CATEDRA FARMACOLOGIE I FARMACOLOGIE CLINICUNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN I FARMACIE N. TESTEMIANU

TEMA cursului:

Farmacocinetica

ef catedr farmacologie i farmacologie clinic : profesor universitar, d.h..m. V. Ghicavi confereniar universitar, d..m. V. Gavrilua

Chiinu 2010

FARMACOCINETICA (PHARMACON medicament, KINEO a mica)este o ramur a farmacologiei care se ocup cu studiul proceselor ce asigur micarea i transformarea medicamentelor prin mediile biologice ale organismului viu i anume, ea caracterizeaz mecanismele de absorbie, distribuie i depozitare, biotransformare i eliminare a medicametelor din organism, studiind dependena de aceste procese a eficacitii i gradului de tolerare a lor. Rezultatele obinute ale acestor studii redau acea baz calitativ i cantitativ cu ajutorul careia se poate: - prognoza gradul de ajungere a substanelor medicamentoase la locul lor de aciune; - selecta dozarea raional a oricrui medicament; - alege calea de administrare cea mai efectiv; - alctui scheme de utilizare a substanelor medicamentoase pentru asigurarea celui mai efectiv tratament al bolnavilor; - preveni apariia efectelor adverse ale medicamentelor i cazurilor de supradozare a lor. Procesele farmacocinetice schematic pot fi exprimate n felul urmtor:Doza de medicament

Calea de administrare

absorbiaConcentraia plasmatic a medicamentului

distribuiaConcentraia tisular a medicamentului (depozitarea) Concentraia medicamentului la locul de aciune

biotransformareaMetabolizarea hepatic i tisular

eliminareaCile de eliminare

1. Cile de administrare a medicamentelor

Medicamentele pot fi introduse in organism prin diverse ci de administrare, n dependen de proprietile lor i scopul terapiei. Calea de administrare n mare msur determin viteza apariiei efectului, durata i puterea lui, spectrul i gradul

de exprimare a efectelor adverse. i n genere de calea de administrare n mare msur va depinde daca medicamentul va ajunge la locul de aciune s-au nu. Se deosebesc urmatoarele ci de administrare a medicamentelor:Fr afectarea cutanat: A. B. C. prin tubul digestiv (enterale) oral (per os) sublingual rectal intrabucal topic cutanat ocular n ductul auditiv extern intracavitare inhalatorie intranazal intrauretral intravaginal intrauterin Cu afectarea cutanat: A. B. C. intravasculare intravenos intraarterial intracardiac extravasculare intramuscular subcutnat intradermic intracavitare intraperitoneal intrapleural intrapericardiac intraarticular intraventricular subarahnoidian

Toate aceste ci de administrarea a medicamentelor se mai divid n enterale (prin tubul digestiv) i parenterale (prin evitarea tubului digestiv). Cele mai des utilizate ci enterale sunt: Administrarea medicamentelor pe cale peroral Particulariti: Medicamentele administrate peroral pn la ajungerea n circulaia sangvin traverseaz unele bariere active n sens biochimic intestinul i ficatul, unde asupra lor vor aciona acidul clorhidric, enzimele intestinale (hidrolitice) i hepatice (microsomale). Medicamentele administrate dup mese, pot interaciona cu componenii alimentari. De exemplu: Clorura de calciu, administrat dup alimentare, poate forma cu aciziigrai - sruri de calciu insolubile care limiteaz absorbia calciului.

Administrarea unor medicamente pe stomacul gol pot provoca diverse efecte adverse. De exemplu: acidul nicotinic poate provoca sindromul angioneurotic, antibioticele complicaii din partea sisitemului digestiv (stomatite, gingivite, glositele penicilinice, ulcerele tetraciclinice ale limbii, disbacterioze etc.).

Uneori aceast cale de administrare este imposibil din cauza unor stri patologice ale pacientului (afeciunile tractului digestiv, starea comatoas, dereglarea actului de deglutiie etc.). Soluiile uleioase din tubul digestiv sunt absorbite numai dup emulgarea lor, care necesit prezena acizilor grai i biliari. De aceea n cazul afeciunilor hepatice i biliare utilizarea lor pe cale oral este ineficace. Avantajele: este cea mai comod i fiziologic cale de administrare pentru pacient (din punct de vedere al autoadministrrii, nu necesit prezena personalului medical specializat).

este util pentru asigurarea unui tratament de durat. nu necesit sterilizarea medicamentelor. pot fi administrate cele mai diverse forme medicamentoase (comprimate, pulberi, drajeuri, soluii, emulsii, tincturi etc.). pot fi administrate medicamente cu aciune iritant. gradul de periculozitate i costul medicamentelor sunt mai mici comparativ cu alte ci de administrare. Dezavantaje: - nu este calea cea mai avantajoas in cazul cstrilor de urgen (efectul apare mai lent comparativ cu administrarea intravenoas). - biodisponibilitatea medicamentelor este foarte variabil (fiind influenat de aciditatea gastric, enzimele digestive i hepatice, alimente, starea mucoasei tubului digestiv i activitatea peristaltismului etc). - medicamentele parial sunt supuse metabolizrii la primul pasaj hepatic (ndat dup absorbie). - nu este posibil la pacieii aflai n stri comatoase, cu vom, cu crize convulsive i pacieni psihotici, pacieni cu dereglarea procesului de deglutiie i la nou-nscui. Administrarea medicamentelor pe cale sublingual. Particulariti: Asigur o absorbie rapida a medicamentelor datorit vascularizrii bogate a mucoase din aceast regiune. Medicamentele sunt absorbite direct n circuitul sanguin (prin intermediul sistemului venos cefalic direct n vena cav superioara). Absorbia medicamentelor la acest nivel are lor prin difuzia pasiv, deci este necesar ca medicamentele s fie ct mai lipofile i neionizate. Avantajele administrrii sublinguale: - este o cale de administrare simpl i comod pentru pacient. - se evit aciunile enzimelor digestive i efectul primului pasaj hepatic, aciunea aciditii gastrice i componentelor alimentare. - efectul apare rapid (peste 1-3 minute). - este posibil administrarea medicamentelor n unele stri de urgen (nitroglicerinei n accesele de stenocardie, clonidinei n crize hipertensive .a.).

Dezavantajele: - pe aceast cale este limitat adminisrarea medicamentelor cu aciune iritant i gust neplcut. - suprafaa mic de absorbie a medicamentelor necesit administrarea numai a medicamentelor nalt active, utilizate n doze mici. - secreia salivar permanent provoac ngiirea unei pari din substanele active ceia ce diminuiaz neesenial biodsponibilitatea lor. Administrarea pe cale rectal se utilizeaz mai rar, atunci cind este imposibil administrarea pe cale oral (n afeciunile tractului digestiv, intoleran gastric, vom, n stari de incontien a bolnavilor) sau medicamentele posed un gust i/s-au miros neplcut ori sunt distruse n cile digestive superioare. Este calea de preferin n practica pediatric, n anexite i dismenoree. Rectal

medicamentele sunt administrate sub form de supozitoare sau clisme n volum de 50 ml. Medicamentele iritante preventiv sunt amestecate cu mucilagii i nclzite pin la temperatura corpului pentru o absorbie mai bun. Pot fi administrate medicamentele cu aciune iritant asupra mucoasei gastrice. Absorbia la nivelul rectului are loc mai repede decit pe cale oral. Aproximativ 50% din substanele administrate rectal nimeresc direct n circuitul sistemic, evitind pasajul hepatic, deoarece vena hemoroidal inferioar se revars n vena cav inferioar i nu vena port. Apariia efectului pe aceast cale este mai rapid, intensitatea efectului este mai nalt, comparativ cu administrarea peroral. n calitate de dezavantaje sunt: medicamentele sunt supuse parial efectului primului pasaj hepatic. Unele medicamente sunt degradate de flora bacterian a colonului. Este contraindicat la bolnavi cu afeciuni rectale i cu sindrom diareic. Este imposibil administrarea medicamentelor cu mas molecular mare de origine proteic, lipidic i polizaharidic, deoarece din intestinul gros aceste medicamente nu se absorb. Pe aceast cale medicamentele sunt administrate cu scop de aciune local (de ex.: supozitoare cu anestezin) i sistemic (de ex.: cloralhidrat sub form de clisme esteadministrat n calitate de anticonvulsiv sau antipsihotic, preventiv fiind asociat cu substane mucilaginoase (irit mucoasa rectal).

