FARMACOCINETICA GENERALA

ABSORBTIA MEDICAMENTELOR

Reprezinta etapa farmacocinetica in care substantele medicamentoase administrate ca forme farmaceutice, pe cai naturale sau artificiale, trec de la locul de administrare, in singe, strabatind una sau doua membrane biologice. Alegerea caii de administrare este dependenta atit de bolnav cit si de medicament:

1) starea bolnavului- constient, in coma, cu diaree, cu varsaturi2) locul actiunii urmarite3) viteza instalarii efectului4) biodisponibilitatea medicamentului pe diferite cai.

Factorii care influenteaza absorbtia. Se pot clasifica in factori generali si factori particulari (tabel 1).

Tabel 1 Factorii care influenteaza absorbtia

Factori generali Factori particulari specifici caii de administrareCare influenteaza:

1) dizolvarea (marimea particulelor, solubilitatea substantelor)

2) trecerea prin membrane

1) tipul de membrana biologica (lipidica, lipidica cu pori, etc.)2) conditiile locale: suprafata si grosimea membranei, timpul

de contact, vascularizatia, continut, pH3) efectul primului pasaj4) starea fiziologica sau patologica a caii de administrare5) starea fiziologica sau patologica generala

Absorbtia se face dupa o anumita cinetica si anume 1) cinetica liniara, de ordinul unu, conform careia se absorb substantele nedisociate

liposolubile si hidrosolubile; viteza depinde de gradientul de concentratie sau de gradientul electrochimic din mediul de la locul de absorbtie si de diferenta pKa – pH.

2) cinetica neliniara, de ordinal zero se desfasoara cu viteza constanta in unitatea de timp, independent de doza are loc in cazul formelor farmaceutice cu cedare controlata, constanta, in cazul perfuziilor i.v.cu

debit constant de solutie si in cazul anesteziei generale, cu debit constant de gaze3) cinetica combinata Michaelis-Menten

se aplica ionilor, substantelor polare, disociate viteza este in functie de concentratie si de capacitatea sistemului transportor membranar. la doze terapeutice, majoritatea acestor substante medicamentoase nu ating concentratia de

saturatie a sistemului transportor de absorbtie si in consecinta absorbtia lor se reduce tot la o cinetica de ordinul unu.

1

Absorbtia pe cale orala

Calea orala, numita si calea enterala (gr.enteron = intestin ) se utilizeaza pentru actiune: 1) sistemica, la nivelul tesuturilor, organelor, sistemelor si 2) topica (= locala) la nivelul tubului digestiv (antiacide, laxative, purgative, antidiareice, etc)

absorbtia facindu-se prin mucoasa gastrica si /sau intestinala, membranele traversate fiind doua:1) epiteliul mucosei si 2) endoteliul retelei capilare din mucoasa.

Particularitatile caii orale

Tabel 2 Notiuni de anatomie si fiziologie a caii orale

Mucoasa gastrica Mucoase intestinului subtire Mucoasa intestinului grosAre epiteliu unistratificat, cilindricSuprafata relativ mareVascularizatie bogatapH 1-3Glande secretoare numeroase (HCl,pepsinogen, mucus foarte viscos simucus solubil, gastrina,)Celule endocrine enterocromafinecare depoziteaza serotonina care este implicate in reglarea motilitatiiintestinale si in activitatea vasomotorie

Reprezinta locul principal de absorbtie al caii orale;Are epiteliu unistratificat cilindricSuprafata foarte mare (~100 m2) realizata de prezenta valvulelor conivente cu vilozitati si microvili;Vascularizatie sangvina si limfatica foarte bogata;pH intre 4,8- 8,2 (duoden 6,5-7,6/ 4,8-8,2jejun 6,3-7,3; ileon 6,9- 7,9) Sucul intestinal contine bicarbonat de sodiu, iar enzimele epiteliului intestinal “in perie”sint enzime proteolitice, lipolitice, amiloliticeSecretiile pancreatica si biliara se varsa in lumenul intestinal

Mai putin adaptata pentruabsorbtie;Are epiteliu unistratificat,cilindric;Este mai groasa si prezintapliuri;pH 7-7,5 (colon 7,9- 8; rect 7,5- 7,8)La nivelul colonului existaflora saprofita:‼ aeroba - E.coli, enterococi, Lactobacillus ‼ anaeroba - Bifidobacterium

Figura 1 Tractul gastro-intestinal

2

Figura 2 Structura mucoasei intestinale

Factorii specifici care influenteaza absorbtia si biodisponibilitatea pe cale orala

Figura 3 Absorbtia la nivel intestinal

Tabel 3 Factorii care influenteaza absorbtia si biodisponibilitatea pe cale orala

Factori fiziologici specifici Factori corelati cu starilefiziologice particulare

Starile patologice Asocieri ale medicametului cu

pH-urile extreme (gastric, intestinal)Motilitatea gastrica si intestinala

GraviditateNou-nascutVirstnic

Ale caii orale:1) aclorhidrie2) spasm piloric

Alte medicamenteBauturiAlimente

3

Timpul de golire a stomaculuiSistemele enzimaticeBacteriile intestinaleEfectul primului pasaj

3) tranzit intestinal acceleratGenerale:

1) febra2) insuficienta cardiaca

pH-urile extreme (acid gastric si bazic intestinal), mult diferite de pH-ul sangvinfavorizeaza gradul de disocieredefavorizeaza absorbtiapot inactiva unele structuri chimice (benzilpenicilina este inactivata de pH-ul acid gastric)

Cresterea pH-ului la nivel gastric determina scaderea absorbtiei gastrice a medicamentelor acide (deoarece disociaza) si cresterea absorbtiei gastrice a medicamentelor bazice (nu disociaza).

Motilitatea gastrica si intestinala. Influenteaza timpul de contact cu mucoasele absorbante.

Timpul de golire a stomacului (influentat de prezenta sau absenta diferitelor alimente / medicamente); scaderea vitezei de golire a stomacului este factor limitant pentru absorbtia intestinala. Ingestia de alimente (compozitia, viscozitatea, temperatura, cantitatea) influenteaza diferit viteza de golire a stomacului. Pozitia culcat pe partea dreapta reduce timpul de stagnare; Ulcerul duodenal, colecistita, gastroenterotomia cresc viteza de golire a stomacului; ulcerul gastric, diabetul zaharat, infarctul de miocard, mixedemul scad viteza de golire a stomacului. Metoclopramidul stimuleaza motilitatea, iar atropina si butilscopolamina inhiba motilitatea.

Sistemele enzimatice (amilolitice, proteolitice, lipolitice) din secretiile salivara, gastrica, pancreatica si de la nivelul marginii “in perie” intestinala pot degrada unele structuri chimice (heparina, insulina sint degradate de enzimele proteolitice → nu se pot administra oral).

Figura 4 Structura insulinei

Bacteriile intestinale. Pot provoca degradarea unor medicamente.

Efectul primului pasaj.

4

Mucoasa gastrointestinala efect de prim pasaj intestinal

vena porta

efect de prim pasaj hepatic vene suprahepatice vena cava inferioara atriul si ventriculul drept

efect de prim pasaj pulmonar atriul si ventriculul sting cirja aortica marea circulatie arteriala

Loc de actiune Efectul primului pasaj poate fi:

nedorit, atunci cind biotransformarea este in sensul inactivarii unei structuri active terapeutic (hormonii steroizi sufera efect de prim pasaj hepatic in procent de 50-75%)

util, atunci cind structura chimica este inactiva (prodrog) si la nivelul primului pasaj intestinal / hepatic se activeaza prin biotransformare.

