentului farmacolgic este timpul n care jumtate din cantitatea de substane administrat a disprut n organism. Semiviaa plasmatic este timpul n care concentraia plasmatic a unui drog diminuiaz. 4. biodisponibilitatea reprezint procentul dintr-un medicament administrat pe cale oral care ajunge n snge fa de acelai medicament administrat intravenos. Locul de aciune a medicamentelor este celula, trecerea prin membrana celular realizndu-se prin urmtoarele posibiliti: 14

1. 2. 3.

diviziunea printre substanele membranelor celulare ; ptrunderea prin porii membranei celulare transportul prin intermediului unei molecule numit transportor.

Cile de administrare i absorbia midicamentelor Principalele ci de administrare a medicamentelor sunt: - pe cale oral, numit i peros sau intern cnd medicamentul se nghite - administrare bucal sau sublingual; - administrare rectal; - administrare prin injectare injecii: subcutanate, intramuscular, intravenos , intradermic, intra rahidian, epidural, intraarticular, intraarteriale intraoculare intracardiac, nseroase - administrarea prin inhalaie; - aplicarea local pe mucoase sau piele, administrarea topic.

FARMACODINAMIEFarmacodinamia este o ramur a farmacologiei generale care cerceteaz efectele i mecanismele de aciune ale medicamentelor la nivel molecular.E Em a x

E Em

%

a x x

E

m

/ a 2x

E m / a2

D

E

5 0

D

D

E

5 0

l o g

D

-

unde D este doza unui medicament administrat , iar E este efectul obinut prin

administrarea dozei D

15

Cantitatea de medicament administrat se numete doz ; efectul medicamentului este direct proporional cu doza .Efectul este cu att mai mare cu ct cantitatea de medicament este mai mare.De asemenea ,efectul medicamentului este n strns legtur cu compoziia lui chimic. Exist o doz ce produce jumtate din efectul maximal ; aceasta se numete doz eficace 50 ( DE 50 ) . Exist o formul care permite calcularea efectului n funcie de doz . n chimie , formula reprezint alta . n farmacologie, medicamentele formeaz cupluri cu moleculele fa de care au afinitate . Aceste molecule poart numele de receptori farmacologici (molecule receptoare) (Un medicament) A + R (receptorul specific) = complex AR care produce un efect farmacologic . Viteza de formare a cuplurilor este de dat de constanta K1, iar viteza de desfacere de K2 . K1 / K2 = constanta de legare , iar K2 / K1 = constanta de disociere . Dac molecula are afinitate pentru receptorii farmacologici , i receptorii farmacologici au afinitate fa de molecul . Numrul de receptori farmacologici dintr-un sistem biologic este finit . Afinitatea receptorilor este diferit : dac receptorii au afinitate crescut pentru un medicament vor forma cupluri cu medicamentul respectiv , n concentraii mici ale medicamentului; dac receptorii au afinitate mic pentru un medicament, medicamentul trebuie administrat n concentraii mari pentru a forma cupluri cu receptorii . Efectul crete cu creterea dozei . Cnd toi receptorii sunt legai de medicament se atinge un efect maximal ( care nu poate fi depit chiar dac continum s cretem doza ) . Efectul minim este n legtur cu afinitatea maxim a receptorilor . Efectul maximal este direct proporional cu numrul total de receptori disponibili . Panta curbei de distribuie a receptorilor este n legtura cu panta curbei Gauss . Fie 2 medicamentele A i A1 . Din desen se observ urmtoarele : 16 Legea aciunii maselor n sistemele enzimatice , care permite calcularea numrului de cupluri dintre 2 tipuri de molecule diferite care au afinitate una pentru

- E minA = E minA1 ( A i A1 acioneaz pe receptori cu aceeai sensibilitate ). - A1 are acelai efect cu A . - E maxA1= E maxA ( A i A1 acioneaz pe aceeai populaie de receptori ) . - cele 2 curbe Gauss sunt paralele . - este nevoie de doze mai mari de A1 pentru a obine acelai efect ca A ( ?deci afinitatea A1 este mai mic dect afinitatea A) . Capacitatea medicamentului de a se fixa specific de anumii receptori , poart numele de afinitate .Pentru ca medicamentul s se lege de anumii receptori trebuie s aib afinitate pentru ei . Cu ct afinitatea este mai mic , cu att trebuie s mrim doza medicamentului. Potena unui medicament este cu att mai mare cu ct sunt necesare doze mai mici pentru a obine un efect farmacologic. Efectul luat n cauz reprezint jumtate din Emax ( P = Emax / 2 ) . Intensitatea maxim a efectului este aceeai indiferent de poten . Dac P este crescut nu nseamn c obinem efecte mai intense . P ne permite s stabilim domeniul dozelor clinice . Exemplu : efectul a 25 mg Hidrocortizon este echivalent cu efectul a 5 mg Prednison Pentru a evalua un medicament trebuie luat n calcul i intensitatea maxim de aciune . Fie 2 medicamente A i B . Presupunem c A produce efect i c B nu produce efect orict am crete doza . Dac dup administrarea B , administrm din nou A , obinem un efect sumat A+B ( B a deplasat curba lui A la dreapta n prezena lui B sunt necesare doze mai mari de A pentru a obine acelai efect ) . Deci B scade potena lui A ;B se fixeaz i el pe receptori , dar nu are efect farmacologic . Pentru ca un medicament s produc efect nu este suficient s aib afinitate ; el trebuie s i activeze receptorul respectiv . Activarea receptorului se numete activitate intrinsec . Deci A are afinitate i activitate intrinsec , iar B are afinitate dar nu i activitate intrinsec . Medicamentele care au i afinitate i activitate intrinsec poart numele de medicamente agoniste . Cele care au afinitate dar nu au activitate intrinsec se numesc antagoniste ( blocante ) .

17

Antagonistul are de obicei caracter competitiv , cele 2 categorii de substane , intrnd n competiie pentru sediul de legare de pe receptor .Dac mrim doza suficient , agonistul deplaseaz antagonistul reuind s-i ocupe locul i acioneze asupra tuturor receptorilor ( fixare de tip competitiv ) . Activitatea intrinsec poate avea diverse valori . Exist medicamente care activeaz complet receptorii ( agoniti deplini ) , i medicamente care activeaz parial ( agoniti pariali ) . Efectul maxim obinut cu un agonist parial este mai mic dect cel obinut cu un agonist deplin . Eficacitatea maxim a unui agonist parial este mai mic . Dac asociem un agonist deplin cu unul parial ,efectul obinut depinde de dozele administrate : dac administrm doze capabile s ocupe un procent mic de receptori efectul obinut este de sumaie , fiind mai mare dect efectele obinute prin administrare separat . n acest caz , agonistul parial se manifest i el ca un agonist deplin . Dac administrm doze crescute , este ocupat toat populaia de receptori , iar efectul maximal al asociaiei este mai mic dect efectul maximal al agonistului deplin ( efect care sar fi obinut prin administrarea separat a agonistului deplin ) . n acest caz , agonistul parial s-a comportat ca un antagonist . Receptorii farmacologici sunt macromolecule proteice capabile s lege specific

substane active formnd cu acestea complexe care comand anumite efecte biologice . Au dimensiuni mari i prezint pe suprafa o zon a crei conformaie steric se potrivete perfect cu conformaia medicamentului . Aceast zon poart numele de situs receptor . Potrivirea este perfect , existnd stereospecificitate ( astfel, izomerii levogiri se leag de receptori , iar cei dextro , nu Formarea complexului medicament receptor se realizeaz prin stabilirea unor legturi care de cele mai multe ori sunt labile ( legturi ionice , Van der Walls , puni de hidrogen). Legturile sunt reversibile , medicamentul legndu-se i desfcndu-se cu repeziciune i de repetate ori . Mai rar se formeaz legturi covalente ( stabile i puternice ) care determin un efect prelungit , deseori toxic . Exist 4 grupe de receptori : - canalele ionice - sunt structuri transmembranare care prezint n centru un por prin care ptrund ionii n funcie de gradientul electrochimic . 18