Cile parenterale de administrare. Injectabil sunt administrate substanele medicamentoase care nu se absorb sau se descompun n tubul digestiv. Aceste cai de administrare sunt utile n strile excepionale pentru acordarea unui ajutor de urgen i la persoanele ce nu coopereaz. Necesita instrumentar steril si personal medical calificat. Exist o posibilitate a transmiterii pe aceste cai a unor afectiuni grave (hepatit, sida e.t.c.). sunt posibile erorile de dozaj, de tehnica de administrare cu apariia de accidente severe. Mai des este posibil apariia reaciilor adverse la medicamente. Toate soluiile preconizate administrrii prin injecie trebuie sa corespund urmtoarelor cerine: - s fie sterile (lipsite de microorganisme); - s fie ct mai apropiate de izotonice; - s fie apirogene (fr produse alergenice); - s posede un grad nalt de stabilitate (limpezi). Administrarea intravenoas. Particulariti: substanele medicamentoase nimeresc direct in circuitul sistemic (absorbia ca component al farmacocineticii lipsete). n cazul cind endoteliul vascular contacteaz cu medicamentele cu aciune iritant, hipertonice sau de nalt activitate, pentru evitarea manifestrilor nocive, substanele sunt dizolvate cu soluii izotonice sau soluii de glucoz i sunt administrate n perfuzie, lent. n aceste cazuri se utilizeaz sisteme de picurare (perfuzie) ce permit reglarea vitezei de picurare a soluiilor. Ultima variaz ntre limitele de 20 60 picturi pe minut, ce corespunde aproximativ a 1 3 ml de soluie. Uneori pentru obinerea rapid a concentraiei plasmatice a medicamentului, substanele medicamentoase sunt administrate rapid n bolus.

Avantaje: - mai des se utilizeaza pentru acordarea asistenei de urgen n stri de oc, crize de astm bronic, arsuri e.t.c.. - efectul terapeutic apare rapid (n primele secunde de administrare). Este posibil administrarea unor cantiti mari de medicamente. - dozele medicamentelor pot fi controlate exact. - este posibila o administrare constant a medicamentelor i de lung durat. - pot fi administrate n volume mari (n perfuzii). Dezavantaje: mai des este posibil apariia reaciilor adverse grave (reacii anafilactice, declanarea insuficienei cardiace, creterea marcat a presiunii arteriale). nu se administreaz pe cale intravenoas soluii uleioase i emulsiile (risc de embolie grsoas), suspensiile (risc de trombozare), substane ce produc hemoliz (substane hipotonice), substanele ce vor precipita proteinele plasmatice i soluiile apoase cu bule de aer (embolie gazoas). necesit asistena personalului medical specializat. Administrarea intramuscular este mai puin dolor comparativ cu cea subcutanat. Absorbia substanelor medicamentose are loc mai rapid i respectiv i apariia efectelor are lor mai repede. Medicamentele sunt administrate n regiunea superioar extern a feselor. Sunt administrate substanele atit lipofile cit i hidrofile. Absorbia are loc prin filtrare, prin spaiile intercelulare pentru cele hidrofile i prin difuzie pasiv pentru cele liposolubile. Efectul apare peste 5 10 minute. Intramuscular este posibil de administrat pn la 10 ml de soluii hidrice, pentru asigurarea aciunei de lung durat se administreaz soluiile uleioase i suspensiile. Nu se administreaz intramuscular soluiile hipertone (risc de necroz tisular) i soluiile iritante. Uneori sunt posibile unele incidente: nepri de vas, abcedarea i apariia flegmoanelor. Subcutanat substanele medicamentoase sunt absorbite prin aceleai mecanisme ca i la administrarea intramuscular. Medicamentele sunt administrate n regiunea deltoidian, paraombelical sau pe faa extern a coapsei. Cantitatea injectabil de medicamente este foarte mic (1 3 ml). Vascularizarea stratului lipidic subcutanat este mai redus comparativ cu a muchilor, de aceea absorbia este puin mai lent. Efectul apare peste 15 20 minute, intensitatea efectului este mai mare iar durata lui mai mic comparativ cu administrarea peroral. Subcutan sunt administrate soluiile hidrice, cu pruden soluiile uleioase i suspensiile. De asemenea subcutan, n regiunea interscapular, pot fi implantate formele medicamentoase retard (comprimate, capsule e.t.c.). Este contraindicat administrarea soluiilor hipertonice i iritante. Inhalator mai des sunt administrate medicamentele cu efect preventiv sau terapeutic n afeciunile cailor respiratorii. Inhalator sunt administrate substanele gazoase, volatile cu ajutorul aparatelor speciale (flacoane presurizate dozate, neurobulaizere). Absorbia medicamentelor are loc foarte rapid. Suprafaa de absorbie este mare. Inhalator mai des sunt administrate substanele anestezice generale volatile i preparatele bronhodilatatoare utilizate n astmul bronic.

Pentru a forma concentraii mari de substan medicamentoas ntr-un organ anumit, medicamentele sunt administrate intraarterial (de exemplu citostatice,antibiotice, substane de contrast).

