Cursuri Farmacologie

PAGE 2

FARMACOLOGIE

CURS 2

FARMACOCINETICA este partea farmacologiei care studiaz drumul parcurs de medicamente n organism: absorbie, distribuie, eliminare.

Latena este timpul scurs de la administrare pn cnd medicamentul ajunge la locul de aciune. Durata efectului depinde de perioada de contact dintre medicament i receptori.

Un proces de baz al farmacocineticii este traversarea membranei biologice. Traversarea depinde de structura membranei celulare. Membrana celular este o structur bimolecular lipidic traversat de pori apoi.

Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe modaliti:

1. Difuziune se face direct prin masa lipidic.

2. Filtrare se face prin porii apoi.

3. Transport activ.4. Pinocitoz Procesul cel mai frecvent este difuziunea, realizat direct prin membrane; este un proces pasiv, datorat unor diferene de concentraie (de la concentraii mai mari la concentraii mai mici). Cu ct diferena de concentraie este mai mare, cu att viteza de traversare este mai mare. Rezistena opus de membran este cu att mai mic cu ct medicamentul este mai liposolubil. Dac un medicament este hidrosolubil, nu traverseaz membrana. Dar, un medicament trebuie s fie i hidrosolubil. Cu ct coeficientul de partiie lipide-ap este mai mare, cu att medicamentul traverseaz mai repede membrana celular.

Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern, disociaz parial. Fracia nedisociat este nepolar i traverseaz membranele (dac substana este liposolubil). Fracia disociat nu poate traversa membranele deoarece este polar, ionii nefiind liposolubili i avnd dimensiuni prea mari pentru a trece prin canalele membranare. Medicamentele polare nu sunt liposolubile i nu pot traversa membrana.

Capacitatea de disociere depinde de pH-ul soluiei i de constanta de disociere pKa a medicamentului.

Un acid slab AH A- + H+

Log [ AH ] = pH pKa

[ A ] = 10 pKa pH

[ A ]- [AH]

Dac pH = pKa al substanei, [ A ] = [ AH ] (cantitatea disociat = cantitatea nedisociat).

Dac pH > pKa , raportul este subunitar, deci cantitatea nedisociat > cantitatea disociat (medicamentul se absoarbe mai uor).

Dac pH < pKa , raportul este supraunitar, deci cantitatea nedisociat < cantitatea disociat (medicamentul se absoarbe mai greu).

n diverse compartimente ale organismului exist pH-uri diferite, astfel nct se realizeaz o direcionare a medicamentelor dintr-un compartiment n altul, n form disociat sau nu. De exemplu, un medicament acid nu disociaz n mediul gastric; apoi, trece uor n snge unde disociaz i astfel nu poate reveni n stomac.

Prin direcionarea medicamentelor se poate modifica pH-ul diferitelor compartimente.

Filtrarea presupune traversarea membranelor prin porii apoi; intervine n cazul medicamentelor polare, hidrosolubile i depinde de dimensiunile porilor membranei. Majoritatea membranelor au porii mici, astfel nct permit trecerea numai a medicamentelor cu molecul foarte mic. Totui, membranele celulelor endoteliului capilar au pori de dimensiuni mari prin care pot trece molecule cu dimensiuni mijlocii sau chiar mari.

Transportul activ se realizeaz prin transportori specifici. Medicamentul se leag stereospecific de transportor, la polul extracelular al membranei; apoi complexul transportor-medicament traverseaz membrana, la polul intracelular complexul se desface, medicamentul ptrunde n celul, iar transportorul se rentoarce la polul extracelular.

Transportul activ presupune consum de energie; aceasta este furnizat de moleculele de ATP.

Transportul activ se realizeaz mpotriva unui gradient de concentraie (de la concentraii mici la concentraii mari). Exist situaii cnd se poate realiza n sensul gradientului de concentraie, procesul numindu-se difuziune facilitat. Difuziunea facilitat presupune i ea transportori i consum de energie; n cazul ei, viteza traversrii este mai mare dect n difuziunea pe baza gradientului de concentraie.

Pinocitoza membrana realizeaz o vezicul ce nglobeaz medicamentele, apoi vezicula se internalizeaz, iar n interiorul celulei se desface i elibereaz medicamentele.

Procesul de pinocitoz este foarte rar n cazul medicamentelor.