Sunt formate din 4-5 subuniti care delimiteaz porul . Fiecare subunitate este format dintr-o macromolecul proteic care traverseaz de 6 ori membrana . Canalele ionice prezint selectivitate : canale de Na , K , Cl ,Ca . Unele dintre subuniti prezint la polul extracelular situsuri de legare pentru anumite medicamente . De exemplu : canalul de Na are 5 subuniti ; dou prezint la polul extracelular cte un situs de care se leag acetilcolina ; fixarea pe aceste situsuri modific starea funcional a canalului : unele medicamente deschid canalul ionic , altele l nchid . Fixarea acetilcolinei deschide canalele de Na ; are loc un influx transmembranar de Na datorit gradientului de concentraie , Na ptrunde n celul depolariznd membrana , producnd excitarea celulei . n cazul canalului de Cl - acesta are receptori pentru GABA ? se produce deschiderea canalului? hiperpolarizarea membranei celulare cu efecte inhibitorii pe celul . Medicamentele care acioneaz prin intermediul canalelor ionice au efect foarte rapid i de scurt durat ; latena este de ordinul secundelor sau milisecundelor . receptori cuplai cu proteinele G -sunt molecule care traverseaz de 7 ori membrana celular . ntre segmentele transmembranare 3 i 4 se gsete situsul receptor pentru medicament . La nivelul celei de-a 3-a anse intracelulare , ntre segmentele transmembranare 5 i 6 ,se leag proteina G . Proteina G este alctuit din 3 subuniti , , Cnd medicamentul se fixeaz pe . situs ,se produce o modificare conformaional a proteinei receptoare ,modificare care se transmite proteinei G . Aceasta devine capabil s fixeze GTP . Dup fixarea GTP , poriunea se desprinde de i i influeneaz activitatea unor enzime intracelulare . Acest efect se menine ct timp GTP este fixat de subunitatea . are proprieti hidrolitice prin hidrolizarea GTP-ului fixat dispare calitatea lui de a influena enzimele celulare , iar se recupleaz cu i . Sistemul proteinelor G este un sistem de amplificare : fixarea medicamentului de receptor se realizeaz timp de cteva milisecunde , n timp ce proteina G rmne activ aproximativ 10 sec. Proteina G este cuplat stimulator sau inhibitor cu o anumit enzim membranar care pune n aciune mesagerii secunzi . Exist mai multe tipuri de proteine G : Proteine Gs - stimuleaz activitatea adenilatciclazei care transform ATP n AMPc ( adenilatciclaza crete cantitatea de AMPc intracelular ) . AMPc este un mesager secund ce 19

activeaz proteinkinaze cu diverse efecte metabolice ; de exemplu , n ficat fac glicogenoliz , iar n adipocit , lipoliz . Proteine Gi - inhib adenilatciclaza, care determin scderea AMPc ,avnd efecte inverse . Proteine Gq - stimuleaz activitatea fosfolipazei C care produce hidroliza unor lipide membranare cu eliberare de inozitol trifosfat ( ITP ) i diacilglicerol ( DAG ). ITP - este hidrosolubil , difuzeaz n citoplasm i stimuleaz eliberarea Ca - ului. Ca cuplat cu calmodulina activeaz anumite proteinkinaze. DAG - activeaz proteinkinaza C . Catecolaminele , acetilcolina , serotonina , opioizii i datoresc efectele modificrii sistemelor de mesageri secunzi , prin activarea anumitor receptori specifici . Activarea receptorilor cuplai cu proteine G necesit mai multe etape latena de aciune este mai mare ( sec. sau minute ) . zis. Fixarea medicamentului declaneaz proprietile enzimatice . Exemplu : receptorul pentru insulin este un monomer transmembranar ; prin legarea medicamentului se formeaz dimeri cu proprieti enzimatice . - receptori nucleari - sunt complexe macromoleculare solubile n citoplasma celulei ; cuprind 2 subuniti cuplate : una efectoare ( SE ) , i una inhibitoare ( SI ) . SE prezint un situs pentru legarea medicamentului . Cnd medicamentul se leag , subunitatea efectoare ptrunde n nucleul celular i stimuleaz sinteza de protein - enzime i creterea lor n organism . Exemplu : vitamina D , hormonii tiroidieni , steroidieni . Acest tip de receptori au o laten foarte mare ( 30min. - 24 ore ) , iar durata efectelor produse de medicamentele ce acioneaz pe aceti receptori este foarte lung . Efectul dureaz pn cnd dispar din organism enzimele sintetizate. Uneori efectul continu mult vreme dup ce medicamentul a disprut din organism . Receptorii farmacologici corespund unor substane endogene ( de exemplu morfina are ca substane endogene -endorfine i enkefaline ) . receptori enzimatici - sunt enzime transmembranare care prezint la polul extracelular situsul receptor , iar la polul intracelular prezint activitatea enzimatic propriu-

20

Aceste substane endogene particip la realizarea diverselor sisteme de reglare a funciilor organismului. Unele substane sunt neurotransmitori ( adrenalin , acetilcolin ) , altele sunt hormoni , iar altele au rol n reglarea tisular ( heparina , histamin , serotonin etc. ) . Substanele endogene sunt agoniste se fixeaz la receptor i l activeaz . De regul , receptorii se denumesc dup agonitii care i activeaz ; de exemplu : receptori adrenergici , colinergici, histaminergici. Agonitii pot fi folosii ca medicamente , avnd acelai efect. Medicamentele acioneaz n funcie de numrul de receptori prezeni n organul respectiv . Cu ct anumii receptori sunt rspndii n ntreg organismul , cu att medicamentul are o multitudine de efecte i este mai greu de utilizat. Dac exist anumii receptori numai n anumite organe, medicamentele corespunztoare vor influena numai acele organe. Substanele endogene au un anumit tonus ele se gsesc ntr-o anumit concentraie , iar reglarea funciei organelor se face prin mecanism antagonist,contrar ( de exemplu simpaticul i parasimpaticul ). Blocantul scoate din funcie tonusul agonistului fiziologic producnd efecte inverse agonistului . Medicamentele, influennd mecanismele de reglare , afecteaz ntreg organismul . Efectele medicamentelor pot fi corelate cu diverse relaii funcionale stabilite ntre organe ; de exemplu : Digoxinul crete frecvena cardiac crete debitul cardiac crete fluxul sanguin renal crete filtrarea glomerular crete diureza. Efectul depinde de starea fiziologic a organismului : Cnd exist un tonus crescut al substanelor endogene , medicamentele agoniste au efect slab ( pentru c substanele endogene, fiind n concentraie mare, ocup un numr mare de receptori ), iar blocantele au efect puternic. Cnd tonusul substanelor endogene este sczut invers . Efectul medicamentelor depinde i de starea de sntate : bolnavii sunt mai sensibili la medicamente . Efectul depinde de administrarea medicamentelor pe perioade lungi de timp ( de exemplu, administrarea ndelungat a Morfinei necesit doze din ce n ce mai mari pentru ca efectul s fie acelai ) . Tratamentul ndelungat cu anumite substane determin scderea 21

progresiv a eficacitii. Acest lucru se numete toleran la medicament . Cnd tolerana se realizeaz dup un timp scurt, se dezvolt o stare de toleran acut ,numit tahifilaxie . Invers, privarea receptorilor de agonitii lor duce la sensibilizarea celulelor pentru medicamente . Din punct de vedere farmacodinamic , acest lucru se manifest prin varierea numrului de receptori : cnd se administreaz un anumit medicament timp ndelungat , scade numrul de receptori , iar cnd nu se administreaz deloc , crete numrul de receptori ( down i up regulation ) . Nu toate medicamentele acioneaz prin intermediul receptorilor . Exist foarte puine medicamente de acest gen . Exemple: substane antiacide , manitol .

FARMACOTOXICOLOGIEEste ramura cu caracter predominant care studiaz efectele / reaciile adverse la medicamente, patologia lor, precum i intoxicaiile acute / cronice. Reacii adverse la med i factorii de risc Reaciile adverse sunt reacii nocive, nedorite care apar ntmpltor la dozele utilizate obinuit la om. Depne de anumii factori: Factori favorizani: - dozele mari - stri fiziologice (sarcina, vrsta naintat, copilul mic) - stri patologice (insuf renal, insuf hepatic) Ali factori sunt legai de: - malnutriie - consum de alcool, tutun - poluani din mediu Riscul crete progresiv cu numrul de medicamente utilizate de un singur pacient. Tipuri de reacii adverse: 1. Efecte secundare - sunt nedorite, sunt de ordin farmacodinamic, ca o consecin direct sau indirect a aciunii farmaceutice. Ele pot fi:

22

- uneori dorite - alteori dorite - adesea inevitabile - uneori pot fi utile terapeutic - nu sunt dependente de doz. Ex:- uscciunea mucoaselor (hiposalivaia) dup administrarea de atropin este neplcut i poate fi combtut printr-un consum crescut de lichide; n preanestezie este util ns pentru reducerea secreiilor n cile aeriene superioare, secreii nefavorabile n cursul anesteziei generale. 2. Efecte adverse toxice - sunt tulburti funcionale / morfologice, diferite de efectele farmacodinamice, ntotdeauna nedorite i care apar la o parte din subiecii tratai n condiii similare. Apar n funcie de bolnav sau de medicament i la doze obinuite i pot produce leziuni la nivelul aparatelor / sistemelor i tulburri ale funciilor acestora. Sunt dependente de doz; riscul este m mare cu ct doza este mai mare.

