FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI ERITROCITAR

Eritropoieza (generarea de hematii) se realizează la nivelul măduvei osoase şi este stimulată de eritropoietină, hipoxemie, hormonul somatotrop şi androgeni.

Eritropoeza normală

Catabolismul eritrocitului (hemoliza), proces fiziologic prin care se realizează îndepărtarea din circulaţie a eritrocitelor senescente, constă în eliberarea hemoglobinei din hematii în urma distrugerii hematiilor şi în degradarea acesteia până la o serie de produşi finali ce sunt eliminaţi din organism sau reutilizaţi.

Hemoliza fiziologicăÎn condiţii obişnuite, eritropoieza şi hemoliza sunt într-un echilibru perfect, astfel încât

numărul de hematii rămâne constant. Alterarea raportului dintre cele două procese duce la modificarea echilibrului eritrocitar şi apariţia anemiilor ori a poliglobuliilor.

A. ANEMIILE

Anemiile se definesc prin scăderea reală a cantităţii de hemoglobină (Hb) din sânge sub valoarea minimă corespunzătoare vârstei şi sexului respectivului subiect.

Anemiile sunt frecvent întâlnite în practica medicală. Pentru diagnosticul de anemie sunt obligatorii următoarele determinări:

hemoglobina (Hb) scade sub valorile normale de 15-16 g/dl la bărbat şi de 13-14 g/dl la femeie.

hematocritul (Ht) scade sub 45% la bărbat şi sub 42% la femeie, numărul de eritrocite scade sub 5 milioane/mmc la bărbat şi sub 4 - 4,5 milioane la

femeie, indicii eritrocitari (VEM, CHEM, HEM) scăzuţi, examenul frotiului de sânge periferic caracteristic.

Scăderea cantităţii de Hb circulantă are drept consecinţă diminuarea capacităţii de transport sanguin al O2 şi deci hipoxia tisulară care, pe de o parte, produce alterări directe şi, pe de altă parte, mobilizează o serie de mecanisme compensatorii.

Clasificare: A. Prin scăderea producţiei medulare de eritrocite – anemiile diseritropoietice B. Prin distrugerea lor exagerată – anemiile hemolitice; C. Prin hemoragii acute – anemiile posthemoragice.

1. Anemiile aplazice (anemii hipoplazice) Au caracter aregenerativ, cu scăderea eritroblaştilor din măduva hematopoietică.

Anemiile din insuficienţa medulară pot fi: idiopatice secundare.

Anemiile idiopatice dobândite apar cel mai frecvent ca fază finală de evoluţie a unor sindroame mieloproliferative.

Anemiile aplazice secundare pot fi consecinţa: radiaţiilor ionizante; medicamentelor; infecţiilor grave (tuberculoză miliară, septicemii, hepatită epidemică); afecţiunilor imunologice (artrită reumatoidă, lupus eritematos sistemic; bolilor neoplazice medulare primitive (sindroame mieloproliferative) sau metastatice, afecţiunilor renale (prin scăderea producţiei de eritropoietină).

Anemia este: normocitară (VEM normal), normocromă şi aregenerativă (cu scăderea numărului de reticulocite în sângele

periferic sub valoarea normală de 0,5-1,5 % de eritrocite sau sub 20.000/mmc).

2. Anemiile megaloblastice

Sunt caracterizate printr-un deficit de diviziune celulară, secundar sintezei deficitare a ADN, ce determină transformare megaloblastică şi hematopoieză ineficientă. Megaloblastoza este rezultatul scăderii numărului normal de diviziuni din seria eritroblastică.

Hematopoeza ineficientă este asociată şi cu scăderea duratei de viaţă a megalocitelor la 1/2 - 1/3 din cea a eritrocitelor normale.

Aspecte de ineficienţă a producţiei medulare, cu elemente celulare de dimensiuni mai mari şi cu distrucţie periferică crescută, apar şi în seriile granulocitară şi megacariocitară (trombocitară), determinând un tablou hematologic periferic de pancitopenie.

Alterarea sintezei celulare de ADN se manifestă nu numai în ţesutul hematopoietic, ci şi în alte ţesuturi aflate în diviziune rapidă (tract digestiv, ţesuturi embrio – fetale în cazul sarcinii), determinând tulburări asociate de tip glosită, gastrită, sindrom de malabsorbţie, întârzierea creşterii intrauterine a produsului de concepţie.

Anemiile megaloblastice pot fi determinate de: deficitul vit. B12 sau/şi de deficitul în acid folic.