Fenomenul de traversare a membranelor st la baza tuturor proceselor farmacocinetice.Absorbia este procesul prin care medicamentele trec de la locul administrrii n circulaia sanguin. Medicamentele se pot administra pe diverse ci: oral (prin nghiire), parenteral, sublingual, prin inhalaie. Administrarea oral este cea mai frecvent. Toate cile de administrare presupun procese de absorbie, cu excepia administrrii intravasculare.

Absorbia digestiv depinde de polaritatea moleculei respective (cu ct molecula este mai liposolubil, cu att absorbia este mai intens). Medicamentele liposolubile se absorb repede i complet. Medicamentele hidrosolubile se absorb puin sau deloc; cele care sunt parial liposolubile se absorb parial.

Absorbia digestiv poate fi influenat de factori funcionali; de exemplu, n cazul medicamentelor care se absorb parial, o importan deosebit o are tranzitul intestinal: dac este accelerat diminueaz absorbia, iar dac este ncetinit crete absorbia.

Absorbia poate fi influenat i de ali factori:

sucurile digestive pot inactiva unele medicamente prin digerare. De exemplu, n stomac, acidul clorhidric inactiveaz benzilpenicilina, fermenii proteolitici inactiveaz medicamentele cu structura peptidic sau proteic (de exemplu, insulina).

factori fizici pH-ul acid inactiveaz unele medicamente (de exemplu, penicilina G).

procesele de metabolism din interiorul celulelor parietale ale tubului digestiv.

Dup absorbie, medicamentele trec n snge, n teritoriul de distribuie al venei porte, i de aici ajung la ficat. Aici, unele medicamente pot fi metabolizate foarte intens i nu mai ajung n circulaia sistemic. Medicamentele care se metabolizeaz intens la nivelul ficatului sufer un fenomen de prim pasaj hepatic (spre exemplu, lidocaina nu se administreaz oral pentru c este inactivat la primul pasaj hepatic).

Absorbia medicamentelor este influenat de vascularizaia de la locul administrrii; cu vascularizaia este mai intens, cu att absorbia este mai rapid (de exemplu, o injecie intramuscular se absoarbe mai repede dect una subcutanat).

Absorbia medicamentelor, mai ales cea digestiv, poate fi influenat de modul de preparare a medicamentelor. Astfel, absorbia este crescut pentru soluii apoase fa de cele uleioase. Pentru medicamentele solide (comprimate, de exemplu) absorbia este mai mic dect pentru soluii. Absorbia depinde de capacitatea formelor farmaceutice de a se dezagrega.

Biodisponibilitatea reprezint procentul de medicament care ajunge de la locul administrrii n circulaia sistemic i este disponibil pentru aciune.

Biodisponibilitatea este complet pentru administrarea intravenoas (100 %). Pentru alte ci de administrare biodisponibilitatea este mai mic de 100 %.

Biodisponibilitatea poate fi influenat de:

liposolubilitatea moleculei (medicamentele liposolubile au biodisponibilitate crescut).

factori fiziologici (tranzitul intestinal, fenomenul de prim pasaj hepatic).

forma farmaceutic.

calitatea comprimatului i procesul de fabricaie.

lotul de medicamente n cadrul aceleiai firme (poate s difere de la un lot la altul).

Medicamentele bioechivalente sunt medicamentele care au aceeai biodisponibilitate.

n snge multe medicamente se pot lega de proteine plasmatice (de regul se leag de albumine); legarea este stereospecific i reversibil.

Forma legat este inactiv farmacodinamic, cea liber este activ, iar ntre cele 2 exist un echilibru dinamic. Cu ct medicamentul se leag mai puin de proteinele plasmatice, cu att forma liber este mai activ, avnd efecte mai intense i laten mai scurt. Exist situaii patologice cnd scade cantitatea de proteine plasmatice (ciroze, insuficien renal) crete forma liber a medicamentelor, cu efecte mai intense,dar crete i riscul de intoxicaii. Legarea de proteinele plasmatice se face competitiv; astfel, unele medicamente le pot deplasa pe altele de pe proteinele plasmatice. Medicamentele deplasate devin libere, crescnd concentraia formei active; se poate ajunge astfel la fenomene toxice.

Exemplu: fenilbutazona + anticoagulante orale (Trombostop).