Uneori n stop cardiac subit epinefrina (adrenalina) este indicat pentru administrare direct in cavitaile cordului (intracardiac). Viteza apariiei efectelor farmacologice ale medicamenelor depinde de cale de administrare a lor. La adminitrarea peroral efectul apare n 20-30 minute n mediu, puin mai repede sunt absorbite substanele administrate pe cale rectal, subcutanat (10-15 minute), dup administrarea intramuscular efectul apare n 510 minute, mai rapid apare prin administrarea sublingual (1-3 minute). La administrarea intravenoas medicamentul nimerete direct n snge i din aceste considerente efectul apare imediat. 2. Absorbia. Pentru a influena asupra organismului medicamentele, ca regul, trebuie s treac printr-un ir de membrane biologice: pielea, mucoasele (administrare extern), pereii capilarelor, structurile celulare. Aceste membrane se deosebesc esenial dup structur i funcii, posed diverse caracteristici fizico-chimice iar ca baz, toate sunt exprimate prin celule lipoproteice polare. Membrana celular conine proteine - transportoare, care asigur transferul ionilor i metaboliilor n interiorul celulei, meninnd transportul direcionat al lor. Suprafeele membranelor celulare i intrrile n pori sunt dotate cu sarcin i preintimpin trecerea prin ele a ionilor i moleculelor ionizate. De aceea transportul medicamentelor prin membrane depinde de natura substanelor medicamentoase i proprietile lor fizico-chimice. n limbajul farmacocinetic trecerea sau penetrarea medicamentelor prin membranele biologice se numete absorbie de la ABSORBEO a absorbi. La moment sunt cunoscute citeva mecanisme prin care medicamentele traverseaz membranele biologice ns toate aceste mecanisme sunt divizate in 2 grupe mari: 1. Transportul simplu (pasiv) are loc fra utilizarea mecanismelor de transport i fr consum de energie. 2. Transportul specializat (activ) care decurge cu ajutorul mecanismelor de transport i uneori cu consum de energie. La rndul sau transportul simplu este divizat n: filtrare, difuziune simpl iar transportul specializat n: difuziune facilitat, difuziunea de schimb, transportul activ, transcitoza. Filtrarea trecerea cu apa, a moleculelor de medicament (hidrosolobile cu mas molecular mic), prin porii membranari, n direcia gardientului de concentraie, fr utilizarea mecanismelor de transport i fr consumul de energie. trecerea moleculelor de medicament (liposolubile, neionizate) prin stratul bilipidic membranar, n direcia gardientului de concentraie, fr utilizarea mecanismelor de transport i fr consumul de energie.

Difuziunea simpl

Difuziunea facilitat Difuziunea schimb Transportul activ Pinocitoza

trecerea moleculelor de medicament prin stratul bilipidic membranar, n direcia gardientului de concentraie, cu utilizarea mecanismelor de transport, dar fr consumul de energie. de transportul n celul a unei substane, iar din celul a altei, folosind acela sistem transportor (cotransport). trecerea moleculelor de medicament (ionizate) prin stratul bilipidic membranar, n sens opus direciei gardientului de concentraie, cu utilizarea mecanismelor de transport, i cu consum de energie. nglobarea (endocitoza) de catre veziculele membranare a (picaturilor mari) de substane medcamenoase cu transportarea lor catre partea opus a membranei i eliminarea (exocitoza) n spaiul citoplasmatic al celulei. Penetrarea capilarelor are loc prin transcitoz.

Aceste mecanisme de transport funcioneaz de regul n paralel, dar in dependen de localizarea lor, prevaleaz unul sau altul. De exemplu filtrarea este caracteristic la nivelul endoteliului capilarelor, corneei ochilor, celulele epidermului, epiteliul mucoasei tubului digestiv. n cavitatea bucal i stomac se realizeaz difuziunea simpl i n mic masur filtrarea. Alte mecanisme la acest nivel practic nu sunt implicate. n intestinul subire nu sunt obstacole pentru realizarea tuturor mecanismelor, dar care din ele va prevala, depinde de substana medicamentoas administrat. De exemplu pinocitoza este deosebit de important pentru substanele cu structur polipeptidic, de asemenea i pentru complexul vitaminei B12 (cianocobalamin) cu factorul Kastle. n intestinul gros iari prevaleaz procesele de filtrare i difuziune simpl. Filtrarea ca mecanism de transport pentru farmacologie este puin important deoarece majoritatea medicamentelor contemporane posed o mas molecular mare. Mult mai important ca mecanism de transport este difuziunea simpl, deoarece este cel mai raspndit mecanism i econom pentru realizare din organismul uman i majoritatea medicamentelor posed un grad de solubilitate n lipide mult mai mare ca n ap. Deci, medicamenele pentru a fi absorbite prin acest mecanism trebuie s posede un grad de solubilitate mare n lipide, dar nu la sut, i s fie minim ionizate. Factorii ce influeneaz absorbia medicamentelor: A fost stabilit c, dac substana medicamentoas cu un indice al pH-ului corespunztor mediilor organismului, se afl n stare neionizat (lipofil), ea mai bine se dizolv n lipide dect n ap i bine penetreaz pin memebranele biologice. i invers, dac substana este ionizat (hidrosolubil), ea slab penetreaz prin membrane n diferite organe i esuturi. n asa fel, viteza i gradul de absorbie a medicamentelor, de exemplu n tubul digestiv ca el mai des loc de absorbie a lor, depinde de faptul ca este oare medicamentul preponderent hidrosolubil (ionizat) sau liposolubil (neionizat), iar aceasta n marea masur determin, este medicamentul un acid slab sau o baz

slab. Aceste proprieti ale medicamentelor vor determina constanta de ionizare a lor (pKa). Constanta pKa determin gradul de disociere al xenobioticului, care ptrunde n mediile interne ale organismului, n dependen de pH-ul mediului, unde el a nimerit. Acest parametru are importan nu numai pentru absorbia medicamentelor n snge din tubul digestiv, dar i pentru penetrarea lor prin diferite bariere membranare din organism i la reabsorbia lor din urina primar n tubii renali. tiind prorietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i caracteristica ptrunderii xenobioticului prin diferite bariere tisulare, se poate de prevzut, cum unul sau alt preparat se va absorbi n snge, distribui n organe i esuturi i elimina din organism. Prin cercetri speciale a fost determinat ca nivelul disocierii (ionizrii) substanelor se poate determina cu ajutorul formulei lui Henderson-Hasselbah:a. pentru acizi slabi:

lg

forma neionizata = pKa pH forma ionizata forma ionizata

b. pentru baze slabe:

lg forma neionizata = pKa pH

Dup cum vedei, tiind pH-ul mediului i pKa substanelor (sunt tabele speciale) putem dup logaritmul calculat s determinm gradul de ionizare a medicamentului, iar aceasta nseamn, gradul lui de absorbie din tubul digestiv i eliminarea lui prin rinichi la diferite nivele a pH-ului urinei.n calitate de exemplu poate fi: bolnavului au fost indicate comprimate cu acid acetilsalicilic. Acesta este un acid slab (pKa = 3,5). Nimerind n mediul acid puternic al stomacului, el va disocia mai puin i respectiv se va absorbi foarte bine. Reamintim c la picul secreiei HCl la maturi pH-ul n stomac constiuie 1,5 2,5. n intestin, unde pH coninutului este bazic i constituie pentru duoden pH= 5,0 6,0, iar pentru intestinul subire aproximativ 8,0, acidul aceilsalicilic se va absorbi slab, deoarece el va disocia n mediul bazic formnd o cantitate mare de celule ionizate. n mod analogic se vor comporta srurile acidului barbituric (fenobarbital .a.). Fenobarbitalul cu pKa= 7,4, pH urinei = 6,4; 7,4 - 6,4 = 1,0; anti lg 1 = 10. Ultimul nseamn, c n lumenul tubilor contori renali n aceste condiii la 10 molecule neionizate de fenobarbital va reveni numai una ionizat, respectiv fenobarbitalul se va reabsorbi n cantiti mari. Un alt exemplu: efedrina, pentru care pKa = 10,6, fiind o baz slab. Corespunztor calculelor descrise mai sus gradul de disociere a efedrine n intestinul subire va fi minimal (10,6 8,0 = 2,6). De aici este clar c efedrina va fi absorbit n duoden i nu n stomac.

Medicamentele cu proprieti marcate acide sau bazice n mediile tubului digestiv se vor afla sub form ionizat i vor fi absorbite foarte slab. De exemplustreptomicina, canamicina sunt medicamente cu proprieti bazice marcate, din aceste considerente absorbia lor din tubul digestiv va fi neesenial i nepermanent. De aici rezult c aa medicamente trebuie de administrat parenteral.