Starea de graviditate este insotita de: hiposecretie de suc gastric (cu 40%) hipomotilitate a tubului digestiv (50%) cu prelungirea timpului de golire a stomacului cu

modificari ale absorbtiei la nivel gastric si intestinal

viteza de absorbtie intestinala si biodisponibilitatea medicamentelor absorbite intestinal scad absorbtia gastrica este favorizata datorita cresterii timpului de contact intre mucoasa si s.m.

5

Nou- nascutul are un pH gastric neutru la nastere (6-8), care scade progresiv pina la 2-3 ani, cind se ating valorile de la adult (1-3). In consecinta absorbtia unor alimente acide este diminuata la nivel gastric (disociaza). Fe3+ (neabsorbabil/ greu absorbabil) se reduce la Fe2+ in prezenta HCl; la sugar aceasta reactie nu este posibila motiv pentru care se administreaza doar forme farmaceutice care conditioneaza Fe2+.

Virstnicul prezinta: o reducere a secretiei gastrice acide o intirziere a golirii stomacului si tranzitului intestinal reducerea procesului de absorbtie o reducere a sistemelor de transport active

Starile patologice ale caii orale. Bolile aparatului digestiv pot modifica procesele de eliberare, dizolvare si absorbtie a substantelor medicamentoase, cu repercursiuni asupra biodisponibilitatii:

aclorhidria / hipoclorhidria modifica (scad) absorbtia gastrica si biodisponibilitatea substantelor medicamentoase cu caracter acid,

atrofia mucoasei intestinale (vilozitatilor) duce la malabsorbtie cu reducerea biodisponibilitatii medicamentelor,

steatoreea determina malabsorbtie pentru substantele medicamentoase lipofile (vitaminele A, D, E, etc.), datorita eliminarii de grasimi in cantitati mari, prin materiile fecale,

diareea (tranzit intestinal accelerat) scade absorbtia si biodisponibilitatea medicamentelor prin reducerea timpului de contact intre mucoasele absorbante si medicamente,

spasmul sficterului piloric intirzie evacuarea continutului gastric cu intirzierea absorbtiei intestinale a medicamentelor, dar cresterea absorbtiei gastrice a medicamentelor acide.

Starile patologice generale febra reduce aciditatea gastrica cu o treime si reduce motilitatea gastrica, cu intirzierea

evacuarii continutului gastric (consecinte negative asupra absorbtiei medicamentelor acide si bazice la nivel gastric si intestinal).

insuficienta cardiaca diminua debitul sangvin local, cu diminuarea absorbtiei

Asocierea medicamentului cu alte substante medicamentoase.Adsorbantele (caolin, carbune) - pot adsorbi o parte din substanta medicamentoasa reducind astfel cantitatea disponibila pentru absorbtie.Mucilaginoasele (infuzii de plante cu mucilagii in compozitie) - reduc contactul intre substanta medicamentoasa si mucoasa absorbanta.Ionii bi- si trivalenti - pot forma chelati cu substantele medicamentoase. reducind astfel solubilitatea acestora si absorbtia .(ex:tetraciclina, fluorochinolonele, bifosfonatii formeaza cu ionii de calciu, magneziu, aluminiu, fier chelati greu absorbabili , prin urmare nu se asociaza cu antiacide, lactate, preparate cu fier)Medicamente care influenteaza motilitatea gastrica - modifica timpul de golire a stomacului si deci viteza absorbtiei intestinale.:

antispasticele, parasimpatoliticele, morfinomimeticele - intirzie absorbtia intestinala deoarece intirzie golirea stomacului

6

antiacidele, parasimpatomimeticele, cafeina - maresc absorbtia intestinala (accelereaza golirea stomacului)Medicamentele care modifica pH-ul gastric - antiacidele alcalinizante (bicarbonat de sodiu ) ridica artificial pH-ul gastric crescind absorbtia gastrica a substantelor medicamentoase bazice; pot influenta favorabil si absorbtia gastrica a substantelor medicamentoase acide, prin cresterea hidrosolubilitatii lor.

Asocierea medicamentelor cu bauturi. Bauturile acide - sucurile din fructe (pH=2,2-4,5), sifonul si coca-cola (pH=2,4-2,7), vinul (pH=2,3-3,8) scad absorbtia gastrica a substantelor medicamentoase bazice si influenteaza stabilitatea unor substante medicamentoase instabile la pH acid (ampicilina, oxacilina, eritromicina baza, penicilina V). Aceste medicamente se administreaza la 2-3 ore dupa masa, cind pH-ul gastric este mai redus (nu este atit de acid).

Asocierea medicamentelor cu alimente. In general prezenta alimentelor in tubul digestiv influenteaza negativ absorbtia si biodisponibilitatea per os a medicamentelor, motiv penru care administrarea medicamentelor se face, in general, pe nemincate (pe stomacul gol) - cu o ora inaite de masa / la 2-3 ore dupa masa. Exceptie fac:

1) Medicamentele iritante pentru mucoase care trebuie administrate dupa o masa frugala (saruri de potasiu si calciu, teofilina , aminofilina, antiinflamatoare steroidiene si nesteroidiene);

2) Medicamentele care au indicatii speciale farmacografice privind momentul optim de administrare raportat la timpul meselor (inainte de masa cu 30 de minute anorexigenele, dupa masa la 30-60 de minute antiacidele).

Exemple de substante medicamentoase a caror absorbtie este intirziata de asocierea cu alimente: paracetamol, aspirina, furosemid. Interactiunile medicament - alimente pot fi directe si indirect (tabel 4)

Tabel 4 Interactiunile medicament -aliment

Interactiuni directe medicament - aliment Interactiuni indirecte medicament - aliment Mecanisme fizico- chimice (adsorbtie, chelare) cueliminarea digestiva a substantelor medicamentoase;Modificari de pH la nivel gastric si intestinal, cu modificarea concentratiei formelor disociate si nedisociate ale substantei medicamentoase si deci cumodificarea absorbtiei;Competitie pentru sistemele de transfer transmembranar specializat, cu intirzierea absorbtieila nivelul intestinului subtire (aminoacizi din alimente/ s.m. cu structura de aminoacid)

Modificarea functiilor motorii si secretorii ale aparatului digestiv, cu influentarea absorbtiei;Modificarea activitatii sistemelor enzimatice (inductiesau inhibitie enzimatica) cu influentarea efectuluiprimului pasaj intestinal si /sau hepatic;Modificarea activitatii P- glicoproteinei transportoaredin enterocite, cu modificarea concentratiei plasmaticede medicament ( sunatoarea este inductor al acesteia,determinind astfel scaderea concentratiei plasmaticea medicamentelor asociate)

Absorbtia substantelor medicamentoase depinde in mare masura de prezenta alimentelor in stomac deoarece acestea determina variatii semnificative in motilitatea gastrica si viteza de evacuare a continutului stomacal in intestin:

cresterea aciditatii, osmolaritatii si a valorii calorice, scad viteza de evacuare gastrica

7

acizii grasi, mono- si digliceridele micsoreaza viteza de evacuare gastricalichidele la temperatura corpului parasesc stomacul mai rapid decit cele mai calde sau mai recivolumele mai mari de lichide sint evacuate mai rapid decit volumele mai micifemeile au o viteza de evacuare gastrica mai mica decit barbatii.