Medicamentele absorbite, ajunse n snge, se pot distribui uniform n tot organismul organismul este astfel considerat un singur compartiment. Uneori, medicamentele se concentreaz mai mult n unele structuri dect n altele avem 2 compartimente: sngele i organul (trebuie s existe un sistem de trecere a medicamentului dintr-un compartiment ntr-altul). Din punct de vedere al aciunii, este important de cunoscut, n care din compartimente exist receptorii farmacologici. Compartimentul n care se gsesc receptorii poart numele de compartiment central.

n unele cazuri exist 3 compartimente: compartiment de depozit, unul central i sngele. Exemplu: anestezicele generale intravenoase sunt foarte liposolubile i se concentreaz n organele care conin multe lipide (creier i esut adipos). Medicamentul ajunge prin snge la creier, apoi mai lent trece din snge n esutul adipos care este compartimentul de depozit; dac se repet administrarea la intervale de timp scurte, se realizeaz saturarea esutului adipos, iar efectul farmacodinamic crete.

Eliminarea (excreia) medicamentelor

n general, se poate face prin excreie urinar sau prin metabolizare. Exist i alte modaliti de eliminare:

prin fanere (pr i unghii); de exemplu, arsenicul.

excreie salivar are importan practic, fcndu-se dozarea medicamentului n saliv

pe cale pulmonar se calculeaz concentraia medicamentului n aerul respirat.

prin laptele matern anumite medicamente se administreaz cu pruden la femeile care alpteaz.

Excreia urinar presupune 3 procese: filtrare, reabsorbie tubular i secreie.

Medicamentele au dimensiuni care permit filtrarea glomerular; se filtreaz numai forma liber, nu i cea legat. Cu ct un medicament se leag mai mult de proteinele plasmatice, cu att se filtreaz glomerular mai puin.

Reabsorbia tubular este cu att mai intens, cu ct medicamentul este mai liposolubil. Deci, medicamentele liposolubile se elimin puin prin excreie urinar.n schimb, medicamentele hidrosolubile se elimin n cantiti mari.

Secreia tubular medicamentele care se elimin prin secreie tubular se excret mult i repede.

Metabolizarea

Se realizeaz de obicei la nivelul ficatului i foarte rar n alt loc. Se ntmpl foarte rar ca medicamentele s fie metabolizate complet (pn la CO2 i H2O). De obicei rezult compui polari care se elimin mai uor prin urin. Prin metabolizare hepatic, se elimin medicamente liposolubile care nu se elimin urinar. Metabolizarea cuprinde 2 faze:

1. Au loc procese de oxidare, reducere i hidroliz.

2. Compuii rezultai n urma fazei 1 sufer procese de conjugare formndu-se n final compui polari.

Foarte importante sunt procesele de oxidare care se produc sub influena unor complexe enzimatice, cum ar fi citocromul P-450; Activitatea sa poate fi influenat de diverse medicamente: medicamente inductoare enzimatice i medicamente inhibitoare enzimatice.Medicamentele inductoare enzimatice cresc capacitatea de metabolizare a altor medicamente, sczndu-le activitatea.

De exemplu: Fenobarbitalul este un foarte puternic inductor enzimatic care crete metabolizarea anticoagulantelor orale, sczndu-le activitatea i astfel producndu-se tromboze. De asemenea, fenobarbitalul poate crete metabolizarea propriei molecule prin autoinducie enzimatic; de aceea, tratamentul ndelungat necesit creterea progresiv a dozei datorit instaurrii toleranei de tip farmacocinetic.

n urma metabolizrii rezult compui inactivi din punct de vedere farmacologic; prin metabolizarea hepatic se poate produce bioinactivarea medicamentelor. De asemenea, se poate ntmpla ca medicamente inactive farmacologic, prin metabolizare s formeze compui activi, prin bioactivare. n acest caz, medicamentul poarta numele de prodrog.

De exemplu, fenacetina se transform prin bioactivare n Paracetamol.

Toate procesele farmacocinetice pot fi cuantificate i apreciate cantitativ cu ajutorul unor parametrii farmacocinetici.Unii parametrii, numii parametrii farmacocinetici primari, pot fi msurai direct. Alii (parametrii farmacocinetici secundari)se calculeaz pe baza celor primari.

Un parametru primar de baz este concentraia plasmatic (Cp) a medicamentului. Cp variaz n timp. De exemplu, dup administrare intravenoas, Cp crete brusc, apoi scade prin eliminarea medicamentului; dup administrare oral, Cp crete mai lent i apoi scade.