Deci asupra procesului de absorbie a medicamentelor vor influena aciditatea mediului i medicamentului i gradul de ionizare a lui.

Viteza i gradul de absorbie a medicamentelor din tubul digestiv depinde de timpul utilizrii alementelor, componena i cantitatea lor. Prin urmare, pe stomacul gol aciditatea este mai mic i aceasta amelioreaz absorbia alcaloizilor i bazelor slabe, pe cnd acizii slabi mai bine sunt absorbii dup alimentare. Reeind din toate cele expuse anterior este clar c n cazul recomandrii unui medicament medicul obligatoriu trebuie s ia n consideraie i starea fiziologic a tubului digestiv a pacientului. A fost observat, c absorbia substanelor medicamentoase se micoreaz n cazul intensificrii peristaltismului, de asemenea n cazuri cu sindrom diareic. Se modific absorbia i sub aciunea medicamentelor ce micoreaz activitatea motorie a intestinelor, de exemplu, sub aciunea remediilor colinolitice (remedii atropinoide). Procesele inflamatorii ale mucoasei tubului digestiv, edemaierea ei deasemenea scad gradul de absorbie a substanelor medicametoase. De exemplu:brusc se micoreaz absorbia hipotiazidei la bolnavi cu insuficien cardiac cu staz circulatorie.

Substanele medicamentoase n lumenul tubului digestiv se supun aciunii secretelor digestive ca i substantele coninute n alimente. Mediul acid al stomacului, n afar de aciunea lui asupra gradului de ionizare a medicamentelor, pot i provoca discompunerea lor chimic. De exemplu: benzilpenicilina foarte uor estediscompus n mediul acid al stomacului, pe cnd fenoximetilpenicilina este mai stabil i absorbit mai amplu. Eritromicina de asemenea se discompune n mediul acid, ns unii derivai chimici sau unele forme medicamentoase speciale ce o protejaz de aciunea direct a aciditii gastrice, asigur absorbia satisfctoare a acestui medicament din tubul digestiv la nivelul duodenului.

Unele substane medicamentoase practic totalmente sunt inactivate de fermenii tubului digstiv. Ctre aceste preparate se refer substanele de natur proteic sau polipeptidic (de exemplu: corticotropina, vasopresina, insulina .a.), deasemenea i unele preparae hormonale (progesteronul, testosteronul, aldosteronul).

Srurile acizilor biliari, la rindul su pot intensifica absorbia sau o diminua prin formarea complexelor nesolubile (de exemplu: nistatina, polimixina, vancomicina). Asupra absorbiei acioneaz volumul i componena alimentelor, intervalul dintre alimentare i utilizarea medicamentului. Este necesar de luat n eviden i aciunea stimulatoare a almentelor asupra secreiei sucului gastric i acidului clorhidric. Laptele, srurile de fier, ionii de Ca, Mg, Fe (merele), coninutul ridicat de glucide, proteine, lipide n alimente diminuiaz absorbia tetraciclinelor, ampicilinei i amoxicilinei, isoniazidei dar maresc absorbia grizeofulvinei. Folosirea de ctre bolnavi a diferitor sucuri provoac o deviere a pH-ului n partea aciditii, ce produce o disociere a medicamentelor acidolabili (eritromicina). Utilizarea lichidelor n asociere cu medicamentele poate produce o mrire a absorbiei sau o diminuare a ei. Sumind efectele legate de utilizarea alimentelor, este necesar de evideniat mrirea sau micorarea biodisponibilitii medicamentelor i diminuarea absorbiei fr modificarea biodisponibilitii lor.

Asupra absorbiei mai acioneaz i structura fizico-chimic a substanei medicamentoase. De exemplu: unii compui bis-cuaternari de amoniu fiind remedii curarizante(tubocurarina, anatruxoniul, suxametoniul e.t.c.) miorelaxante, totalmente nu penetreaz prin stratul bilipidic a membranelor celulare i din aceste considerente sunt utilizate numai intravenos.

i n sfrit asupra absorbiei acioneaz i dimensiuile particulelor medicamentoase. Comprimatele cu coninut de agregate mari de substane active, chiar aflindu-se lung durat n tubul digestiv, greu dezintegreaz i slab se absorb. Medicamente sub form dispersat sau emulgat se absorb mai bine din tubul digestiv. n rezultat factorii ce influeneaz absorbia medicamentelor din tubul digestiv pot fi devizai n urmatoarele subgrupe: Dependeni de subsana medicamentoas - sructura chimic - masa molecular - constanta pKa i gradul de ionizare - gradul de liposolubilitate - doz - proprietile fizicochimice. Dependeni de pacient - pH mediului - timpul utilizrii alimentelor, componena, cantitatea i calitatea lor - starea fiziologic a tubului digestiv (starea secretelor i fermenilor digestivi) - starea peristaltismului intestinal - prezena patologiilor tubului digestiv i organismului - starea vascularizrii tubului digestiv - utilizarea asociat a medicamentelor cu influen asupra funciilor tubului digestiv - virst.

3. Distribuia substanelor medicamentose Dup absorbie substanele medicamentoase nimeresc, de regul, n circuitul sanguin sistemic, iar apoi sunt distribuite n organe i esuturi. Caracterul distribuiei substanelor medicamentoase este determinat de o mulime de factori, n dependen de care medicamentele vor fi distribuite uniform sau neuniform. Este necesar de evideniat c, majoritatea substanelor medicamentoase sunt distribuite neuniform i doar o parte neesenial din ele sunt distribuite uniform (substanele anestezice inhalatorii). Cei mai importani factori, care influeneaz asupra caracterului distribuiei substanelor medicamentoase, sunt: 1. gradul de liposolubilitate a substanelor medicamentoase; 2. gradul de legare cu proteinele plasmatice; 3. intensitatea circuitului sanguin regional. Liposolubilitatea substanelor medicamentoase determin capacitatea lor de a penetra prin barierele biologice. Acestea mai nti de toate sunt, pereii capilarelor i membranele biologice, care sunt structurile de baz a diferitor bariere histohematice, ca barierele hematoencefalic i placentar. Substanele neionizate liposolubile uor penetreaz prin membranele biologice i sunt distribuite n toate mediile lichide ale organismului.