Timpul de injumatatire al evacuarii continutului stomacal pentru cele trei tipuri de componenti alimentari este:

lichid = 30± 7 minute solid digerabil = 154 ±11 minute solid nedigerabil = 3-4 ore

Medicamentele lichide : se elimina din stomac in circa o ora administrate la 30 minute dupa un prinz se elimina din stomac intr-un timp mai mare de 2 ore.

Administrarea pe stomacul gol de doze unitare = comprimate/capsule gastrorezistente, sufera din partea acestuia tratamentul fata de materiale nedigerabile, fara valoare calorica, iar rezidenta lor gastrica este variabila, intre 5 minute si 3 ore. Daca medicamentele administrate in doze unitare se asociaza cu un prinz:

usor (1500 KJ) evacuarea gastrica devine mai previzibila si are loc in 2-3 ore consistent(3600 KJ) pot ramine in stomac pina la 12 ore.

Produsele medicamentoase sub forma de microparticule (pelete, microsfere) se elimina sub forma unor serii de bolusuri; peletele se vor evacua mai lent in prezenta alimentelor. Evacuarea peletelor depinde de diametrul, densitatea si viscozitatea continutului stomacal. Peletele:

cu diametrul intre 1-5 mm.se elimina cel mai rapid cu densitate diferita de 1 se elimina mai lent, deoarece particulele mai usoare floteaza, iar cele

mai grele se depun si ies din curentul central apos administrate cu un prinz usor s-au evacuat in 2ore administrate cu un prinz consistent au o evacuare intr-un timp prelungit pina la 9 ore.

Substante medicamentoase absorbite per os

La nivelul mucoasei gastrice (membrana lipidica) se absorb:1) substante medicamentoase nedisociate si lipofile prin difuziune simpla2) in conformitate cu teoria pH-partitiei se vor absorbi bine substantele acide :acizi organici slabi

cu pKa mai mare decit 2,5-3 si in functie de coeficientul de partitie lipide /apa al formei nedisociate (peniciline, acid folic, acid acetilsalicilic, acid ascorbic, etc)

La nivelul mucoasei intestinului subtire (membrana lipidica cu pori si sisteme membranare de transport activ) se absorb:

1) substante nedisociate lipofile, in functie de coeficientul de liposolubilitate, prin difuziune simpla

2) substante hidrosolubile prin filtrare3) ioni, substante polare si substante disociate cu structuri analoage compusilor alimentari

absorbabili ( aminoacizi, monozaharide) prin transport activ4) macromolecule in cantitati foarte mici, prin pinocitoza

8

In conformitate cu teoria pH- partitiei, se absorb mai bine substantele bazice - baze organice slabe cu pK a

mai mic decit 8 (papaverina, atropina, morfina, efedrina). Dar se absorb si acizi slabi, in partea superioara a duodenului (unde pH-ul este variabil intre 4,8 -7) si uneori chiar mai bine decit prin mucoasa gastrica ( acidul acetilsalicilic se absoarbe mai bine in mediu bazic, datorita cresterii hidrosolubilitatii, prin disociere). Absorbtia ionilor scade cu cresterea valentei (se absorb mai bine ionii monovalenti); Mg2+ se absoarbe mai greu prin mucoasa intestinala, iar sulfatul de magneziu (sarea amara) se concentreaza in intestin manifestind efect laxativ/ purgativ prin mecanism osmotic. Substantele organice hidrosolubile, dar polare, disociate, sint greu absorbabile (streptomicina, derivatii de amoniu cuaternar- butilscopolamina). Unele substante insolubile in apa se absorb la acest nivel, datorita emulsionarii si solubilizarii cu ajutorul acizilor biliari si sarurilor biliare (au proprietati tensioactive).

La nivelul mucoasei intestinului gros (membrana lipidica cu pori) se absorb:1) apa, substante hidrosolubile si liposolubile prin transfer pasiv.

Forme farmaceutice specifice caii orale

Forme farmaceutice cu cedare rapida, accelerata prelungita (forme retard)

Formele farmaceutice solide se administreaza pe cale orala:inghitite intregi fara sa fie sfarimate sau mestecate (formele farmaceutice cu modificari ale cedarii substantei active, formele farmaceutice care protejeaza substanta activa de actiunea distructiva a sucului gastric,)sfarimate/mestecate (Sab simplex)capsulele desfacute si continutul varsat intr-o lingurita cu lichid - apa, suc de fructe lapte, ceai ( Broncho -Vaxom, Linex)divizate (1/2 pentru Lokren, Cordarone , 1/4 pentru Sintrom)

Forme farmaceutice moderne:Sistemele cu eliberare controlata (programata) - minipompa osmotica denumita “OROS” ; este un comprimat invelit cu un film semipermeabil care are un orificiu riguros calibrat. Prin film intra apa sau alte lichide biologice, dizolvarea avind loc in interiorul comprimatului si apoi cedarea substantelor active dizolvate se face programat, prin orificiul calibrat.

INVEGA

9

Figura 5 Minipompa osmotica “OROS”

Formele cu transportori la tinta: lipozomi, anticorpi monoclonati pentru anumite celule.

Figura 6 Forme cu transportori la tinta

Avantajele si dezavantajele caii orale de administrare

Tabel 5 Avantajele si dezavantajele administrarii pe cale orala

AVANTAJE DEZAVANTAJE Cale naturala, fiziologica, cu

autoadministrare comoda a medicamentelor; Utila mai ales pentru administrari repetate si

tratamente de intretinere precum si pentru medicamente cu efect retard;

Poate fi locul activarii unor substante medicamentoase;

Substantele iritante ale mucoasei gastrice se pot administra “pe stomacul plin”, asociate

Latenta este relative mare → nu este o cale pentru urgente medicale

Biodisponibilitate mai mica decit pe caile parenterale

Biodisponibilitatea este in mod particular influentata negativ de efectele de prim pasaj intestinal si hepatic

Absorbtia este dependenta de foarte multi factori

10

cu mucilagii sau in forme farmaceutice enterosolubile;

Substantele cu gust sau miros neplacut se pot incorpora in forme farmaceutice orale, care le mascheaza sau pot fi transformate in esteri.

Este inutilizabila la bolnavii inconstienti, cu stare de voma, in crize convulsive si la sugari

Nu este utilizabila pentru substantele medicamentoase care:

2) 1) nu se absorb digestiv (streptomicina)3) 2) se inactiveaza in mediu acid (penicilina G)4) 3) se inactiveaza sub actiunea enzimelor proteolitice 5) (insulin, heparina,)6) 4) se inactiveaza in ficat mai mult de 50-75% prin7) efectul de prim pasaj hepatic (hormonii steroizi)

Absorbtia pe cale sublinguala

Dupa locul de administrare distingem calea sublinguala propriu- zisa

calea bucala

Calea bucala

Locul administrarii. Medicamentele sint asezate intre gingie si buze sau gingie si peretele interior al obrazului.

Locul de absorbtie:

1) Mucoasa sublinguala2) Mucoasa gastrica si intestinala

Utilizare:1) Pentru actiune generala (comprimate cu dizolvare lenta care contin vitamine)2) Pentru actiune locala (antiseptice, anestezice, antiinflamatoare, etc.)