Factori care in de medicament sunt: a. toxicitatea mare i indicele terapeutic mic (ex. n cazul digitalicelor-digoxin DE este foarte apropiat de DL: indicele terapeutic = 2 - 3) b. biodisponibilit anumitor preparate / forme farmaceutice care poate fi variat pt aceeai substan de la un productor la altul (ex. fenomenul a fost semnalat pt fenitoinanticonvulsivant, antiepileptic i pentru glicozidele cardiotonice). c. schema de dozare - dac nu se ine seama de fatmacocinetica medicamentului se poate favoriza apariia toxicitii. Se ine cont de calea de administrare i intervalul dintre doze. d. interaciunile medicamentelor - pot fi prin mecanism farmacocinetic sau farmacodinamic (medicamentele care nu se vor asocia cu alcool sunt: opioide, tranchilizante, neuroleptice, antibiotice). Factori care in de organism

23

a. utilizarea unei ci de administrare nepotrivite - riscul cel mai mare l reprezint calea i.v. b. reactivitatea individual - putem ntlni persoane foarte sensibile, care la doze obinuite de medicamente duc la apariia de reacii adverse toxice. Acest fenomen este datorat fie unei particulariti de metabolizare, fie unei selectiviti excesive ale esutului int. c. strile patologice - pot modifica comportarea farmacocinetic / farmacodinamic. La bolnavii cu insuficin hepatic, medicamentele care n mod normal sunt inactivate prin metabolizare n ficat tind s se acumuleze n organism. n insuficina renal medicamentele eliminate pe cale renal manifest o toxicit crescut. Exemple de reacii adverse toxice la nivivelul unor aparate / sisteme: - la nivelul pielii - pot apre diferite erupii - la nivelul SNC- medicamentele pot avea efecte negative asupra funciilor psihice sau asupra sistemului extrapiramidal - la nivelul aparatului digestiv - pot fi efecte adverse toxice funcionale (greuri, vrsturi, diaree, colici) sau morfologice (ulcere) - la nivelul ficatului - unele medicamente produc un tablou clinic asemntor cu hepatita viral (Halotan-anestezic general) - la nivelul cordului - pot aparea efecte funcionale (creterea excitabilitii miocardului cu aritmii) sau morfologice (caracterizate prin leziuni degenerative - citostatice) - la nivel sanguin - efectele toxice se manifest prin: - leucopenie, trombopenie, agranulocitoz (citostatice); anemie megaloblastic prin caren de vit B12 acid folic (antiepileptice). Atenie la administrarea de fier: trebuie fracionat n mai multe prize pe zi pentru c receptorul nu-l poate transporta dect limitat. - la nivel renal antibioticele sunt nefrotoxice (kanamicina, streptomicin) Efectele adverse toxice sunt urmrite prin determinarea toxicitii la diferite specii de animale de laborator n studii preclinice: - toxicit acut: evaluat dup administrarea unic i observarea dup 7-14 zile - toxicit subacut: dup administrarea repetat zilnic - toxicit cronic: dup administrarea repetat 3-12 luni

24

3. Intolerana - este o reacie advers medicamentoas care se manifest printr-un rspuns anormal cantitativ i/sau calitativ la un medicament. Poate fi: - congenital - poate fi de specie sau de grup (idiosincrazie) - dobndit a. Idiosincrazia - se manifest prin efecte diferite cu aciune farmacodinamic caracteristic ce apare numai la unii indivizi, putndu-se manifesta la prima administrare a medicamentului sau la timp scurt de la nceputul administrrii. Rspunsul neobinuit este independent de doz i diferena fa de rspunsul farmacodinamic normal poate fi : - cantitativ (efect de supradozare sau ineficacitate) - calitativ (reacie anormal fa de cea farmacodinamic) Cnd o gen prezint anomalii sau este absent, enzima respectiv are o constituie anormal sau lipsete; acestea poart numele de anomalii enzimatice = enzimopatii (sunt manifeste sau latente). n cazul n care se administreaz un medicament care este metabolizat de o astfel de enzim apar reaciile idiosincrazice (exist 2 tipuri: farmacocinetice i farmacodinamice). Manifestrile farmacocinetice sunt responsabile de distribuirea diferit a vitezei de biotransformare a unor medicamente ntr-o populaie de indivizi. n funcie de metabolizare avem: - metabolii leni: apar efecte de supradozare, cu intensitate crescut i consecine farmacotoxicologice. - metabolii rapizi: ineficacitate terapeutic i consecine farmacoterapeutice Manifestrile farmacodinamice - au consecine farmacotoxicologice b. Intolerana dobndit = hipersensibilitate - reprezint defapt o alergie la medicament. Intolerana dobndit presupune contactul organismului cu alergenul i abia la urmtorul contact se produce sensibilizarea / alergia. Exist antigenii complei care sunt macromolecule proteice / polizaharidice i substane cu structuri simple, susceptibile de a se combina cu anticorpii, dar incapabile de a antrena singure formarea anticorpilor. Acestea devin antigenice numai dup legarea de proteine (= antigeni incomplei). Ex: peniciline, cefalosporine, sulfamide, barbiturice, ac acetilsalicilic, procaina. 25

Riscul de apariie a reaciei alergice este mai mare pentru preparatele cu aplicaie local i mai mic pentru calea oral. Pe lng substanele active, ca alergene mai pot fi incriminate i diferite impuriti sau substane auxiliare coninute de diferite forme farmaceutice (ex coloranii). Anticorpii (imunoglobulinele) = biomacromolecule care sunt capabile s se cupleze cu antigenul i s determine reacie alergic. Pot fi de mai multe tipuri: G, M, E, A, D. Pot fi monomeri, dimeri, pentameri. Dup mecanismul de producere exist 4 tipuri de reacii alergice: 1) reacii alergice de tip anafilactic (de tip 1): fac parte din categoria reaciilor imediate, sunt mai frecvente la persoanele cu predispoziie la boli alergice. ocul anafilactic este o manifestare acut, cu caracter sistemic a alergiilor de tip 1. Sindromul este foarte grav, fiind declanat n special cnd alergenul este introdus n organism pe cale injectabil. (n aceast privin penicilinele sunt medicamentele cu riscul cel mai mare.) Simptomele (se dezvolt n cteva minute) sunt: dispnee acut cu sufocare prin bronhospasm i edem laringean, urmat de hta pn la colaps. Manifestrile clinice mai puin grave i mai frecvente: urticaria, astm bronic (aprute dup peniciline i acid acetilsalicilic). Intervenii n caz de oc anafilactic sunt: adrenalina administrat subcutanat i nu intravenos (crete brutal TA) sau hidrocortizon hemisuccinat (i.v.). 2) reacii alergice de tip 2: se datoreaz formrii de anticorpi prin imunoglobulinele E i M direcionai specific mpotriva unor constitueni celulari. Anticorpii formai au proprieti aglutinante i determin liza celular. (astfel se explic unele anemii, trombocitopenii produse de sulfamide, cinin/chinidin) 3) reacii alergice prin complexe imune (de tip 3) - se datoreaz formrii de complexe ntre antigeni i anticorpi circulani (imunoglobuline G i M). Complexele imune solubile care se formeaz se fixeaz n vasele mici i n membranele bazale declannd fenomene inflamatorii. Manifestrile clinice mai frecvente sunt: boala serului (caracterizat prin febr, urticarie, adenopatie=ganglioni mrii), unele forme de pneumonii.(Ex: peniciline, sulfamide, nitrofurantoina)

26

4) reacii alergice mediate celular (de tip 4): fac parte din categoria reaciilor ntrziate, se datoreaz interveniei limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfochine provocnd fenomene inflamatorii. De obicei, manifestrile acestui tip de reacii alergice sunt cutanate: dermatita de contact (apare prin administrare local de neomicin, gentamicin) 4. Tolerana: const ntr-o sensibilitate redus / absena sensibilitii la unele aciuni ale unui medicament. Tolerana. congenital - apare imediat dup natere, poate fi: de specie sau de grup. Tolerana dobndit - poate avea la baz un mecanism farmacocinetic/ farmacodinamic cu desensibilizarea receptorilor. Tolerana adevrat se dezvolt lent i nu este niciodat complet. Se cunosc cteva aspecte ale toleranei: - obinuina - const n diminuarea treptat a unor efecte ale unui medicament n urma adminitrrii repetate; fenomenul este reversibil. - mitridatismul -reprezint capacitatea unui organism de a suporta fr simptome deosebite, ca urmare a administrrii de cantiti progresiv crescnde dintr-o substan, doze, care la prima administrare pot produce efecte toxice. (ex fumtorii care suport doze mari de nicotin) - tolerana ncruciat - se poate produce ntre 2 sau mai multe medicamente (ex: alcoolicii sunt mai puin sensibili la anestezice generale) - tahifilaxia (tolerana acut) - const n diminuarea progresiv a intensitii efectului unor doze constante dintr-o substan prin administrare repetat la intervale scurte de timp. Prin ntreruperea administrrii se ajunge repede la redobndirea sensibilitii iniiale. (ex efedrina, nafazolina) Tolerana nu trebuie confundat cu efectele farmacodependenei (cei care se drogheaz). Farmacoepidemiologia investigheaz impactul medicamentelor asupra evoluiei bolilor n populaie. Farmacovigilena reprezint un sistem de monitorizare continu a reaciilor adverse ale produselor medicamentoase. 27

2. Medicaia cu aciune asupra sistemului nervos vegetativ

Acest grup cuprinde medicamente care modific controlul vegetativ al structurilor efectoare (muchii netezi, miocard, glande) acionnd la nivelul sinapselor colinergice sau adrenergice neuroefectoare sau ganglionare.

I.