Fig. Mecanismele fiziopatologice implicate în producerea anemiilor megaloblastice

Deficitul de Vitam.B12apare în: carenţele alimentare: indivizi care nu ingeră deloc produse de origine animală

(vegetarieni, malnutriţie severă) timp de 3 – 4 ani; eliberearea intestinală insuficientă din alimente în unele sindroame de maldigestie; unele parazitoze intestinale (botriocefaloză). afectarea absorbţiei vitaminei B12 poate fi determinată de lipsa factorului intrinsec, de

lipsa receptorilor ileali pentru complexele vitamină B12 – factor intrinsec. Lipsa factorului intrinsec.Clinic, boala se caracterizează printr-un: sindrom digestiv (glosită Hunter, sindrom Plummer – Vinson, gastrită atrofică cu achilie

şi anaclorhidrie histaminorezistentă şi alterări consecutive ale absorbţiei intestinale), sindrom neurologic variabil ca gravitate şi tip clinic (sindrom pseudotabetic sau de

cordon posterior, sindrom piramidal sau de cordon lateral, sindrom de secţiune transversală) şi sindrom hematologic caracterizat în periferie prin anemie megaloblastică cu creşterea

volumului mediu eritrocitar (VEM > 1003) şi a încărcării cu Hb (hematii hipercrome), cu anizocitoză, leucopenie moderată, cu celule mari, hipersegmentare granulocitară, trombocitopenie cu tulburări de hemostază consecutive.

Fig. Frotiu de sânge periferic în anemia megaloblastică (după tratament cu vit.B12)

Sideremia este normală sau crescută (durata de viaţă a megalocitelor este de doar 40-60 de zile), cu capacitate diminuată a transferinei de a lega Fe şi cu scăderea reabsorbţiei intestinale a fierului.

Hiperbilirubinemia indirectă este un martor al hemolizei crescute. Măduva hematopoietică prezintă hipercelularitate cu megaloblastoză (măduvă albastră)

pe toate liniile celulare deşi reticulocitoza periferică este normală (anemia aregenerativă).Nivelul seric al vitaminei B12 este sub 100 pg/ml datorită tulburării de absorbţie intestinală

prin lipsa factorului intrinsec; testul Schilling arată eliminări urinare de vitamină B12 marcată sub 2 % iar în fecale vitamina marcată administrată oral este eliminată în totalitate.Administrarea parenterală de vitamină B12 determină criza reticulocitară, atingând un maximum la 8 – 10 zile de la debutul tratamentului şi dispariţia magaloblastozei şi corectarea anemiei în 4 – 5 săptămâni.

Deficitul de acid folic realizează acelaşi tablou hematologic ca şi deficitul vitaminei B12. Lipsesc modificările neurologice.

Cauzele deficitului de folaţi pot fi multiple:- regimurile alimentare cu conţinut redus în folaţi sau preparate

necorespunzător;- după rezecţiile intestinale întinse;- în sindroamele de maldigestie sau în unele disbacterioze intestinale - administrarea prelungită a unor medicamente (hidantoine, primidonă,

barbiturice);- Pierderile crescute de folaţi se pot produce pe cale: renală (medicamentele

antifolice scad reabsorbţia tubulară a folaţilor), intestinală (în hepatite) sau prin lapte (lactaţie prelungită).

2. Anemiile hipocrome hiposideremic

Sunt anemii hiporegenerative caracterizate prin scăderea hemoglobinei eritrocitare medii (sub 27 pg) şi a volumului mediu eritrocitar (VEM < 80 g/dl). Hiposideremia poate fi determinată:

de scăderea depozitelor de fier (anemiile feriprive), de blocarea acestuia în macrofage făcându-l indisponibil pentru hematopoieză

(anemiile din infecţii şi/sau neoplasme), de deficitul congenital de transportor plasmatic (atransferinemia congenitală).

Anemiile feriprive sunt cele mai frecvent întâlnite, carenţa de fier putând avea cauze multiple:- depozit de Fe insuficient la naştere:

- la nou – născuţii prematuri aceste depozite sunt invers proporţionale cu gradul prematurităţii deoarece pasajul transplacentar materno- fetal al fierului se face în special în ultimele 3 luni de gestaţie;

- la nou - născuţii din sarcini multiple: fierul primit de la mamă “se împarte” între 2 sau mai mulţi produşi de concepţie;

- la nou - născuţii din sarcini cu interval redus (sub 2 ani): după sarcină şi naştere depozitele materne de fier necesită un interval mare pentru refacere;

- aport alimentar insuficient: la copiii între 0 – 1 an la care diversificarea alimentaţiei se face tardiv deoarece laptele are un conţinut redus de fier; în cazul dietelor prelungite lacto–făinoase–zaharate. - absorbţia intestinală insuficientă: la gastrectomizaţi (în special prin accelerarea tranzitului duodeno – jejunal unde se realizează absorbţia maximă şi în mai mică măsură ca o consecinţă a hipoclorhidriei, dovadă fiind instalarea mai rapidă a carenţei marţiale după anastomoza gastro – jejunală decât după cea gastro – duodenală);- deficitul relativ de fier din perioadele de anabolism intens:

- creşterea rapidă în copilărie şi adolescenţă, sarcină,- perioada de convalescenţă după boli infecţioase.