Administrarea pe cale bucala Comprimatele buco-faringiene (pentru supt):‼ se administreaza dupa masa ‼ se mentin in cavitatea bucala pina la dizolvare completa, plimbind comprimatul prin toata cavitatea bucala‼ 30 minute dupa administrare nu se consuma lichide/solide (alimente), nu se fumeaza.

11

Calea sublinguala propriu-zisa

Locul administrarii: sublingual sau perlingual

Locul de absorbtie: mucoasa sublinguala

Figura 7 Calea sublinguala

Utilizare: este indicata pentru actiune exclusiv generala (sistemica)

Particularitatile caii de administrare. Mucoasa sublinguala este o mucoasa:

subtire, cu epiteliu pluristratificat pavimentos (membrana lipidica) suprafata mica (0,02 m2 ) bine vascularizata pH-ul in cavitatea bucala este intre 6,5 – 7,2 vascularizatia venoasa dreneaza singele in sistemul venos cefalic si apoi in vena cava

superioara (ocoleste filtrul hepatic si efectul primului pasaj hepatic). secretia salivara permanenta determina un timp de contact foarte scurt intre substanta

medicamentoasa si mucoasa si o parte din doza se inghite cu saliva, absorbindu-se prin mucoasa gastrica si /sau intestinala.

Substante absorbite prin mucoasa sublinguala: substante cu liposolubilitate mare si active la doze mici (nitroglicerina, izoprenalina, hormoni streoizi, fentanilcitrat)

Forme farmaceutice administrate sublingual:

solutii administrate in picaturi

Figura 8 Administrarea sublinguala a unei solutii

12

comprimate subliguale (de talie foarte mica, cu dizolvare si cedare rapida a substantei medicamentoase - pina la 3 minute)

Figura 9 Administrarea sublinguala a comprimatelor

aerosoli (nitroglicerina)

Figura 10 Administrarea sublinguala a comprimatelor si spray-ul cu nitroglicerina

13

granule (homeopatie) – Oscilococcinumforme farmaceutice moderne tip “ oralet” (fentanil)

Figura 11 Administrarea sublinguala a unui “oralet”

Figura 12 Oral transmucosal fentanyl citrate

Avantaje 1) absorbtie rapida2) latenta scurta este o cale de administrare utilizabila in urgente (criza de angina pectorala)3) ocoleste degradarea sub actiunea sucurilor digestive4) ocoleste bariera hepatica/ efectul de prim pasaj hepatic

Particularitati farmacocinetice pentru caile sublinguala si bucala. Nivelele plasmatice reveleaza doua picuri, corespunzatoare cu doua etape de absorbtie successive:

1) absorbitia sublinguala urmata de2) absorbtia gastrointestinala (pentru substantele medicamentoase ingerate impreuna cu saliva).

14

Absorbtia pe cale respiratorie

Dupa nivelul absorbtiei distingem calea nazala calea respiratorie propriu-zisa (pulmonara)

Calea nazala

Locul administrarii: mucoasa nazala

Locul de absorbtie: mucoasa rinofaringiana

Utilizare:1) pentru actiune locala in rinite, inflamatii, infectii locale2) actiune generala (pulbere de hipofiza posterioara / diabet insipid , cocaina)

Figura 13 Administrarea nazala a cocaine

Particularitatile caii de administrare. Mucoasa rinofaringiana (membrana lipidica cu pori): are epiteliu pluristratificat, pavimentos are suprafata mica (80 cm2) este bine vascularizata (se realizeaza o absorbtie buna) ; ‼ atentie la copii, la care pot aparea

efecte sistemice (mucoasa este mai subtire si mai permeabila) factor specific: secretia nazala, care poate antrena si elimina substanta medicamentoasa.

Substante medicamentoase absorbite prin mucoasa nazala: substante liposolubile si hidrosolubile

Forme farmaceutice administrate nazal:

solutii apoase izotonice si usor hipertone, solutii uleioase, administrate sub forma de instilatii, badijonaj, spalaturi, spray, inhalatiipulberi administrate prin prizaregeluri nazale

15

Tabel 6 Modul corect de administrare al formelor farmaceutice nazale

Spray nazal(How to Use Nasal Sprays Properly)

Picaturi nazale(How to Use Nose Drops Properly)

Unguente/geluri nazale

• suflati nasul• spalati miinile cu sapun/servetele sausolutii antiseptice • stati cu capul usor inclinat inainte• agitati flaconul• introduceti virful picuratorului intr-onara• obturati cealalta nara si inchideti gura• administrati medicamentul apasind usorpe flacon si aspirati usor aer pe nara• indepartati virful flaconului din nas si aplecati capul inainte cu putere (capul intre genunchi)• ridicati-va dupa citeva secunde(spray-ultrece in faringe)• respirati pe gura• repetati procedura pentru cealalta nara• spalati virful picuratorului cu apa fiarta

• suflati nasul• spalati miinile cu sapun/servetele sausolutii antiseptice • stati asezat si inclinati capul spre inapoi sau stati intins cu o perna sub umeri• introduceti virful picuratorului intr-onara (~1cm)• administrati medicamentul • indepartati virful flaconului din nas si aplecati capul inainte cu putere (capul intre genunchi)• ridicati-va dupa citeva secunde( picaturile trec in faringe)• repetati procedura pentru cealalta nara• spalati virful picuratorului cu apa fiarta

• suflati nasul•spalati miinile cu sapun /servetele sau solutiiantiseptice • aplicati pe deget cantitatea de gel• introduceti degetul in nara,cit mai profund posibil• aplicati pe mucoasa gelul• scoateti degetul din nara• repetati procedurapentru cealalta nara• spalati-va pe miini

Calea pulmonara

Locul absorbtiei mucoasa bronsiolara

epiteliul alveolar

Utilizarea caii pulmonare:

1) pentru actiune generala – anestezice generale gazoase si volatile, vaccinuri2) pentru actiune locala – bronhodilatatoare, mucolitice, antibiotice

Figura 14 Administrarea anestezicelor generale

16

Particularitatile caii. Mucoasa bronsiolara are epiteliu unistratificat, cubic; este adpatata pentru protectie si secretie de mucus protector. Epiteliul alveolar este un epiteliu unistratificat, cubic, cu celule de dimensiuni mici (3-4 microni), suprafata foarte mare (100 m2) si retea capilara foarte bogata. Este adaptata pentru schimburile gazoase. Reprezinta o membrana lipidica cu pori mari.