Substane care acioneaz n sistemul colinergic

Domeniul cholinergic = reprezint totalitatea neuronilor i a sinapselor care folosesc ca mediator chimic acetilcolina. Acetilcolina este un compus cuaternar de amoniu sintetizat din colin i acetat activ sub influena catalitic a colin-acetilazei n butonul presinaptic. Colina este preluat i introdus n terminaia nervoas pritr-un transportor specific i apoi acetilat. Dup sintez acetilcolina este depozitat n vezicule presinaptice din care este eliberat n fanta sinaptic n momentul depolarizrii membranei presinaptice i sub influena ionilor de calciu. Legend:

28

-

= noradrenalin = acetilcolin M = receptor muscarinic N = receptor nicotinic 1 = sinaps terminal 2, 3 = sinapse ganglionare 4 = sinaps neuro- MSR 5 = sinaps neuromuscular 6 = sinaps terminal simpatic

O sinaps colinergic este format din: - membran presinaptic reprezentat de o terminaie nervoas butonat - fanta sinaptic - membran postsinaptic Cnd fibra nervoas se depolarizeaz acetilcolina este liber n fant i se fixeaz pe receptorii colinergici de pe membrana post sinaptic. Activarea receptorilor este urmat de modificarea permeabilitii membranare. Aciunea este terminat prin inactivarea rapid a acetilcolinei prin hidroliz enzimatic, catalizat de acetil colinesteraza. Receptorii colinergici au situs receptor care se potrivete perfect cu acetilcolina. Molecula ei cuprinde un capt cationic, care ptrunde ntr-un sediu anionic al receptorului, i o grupare steric care se fixeaz de un sediu esterofil Populaia de receptori colinergici nu este omogen, existnd dou tipuri de receptori: a) Receptorii muscarinici (RM) o o excitabilitii sunt receptori n serpentin sunt stimulai specific de muscarin sunt de 5 tipuri: M1, M2, M3, M4, M5 receptorii M1 sunt situai n SNC, n unele plexuri nervoase periferice stimuleaz depolarizarea membranei i excitaia receptorii M2 se gsesc n miocard, terminaiile presinaptice periferice stimuleaz hiperpolarizarea membranei i scderea

29

o

receptorii M3 se gsesc n cel. gl. Exocrine,musc. neted visceral, stimuleaz excitaia cu excepia rr. de la nivelul vaselor

endotelilul vascular, ochi, SNC (produc vasodilataie).

b) Receptorii nicotinici (RN) o o sunt receptori n serpentin sunt stimulai specific de nicotin sunt formai din 5 subuniti care formeaz un canal de sodiu stimularea lor determin deschiderea canalului de sodiu urmat de un influx de sunt de 2 tipuri : receptori N ganglionari situai la nivelul ggl. vegetativ parasimpatic i la receptori N musculari situai la nivelul plcii terminale motorii.

sodiu i depolarizare membranar

nivelul glandei medulosuprarenale; Terminarea efectului colinergic se datoreaz degradrii acetil-colinei de ctre colinesteraze, sunt 2 tipuri de colinesteraz: A. B. colin-esteraza adevrat sau acetil-colin-esteraza, care are o putere foarte pseudo colin-esteraza sau butiril-colin-esteraza. Substanele cu aciune n domeniul colinergic sunt de 2 tipuri: Parasimpatomimetice Parasimpatolitice mare de degradare a acetil-colinei

1. ParasimpatomimeticeleParasimpatomimeticele sunt substane cu aciune similar cu stimularea vagal i sunt de 2 tipuri: a. Parasimpatomimeticele directe

30

b.

Parasimpatomimeticele indirecte

a.muscarinici)

Parasimpatomimeticele directe- acioneaz ca agoniti ai RM (receptori

Acetilcolina o hipotensiune o bronice o digestive o o astfel pe musculatura neted visceral are efect de cretere a motilitii la nivelul ochilor: produce mioza prin contracia musculaturii irisului, fazice i de relaxare a sfincterelor produce spasm de acomodaie cu fixarea vederii de aproape datorit contraciei musculaturii ciliare i scade presiunea intraocular datorit favorizrii scurgerii umorii apoase din compartimentul anterior al ochiului (mioz) o la nivelul SNC: mbuntete funciile cognitive (M1) acetil-colina are structur cuaternar de amoniu (structur polar) din acest motiv nu se folosete n scop terapeutic deoarece are efecte brutale (efecte de pe aparul degestiv:stimuleaz peristaltismul digestiv i crete secreiile pe aparatul respirator: bronhoconstricie i creterea secreiilor traheostimuleaz RM i RN efecte : pe aparatul cardio-vascular: deprimare cardiac i vasodilataie cu

trece greu prin membranele biologice intensitate mare care se instaleaz foarte repede) generalizate i de foarte scurt durat. Pilocarpina - este un alcaloid vegetal - are structur diferit de a Ach, din acest motiv nu este degradat de colinesteraz i are efecte de lung durat - stimuleaz n special RM - efecte :

31

ocreterea secreiilor exocrine n special secreia salivar i sudoripar (transpiraia) oscade presiunea intraocular - este o substan destul de toxic, din acest motiv sistemic este folosit numai ca antidot n intoxicaiile cu atropin - principala utilizare a pilocarpinei e n aplicaiile locale conjunctivale pentru tratamentul glaucomului (n acest caz se folosesc soluii de concentraie ntre 0,5 i 4 %). - mod de administrare:

Dg: Glaucom cronic simplu Rp: Pilocarpin nitric ung 2% tub orig. nr I (unu) Ds: ext. n sacul conjunctival de 4 ori pe zi la 6 ore Muscarina - este un alcaloid vegetal foarte toxic care stimuleaz numai RM - nu se folosete terapeutic, se folosete numai experimental. Carbacol agonist muscarinic sintetic are proprieti asemntoare cu Ach acioneaz preponderent asupra ochiului, tubului digestiv i asupre rinichilor se indic n glaucom, atonie intestinal postoperatorie.

Contraindicaii ale ale agonitilor muscarinici: la femeile care alpteaz i n sarcin la oferi, dispeceri se impune pruden la pacienii cu astm bronic, cu Hta, bradicardie i n

miocardite.

32

Reacii nedorite i adeverse: dup administrarea n sacul conjunctival poat aprea mioz cu tulburri de dup administrarea sistemic pot aprea bronhospasm, sindroame diareice, adaptare la ntuneric i la distan hipersecreia glandelor exocrine.

b.

Parasimpatomimeticele indirecte: acioneaz prin inhibarea colinesterazei

determinnd acumulare de Ach n fanta sinaptic, din acest motiv numindu-se i anticolinesterazice. Sunt de 2 tipuri: reversibile ireversibile

Anticolinesterazice reversibile formeaz un complex disociabil cu enzimeleFizostigmin (Ezerin) - este un compus cuaternal de amoniu - este destul de toxic, din acest motiv sistemic este folosit numai ca antidot n intoxicaia cu atropin - aplicat local conjunctival este util n tratamentul glaucomului, dar are un dezavantaj c produce iritaie local Neostigmina (Miostin) - are structur cuaternar de amoniu - este mai puin toxic - acioneaz pe RM i RN - indicaii terapeutice datorit efectelor M este folosit n : otratamentul ileusului paralitic postoperator otratamentul atoniei sau hipotoniei vezicii urinare otratamentul glaucomului oca antidot n infecia cu atropin - datorit efectelor N este folosit n tratamentul miasteniei gravis i supradozrii curarizantelor 33

- reacii adverse : ocolici digestive odiaree ovrsturi ohipotensiune obradicardie obronhospasm - contraindicaii : on ileusul obstructiv ola pacieni cu obstacole mecanice pe cile urinare ola hipotensivi ola asmatici on insuficiena cardiac ola femeile nsrcinate ola pacienii la care s-a administrat curarizante depolarizante - mod de administrare : se administreaz fie injectabil intra-venos fie intern.

Dg: Atonie muscular postoperatorie Rp: Miostin (Neostigmin bromhidric) sol. inj. 0.5 mg fiola 1 ml nr. IV (patru) Ds: inj.subcut. 1 fiol o dat Edrofoniu

- are proprieti asemntoare cu a neostigmina, dar efectele sunt de duratfoarte scurt, se folosete numai pentru diagnosticul miasteniei gravis. Anticolinesterazice ireversibile inactiveaz ireversibil colinesterazele, nu se folosesc terapeutic, sunt substane toxice folosite ca gaze toxice de lupt (Trilam), sau ca insecticide n agricultur cum sunt organofosforicele (Parationul).

34

Organofosforicele sunt substane foarte liposolubile, ele ptrund uor n organism prin inhalare, ingestie sau transtegumentar. n doze mari poate aprea intoxicaia acut cu anticolinesterazice ireversibile= criza colinergic manifestat clinic prin grea, vom, diaree, hipersecreie bronic, hta, fasciculaii i slbiciune muscular, confuzie mintal, com. n caz de supravieuire pot persista luni de zile simptome reziduale: iritabilitate, oboseal, pierderea memoriei,comaruri, paralizia extremitiilor. Tratamentul intoxicaiei cu organofosforice se face prin : - ndeprtarea toxicului neabsorbit (splturi gastrice dac a nghiit ) - administrarea intravenoas de doze mari de Atropin (1,2 fiole la 2-4 minute) - administrarea de reactivator de colinesteraz (oximele Obidoxima) - administrarea de anticonvulsivante: tiometadion - respiraie artificial Obs: Anticolinesterazicele se folosesc n tratarea bolilor ca demena senil i Alzheimer deoarece n aceste boli apare un deficit colinergic n urma unor afeciuni ale neuroniilor colinergici. Medicamentele mbuntesc procesele de memorie i cognitive. Reactivatorii colinesterazelor: sunt medicamente care se adminstreaz n intoxicaiile cu anticolinesterazice ireversibile. Ei refac funcia enzimatic prin preluarea toxicului i eliberarea enzimei. Aciunea lor este util doar n primele ore ale expunerii la anticolinesterazice (Toxogonin, Pralidoxina).

2. ParasimpatoliticeleParasimpatoliticele sunt substane care acioneaz antagonist la nivelul sinapselor parasimpatice terminale, mpiedicnd efectele excitrii nervilor parasimpatici de ctre substanele parasimpatomimetice i Atropina - este una alcaloid vegetal cu structur aminic - efecte : anticolinesterazice. Aciunea parasimpatolitic se datoreaz blocrii specifice a receptorilor colinergici.