- pierderile mici şi repetate de sânge (cauza cea mai frecventă):- tractul digestiv este sediul cel mai frecvent la bărbat (hernie hiatală, varice

esofagiene, ulcer gastric sau duodenal sângerând, gastrită hemoragică postmedicamentoasă, neoplasm gastric, neoplasm al colonului, hemoroizi, fisuri anale);

- sângerările genitale constituie cauza majoră a anemiilor feriprive la femeia matură (menoragii şi/sau metroragii);

- sângerările urinare apar în cazul hematuriilor persistente (cistite hemoragice repetate, tuberculoză renală, glomerulonefrite, calculoză, rinichi polichistic, tumori);

- sângerările pulmonare prin hemoptizii repetate. Anemiile feriprive sunt însoţite clinic de semne şi simptome determinate de afectarea

epiteliilor: cutanat: modificări unghiale de la striaţii longitudinale până la koilonichie, digestiv: stomatită angulară, glosită atrofică, sindrom Plummer – Vinson,

gastrită atrofică, sindrom de malabsorbţie ce agravează carenţa Examenul sângelui periferic indică: hipocromie, microcitoză cu poikilocitoză în formele severe,

discretă granulocitopenie şi trombocitopenie în formele prelungite.

Măduva hematopoietică are o celulariate apropiată de cea normală sau discret crescută prin numărul mare de eritroblaşti policromatofili şi oxifili de dimensiuni reduse.

Sideremia este scăzută.

Fig. Mecanismele fiziopatologice implicate în producerea anemiilor feriprive

B. ANEMIILE HEMOLITICE Ele se caracterizate prin scurtarea duratei de viaţă a hematiilor sub 100 zile, cu

distrugere crescută extravasculară şi/sau intravasculară (în puseele hemolitice intense). Regenerarea compensatorie medulară poate masca distrugerea crescută de hematii în periferie astfel încât până la creşteri ale distrugerii periferice de 4 – 5 ori faţă de valorile fiziologice, hemoliza este compensată. Anemia apare numai când durata de viaţă a hematiilor scade sub 20-15 zile.

Creşterea producţiei eritrocitare se traduce în periferie prin creşterea reticulocitozei (anemie regenerativă), iar la nivel medular prin hiperplazie. În cazurile cronice, hiperactivitatea eritropoietică determină deformarea diploei oaselor craniene.

Creşterea hemolizei se traduce prin:

creşterea valorilor bilirubinei neconjugate cu condiţia ca hemoliza să depăşească de peste 3 ori valorile fiziologice astfel încât să fie depăşite posibilităţile compensatorii de glucoronoconjugare hepatică;

creşterea sideremiei peste 180-200 /dl. scăderea haptoglobinei prin creşterea distrugerii acesteia în condiţiile eliberării

de Hb liberă în plasmă.Mecanismele care determină scăderea plasticităţii hematiilor sunt multiple şi permit

clasificarea etiopatogenică a anemiilor în: anemii de cauză intracorpusculară şi anemii de cauză extracorpusculară.

Anemiile hemolitice intracorpusculare

Sunt de regulă congenitale, fiind determinate de un defect transmis genetic:-1. afectarea membranei eritrocitare: sferocitoza, eliptocitoza, acantocitoza,

stomatocitoza;

- 2. afectarea metabolismului eritrocitar: enzimopatiile eritrocitare,

- 3. afectarea structurii hemoglobinei (hemoglobinopatii calitative ori cantitative).

1a. Microsferocitoza ereditară (boala Minkowski – Cahuffard)

Sferocitoza este determinată de o anomalie transmisă genetic a unei proteine fibrilare contractile din membrana eritrocitară (spectrina) care, în această afecţiune are un număr scăzut de grupări –SH.

Fig. Mecanismele fiziopatologice implicate în producerea anemiei microsferocitare

Această anomalie produce: alterarea proprietăţilor mecanice ale membranei (plasticitate, rezistenţă) prin

exces de Ca2+ intramembranar şi intraeritrocitar, consecutiv deficitului de ATP; creşterea permeabilităţii membranare pentru Na+ care determină un flux

crescut de Na+ şi consecutiv de apă, cu modificarea raportului suprafaţă/volum (sferocitoză).

Distrugerea hematiilor are loc predominant în sistemul monocitomacrofagic din microcirculaţia splenică ceea ce explică splenomegalia şi ameliorarea spectaculoasă a bolii după splenectomie.

Boala se caracterizează prin anemie moderată (agravată după crizele de deglobulizare) cu microsferocitoză, reticulocitoză crescută, icter acoluric şi splenomegalie. Apariţia precoce determină dismorfisme cranio - faciale (frunte olimpiană, craniu în turn) şi, dacă se întârzie efectuarea splenectomiei, dezvoltarea întârziată staturo – ponderală, intelectuală şi a pubertăţii.

Crizele de deglobulizare au intensitate şi manifestări variabile de la stare de rău general, sindrom febril, dureri abdominale, intensificarea icterului până la colaps şi comă.

Printre complicaţii se citează litiaza biliară pigmentară, cel mai adesea latentă şi ulcerele de gambă cu localizare supramaleolară internă (consecutive trombozelor venoase).