Figura 15 Alveoli in the Lung

17

Figura 16 Schimbul gazos alveolar

Substante medicamentoase absorbite. prin mucoasa bronsiolara – substante medicamentoase liposolubile si hidrosolubile prin epiteliul alveolar – substante medicamentoase gazoase si volatile

Forme farmaceutice specifice caii pulmonare.gaze si lichide volatile administrate cu ajutorul unei aparaturi speciale, in anesteziologie;solutii apoase si pulberi administrate sub forma de aerosoli, (administrate cu aparate speciale – nebulizatoare , inhalatoare);

Figura 17 Schema de functionare a unui nebulizator

Tabel 7 Administrarea pe cale pulmonara a formelor farmaceutice

18

AEROSOLIHow to Use Metered-Dose Inhalers

INHALATOARE CU CAPSULE

tusiti si expectorati agitati flaconul inainte de utilizare tineti flaconul conform indicatiilor producatorului asezati buzele strins in jurul piesei bucale a

inhalatorului inclinati capul usor spre inapoi expirati lent, golind plaminii de aer, cit mai mult

cu putinta inspirati profund si activati flaconul cu aerosoli,

pastrind limba apasata tineti- va respiratia 10-15 secunde expirati pe nas clatiti gura cu apa calda

tusiti si expectorati asezati capsula in inhalator conform

indicatiilor producatorului expirati lent, golind plaminii de aer, cit

mai mult cu putinta asezati buzele strins in jurul piesei bucale a

inhalatorului inclinati capul usor spre inapoi inspirati adinc prin inhalator tineti- va respiratia 10-15 secunde expirati pe nas clatiti gura cu apa calda

Etapele fazei biofarmaceutice, in cazul aerosolilor de la iesirea din aparatul generator, pina la absorbtie sint:

1) inhalatia si tranzitul prin arborele bronsic2) captarea si fixarea pe epiteliul bronhoalveolar, cu retinerea pe epiteliu.

Paralel se pot desfasura procesele in sens invers:1) respingere2) epurare – se face prin captarea aerosolilor in mucus si transportul cu ajutorul miscarilor cililor

celulelor epiteliului bronsiolar, care au rol fiziologic de eliminare a excesului de mucus; astfel se poate epura 30-40 % din cantitatea totala de aerosol in primele 24 ore.

Factorii specifici care influenteaza absorbtia pe cale pulmonara.

Dependenti de medicament presiunea partiala in amestecul de gaze alveolar, gradul de difuzabilitate si de volatilitate (in

cazul gazelor si lichidelor volatile); densitatea aerului vector al aerosolilor solubilitatea substantelor active marimea, densitatea si diametrul aerodinamic al particulelor de aerosoli:

1) particule cu diametrul mai mare de 10μm ramin in caile respiratorii superioare,2) particule cu diametrul mai mic de 0,5-1 μm se absorb la nivel alveolar, dar pot fi rapid eliminate in

expiratie (fumul de tigara),3) particule cu diametrul egal cu 1-8μm strabat arborele bronsic pina la nivelul bronhiilor pulmonare

si respiratorii, fiind retinute; diametrul optim pentru actiune locala la nivelul bronsiolar profund este 3 microni.

Dependenti de organism

19

anatomici – dihotomiile successive ale arborelui bronsic (calibrul, numarul, unghiurile de racord)

fiziologici:1) respiratia (ritm, viteza curentului, volumul curentului gazos respirator, capacitatea vitala) – un ritm

respirator lent este favorabil absorbtiei, deoarece reduce turbulenta fluxului gazos, facilitind penetratia aerosolilor si marind timpul de tranzit si de retentie a aerosolilor; oprirea voluntara a respiratiei este favorabila.

2) umiditatea aerului pulmonar (normal 44 g apa/m3) – influenteaza in special particulele de substanta medicamentoasa higroscopica, care pot fi marite considerabil si astfel se pot depune premature in caile respiratorii superioare.

3) secretia bronsica (cantitate si viscozitate) . patologici – obstructii bronsice, inflamatii, hipersecretie bronsica; efectul de prim pasaj pulmonar

Avantajele caii respiratorii. Raportat la utilizarea pentru actiune locala, prezinta urmatoarele avantaje:1) doza necesara mult mai mica, comparatie cu administrarea pe cale generala,2) evitarea efectelor sistemice ale medicamentelor administrate

Particularitate farmacocinetica pentru aerosoli. 80% din cantitatea de aerosoli ajunge in stomac, in urma deglutitiei, fiind absorbita la acest nivel, lucru care poate determina aparitia efectelor sistemice; nevelele serice prezinta doua picuri.

Absorbtia pe cale oculara

Locul de absorbtie conjunctiva ( calea conjunctivala) cornee (calea transcorneeana)

Utilizarea caii - exclusiv pentru actiune locala (glaucom, conjunctivite, blefarite, keratite, cataracta, etc.)

Figura 18 Afectiuni oculare

20

Substantele medicamentoase absobite. Mucoasa oculara fiind o membrane lipidica cu pori, se absorb substante lipofile si hidrofile.

Factorii specifici care influenteaza absorbtia ocularaDependenti de medicament:

tonicitatea solutiei:1) solutiile izotone sint preferate,2) solutiile hipertone sint acceptate pentru ca sint relativ bine tolerate, desi nu modifica

permeabilitatea corneeana favorabil,3) solutiile hipotone favorizeaza permeabilitatea, dar nu sint bine tolerate, producind ulceratii

corneene, datorita fenomenului de osmoza. pH-ul: pH-ul preferabil este 7,4-8; s-a constatat ca nu sint iritante solutiile cu pH 7,4- 9,6; trebuie gasit un pH care sa satisfaca toleranta locala, stabilitatea formei farmaceutice si eficacitatea.

Dependenti de calea de administrare fiziologici:

1) prezenta proteinelor lacrimale – unele substante medicamentoase pot avea afinitate pentru aceste protein, ceea ce determina scaderea eficacitatii lor; pentru a se remedia acest inconvenient s-a propus adaugarea de substante tensioactive (sint inhibitori competitivi ai legarii substantelor medicamentoase de proteinele lacrimale).

2) secretia si scurgerea lacrimala – scurteaza timpul de contact; timpul de contact se poate prelungi putin, prin impiedicarea scurgerii solutiei prin canalul lacrimo – nazal, presind usor canalul, citeva minute dupa administrarea solutiei.

patologici: leziunile epiteliale, inflamatiile

Forme farmaceutice specifice caii ocular de administrare. Medicamentele administrate la acest nivel intra in categoria celor obligatoriu strerile.

solutii apoase, izotone cu secretia lacrimala la concentratie 0,9%, cu pH intre 7,4 si 9,6 (monodoza, multidoza)suspensii oftalmiceunguente oftalmice, cu punct de topire 33ºC (temperatura suprafetei ochiului)sisteme terapeutice oftalmice (OTS), cu eliberare programata, prelungita a substantei medicamentoase – sistemul “Ocusert” cu pilocarpina (sistemul adeziv Ocusert este un rezervor, intre doua membrane care controleaza difuzia substantelor active, pe timp de mai multe zile).

21

Figura 19 Ocusert (pilocarpina)

implante terapeutice solubile (ITS) - Lacrisert (contine lacrimi artificiale si substituie lacrimile in deficitul lacrimal)

Figura 20 Lacrisert

lentile simple hidrofile

Tabel 8 Administrarea pe cale oculara a formelor farmaceutice

SOLUTII / SUSPENSII OFTALMICEHow to Use Eye Drops Properly

UNGUENTE OFTALMICEHow to Use Eye Ointments and Gels Properly

spalati-va pe miini nu atingeti orificiul de deschidere al picuratorului priviti in sus trageti pleoapa inferioara pentru a face un pliu aduceti picuratorul cit mai aproape de acest pliu, fara a-l atinge si fara a atinge ochiul aplicati in pliul format cantitatea de picaturi prescrisa inchideti ochii pentru ~ 2 minute (nu tineti pleoapele

spalati-va pe miini nu atingeti nimic cu virful tubului aplecati capul spre inapoi luati tubul intr-o mina, trageti in jos pleoapa

inferioara, cu cealalta mina, pentru a forma un pliu aduceti virful tubului cit mai aproape de

acest pliu, fara a-l atinge si fara a atinge ochiul aplicati in pliul format cantitatea de unguet

22

foarte strinse) lichidul in exces poate fi indepartat cu un servetelcurat daca se utilizeaza mai mult de un tip de picaturi,asteptati cel putin 5 minute inainte de a aplica seriaurmatoare

prescrisa inchideti ochii pentru ~ 2 minute

(nu tineti pleoapele foarte strinse) unguentul in exces poate fi indepartat

cu un servetel curat curatati virful tubului cu un servetel curat

Absorbtia pe cale rectala

Locul de administrare – introducere la nivelul rectului (mucoasa lipidica cu pori).