35

ola nivelul aparatului cardio-vascular: produce tahicardie i creterea vitezei de conducere la nivel cardiac, din acest motiv este folosit n tratamentul blocurilor cardiace produse de digitalice. ola nivelul aparatului respirator: produce scderea secreiilor i mpiedic bronhospasmul i bronhoconstricia produse de anestezice ola nivelul aparatului digestiv: scade secreiile gastrice, din acest motiv poate fi folosit ca antiulceros, datorit scderii secreiilor digestive poate apare un efect advers de uscare a gurii. ola nivelul musculaturii netede digestive, biliare, urinare: scade contraciile, din acest motiv poate fi folosit ca antispastic miotrop, datorit scderii contraciilor digestive ea poate produce constipaie, iar datorit scderii contraciilor vezicii urinare poate produce reacia advers de retenie urinar ola nivelul ocular: produce midriaz datorit relaxrii musculaturii circulare a irisului, datorit acestui efect este folosit pentru producerea midriazei pentru examenul fundului de ochi i pentru a mpiedica producerea aderenelor ntre iris i cristalin la pacienii cu irido-ciclite; datorit midriazei atropina produce ca reacii adverse : fotofobia, deoarece efectele atropinei sunt de lung durat, ea nu mai este folosit pentru indicaii oftalmologice dect foarte rar. Atropina mai produce cicloplagie (incapacitatea adaptrii vederii la aproape datorit lipsei de contracie a musculaturii ciliare). Datorit cicloplegiei este folosit pentru determinri ale indicelui de refracie al cristalinului la copii, dar produce ca reacie advers incapacitatea adaptrii la vederea pentru aproape, datorit cicloplegiei; ea crete presiunea intraocular i este contraindicaie n glaucom. oatropina mai este folosit pentru tratamentul intoxicaiilor cu parasimpatomimetice directe sau indirecte. - contraindicaii: oglaucomul intraoculare ) (boala caracterizat prin creterea presiunii

36

oadenomul de prostat oatonie gastro-intestinal , ileus paralitic ocardiopatia ischemic grav on sarcin i la femeile care alpteaz ooferi - mod de administrare se administreaz intern i injectabil intra-venos (IV) n doze de 0,5-1mg odat Dg: Intoxicaie cu organofosforice Rp: Atropin sulfuric sol.1/ fl. 1 ml nr. X (zece) Ds: inj. iv.1 fiol o dat pe zi(se pot da 5-6 fiole pe zi) Scopolamina - este un alcaloid vegetal foarte liposolubil - trece uor barieera hemato-encefalic - are toate efectele atropinei, dar n plus a re efecte anti-emetice i deprimante pentru SNC - este folosit limitat la pacienii cu agitaie marcat i n tratamentul rului de micare - reacii adverse ouscarea gurii oconstipaie otulburri de vedere otulburri de miciune osedare marcat - are aceleai contraindicaii ca ale atropinei Butilscopolamina(Scobutil) - este butil derivatul cuaternar de amoniu al scopolaminei - datorit structurii polare nu trece bariera hemato-encefalic i nu apar efecte deprimante pe SNC 37

- are numai efecte periferice antispastice i antisecretorii - se folosete n principal n tratamentul colicelor digestive, biliare i renale - mod de administrare:se administreaz fie intern fie injectabil Dg: Colica biliar Rp: Scobutil sol. inj. fl. A 5 ml nr. II (dou) Ds: inj iv 1 fl o dat (se poate repeta la 8-12 ore) Propantelina i Metantelina sunt ali compui cuaternari de amoniu utilizai pentru aciunea antispastic i antisecretorie. Pirenzepina (Gastrozepin) - este un parasimpatolitic care la doze obinuite blochez selectiv RM, din plexurile nervoase digestive - datorit efectului antisecretor localizat digestiv se folosete ca anti-ulceros - ca reacii adverse poate produce diaree Oxibutirina (Driptane) - are aciune anticolinercic preponderent asupra veyicii urinare scznd contracia detrusorului vezicii i a presiunii intravezicale - indicaii: - incontinena urinar i eurezis datorat imaturitii vezicale mod de administrare: pe cale oral Dg: Vezic urinar imatur Rp: Driptane compr 5 mg compr nr. XC (nouzeci) Ds: int. de 3 ori pe zi la 8 ore Ipratropin (Atrovent) - este un parasimpatolitic folosit ca antiasmatic

38

- aciune bronhodilatatoare de durat lung influennd puin vscozitatea secreiilor traheo-bronice. - se administreaz pe cale inhalatorie att n astm bronic ct i n bronitele cronice. Medicamente folosite n oftalmologie (Mydrium-colir) pentru a produce midriaz i a facilita anumite investigaii au durat scurt de aciune Medicamntele cu aciune anticolinergic central (Romparkin): se utilizeaz n tratamentul bolii Parkinson n parkinsonismul postmedicamentos acestea reduc tremorul, hipertonia muscular i sialoreea.

3. Substane ganglionareSubstanele ganglionare cuprind o serie de substane care acioneaz asupra ganglionilor vegetative periferici, interfernd cu cu funcia Ach de neurotransmitor la nivelul sinapselor ganglionare Sunt de 2 tipuri : nicotinice i ganglioplegice

a. Nicotinicele:Nicotinicele acioneaz asupra receptorilor colinergici de pe membrana postsinaptic la nivelul membranei neuronilor ganglionari. Activarea receptorilor nicotinici provoac depolarizare i excitatie .Produc iniial stimularea RN ganglionari parasimpatici, apoi a celor simpatici i apoi produce paralizii ganglionare. Nicotina - este un alcaloid toxic din frunzele de tutun este foarte liposolubil n mod obinuit ptrund n organism prin fumat efecte: - stimuleaz receptorii ganglionari simpatici i parasimpatici, cu efecte muscarinice i efecte adrenergice.

39

muscarinice. -

pe organele cu inervaie dominant parasimpatic, determin efecte

pe organele cu inervaie dominant simpatic (de ex. majoritatea vaselor), pe organele cu inervaie echilibrata, la doze mici determin efecte

determin efecte adrenergice. muscarinice, la doze medii da efecte adrenergice, iar la doze mari determin paralizie. (De ex., pe inima i tub digestiv, nicotina determin efecte parasimpatice la doze mici, iar la doze medii d efecte adrenergice). pe aparatul respirator, fumatul crete rezistenta cilor aeriene la fluxul de pe suprarenala, stimuleaz eliberarea de catecolamine pe SNC, scade activitatea psihomotorie, capacitatea intelectual; aer i crete secretia glandelor bronice prin iritarea mucoasei bronice.

stimuleaz, apoi paralizeaz centrii bulbari i suprabulbari. pe muchi, stimuleaz i apoi paralizeaz placa motorie. nicotina este o substan foarte toxic la om doza letal este de 60 mg (o

pictur); ntr-o igaret, pe lng nicotin se gsesc i unele elemente radioactive (poloniu, stroniu) i gudroane (apar n fumul de igar), care au aciune iritant i au potenial cancerigen. intoxicaia cu nicotin poate fi acut sau cronic. intoxicaia acut apare la persoanele care fumeaz pentru prima oar, sau la

cele care, dup o pauz lung de abstinen, fumeaz din nou. - intoxicaia acut sever survine accidental la muncitorii din industria tutunului. n forma uoar apar: grea, vom, diaree, crampe abdominale, salivaie, palpitaii, stare de ru. - n forma sever apar colaps, hipotensiune, convulsii; se poate ajunge la com i chiar moarte prin paralizia respiraiei. intoxicaia cronic, poart numele de tabagism i apare la cei care abuzeaz de fumat i creeaz dependen, mai ales psihic. - tabagismul se asociaz cu o cretere a frecvenei unor boli: creterea frecvenei cancerului pulmonar, i de vezic urinar, se produce bronita cronic, tabacic, agraveaz boli cronice: cardiopatia ischemic, angina pectoral, boli vasculospastice, ulcer gastric sau duodenal. 40

- la mamele fumtoare: avortul spontan este mai frecvent, copiii sunt subponderali, dezvoltarea copiilor este mai lent. tratamentul tabagismului se face prin ntreruperea fumatului, metoda cea mai brusc (la fumtorii cu bronit cronic, abstinena determin eficace este ntreruperea agravarea bolii).

b. GanglioplegiceGanglioplegicele sunt substane care blocheaz de la nceput RN ganglionari. efecte: asupra aparatului cardiovascular, inervat dominant simpatic provoac: - scdere marcat a tensiunii arteriale (cele mai puternice antihipertensive existente), efectul este evident n ortostatism. Controlul vasomotor simpatic, tonic i reflex, este suprimat. Caracterul ortostatic se explic prin abolirea reflexelor simpatice, nemaiperminduse astfel redistribuirea sngelui n ortostatism. Hipotensiunea ortostatic excesiv poate duce la colaps sau lipotimie (bolnavii trebuie s stea culcai cteva ore dup administrarea medicamentului). - sunt indicate n tratamentul crizelor hipertensive severe i pentru obinerea hipotensiunii controlate asupra aparatului digestiv: scot din funcie parasimpaticul realiznd o ntrziere a tranzitului intestinal, de la constipaie pn la ileus paralitic. Efectele adverse digestive au mai mic importan, pentru c substanele se administreaz pe o perioad scurt de timp. - reprezentani: Pentoliniul i Trimetafanul care nu pot fi administrate dect intravenos (n perfuzii); au laten sczut, 1-2 minute, iar durata efectului este foarte scurt (aprox. 10 min.). Fiind substane cu efect foarte controlabil, se administreaz n marile urgene hipertensive i pentru controlarea hemoragiei, prin scderea tensiunii arteriale, n interveniile chirurgicale sngernde. Hipotensiunea brutal poate fi cauz de reacii adverse. Scderea tensiunii determin mobilizarea sngelui din teritoriul cu vase sclerozate i inextensibile, ctre teritorii cu vase normale, ceea ce poate duce n timp la agravarea cardiopatiei ischemice. Vasele devenite

41

rigide prin ateroscleroz nu se pot dilata, iar teritoriile irigate de ele devin ischemice, sngele ngrmdindu-se n regiunile unde vasodilataia a fost posibil.