Penetrarea multor substane prin bariera hematoencefalic este destul de dificil, din cauza particularitilor de structur a sistemului de capilare de la acest nivel. Mai nti de toate endoteliul este lipsit de pori iar prezena elementelor gliale de pe suprafaa extern a endoteliului joac rolul unei membrane lipidice suplimentare. Permiabilitatea barierei hematoencefalice crete n uneile stri patologice (creterea presiunii osmotice a plasmei sanguine, procese inflamatorii la acest nivel, traumatism cranio-cerebral, edem cerebral). n sistemul sanguin majoritatea substanelor medicamenoase posed o afinitate puternic fizico-chimic fa de proteinele plasmatice. n rezultat se formeaz complexe medicament+protein de diferit duritate. Mai importante sunt legturile cu albuminele plasmatice i n msur mai mic cu alfaglicoproteidele. Tipuri de legturi dintre medicamente i elementele plasmei sanguine Proteine, elementele sanguine medicamente Albumine fenilbutazon, salicilai, peniciline, sulfanilamide e.t.c. (ndeosebi acizii slabi) Lipoproteine clorpromazin, imipramin, chinidin, tetracicline e.t.c. (ndeosebi baze slabe) 1-glicoproteinele acide dipiridamol, chinidin, imipramin, propranolol, lidocain, verapamil, prazosin -globuline codein, morfin .a. eritrocite chinidin, clorpromazin, imipramin e.t.c. n rezultatul acestor legturi substanele medicamentoase vor circula cu sngele sub dou fracii: legate cu proteinele plasmatice i fracia liber. Fracia legat a substanelor medicamentoase formeaz un depou temporar (rezervor) aa numit extracelular, care prentmpin devierile rapide a fraciei libere n snge i mediile lichide ale organismului. Substanele legate sunt lipsite de capacitatea de a traversa membranele biologice i n rezultat sunt limitate proprietile de distribuire a lor n esuturi i la locul de aciune, biotransformarea lor, filtrarea n tubii contori renali i eliminarea. Numai sub form liber substanele medicamentoase vor ajunge la locul de aciune a lor i vor declana efectele specifice. De aceea viteza apariiei i amplituda efectului depind de gradul de legare dintre medicamente i proteine, i duritatea acestor legturi.De exemplu: sulfamidele cu durat lunga de aciune posed o afinitate de 90%, acioneaz lent i se conin n lichidele interstiiale i celulele esuturilor n concentraii mici. Un alt exemplu este glicozidul cardiotonic (digitoxina), care se leag cu proteinele plasmatice la 97%. Dup utilizarea acestui medicament intern el i manifest aciunea tocmai dup 5-7 ore. i invers, un alt glicozid (strofantina) slab se leag de proteinele plasmatice i efectul se instaleaz peste cteva minute.

De gradul de afinitate a substanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice depinde i durata de aciune a lor. Digitoxina dup o singur administrare manifest aciunea farmacologic timp de 2-3 zile, iar aciunea rezidual a ei se realizeaz chiar i peste cteva sptmni (14-21 zile). Legarea substanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice se modific n diferite stri patologice ale organismului. De exemplu: ea se va micora n stri deposthemoragii, combustii masive, hipoxie tisular, vrsta senil, nefroze, afeciuni hepatice, tumori, septicemie e.t.c. n aceste stri este necesar de micorat doza substanelor

medicamentoase pentru a diminua dezvoltarea efectelor toxice a lor. Un alt fenomen este legat de utilizarea concomitent a substanelor medicamentoase cu afinitate fa de aceleai proteine plasmatice. Apare efectul de concuren fa de locurile de legare cu proteinele plasmatice. n rezultat una din aceste substane, cu afinitate mai mare, se va lega cu proteinele plasmatice provocnd o majorare a fraciei libere a substanei administrat asociat, pn la nivel periculos. De exemplu: o utilizare asociat a anticoagulantelor indirecte iantiinflamatoarelor nesteroidiene (fenilbutazon) va provoca o inlturare a anticoagulanelor din complexul cu proteinele plasmatice. Ca rezultat apare riscul de hemoragie.

Consecinele legrii medicamentelor de proteinele plasmatice sunt: blocheaz temporar efectul i l prelungesc, diminuiaz distribuia medicamentelor, determin alergia medicamentoas, hipoproteinemia determin intoxicaiile medicamentoase. Un alt factor ce influeneaz distribuia substanelor medicamentoase este afinitatea lor fa de unele esuturi specifice. Unele medicamente pot selectiv s se cumuleze n unele organe i esuturi. De exemplu: preparatele de iod posed afinitate fade glanda tiroid unde iodul este utilizat pentru sinteza hormonilor specifici. Sulfura de arseniu n cantiti mari se cumuleaz n grosimea unghiilor, dini formnd complexe dure cu cheratina. Antibioticele grupei tetraciclinice se unesc cu ionii de calciu formnd chelai i n perioada de cretere a dinilor pot s se depoziteze n esuturile dure ale dinilor, provocnd hipoplazia smalului dini tetraciclinici. Unele medicamente se depoziteaz intracelular formnd depozite celulare (acrichin). Unele substane anestezice datorit lipofilitii mari se depoziteaz n esutul lipidic.

n fine distribuia medicamentelor este dependent de intensitatea vascularizrii organelor i esuturilor. n primele minute substanele medicamentoase nimeresc n organele i esuturile cele mai activ perfuzate (inim, ficat, rinichi). Lent are lor saturarea cu substane medicamentoase a muchilor, mucoaselor, pielii i esutului lipidic. Pentru obinerea concentraiilor terapeutice a substanelor medicamentoase n aceste esuturi este necesar un timp de la cteva minute pn la cteva ore. Mai demonstrativ influena hemodinamicii asupra distribuiei medicamentoase se urmrete n stri de patologie. De exemplu: n strilede insuficien cardiac perfuzia majoritii organelor este sczut.

Factorii ce influeneaz distribuia medicamentelor: gradul de liposolubilitate a substanelor medicamentoase; prezena barierelor histohematice; gradul de legare cu proteinele plasmatice;

cantitate de proteine plasmatice i locuri libere de pe ele; intensitatea circuitului sanguin regionar; prezena strilor patologice ale organismului; proprietile fizico-chimice a medicamentelor i afinitatea lor fa de esuturile specifice (depozitarea). utilizarea unor medicamente asociat.

Dup distribuie medicamentele pot: 1. interaciona cu locurile de aciune i provoca apariia complexului de efecte farmacologice; 2. pot fi metabolizate sub aciunea fermenilor adecvai; 3. s se modifice spontan, transformndu-se n alte substane active; 4. pot s se elimine din organism n stare neschimbat; 5. se pot depozita n diferite esuturi. Dup distribuie unele medicamente parial pot s se rein n organism i s se depoziteze n diferite esuturi. Concentraia substanelor n aceste depozite poate fi destul de mare. Din depozite, medicamentele treptat se elimin n circuitul sanguin i se distribuie ctre alte organe i esuturi, inclusiv i spre locul de aciune. Depozitele de medicamente provoac prelungirea aciunii preparatelor sau apariia efectului de postaciune. De exemplu: tiopentalul sodic este un produs cu olipofilitate nalt, care se depoziteaz n esutul lipidic. Preparatul provoac o anestezie de scurt durat (timp de 15 minute), dup finisarea creia se instaleaz somnul postanestezic (timp de 2 3 ore), legat de eliberarea tiopentalului din depozit. Depozitarea unor medicamente poate

fi cauza efectelor adverse. De exemplu: tetraciclinele se leag cu ionii de calciu i se depoziteaz n esutul osos. n acest mod ele nhib dezvoltarea scheletului la copiii mici. Produsele legate de proteinele plasmatice formeaz depozitele extratisulare. Depozitarea este un proces reversibil.4. Biotransformarea substanelor medicamentoase.

n organismul uman majoritatea substanelor medicamentoase sunt supuse unor modificri sau biotransformrii. Termenul biotransformare (sau metabolizare, sau transformare) cuprinde un complex de modificri fizico-chimice i biochimice ale substanelor medicamentoase, care asigur transformarea lor n compui mai simpli, ionizai, mai polari i respectiv hidrosolubili, care mai uor sunt eliminai din organism. Majoritatea substanelor medicamentoase, indiferent de ce structur nu ar poseda, ntlnindu-se cu enzimele specifice, sunt transformate n stri mai comode pentru eliminare. Unele substane metabolizndu-se se transform n compui mai activi comparativ cu cei administrai sau n compui uilizai n calitate de material energetic sau plastic (cocarboxilaza, nucleinatul de sodiu).