Utilizarea caii rectale1) pentru actiune generala (analgezice, antipiretice, antiinflamatoare, antispastice)2) pentru actiune locala (purgative, antihemoroidale)

Particularitatile caii de administrare. Mucoasa rectala este o mucoasa cu epiteliu unistratificat cilindric si suprafata mica (200 cm2) cu pH 5,5- 7,5. Caracteristici:

venele hemoroidale inferioara si mijlocie dreneaza singele direct in vena cava inferioara si ocolesc bariera hepatica;

vena hemoroidala superioara dreneaza singele in sistemul port hepatic, expunind substantele medicamentoase, absorbite la nivelul rectului superior, la un posibil prim pasaj hepatic.

Factori specifici care influenteaza absorbtia rectala

localizarea supozitorului in rectul inferior si mijlociu evita efectul de prim pasaj hepatic reflexul de respingere scurteaza durata retentiei supozitorului in rect pH-ul local poate fi modificat de substantele administrate (capacitatea tampon a fluidului rectal

este neinsemnata)

Substante medicamentoase absorbite rectal – substante lipo- si hidro- solubile; se administreaza in doze cu 25 -30% mai mari decit cele per os.

Forme farmaceutice specifice caii rectale

microclisme (volum pina la 100ml)supozitoarecrème/unguente

Tehnica administrarii supozitoarelor How to Use Rectal Suppositories Properly spalati-va pe miini indepartati ambalajul(daca supozitorul nu este prea moale)

23

daca supozitorul este prea moale cresteti-i consistenta mai intii prin racire (se pastreaza sub jet de apa rece, inca amabalat), apoi indepartati ambalajul

indepartati marginile ascutite prin incalzire in mina umeziti supozitorul cu apa rece asezati-va intins pe o parte si indoiti genunchii introduceti supozitorul incet,cu partea rotunjita inainte,in orificiul anal ramineti intins pentru citeva minute spalati-va pe miini incercati sa nu aveti scaun in prima ora de la administrare

Avantajele si dezavantajele caii rectale

Tabel 9 Avantajele si dezavantajele caii orale

Avantaje Dezavantaje

ocolirea primului pasaj hepatic abordabila la copii, bolnavi cu varsaturi, in coma

sau inconstienti

absorbtie incompleta si inegala aparitia reflexului de respingere, care

micsoreaza perioada de retentie in rect, deci timpul de contact

Particularitatea farmacocinetica a caii intrarectale. In functie de localizarea supozitoarelor in rect, pe curba apar un singur pic (daca absorbtia s-a produs in rectul inferior si mijlociu) sau doua picuri daca supozitorul a migrat mai sus in rect si absorbtia s-a produs si prin venele hemoroidale superioare care dreneaza singele in vena porta.

Absorbtia pe cale vaginala

In trecut administrarea pe cale vaginala a unor medicamente a fost facuta fara a avea in vedere posibilitatea absorbtiei substantei medicamentoase prin epiteliul vaginal (pentru actiune exclusive locala‼).

Studiile recente au dovedit ca administrarea vaginala a unor medicamente deterrmina o absorbtie in circulatia sistemica a unor substante medicamentoase, surprinzator de mare (steroizi, hormoni sexuali – Nuvaring, Femring).

S-a constatat ca secretia ciclica de hormoni estrogeni in ciclul ovarian induce variatii in histologia, biochimia si fiziologia vaginului , prin urmare mucoasa vaginala poate suferi variatii ciclice si in comportamentul la permeabilitatea fata de substantele medicamentoase.

Valoarea pH-ului normal este de 4-5 si este determinat de acidul lactic format din glicogen sub influenta bacilului Doderlein. Cantitatile de glicogen sint influentate de estrogeni; lumenul vaginal este o zona nesterila, aici existind specii de Lactobacillus, Bacteroides, Staphylococcus epidermidis, bacterii partial patogene.

24

Tehnica de administrare a formelor farmaceutice vaginale

Comprimate vaginale cu aplicator spalati-va pe miini indepartati ambalajul de pe comprimat asezati comprimatul in capatul deschis al aplicatorului asezati-va pe spate,ridicati genunchii usor si indepartati-i introduceti incet in vagin aplicatorul cu comprimatul inainte,cit mai profund,dar nu fortati apasati dispozitivul aplicatorului astfel incit sa se elibereze comprimatul; retrageti aplicatorul aruncati aplicatorul (daca este de unica folosinta) curatati ambele parti ale aplicatorului cu atentie,cu sapun si apa fiarta si racita(daca aplicatorul

nu este de unica folosinta) spalati-va pe miini

Comprimatele vaginale fara aplicator spalati-va pe miini indepartati ambalajul de pe comprimat cufundati comprimatul in apa calduta,atit cit sa il umeziti asezati-va pe spate,ridicati genunchii usor si indepartati-i spalati-va pe miini

Crème, unguente, geluri de uz vaginal spalati-va pe miini indepartati capacul tubului ce contine medicamentul insurubati aplicatorul pe tub presati tubul pina cind cantitatea necesara se gaseste in aplicator indepartati aplicatorul de pe tub aplicati o cantitate mica de crema pe portiunea externa a aplicatorului asezati-va pe spate, ridicati usor genunchii si indepartati-i introduceti incet aplicatorul in vagin,cit mai profund,dar nu fortati tineti cilindrul, si cu cealalta mina apasati pistonul pina cind medicamentul este introdus in

vagin retrageti aplicatorul din vagin aruncati aplicatorul daca este de unica folosinta, sau spalati-l cu atentie, daca nu este spalati-va pe miini

25

Figura 21 Aplicarea unei crème vaginale

26

Absorbtia pe cale cutanata (percutanata) Utilizarea caii:

1) pentru actiune locala in afectiuni dermatologice (antipruriginoase, antifungice, antimicrobiene, keratoplastice, keratolitice, etc)

2) pentru actiune generala 3) reflexa, cu efecte generale benefice

Acnee vulgara Dermatita atopica Dermatita exfoliativa

Psoriazis Scabie

Figura 22 Afectiuni dermice

27

Locul absorbtiei:1) epiteliul unistratificat de la nivelul foliculilor pilosi si glandelor sebacee (calea transfoliculara)2) la nivelul epidermei (calea transepidermica) – absorbtie redusa

Particularitatile caii de administrare.

Epiderma este un epiteliu pluristratificat, pavimentos, keratinizat si care in mod fiziologic reprezinta o bariera pentru absorbtie. Straturile epidermei:

1) film lipidic, foarte usor penetrabil2) strat cornos, cu keratina, o bariera practic impermeabila, care regleaza schimburile cutanate3) stratul Malpighi, cu permeabilitate selectiva

Efectul de “rezervor” al stratului cornos epidermic este frecvent; consta in acumularea de substante medicamentoase in stratul cornos, dupa o singura aplicatie si eliberarea dupa mai mult timp (hidrocortizon).