4. Substane curarizanteSubstanele curarizante sunt blocante neuromusculare care relaxeaz, apoi paralizeaz musculatura striat.n funcie de volumul moleculei curarizantele se mpart n: a. Pahicurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul voluminoas, care se metabolizeaz greu: Tubocurarina, Galamina, Pancuroniu. b. Leptocurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul mic (pe un lan de atomi de carbon): Hexametoniu, Decametoniu, Suxametoniu. Din punct de vedere al mecanismului de aciune, curarizantele se mpart n: Curarizante depolarizante sau acetilcolinomimetice se fixeaz de receptorii nicotinici de la nivelul plcii motorii, producnd depolarizarea fibrei musculare, putnd apare fasciculaii musculare. Curarizantele antidepolarizante se fixeaz pe receptorii nicotinici din placa motorie blocnd competitiv legarea acetilcolinei. Toate curarizantele au structuri cuaternare de amoniu i se administreaz injectabil intravenos(IV). - efecte: orelaxarea musculaturii striate n caz de intervenii chirurgicale oa uura manevrele de reducere a fracturilor sau a luxaiilor n ortopedie oa uura manevrele de intubare ocombaterea unor crize convulsive cum sunt cele din tetanos sau din electroocuri - reacii adverse : oapnee toxic prin supradozare oileus paralitic ohipotensiune 42

obronhospasm oreacii alergice - contraindicaii : ola pacienii cu deficit respirator ola pacienii alergici la curarizante ola pacienii asmatici ola pacienii hipotensivi ola pacienii cu deficit genetic de pseudo-colinesteraze sunt contraindicate curarizantele depolarizate.

a. Pahicurarerele- sunt,n general, curarizante antidepolarizante. - primul medicament cunoscut a fost curara care conine un alcaloid numit tubocurarin. - Tubocurarina este o pahicurar ce conine 2 grupri de amoniu, putnd bloca receptorii nicotinici de la nivelul plcii motorii. Astfel, Tubocurarina determin paralizia flasc a musculaturii striate. - Paralizia se instaleaz ntr-o anumit ordine, n funcie de doz: 1. 2. 3. 4. 5. Muchii degetelor Muchii gtului Muchii trunchiului Muchii intercostali Muchiul diafragmei

Aceast succesiune este important pentru stabilirea dozei n terapie: pentru o intubaie traheal este nevoie de o doz mic pentru relaxarea musculaturii gtului, iar pentru o intervenie chirurgical pe abdomen, doza necesar este mai mare. Existena gruprilor de amoniu face ca tubocurarina s aib caracter polar i s nu se absoarb din tubul digestiv. De aceea, nu se administreaz pe cale oral, ci numai i.v. Dup injectare, efectul curarizant apare n circa 1 minut, atingnd nivelul maxim n 5 minute, i ncepe s scad dup 20 de min. Paralizia dureaz circa 30-60 min. n cazul administrrii unei doze mari, care ar putea paraliza diafragmul, exist un antidot: substanele care inhib colinesteraza. Aceste substane cresc cantitatea de acetilcolin n fanta sinaptic; astfel, acetilcolina deplaseaz curara de pe receptorii nicotinici. 43

Tubocurarina se folosete n situaiile n care este indicat relaxarea musculaturii: n anestezia general. Relaxarea musculaturii este posibil i datorit anestezicelor generale, dar doza trebuie mult crescut, devenind toxic. Astfel, tubocurarina permite scderea dozei de anestezic. Efectele tubocurarinei mai sunt folosite n: a oaselor. n psihoterapie n tratamentele electroconvulsivante nu au selectivitate mare pentru receptorii musculari, putnd astfel, s influeneze i produce eliberarea de histamin n organism, avnd reacii anafilactoide Curarizantele au unele inconveniente: receptorii ganglionari scade tensiunea arterial. (asemntoare cu reaciile anafilactice): erupii urticariene, bronhospasm, scderea tensiunii arteriale, tahicardie. Aceste efecte adverse pot aprea fie la doze mari, fie la injectarea rapid a curarizantelor. Tubocurarina este contraindicat la bolnavii cu miastenie gravis i trebuie folosit cu pruden la alergici i la bolnavii cu boli vasculare. Avnd n vedere efectele adverse, au aprut 2 substitueni de sintez: galamina i pancuroniu. Galamina are o structur cu 3 grupri de amoniu, i are un indice terapeutic mai bun dect tubocurarina. Are acelai efect cu tubocurarina, dar efectul ganglioplegic i eliberarea de histamin sunt slabe. n schimb, galamina produce efecte parasimpatolitice ce au drept urmare: tahicardie i creterea tensiunii arteriale.Deci, se impune utilizarea cu grij n cazul bolnavilor cardiaci i hipertensivi. Pancuroniu este un curarizant cu structur de steroid i cu poten superioar galaminei. Efectul se instaleaz rapid, cam ntr-un minut i se menine mai puin de o or. Administrat i.v. rapid determin tahicardie i hipertensiune, probabil prin stimulare ganglionar simpatic. reducerea fracturilor vechi permite relaxarea muchilor pentru punerea cap la cap

44

Pahicurarele au o perioad de laten lung i efect lung. Latena este cu att mai lung i efectul este mai lung, cu ct doza este mai mare. De aceea, aceste curarizante nu pot fi folosite la relaxarea musculaturii gtului pentru intubare.

b. LeptocurareleDecametoniu are 2 grupri de amoniu legate la capetele unui lan de 10 atomi. Are efect curarizant depolarizant mai prelungit, greu de controlat. Este puin folosit. Suxametoniu (succinil metoniu) are catena foarte scurt i este avantajoas folosirea sa n intubaia traheal. Reprezint medicaia de elecie n intubaia traheal. Suxametoniu nu blocheaz receptorii nicotinici, ci i stimuleaz producnd depolarizare. Dar, stimularea prelungit a receptorilor nicotinici duce la paralizia acestora. Din punct de vedere clinic, apar fasciculaii musculare, urmate de paralizia muchilor. Depolarizarea intens pe care o produce are ns, i unele implicaii: pentru c acioneaz prin depolarizare, n cazul unei supradoze, nu mai pot fi fasciculaiile musculare produse duc la dureri musculare dup anestezie, i uneori folosii drept antidot inhibitorii de colinesteraz. pot aprea pierderi de K+ n muchi. Datorit asemnrii cu acetilcolina (suxametoniu este format, practic, din 2 molecule de acetilcolin) suxametoniu este metabolizat rapid de colinesteraz, avnd astfel un efect de scurt durat. Exist persoane care au un deficit de colinsteraz datorit unui defect genetic. La acestea, suxametoniu trebuie folosit cu mult grij, pentru c, datorit deficitului de colinestaraz, suxametoniu este metabolizat parial de ctre pseudocolinesteraza din plasm. Astfel, rmne substan nemetabolizat i poate apare o reacie advers idiosincrazic ce poate avea drept efect paralizia diafragmului. Datorit existenei acestor persoane, se pot efectua o serie de teste naintea administrrii de suxametoniu: decelarea colinesterazei din eritrocit i prezicerea existenei ei la nivel sinaptic. Datorit efectului scurt, suxametoniul este indicat n intervenii de scurt durat ce necesit o relaxare muscular: intubaie traheal, endoscopie, reducere de fracturi. Poate fi utilizat i n intervenii de durat, dac este administrat n perfuzie i.v.