Remediu medicamentos

Transformarea metabolic - oxidare - reducere - hidroliz

Conjugarea cu acidul glucuronic cu acidul sulfuric cu aminoacizii cu glutationul metilare acetilare

Metabolii i conjugai

Excreia

Procesele de biotransformare au loc preponderent n ficat i nensemnat pot fi n rinichi, pereii intestinelor, plmni, muchi i alte organe. Biotransformarea substanelor medicamentoase este un proces complicat i de obicei parcurge prin cteva stadii consecutive, fiecare din ele fiind asigurate de fermenii specifici. Se deosebesc 2 tipuri de reacii de biotransformare a substanelor medicamentoase n organism: - nesintetic (transformarea metabolic) asigurat de reaciile de oxidare, reducere, hidroliz. - Sintetic asigurat de reaciile de conjugare, acetilare i metilare. n dependen de localizarea lor, reaciile transformrii metabolice pot fi divizate n 2 grupe: a) grupa reaciilor de baz, cu ajutorul crora se metabolizeaz majoritatea substanelor medicamentoase, sunt reaciile catalizate de ctre enzimele reticulului endoplasmatic al hepatocitelor (reaciile microsomale). b) Reaciile, catalizate de enzimele nemicrosomale de alte localizri.

Reaciile transformrii metabolice microsomale a substanelor medicamentoase se realizeaz cu ajutorul sistemelor monooxigenazice cu pariciparea n majoritate a citocromului P-450, oxigenului molecular i NADP. Reaciile de reducere se realizeaz cu ajutorul nitro- i azoreductazelor, procesele de hidroliz- cu ajutorul esterazelor, carboxilesterazelor, amidazelor, fosfatazelor etc. Procese de oxidare a substanelor medicamentoase sunt catalizate de ctre enzimele microsomale, iar reaciile de reducere i hidroliz sunt legate nu numai de enzimele microsomale dar i nemicrosomale. Biotransformarea nemicrosomal a substanelor medicamentoase are loc i n ficat i n alte regiuni (plasma sanguin, stomac, intestine, plamni, piele, mucoase e.t.c.). De exemplu: acetilcolina estemetabolizat de ctre esterazele plasmatice, n cazul nostru acetilcolinesteraze.

n rezultatul oxidrii are loc unirea la substrat (medicament) a unui atom de oxigen cu formarea gruprii hidroxilice. RH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP+ unde: RH este medicamentul iar ROH metabolitul. Sunt cunoscute o mulime de oxidaze, fiecare din ele pot metaboliza cteva medicamente. n aa fel izoforma CYP2C9 a citocromului P-450 particip la metabolizarea warfarinei, fenitoinei, ibuprofenului, CYP2D6 metabolizeaz imipramina, haloperidolul, propranololul. n cazul hidrolizei n rezultatul adiionrii apei are loc ruperea, la nivel de medicamente, a legturilor eterice, amidice i fosfatice. Procesele biotransformrii Reaciile Preparatele medicamentoase enzimele chimice Reaciile metabolice Oxidarea cu ajutorul: hidroxilazelor hidroxilare Fenobarbital, codein, ciclosporin, fenitoin, propranolol, warfarin. demetilazelor N-oxidazelor S- oxidazelor Reducere reductaze Hidroliz Esteraze Amidaze hidroliza eterilor compui hidroliza amidelor Procain, acidul acetilsalicilic, enalaprilul, cocain. Procainamid, lidocain, indometacin dezaminare N- oxidare S - oxidare reducere diazepam, amfetamin, efedrin morfina, chinidina, acetaminofen fenotiazine, omeprazol, cimetidin Cloralhidrat, metronidazol, nitrofuranii

Reaciile transformrii metabolice sunt prezentate ca I faz a biotransformrii substanele medicamentoase dup care, n majoritatea cazurilor, ele i pierd radicalii activi i devin inactive. n stare inactiv ele trec n a II-a faz a biotransformrii- conjugarea. n unele cazuri conjugarea poate fi singura cale de biotransformare a substanelor medicamentoase. Conjugarea este un proces biosintetic, nsoit de cuplarea la substanele medicamentoase a unui ir de radicali chimici polari. n procesul de conjugare particip o serie de enzime: glucuroniltransferaze, sulfotransferaze, metiltransferaze, glutationil-S-transferaze care asigur reaciile de metilare, acetilare, sulfatare etc. Prin conjugare substanele medicamentoase se transform n metabolii i conjugai polari i hidrosolubili. Reaciile biosintetice Conjugarea cu reziduuri de acid sulfuric (sulfoconjugare) formarea sulfailor Steroizii, metildopa, sulfotransferaza estrona. Conjugarea cu reziduuri de acid glucuronic glucuroniltransferaze formarea de eteri, tioeteri Acetaminofen, i amidelor acidului cloramfenicol, diazepam, glucuronic morfin, digoxin. Conjugarea cu reziduuri a alfa-aminoacizilor amidare Acid nicotinic, acid (glicinei, glutaminei) salicilic Metilarea metiltransferaze Asocierea grupei metilice Dopamina, epinefrina, histamina. Acetilarea N-acetiltransferaze Formarea amidelor Sulfanilamidele, acidului acetic isoniazida n urma transforrii metabolice i conjugrii, substanele medicamentoase, de regul, i pierd activitatea biologic, devin polare i hidrosolubile, deci pierd capacitatea de a penetra prin membranele biologice i ca rezultat sunt eliminate din organism prin diverse ci de eliminare. Astfel aceste procese limiteaz n timp aciunea medicamentelor. Este important de menionat faptul c n unele cazuri metaboliii formai n rezultatul reaciilor nesintetice pot fi mult mai activi dect compuii iniiali. Acest fapt a servit utilizrii n medicin a precursorilor medicamentelor (promedicamentelor). Promedicamente sunt substanele neactive, dar n organism n rezultatul metabolizrii ele se transform n active. De ex.: salazopiridazina (utilizat n tratamentul colitei ulceroase nespecifice) sub aciunea fermentului azoreductazei intestinale se transform n sulfapiridazin (antibacterian) i acidul 5-aminosalicilic cu proprieti antiinflamatoare.