Efectul de retentie in stratul adipos subcutanat apare in cazul substantelor liposolubile (hormoni sexuali feminini).

Figura 23 Structura pielii

28

Factori specifici care influenteaza absorbtia percutanata

Dependenti de medicament1) coeficientul de partaj lipide – apa: cel mai bine se absorb substantele la care este preponderent

caracterul lipofil; extremele sint foarte putin absorbite.2) coeficientul de partaj intre stratul cornos al epidermei si vehiculul formei farmaceutice:

coeficientul optim este 1 (repartitie egala intre cele doua compartimente), coeficient mai mic decit 1 presupune o afinitate foarte mare pentru vehicul si cedare slaba a

substantelor active, coeficient mai mare decit 1 determina o difuzie favorabila, dar, peste o limita, substanta are

afinitate pentru stratul cornos (in sensul ca se fixeaza ireversibil).

Dependenti de organism fiziologici:

grosimea stratului cornos si locul de absorbtie la nivelul diferitelor segmente ale organismului, debitul sangvin cutanat – vasodilatatia creste absorbtia, hidratarea pielii – cresterea hidratarii pielii (prin aplicarea unui pansament ocluziv) favorizeaza

absorbtia, virsta – influenteaza grosimea pielii (la copil permeabilitatea este crescuta).

patologici: integritatea pielii – leziunile epidermice maresc absorbtia (taninuri), inflamatii si arsuri ale pielii – existenta acestora favorizeaza absorbtia.

Figura 23 Tipuri de arsuri la nivelul pielii

29

Factori favorizanti ai absorbtiei percutanate

Masajul local produce vasodilatatie locala si comprimarea foliculului pilos cu expulzia sebumului, facilitind patrunderea in folicul a substantei medicamentoase.

Aplicarea pansamentului ocluziv deasupra preparatului, determina cresterea hidratarii pielii si implicit a absorbtiei.

Existenta leziunilor epidermice determina cresterea absorbtiei percutanate cu aparitia efectelor sistemice (hepatotoxicitate dupa aplicarea tegumentara a taninurilor).

Utilizarea acceleratorilor de absorbtie (la prepararea formelor farmaceutice) care actioneaza prin cresterea permeabilitatii stratului cornos fie in regiunea lipidica fie in regiunea proteinelor cheratinizate.Tensioactivii determina o hidratare si o modificare conformationala a proteinelor explicindu-se astfel efectul lor de promotori ai transportului cutanat.Clasa cea mai importanta de acceleratori de penetrare este cea care fluidizeaza canalele lipidice din care fac parte dimetilsulfoxidul (DMSO) care are actiune iritanta si nu se mai utilizeaza in formele farmaceutice si azacicloalcan -2-ona (AZONA).

Substante medicamentoase absorbite percutanat

Pielea este o membrana lipidica permeabila pentru: gaze (hidrogen sulfurat, acid cianhidric, etc.), substante volatile (solventi organici, salicilat de metil, etc.), substante organice liposolubile cu greutate moleculara mica.

Forme farmaceutice administrate cutanat

solutii apoase si uleioaseemulsiiunguente, crème, geluri Mod de administrare:badijonari, comprese, frectii, ungeri, bai, emplastre, cataplasme galvanoionoterapie/ iontoforeza (absorbtia este favorizata de curentul electric, solutia cu ionul activ fiind plasata la electrodul cu acelasi semn).dispozitive terapeutice transdermice (TTS) – TTS este un rezervor foarte mic, cu substanta activa ( nitroglicerina, scopolamina, estradiol, fentanil), adeziv, putind fi aplicat pe piele (brat, precordial, dupa ureche, sold, etc); substanta activa este cedata controlat printr-o membrana semipermeabila. Se utilizeaza pentru actiune generala.

30

Figura 24 Sisteme terapeutice transdermice

31

ABSORBTIA PE CAI ARTIFICIALE

Conditii obligatorii, generale, pentru formele farmaceutice parenterale:

1) sterile si apirogene2) izotone sau slab hipertone3) pH egal aproximativ cu 7,4

Figura 25 Cai artificiale de administrare a medicamentelor

Calea intravenoasa (i.v.)

Locul de administrare - prin injectare, direct in circulatia sistemica venoasa.

Utilizarea caii i.v. - indicata exclusiv pentru actiune generala:

1) in cazuri de urgenta (inlocuitori de singe in hemoragii acute, cardiotonice in edem pulmonar acut, diuretice osmotice in edem cerebral, etc.),

2) pentru efect rapid (anestezice generale),3) pentru volume mari, pina la 500 ml (perfuzii pe timp de ore).

32

Particularitati farmacocinetice ale caii intravenoase

Timp de absorbtie – zero

Timp de transport – 25-45 secunde (a fost determinat experimental utilizind solutie de clorura de sodiu marcata care s-a administreaza la nivelul antebratului, in vena cubitala si s-a urmarit timpul pina a ajuns la nivelul piciorului).

Viteza de administrare este un factor care determina alura curbelor concentratiilor sangvine: o injectare rapida (“bolus”) poate produce pe curba un pic instantaneu si consecutiv aparitia rapida a efectului (la administrarea i.v. a clorurii de calciu si a gluconatului de calciu, chiar in timpul administrarii, pacientul indica senzatie de caldura la nivelul capului si sub limba).

Se recomanda ca injectarea sa se faca in minimum 1 minut, timp necesar unui circuit complet al singelui, deoarece la o injectare prea rapida pot fi declansate efecte brutale, la nivelul chemoreceptorilor si baroreceptorilor din glomusul si sinusul carotidian si reflexe vegetative periculoase.

Substante medicamentoase administrate intravenos Substantele medicamentoase administrate intravenos sint exclusiv hidrosolubile. Se pot administra:

substante iritante pentru tesuturi (aminofilina, saruri de calciu) solutii iritante, datorita pH-ului care nu este egal cu 7,4 sau/si unei presiuni osmotice mai mari

de 0,9% deoarece singele contine sisteme tampon si prin circulatie permite diluarea rapida a acestor solutii.

Nu se administreaza: substante hemolitice substante care precipita proteinele plasmatice

Forme farmaceutice administrate intravenossolutii apoase emulsii ulei-apa, cu particule extreme de fine (foarte rar)

Avantajele si dezavantajele caii intravenoase

Tabel 10 Avantajele si dezavantajele caii intravenoase

AVANTAJE DEZAVANTAJE latenta efectului scurta → este calea de urgenta

utilizata curent pot fi administrate volume mari de solutii

Sint posibile accidente ca: frison si reactii febrile (determinate de

prezenta pirogenilor bacterieni in solutiile injectabileincorect preparate si sterilizate),

declansarea unor insuficiente cardiace prin cresterea presiunii arteriale (la administrarea unor

33

volume excesive de solutie). Calea intraarteriala (i.a.)

Locul de administrare - prin injectare, direct in circulatia sistemica arteriala.