45

II. Substane care acionez n domeniul adrenergicD omeniul adrenergic are 2 componente : 1. 2. Nervoas Endocrin .

1. Componenta nervoas cuprinde neuroni i sinapse ce folosesc ca neurotransmitor urmtoarele catecolamine : noradrenalina (NA) sau norepinefrina este neurotransmitor la nivelul adrenalina sau epinefrina (A) acioneaz la nivelul unor sinapse din SNC dopamina este mediator pe sinapse din creier (sinapse dopaminergice din sinapselor simpatice terminale i al unor sinapse din SNC .

sistemul limbic, sistemul extrapiramidal i hipotalamus ) i sinapse din periferie (n teritoriul vaselor splanhnice i renale ). 2. Componenta endocrin cuprinde glanda medulosuprarenal, care secret un amestec de A i NA . Catecolaminele se sintetizeaz pornind de la un aminoacid tirozin. n citoplasma neuronilor adrenergici i a celulelor din MSR, tirozina este hidroxilat n dopa , iar aceasta este decarboxilat n dopamin . n veziculele granulare din terminaiile axonale, prin hidroxilare dopamina este transformat n noradrenalin formeaz adrenalina. NA este depozitat sub form inactiv n vezicule granulare la nivelul terminaiilor adrenergice. Veziculele din celulele din MSR care conin A sau NA au dimensiuni mai mari. La nivelul terminaiilor simpatice exist i neurotransmitori liberi ntr-o form protejat de inactivarea enzimatic . Impulsul nervos sau stimularea simpatic determin distrugerea granulelor de depozit i eliberarea n fanta sinaptic de NA . Se produc succesiv : depolarizarea membranei presinaptice cu influx de ioni de Ca, exocitoza veziculelor i eliberarea mediatorului. NA eliberat se fixeaz pe receptorii adrenergici de pe suprafaa membranei postsinaptice . Sunt apoi prin N metilarea NA se

46

declanate reacii chimice n lan care determin efectele corespunztoare asupra structurilor postsinaptice. Receptorii adrenergici se mpart n 2 clase mari : A. 1. 2. B. 1. 2. 3. A. 1. Receptori de tip - se mpart n 2 subclase: Receptori 1 Receptori 2 Receptori de tip se mpart n 3 subclase : Receptori 1 Receptori 2 Receptori 3 Receptorii de tip Receptorii 1 sunt receptori cuplai cu proteina G ce activeaz fosfolipaza C 2. Fosfolipaza A2 hidrolizeaz acidul arahidonic i iniiaz Fosfolipaza D se formeaz acid fosfatidic. vasoconstricie cutanat , pe mucoase , renal i splanhnic. contracia capsulei splenice contracia musculaturii tractului genito-urinar. midriaz prin contracia muchiului radiar al irisului . relaxarea musculaturii tubului digestiv hiperglicemie prin glicogenoliz i gluconeogenez.

.Cuplarea mediatorilor cu receptorii 1 mai pot activa : producerea de prostaglandine i leucotriene. Activarea receptorilor 1 provoac efecte 1 adrenergice :

Receptorii 2 sunt cuplai cu proteine Gi ce inhib adenilatciclaza i duce la Receptorii 2 sunt de 3 feluri : presinaptici, postsinaptici, extrasinaptici

scderea concentraiei de AMPc . (nesinaptici). Efectele activrii receptorilor 2 presinaptici - inhib eliberarea de noradrenalin . Efectele activrii receptorilor 2 postsinaptici: relaxeaz musculatura neted a tractului gastrointestinal stimularea secreiei salivare

47

inhibarea secreiei de insulin inhibarea secreiei de renin scderea intensitii procesului de lipoliz la nivelul adipocitelor. Receptorii 2 extrasinaptici se gsesc la nivelul plachetelor sanguine , iar stimularea lor produce agregare plachetar.

B.

Receptorii adrenergici sunt cuplai cu proteinele G, iar activarea lor

provoac stimularea adenilatciclazei se formeaz o cantitate crescut de AMPc care activeaz proteinkinaze adenilat dependente . 1. 2. 3. Efectele stimulrii receptorilor 1 : stimuleaz activitatea cardiac, cu creterea contraciei miocardice i tahicardie. stimularea SNC , anxietate lipoliz i creterea concentraiei acizilor grai liberi n snge. Efectele stimulrii receptorilor 2 : relaxeaz musculatura neted bronic cu bronhodilataie relaxeaz musculatura neted a tractului genito-urinar. crete secreia de renin, insulin i glucagon. relaxeaz musculatura neted vascular (din muchii striai). provoac tremor al extremitilor. stimuleaz gluconeogeneza hepatic, glicogenoliza hepatic i muscular cu Efectele stimulrii receptorilor 3 - sunt mai puin cunoscute; provoac lipoliz

creterea glicemiei. cu eliberare de acizi grai din esutul adipos. Catecolaminele sunt inactivate prin biotransformare sau prin recaptare de ctre neuronii adrenergici . Recaptarea NA se face prin transport activ cu ajutorul a 2 sisteme transportoare: 1. 2. Primul sistem trece NA din lichidul extracelular n citoplasma neuronilor adrenergici. Al 2-lea este o ATP-az proton dependent, trece NA din citoplasm n veziculele

de depozit. Bioinatransformarea catecolaminelor este realizat de 2 sisteme enzimatice principale :

48

1.

Catecol-O-metiltransferaz (COMT), care se gsete n citoplasm. COMT

transform NA sau A din lichidul extracelular i NA sau A din snge, n normetanefrin (n cazul NA) i metanefrin (n cazul A). n continuare, aceti 2 produi intermediari, sub aciunea MAO sunt transformai n acidul vanililmandelic (acid 3 metoxi 4 hidroxi mandelic), ce va fi eliminat prin urin. 2. Monoaminooxidaza (MAO) care se gsete la nivelul mitocondriilor din butonii presinaptici. MAO dezamineaz oxidativ NA , rezultnd acidul dihirdroximandelic. Acidul dihirdroximandelic este transformat sub aciunea COMT n acid valinilmandelic, ce se va elimina prin urin. n intestin, catecolaminele administrate pe cale oral, sunt inactivate n mare parte prin reacii catalizate de sulfataze ale florei intestinale . Exist substane medicamentoase care activeaz sau blocheaz receptorii adrenergici, reprezentnd agonitii sau antagonitii din domeniul adrenergic . L-dopa administrat ca medicament merge pe calea transformrilor ce duc la formarea catecolaminelor. La bolnavii cu parkinson , dopa formeaz n creier dopamin i corecteaz deficitul de dopamin care d manifestrile motorii specifice bolii. Cocaina, care blocheaz recaptarea NA n terminaiile simpatice , crete disponibilul de NA pentru receptorii adrenergici , avnd efect simpatomimetic. Imipramina mpiedic recaptarea NA n neuronii din creier , mrind disponibilitatea NA n fanta sinaptic. A. B. Simpatolitice = blocante adrenergice = adrenolitice . Alcaloizii din secara cornut.

A. SimpatomimeticeleSimpatomimeticele (stimulante adrenergice, adrenomimetice ) sunt substane care provoac efecte asemntoare celor ale stimulrii nervilor simpatici acionnd agonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Marea majoritate a simpatomimeticelor au n structura lor un nucleu feniletilaminic. La catecolanime (adrenlin, noradrenalin) i izoprenalin, la nucleul feniletilaminic se mai adaug 2 grupri OH- fenolice n poziiile 3 i 4. Aceste grupri permit fixarea la receptorii adrenergici determinnd efectele i adrenergice.

49

Lipsa unui OH- reduce efectele, mai ales pe cele , iar absena ambilor OH- (la amfetanim i efedrin) confer proprieti simpatomimetice indirecte. I. Simpatomimeticele directe acioneaz direct asupra receptorilor adrenergici i membranari; unele au efecte predominant , altele au efecte predominant adrenergice. Efectele sunt potenate prin: denervarea simpatic (mpiedic captarea i inactivarea n terminaiile nervoase , i cocaina ( mpiedic recaptarea i respectiv inactivarea ). rezerpina ( realizeaz denervare simpatic de natur chimic ) crete suprafaa receptoare disponibil ).

II. Simpatomimeticele indirecte ptrund n terminaiile simpatice i elibereaz NA n fanta sinaptic, acionnd prin intermediul ei. Efectele lor sunt micorate prin : denervare simpatic, cocain ( scade permeabilitatea membranei presinaptice la simpatomimeticele indirecte ) i rezerpina ( epuizeaz depozitele de NA ). Dup aciunile farmacologice, simpatomimeticele se mpart n 3 grupe: I. adrenergice. II. III. I. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive i vasoconstrictoare cu aciuni Simpatomimetice folosite ca : bronhodilatatoare , vasodilatatoare i relaxante Simpatomimetice cu spectru larg de activitate : adrenergice i 1-adrenergice. uterine, care au aciuni 2 adrenergice. Simpatomimetice cu spectru larg de activitate , care aciuni i

Adrenalina (epinefrina) efecte : vasoconstricie n teritoriul cutanat, al mucoaselor i splanhnic . vasodilataie pe musculatura striat , cerebral i coronar . stimuleaz proprietile cordului . efect bronhodilatator relaxeaz musculatura neted digestiv , cu excepia sfincterelor . relaxeaz vezica i contract sfincterul vezical . midriaz crete glicemia , metabolismul oxidativ i valorile metabolismului bazal .

50

-

crete secreia de ACTH ( deci i secreia corticosuprarenalei ) .

Are o molecul instabil, uor oxidabil ; administrat oral, este distrus n mare parte , n tubul digestiv i n ficat. Injectat subcutanat se absoarbe lent din cauza vasoconstriciei locale . n organism este inactivat prin aciunea COMT i MAO i prin recaptare . reacii adverse substan cu potenial toxic ; dozele terapeutice injectate subcutanat pot provoca anxietate, palpitaii, lein ; dozele mari hipertensiune brutal , accidente vasculare , aritmii grave, pn la fibrilaie ventricular . Injectat produce uneori ischemie local prin vasoconstricie excesiv . Administrare injecii subcutanate 0,25-0,5 mg ( se folosete soluia 1 la mie ). Mai rar se folosete calea i.v. i se injecteaz lent 0,1 - 0,5 mg cu mult pruden. Utilizarea terapeutic este limitat datorit aciunii brutale i a spectrului larg. Principala indicaie este ocul anafilactic, urmrindu-se stimularea inimii, creterea tensiunii arteriale, bronhodilataie, ndeprtarea edemului mucoasei traheobronice. n tratamentul crizei de astm bronic este utilizat n injecii subcutanate. n aplicaii locale , este folosit n scop decongestiv i antihemoragic . Dg: oc anafilactic Rp: Adrenalin sol. 1 fiol 1 ml nr. II (dou) Ds: inj iv 1 fiol diluat n 10 ml ser fiziologic Efedrina este un alcaloid a crui structur chimic presupune prezena unui oxidril alcoolic, a unui substituent metil la carbonul al catenei laterale i la gruparea amino ; nu conine oxidrili fenolici . Aceste particulariti fac ca molecula s fie solubil, s treac uor prin membrane, s nu fie degradabil la nivel intestinal ; are efecte nervos centrale i durat prelungit de aciune . Acioneaz prin mecanism indirect, elibernd noradrenalin din terminaiile simpatice , i acioneaz n mic msur pe receptorii adrenergici . - efecte : vasoconstrictor , cu creterea tensiunii arteriale ; efectul este lent , cu durat mare stimuleaz inima provoac stimulare psihomotorie cu ndeprtarea senzaiei de oboseal. bronhodilatator mai puin intens dect adrenalina . 51 i mai puin intens dect cel al adrenalinei .