Preparatele care formeaz metabolii activi Medicamentul Metabolitul activ Acidul acetilsalicilic Acidul salicilic Verapamil Norverapamil Diazepam Oxazepam Codein Morfin Spironolacton Canrenon Clorochin Hidroxiclorochin Fenilbutazon Oxifenilbutazon Promedicamente mai sunt pivampicilina, enalaprilul, levodopa e.t.c. Avantajele promedicamentelor sunt n rezolvarea problemelor de transport a medicamentelor pn la locul de aciune. Factorii ce influeneaz biotransformarea medicamentelor Din punct de vedere a practicii medicale, este important de meninut c procesele de biotransformare a substanelor medicamentoase sunt influenate de diferii factori: stri patologice ale ficatului, unele medicamente administrate asociat, vrsta bolnavului, caracterul alimentrii (la vegetarieni viteza de biotransformare a substanelor medicamentoase este mai joas), gen (feminin sau masculin), apartenena de ras, starea sistemului nervos, regimul de activitate al fiecrui individ, calea de administrare a substanelor medicamentoase etc. Mai mult ca att, este necesar de meninut c, la fiecare persoan, este genetic determinat viteza proprie de biotransformare a substanelor (influena factorilor genetici). Totalitatea particularitilor de biotransformare a substanelor medicamentoase fac necesar studierea acestei probleme n fiecare caz aparte. n patologiile ficatului (hepatite, ciroz), activitatea enzimelor microsomale este diminuat, respectiv este diminuat i metabolizarea substanelor medicamentoase. Ca rezultat crete durata de aciune a unor substane. A fost observat c, sub aciunea unor substane medicamentoase se dezvolt o inducie (cretere) sau o depresie (diminuare) a sintezei proteinelor fermentative a ficatului. Substane, care stimuleaz biotransformarea prin inducia enzimelor hepatice sunt mai multe dect inhibitoare. n calitate de inductori sunt cunoscute peste 200 de substane medicamentoase, ctre ele se refer: barbituricele (fenobarbital, hexobarbital), cofeina, etanolul, nicotina, neurolepticele, difenhidramina, chinina, niketamid, rifampicina, grizeofulvina, diazepam, fenilbutazona o mulime de compui clorurai pesticide i insecticide. Este important de meninut c inductorii intensific nu numai metabolizarea substanelor, dar i eliminarea lor cu bila. Toate aceste medicamente intensific procesele metabolizrii hepatice de 2-4 ori pe baza inducerii sintezei fermenilor microsomali. Intensificarea metabolizrii are loc nu numai a substanelor utilizate n asociere, dar i a inductorilor. Inducia enzimelor microsomale de catre fenobarbital este utilizat pentru nlturarea hiperbilirubinemiei la nou-nscui cu boala hemolitic.

O alt grup de substane medicamentoase posed aciune inhibitoare asupra activitii enzimelor hepatice. Inhibitori sunt: anestezicele locale, remediile antiaritmice beta-blocante (propranololul, pindolol), cimetidina, cloramfenicolul, eritromicina, paracetamol, acid acetilsalicilic, metronidazol, isoniazida, clofibrat, disulfiram, remediile anticolinesterazice, inhibitorii MAO. Aceste medicamente vor prelungi efectele preparatelor utilizate n asociere. 6. Cile de excreie a substanelor medicamentoase Ultima etap de interaciune a substanelor medicamentoase cu organismul viu este eliminarea lor sau excreia. Cile de baz a excreiei medicamentelor sunt: rinichii, ficatul, tubul digestiv, plmnii, pielea, glandele salivare, glandele sudoripare, laptele matern. n plan clinic mai important este calea renal de eliminare. Excreia medicamentelor prin rinichi este determinat de 3 procese consecutive ce dercurg n nefronii renali: 1. filtrarea glomerular pasiv 2. difuzia pasiv prin tubii contori (reabsorbia) 3. secreia activ. Dup cum vedem, pentru medicamente sunt caracteristice toate procesele fiziologice n nefron. Substanele neionizate (liposolubile), pot fi filtrate prin glomeruluii renali, dar din lumenul tubilor contori ele pot din nou s penetreze n celulele epiteliale ale tubilor contori, i numai o cantitate neesenial de medicament poate fi determinat n urin. Formele ionizate (polare) de medicament, se excret totalmente prin filtrarea glomerular i nu se supun reabsorbiei. Difuziunea pasiv este un proces bilateral prin care substanele medicamentoase pot s treac prin peretele tubilor contori n orice direcie n dependen de concentraia lor i de pH mediului. Indicii pH-ului urinei influeneaz asupra excreiei acizilor i bazelor slabe. Acizii slabi rapid sunt eliminai prin urina cu un pH bazic, iar substanele cu proprieti bazice slabe rapid sunt eliminate prin urina cu un pH acid. De aceea n intoxicaia acut cu barbiturice (acizi slabi) este necesar de alcalinizat urin, prin administrarea intravenoas a soluiei de hidrocarbonat de sodiu. Penrtu acidularea urinei n intoxicaiile cu substanele bazice se utilizeaz clorura de amoniu.Substanele acidifiante ale urinei Substanele alcalinizante ale urinei

Clorur de amoniu Acid ascorbinic Acid acetilsalicilicSubstanele ce se elimin intens n mediu acid

Acetazolamid Hidrocarbonat de sodiu HidroclorotiazidSubstanele ce se elimin intens n mediu bazic

Imipramin, clorochin, codein, chinidin, morfin, amfetamina, procain, fenfluramin e.t.c.

sulfanilamidele, fenilbutazona, nitrofurantoina, barbituraii, salicilaii, acidul nalidixic, streptomicina e.t.c

Dac pH-ul urinei nu corespunde nivelului optim de excreie a substanelor medicamenoase, atunci aciunea acestor medicamene poate fi prolongat. Factorii ce influeneaz eliminarea medicamentelor. Asupra vitezei de eliminare a substanelor medicamentoase pot influena un ir de factori: prezena unei patologii renale sau patologiilor asociate cu dereglri hemodinamice sistemice i hidroelectrolitice (insuficiena cardiac, ciroza hepatic), gradul de cuplare cu proteinele plasmatice, proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase, vrsta pacienilor, utilizarea asociat a unor substane medicamentoase (diuretice osmotice, furosemid). n caz de patologii renale capacitatea de eliminare a substanelor medicamentoase este diminuat. De asemenea, este important de meninut c, un ir de medicamente (tetraciclinele, unele macrolide, fenitoina, etc.) sunt eliminate preponderent prin bil n intestin. Substanele gazoase volatile (anestezicele inhalatorii, eterul, camforul) se elimin preponderent prin plmni. Iodurile, srurile metalelor grele (mercur, plumb, fer, bismut) se elimin prin glandele salivare. Prin glandele lacrimale rifampicin. Multe substane medicamentoase pot fi eliminate cu laptele matern, ndeosebi substanele cu proprieti bazice slabe i neelectroliii, ceia ce este important de meninut n tratamentul mamelor ce alpteaz.7. Parametrii farmacocinetici.

Informaia despre durata de absorbie, distribuie i eliminare, cu alte cuvinte despre farmacocinetica substanelor medicamentoase poate fi exprimat matematic. Acest lucru ese important pentru planificarea regimului de utilizare clinic a substanelor medicamentoase. n baza datelor farmacocinetice sunt elaborate principiile de selectare raional a dozrii medicamentelor. Concomitent cu aceste calcule este necesar un control clinic permanent asupra aciunii preparatelor, deoarece cercetrile farmacocinetice numai completeaz acest control i permit de a face concluziile mai obiective. 1. Biodisponibilitatea reflec cantitatea de substan activ nemodificat ajuns n circuitul sanguin din doza iniial de medicament, administrat pe o anumit cale de administrare i viteza acestui proces. Biodisponibilitatea de 100% este definit n cazul administrrii intravenoase a substanelor medicamentoase. n cazul administrrii substanelor medicamentoase pe alte ci de administrare, biodisponibilitatea este redus din cauza absorbiei incomplete, metabolizrii primare, prezenei barierelor histohematice. Bd = Cpo/Civ 100%2. Concentraia plasmatic reflect fracia de medicament ajuns la

locul de aciune capabil s provoace efectele farmacologice. Ea ne ofer informaia despre fracia liber (activ) ajuns la locul de aciune a substanei medicamentose n raport cu cea legat i depozitat n diferite esuturi.