Utilizarea caii intraarteriale - indicata exclusiv pentru actiune generala (rar):

1) in tratamentul unor tulburari circulatorii periferice grave (vasodilatatoare in arterite, insulina in gangrena diabetica),

2) in vederea diagnosticului radiologic (substante radioopace de diagnostic),3) in tumori (administrarea regionala a substantelor citotoxice)

Particularitati farmacocinetice ale caii intraarteriale

Timp de absorbtie – zero

Timp de transport – cel mai scurt catre tesutul tinta

Substante medicamentoase administrate intraarterial

Substantele medicamentoase administrate intraarterial sint exclusiv hidrosolubile.

Forme farmaceutice administrate intraarterial – exclusive solutii apoase, sterile si apirogene.

Avantajele si dezavantajele caii intraarteriale

Tabel 11 Avantajele si dezavantajele caii intraarteriale

AVANTAJE DEZAVANTAJE timpul de transport cel mai scurt catre tesutul

tinta → este calea de administrare cu latenta cea mai scurta

cale de referinta absoluta d.p.d.v. al biodisponibilitatii,deoarece exclude orice fel de efect de prim pasaj

Sint posibile accidente (mai grave decit dupainjectarea i.v.):

reflexe puternice si spasm arterial hematom si tromboza la locul

injectarii

Calea intracardiaca

Cale de administrare de exceptie; utilizata in stop cardiac/ reanimare cardiaca (adrenalina solutie 1 ‰ - 1/2 din fiola diluata cu 10 ml ser fiziologic).

Calea intramusculara (i.m.)

Locul de administrare - prin injectare, direct in tesutul muscular.

Utilizarea caii intramusculare - indicata exclusiv pentru actiune generala (inclusiv forme farmaceutice cu efect retard).

34

Particularitati farmacocinetice ale caii intramusculare

Absorbtia are loc la nivelul endoteliilor capilare din tesutul muscular (membrana lipidica cu pori mari). Comparativ cu calea subcutanata prezinta:

1) spatii intercelulare mai mari,2) retea de capilare sangvine si limfatice mai bogata, absorbtia esre mai rapida comparativ cu calea3) inervatie senzitiva mai redusa subcutanata, si administrarea mai putin dureroasa.

Factori specifici care influenteaza absorbtia pe cale intramusculara

Dependenti de medicament

greutatea moleculara: se pot absorbi si substante cu greutate mai mare decit 3000, prin absorbtie pe cale limfatica;

substante greu difuzabile, in suspensie microcristalina, se absorb prin pinocitoza, volumul favorabil este mai mic decit 5 ml, pentru ca absorbtia sa fie marita, prin reducerea

compresiei mecanice a capilarelor.

Dependenti de organism

fluxul sangvin crescut favorizeaza absorbtia: absorbtia din brat este mai mare decit in fesa in miscare absorbtia este mai mare decit in repaus masajul determina cresterea absorbtiei substantele vasodilatatoare / rubefiante asociate cresc absorbtia

viscozitatea mediului micsoreaza absorbtia ( asocierea cu hialuronidaza creste absorbtia cu 40%, prin hidroliza mucopolizaharidelor din substanta fundamentala a tesutului).

pH-ul mediului influenteaza solubilitatea substantelor si absorbtia; starile patologice care diminueaza fluxul sangvin (insuficienta cardiaca, hTA) pot intirzia

absorbtia intramusculara.

Substante medicamentoase absorbite intramuscular

Substantele medicamentoase administrate intramuscular sint hidro- si lipo- solubile.

Nu se pot administra substante iritante pentru tesuturi (aminofilina, gluconat de calciu).

Forme farmaceutice administrate intramuscular:

solutii apoase (izotone sau usor hipertone, cu pH ~ 7,4), suspensii apoasesolutii si suspensii uleioasesolutii si suspensii in alti solventi miscibili sau nemiscibili cu mediul interstitialforme de depozit cu efect retard (suspensia de benzatin – penicilina care elibereaza lent prin hidroliza penicilina G).

35

Volumul administrat = 2-20 ml

Calea subcutanata (s.c.)

Locul de administrare - prin injectare la nivelul dermului.

Utilizarea caii subcutanate - indicata exclusiv pentru actiune generala (inclusiv forme farmaceutice retard).

Particularitati farmacocinetice ale caii subcutanate

Absorbtie mai lenta decit in cazul caii intramusculare (vascularizatie redusa). Cale dureroasa (inervatie senzitiva bogata).

Factorii specifici care influenteaza absorbtia subcutanata (sint aceeasi ca la calea intramusculara).

Grabirea absorbtiei se face prin asociere de hialuronidaza (enzima care produce depolimerizarea acidului hialuronic, mucopolizaharid din substanta fundamentala a tesutului conjuctiv).

Intirzierea absorbtiei se face prin asocierea cu vasoconstrictoare sau macromolecule (polivinilpirolidona).

Substante medicamentoase administrate subscutanat

Substantele medicamentoase administrate subcutanat sint lipo- si hidrosolubile. Nu se administreaza substante iritante pentru tesuturi.

Forme farmaceutice administrate subcutanat:

solutii apoase, izotone cu pH 7,4, in volume de 0,5 – 2 ml; sint posibile si volume mari (500-1000 ml), in administrarea sub forma de infuzii, pe timp de o ora.suspensii foarte fine de substante greu solubile care se dizolva lent (protamin-zinc-insulina),implante subcutanate, de forma plata (absorbitie mai mare decit cel sferic) sau sferica; implantele biodegradabile sint ideale, deoarece necesita o singura interventie chirurgicala; se administreaza in aceasta forma substantele greu solubile (hormoni),micropompe osmotice, reincarcabile (micropompa cu insulina),

36

Figura 26 Micropompa cu insulina

dispozitiv cu pompe computerizate pentru administrarea analgezicelor morfinomimetice (analgezie controlata de catre pecient - PCA).

Figura 27A Patient Controlled Analgesic Pump - the locked plastic chamber is where the fluid bag containing the pain medicine (morhine/fentanyl) and the administration is controlled by the programmable pump

37

Calea intraosoasa

Administrarea se face in maduva oaselor spongioase scurte sau late (stern, os liliac); absorbtia este rapida, echivalenta cu calea intravenoasa.

Se utilizeaza exclusiv pentru actiune generala, mai ales in pediatrie, in situatii speciale.

Se administreaza solutii fiziologice, plasma, singe.

Caile intraseroase

Seroasele sint membrane care captusesc cavitatile inchise ale organismului si invelesc organele ;ele sint formate din doua foite (parietala si viscerala), intre care exista un spatiu capilar care contine plasma transsudata.

Se utilizeaza pentru actiune locala (antibiotice, enzime proteolitice); sint dureroase , administrarea fiind precedata de anestezie locala.

Dezavantaj – risc mare de infectii si formare de aderente.

Calea intraarticulara

Se utilizeaza exclusiv pentru actiune locala (antiinflamatoare); se administreaza solutii sau suspensii.

Calea intrarahidiana (subarahnoidiana)

Administrarea se face printre vertebrele L2 – L5, intratecal, subarahnoidian (intre pia mater si arahnoida), in lichidul cefalo-rahidian.

Utilizarea caii: pentru actiune locala, in scopuri bine definite:

antibiotice, in infectii ale SNC-ului substante de contrast, pentru diagnostic, citotoxice (metotrexat), in caz de leucemie care a cuprins SNC-ul, anestezice locale (anestezia spinala= rahianestezie)

Calea intraventriculara

Este o cale de exceptie, administrarea facindu-se direct in ventriculii cerebrali. Se utilizeaza pentru actiune locala (tumori cerebrale, encefalite virotice acute).

38