Nu poate fi folosit timp ndelungat : dup 7-10zile apar fenomene de tahifilaxie (se explic probabil prin epuizarea depozitelor de NA). - reacii adverse anxietate, insomnie, uneori palpitaii . Administrare subcutanat ( fiole de 10 mg i 50 mg ) , oral ( comprimate a 50 mg ), local pe tegumente i mucoase ( soluii 1 %) ca decongestiv. Se folosete limitat n tratamentul unor stri hipotensive, astm bronic , n miastenia gravis. II. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive i vasoconstrictoare

Noradrenalina ( norepinefrina ) efectul principal este vasoconstricia adrenergic . - efecte : vasoconstrictoare n teritoriile cutanate, ale mucoaselor i splanhnice cu consecine efectul cardiac este mic, deoarece efectul cardiostimulator de tip 1 este n mare hipertensive. parte mascat prin reflexe cardioinhibitoare ( declanate de creterea tensiunii arteriale ) i prin rezistena periferic crescut . - reacii adverse dozele mari pot crete mult tensiunea arterial cu risc de accidente cerebrale , cardiace, vasculare. n cazul perfuziei prelungite, ntrerupte brusc, poate surveni hipotensiunea arterial. Provoac uneori fenomene ischemice, n regiunea venei n care este perfuzat. Pentru evitarea acestui fapt, este necesar infiltrarea local de fentolamin care mpiedic vasoconstricia. Administrare nu se administreaz oral (este polar); se administreaz n perfuzie intravenoas lent ( soluie 4 mg la 1000 ml ). Este util n tratamentul colapsului. Dg: Colaps posttraumatic Rp: Noradrenalin sol. 2 fiol a 1 ml nr. II (dou) Ds: inj iv n vene mari 1 fiol diluat n 1 ml de ser fiziologic Fenilefrina i etilefrina sunt amine simpatomimetice, necatecolice, cu molecule stabile. Acioneaz predominant direct. Au efecte 1 adrenergice vasoconstrictoare. Efectul este de durat mai lung.

52

Se administreaz subcutanat, intramuscular, intravenos, mai ales n hipotensiune i colaps. Fenilefrina se administreaz i oral n strile de tensiune ortostatic. Nafazolina (rinofug) este un derivat sintetic cu efecte similare cu cele ale efedrinei; se aplic local n soluii de 1 la mie, ca decongestiv nazal. La copii se evit administrarea, deoarece se poate absorbi n cantiti crescute prin mucoasa nazal, cu deprimarea SNC. Se folosete maxim 7-10 zile datorit fenomenelor de tahifilaxie. Acioneaz prin eliberarea de NA. Este indicat mai ales n rinitele acute seroase. Dopamina - efecte: crete fora contractil a miocardului crescnd debitul cardiac ( efect 1 adrenergic ) scade rezistena periferic, producnd vasodilataie mezenteric i renal ( efecte dozele mari mresc rezistena periferic total prin efect vasoconstrictor catecolamin ce stimuleaz att receptorii adrenergici ct i pe cei dopaminergici din periferie.

dopaminergic ). adrenergic . Se folosete sub form de perfuzie i.v. mai ales n oc cardiogen. Dobutamina este un derivat de dopamin care stimuleaz selectiv receptorii 1 adrenergici. Se folosete n perfuzie i.v. n oc sau insuficien cardiac. III. Simpatomimetice folosite ca: bronhodilatatoare, vasodilatatoare i relaxante

uterine au aciuni 2 adrenergice fiind utile n astmul bronic, afeciuni vasculospastice periferice sau n iminena de avort sau de natere prematur. Structural, conin un substituent voluminos la gruparea amino care nu permite fixarea pe receptorii . Izoprenalina (bronhodilatin) este un bronhodilatator cu efect intens i durat relativ scurt. Se administreaz n inhalaii (aerosoli) sau sublingual n combaterea crizei de astm. Datorit efectului cardiostimulator (are i efecte 1) se folosete injectabil n blocuri atrioventriculare, insuficien cardiac. Reacii adverse : palpitaii, tulburri de ritm. Dg: Astm bronic 53

Rp: Bronhodilatin compr 10 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int sublingual 1 compr de doua ori pe zi la 12 ore Salbutamolul i fenoterolul sunt compui necatecolaminici cu efecte bronhodilatator (au predoninant aciune 2 adrenergic; aciunea 1 cardio stimulatoare este mai slab). Molecula este stabil ; efectul este durabil. Principala indicaie este astmul bronic. Salbutamolul este util i ca relaxant uterin. Dg: Iminen de natere prematur Rp: Salbutamol compr 4 mg compr nr. XXX (treizeci) Ds: int 1 compr de trei ori pe zi

B.

Simpatolitice

Simpatoliticele sunt substane care inhib funcia sinapselor adrenergice. Sunt clasificate n: I. blocheaz direct Blocantele adrenergice, sau inhibitoare adrenergice sau adrenolitice receptorii II. eliberarea mediatorului chimic. I. Blocantele adrenergice directe mpiedic aciunile ale adrenalinei prin blocarea electiv a receptorilor specifici. mpiedic vasoconstricia 1 adrenergic , dar nu i vasodilataia vasoadrenergic. majoritatea blocantelor adrenergice provoac vasodilataie prin diminuarea favorizeaz tahicardia datorit blocrii receptorilor 2, cu eliberare crescut de NA adrenergici, mpiedicnd astfel efectele substanelor

simpatomimetice i efectele stimulrii simpaticului. Neurosimpatolitice sau blocantele terminaiilor adrenergice acioneaz pe terminaiile simpatice periferice i epuizeaz depozitele de NA sau mpiedic

1. Blocantele adrenergice

controlului simpatic vasomotor. care acioneaz asupra receptorilor adrenergici.

54

Tolazolina este derivat imidazolic. - efecte : blocheaz receptorii adrenergici cu vasodilataie. stimuleaz inima, prin aciune adrenergic indirect. stimuleaz musculatura neted digestiv prin aciune parasimpatomimetic. stimuleaz secreia gastric prin aciune histaminic.

Reacii adverse sunt relativ frecvente : de exemplu, tahicardia reflex excesiv. Contraindicaii sunt numeroase ; de exemplu : ulcer, cardiopatie ischemic. Indicaii n afeciuni vasculospastice. Dg: Arteriopatie cronic obliterant Rp: Talazolin compr 25 mg compr nr. XC (nouzeci) Ds: int 1 compr de trei ori pe zi Fentolamina (regitina) este derivat imidazolic ; este utilizat ca vasodilatator n afeciuni vasculospastice . Se folosete n diagnosticul i tratamentul feocromocitomului (hipertensiunea arterial provocat de aceast tumor secretoare de catecolamine este sczut specific de fentolamin). reacii adverse : hipotensiune excesiv ; contraindicaii la persoanele cu ateroscleroz. Prazosin este un blocant 1 adrenergic electiv care provoac vasodilataie i hipotensiune. Nu determin tahicardie reflex ( nu blocheaz receptorii 2). Este folosit ca antihipertensiv. Dg: Hipertensiune arterial Rp: Prazosin compr 1 mg compr nr. XX (douzeci) Ds: int cte o jumtate de comprimat o dat pe zi 2. Blocantele adrenergice mpiedic selectiv efectele ale substanelor simpatomimetice i ale excitrii fibrelor simpatice . Ele acioneaz antagonist competitiv i blocheaz receptorii adrenergici de la nivelul structurilor efectoare inervate de simpatic. 55

Structura chimic: nucleu benzenic, caten lateral alchil aminic; ca i stimulantele adrenergice au un substituent voluminos la gruparea amino care permite fixarea electiv de receptorii . Blocantele se deosebesc de stimulentele adrenergice prin substituenii la nucleul aromatic. - efecte: pe inim determin bradicardie se diminueaz aciunea stimulilor simpatici i al catecolanimelor; se micoreaz automatismul sinusal i cel ectopic, este ntrziat conducerea atrioventricular, este mrit perioada refractar a fibrelor miocardice. scad presiunea arterial; mecanismul antihipertensiv nu este bine precizat (se presupune c blocheaz adrenergic unele formaiuni din SNC, avnd drept rezultat scderea tonusului vasomotor periferic). La scderea tensional poate contribui diminuarea debitului cardiac (prin privarea inimii de controlul adrenergic cardiostimulator) ca i scderea activitii reninei. efect antianginos se diminu frecvena i intensitatea crizelor dureroase la bolnavii cu angin pe