3. Volumul aparent de disribuie este un volum ipotetic (imaginar) de

lichid n care substana medicamentoas este distribuit uniform avnd concentraie egal cu cea plasmatic. Ne ofer informaia despre capacitatea de distribuie a substanelor medicamentoase n lichidele biologice (plasm, lichidul interstiial, intracelular etc.) ale organismului. Matematic volumul aparent de distribuie poate fi calculat dup formula respectiv: Vd = D/Cp unde D este doza medicamentului, Cp concentraia plasmatic a medicamentului. De ex.: dac nivelul volumului aparent de distribuie a unei substane este de aproximativ 3litri (volumul mediu al plasmei sanguine), aceasta nseamn c medicamentul dat se gsete preponderent n plasma sanguin i nu penetreaz n spaiile interstiiului. Astfel de volum de distribuie este caracteristic pentru medicamentele macromoleculare, care practic nu trec prin sistemul capilar i endoteliul vascular. De ex.: heparina are un volum de distribuie de aproximativ 4litri. Dac volumul de distribuie al unei substane este de aproximativ 15 litri (suma volumelor medii al plasmei sanguine i lichidului interstiial), nseamn c substana se afl n plasma sanguin i lichidul interstiial (extracelular), deci nu penetreaz n celule. Se presupune c acest produs este preponderent hidrofil i nu ptrunde prim membranele celulare. De ex.: aa medicamente sunt antibioticele aminoglicozidice (gentamicina, tobramicina). Din aceste considerente aceste antibiotice nu acioneaz asupra microorganismelor intracelulare i nu sunt efective n aa tip de infecii. Unele medicamente au un volum de distribuie egal cu 40 litri (cantitatea medie a tuturor lichidelor din organismul uman). Aceasta nseamn c acest produs se afl att n spaiile extracelulare ct i n cele intracelulare, deci trec prin membranele biologice. De obicei acestea sunt substanele lipofile. Dac nivelul volumului de distribuie pentru unele substane este mult mai mare dect volumul lichidelor din organism. Aceasta nseamn c substana dat se depoziteaz undeva n esuturi i concentraia plasmatic a ei este foarte mic. De ex.: antidepresivele triciclice au un volum de distribuie de aproximativ de 600 litri. Pentru aceste medicamente este neefectiv hemodializa pentru eliminarea lor din organism. 4. Timpul de njumtire este timpul n care concentraia plasmatic a substanei medicamentoase se micoreaz la 50% din cantitatea de medicament introdus. Se subnelege nu numai procesul de eliminare a medicamentului dar i biotransformarea lui. Practic este important de meninut c, la o perioad de semivia a medicametului se elimin 50% din substana medicamentoas, n dou perioade 75%, n trei perioade 90%, n patru 95%. Deoarece pentru o eliminare total a medicamentului este necesar un timp mai lung dect 4 perioade, administrarea substanelor medicamentoase n termeni mai scuri va provoca cumularea medicamentelor n organism. A fost calculat, c pentru a obine un platou al concentraiei plasmatice (o concentraie permanent a medicamentului n plasma sanguin) sunt necesare intervale de 4 perioade de semivia biologic a

preparatelor. Timpul de njumtire este n corelaie cu concentraia plasmatic a medicamentului i volumul de distribuie T1/2 = 0,693Vd/Clp5. Clearance-ul exprim rata de excreie a substanelor medicamentoase

din plasma sanguin pe o anumit cale de eliminare ntru-un anumit interval de timp. Se evideniaz clearance-ul renal, plasmatic, total.

clearance-ul renal: Clr = CuVu/Cp clearance-ul total: Clt = Clmet+Clexcr sau(suma tuturor clearance-lor) Clt = lr+Clh+Clnr unde Clmet clearance-ul metabolizri; Clexcr clearance-ul excretor Termenul de eliminare a substanelor medicamentoase include ambele procese de biotransformare i excreie. Pentru o mulime de substane medicamentoase viteza de eliminare depinde de concentraia plasmatic a lor (cu ct concentraia plasmatic este mai mic cu att viteza de eliminare este mai mic). Un aa tip de eliminare a medicamentelor corespunde unei cinetici de ordinul I (ntr-o unitate de timp se elimin o anumit cantitate de medicament). Un numr mai mic de medicamente (etanolul, fenitoina) se elimin dup o cinetic de ordinul 0. Viteza eliminrii dup o aa cinetic nu depinde de concentraia plasmatic a substanelor medicamentose, ntr-o unitate de timp se elimin o cantitate stabil de medicament (de exemplu timp de 1 or se elimin 7-10 g de etanol curat). Acest lucru apare din cauza saturrii organismului cu fermenii ce metabolizeaz aceste substane. FarmacogeneticaFarmacogenetic - este un compartiment al farmacologiei care studiaz influena factorilor ereditari asupra sensibilitii organismului fa de substanele medicamentoase administrate. Sensibilitatea organismului fa de unele substanele medicamentoase poate fi schimbat de prezena unor enzime modificate ereditar (enzimopatii). Viteza proceselor de biotransformare a medicamentelor la fiecare om este determinat de genotipul fiecrui individ n parte. Exemplul cu alcoolul, viteza de metabolizarea a lui este individual i este dependent de activitatea alcooldehidrogenazei la fiecare individ n parte. Un exemplu de dependen a aciunii medicamentoase de factorul genetic este inactivarea remediului antituberculos (isoniazid) prin acetilare. Este stabilit

c, viteza activitii acestor enzime este determinat genetic. Sunt persoane care lent inactiveaz isoniazida. Concentraia isoniazidei n organism scade mai treptat ca la persoanele cu inactivare rapid a lui. Printre populaia european acetilatori leni, conform datelor unor autori, se ntlnesc n 50 58,6%, iar rapizi sunt pn la 30 41,4%. Dac populaia Caucazului i suedejii n general sunt acetilatori rapizi, atunci eschimoii invers sunt acetilatori leni. La acetilatorii leni o doz anumit de isoniazid formeaz o concentraie plasmatic mai ridicat i respectiv riscul apariiei efectelor adverse este mai mare. Neuropatia periferica la aceste persoane apare la 20% , iar la acetilatorii rapizi doar numai 3% cazuri. Un alt exemplu de enzimopatie poate fi insuficiena congenital a colinesterazei plasmatice. Ca rezultat este diminuat metabolizarea unei substane medicamentoase miorelaxante curarizante (suxametoniu), n rezultat crete durata de aciune a ei pn la 6-8 ore i mai mult (n condiii obinuite ea acioneaz timp de 5-7 minute). n prezena altei enzimopatii, dificitul enzimei glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, apare o hemoliz intravascular la utilizarea remediilor antimalarice (clorochinei, primachinei), acidului acetilsalicilic, acidului nalidixic, cloramfenicolului, furazolidonei etc. Deficitul enzimei date provoac o scdere a cantitii glutationului redus din structura membranelor eritrocitare, ca rezultat ele devin mult mai fragile la aciunea substanelor sus numite. Insuficienta catalazelor n esuturile organismulului la unele persoane, provoac lipsa efectului la prelucrarea plgilor cu peroxidul de oxigen (nu se formeaz spuma). Referine bibliografice: 1. D.A. Harchevici, Farmacologia, traducere din limba rus de: V. Ghicavi, N. Bacinschi, E.Stratu, Medicina, 2008. 2. .. , .. , , 2008. 3. .. , , 2008. 4. .. , 2004.