Este foarte important momentul cnd se msoar Cp. Mai nou, se apeleaz la parametrii sintetici: vrful Cp i aria de sub curb (ASC).

Dac cunoatem Cp i doza administrat putem calcula volumul aparent de distribuie (Vd).

Vd = D / Cp. Vd msoar volumul lichidian total n care s-a rspndit medicamentul, aa cum rezult din concentraia realizat de medicament n plasm.

Alt parametru este biodisponibilitatea (Bd) msoar proporia din doza administrat care ajunge n snge i este disponibil pentru aciune

Se pornete de la premisa c administrarea intravascular are biodisponibilitate 100 %.

Bd % = Qx 100 = Vd Cx 100 = Cx 100,

Qiv Vd Cp Cp

unde Qx este cantitatea de medicament care se introduce n organism printr-o cale oarecare de administrare; Qiv este cantitatea de medicament dat intravascular .

Bd % = ASCx 100

ASCiv

Eliminarea medicamentelor poate fi i ea msurat cu parametrii farmacocinetici; viteza de eliminare reprezint variaia cantitii de medicamente n timp.

v = Q2 Q1 = Q = dQ = k Cn t2 t1 t dt

k = constant, C= concentraie plasmatic, n = ordinul cineticii de eliminare.

Dac n = 0 avem cinetic de ordinul 0 v = k, deci viteza este constant (cantitatea de medicament eliminat n unitatea de timp este constant); de exemplu, dup cinetica de ordinul 0 se elimin alcoolul etilic.

Dac n = 1 cinetic de ordinul 1 dQ / dt = k C; C = Q / Vd i rezult:

dQ = k Q (dQ / Q) = k = constant = proporie de epurare

dt Vd dt Vd

Timpul de njumtire (T) este o constant de substan i reprezint timpul n care cantitatea de medicament din organism ajunge la jumtate. Se consider c, atunci cnd medicamentul a rmas n proporie de 1/16, el s-a eliminat complet din organism. Medicamentul care se elimin dup o cinetic de ordinul 1 se elimin dup o perioad de timp de 4 ori mai lung dect T.

De exemplu, digitoxina are proporie de epurare 10 % n 24 de ore; se administreaz 0,1 mg zilnic.

n prima zi avem 0,1 mg n organism din care se elimin 10 %; rmn 0,09 mg.

A doua zi administrm 0,1 mg; n total avem 0,19 mg din care se elimin 10 %; rmn 0,17 mg.

n ziua a 3-a se mai administreaz 0,1 mg; n organism avem 0,27 mg, din care se elimin 10 %. Se observ cum cantitatea crete de la o administrare la alta, iar digitoxina se acumuleaz pn cnd n organism se realizeaz o cantitate la care cantitatea eliminat devine egal cu doza administrat.

Se obine o valoare de platou, constant care depinde de doz i de proporia de epurare. Platoul se atinge dup un timp de 4 ori mai lung dect T.

Clearence-ul plasmatic al medicamentelor (Cl) reprezint volumul de plasm epurat complet de medicament ntr-un minut.

Cl = D / ASC ne permite s calculm doza necesar meninerii constante a unei anumite cantiti de medicament n oragenism. Se administreaz exact aceeai cantitate care se elimin din organism ntre 2 administrri.D= t Cl Cp ; Cl reprezint epurarea indiferent de calea de epurare.

Cl este o sum a clearence-urilor de organ.

Clp = Clrenal + Clhepatic + Clalte organe

Cl de organ reprezint volumul de plasm epurat complet de un medicament ntr-un interval de timp, prin activitatea organului respectiv. Cl de organ depinde de: debitul sanguin i Cl intrinsec (capacitatea organului de a extrage medicamentul din snge). De exemplu, n insuficiena cardiac, scade debitul circulator hepatic i respectiv Clhepatic.

Comparaia ntre Clrenal i Cl creatinin ne permite s apreciem modul de eliminare prin rinichi. Dac Cl medicament = Cl creatinin = 120 ml medicamentul se filtreaz glomerular i nu se reabsoarbe tubular; dac Cl medicament < Cl creatinin are loc reabsorbie tubular; dac Cl medicament > Cl creatinin are loc secreie tubular.

PAGE