Dinamica moleculara: Introducere

• In conditii fiziologice, biomoleculele sufera mai multe miscari si modificari

• Scara de timp a acestor miscari este intre femtosecunde si secunde

• Aceste miscari sunt esentiale pentru functia biomoleculelor

Dinamica moleculara se bazeaza pe legea a doua a dinamici (legea lui

Newton):

Miscarea atomilor x(t)

Se deduce din energia potentiala V(x)

Energia potentiala V(x) a unei molecule include termeni de legatura

Deformarea legaturii

Indoirea unghiurilor

Rotatia de torsiune

Diedre improprii

… si termeni de nelegatura

Interactiuni

electrostatice

Interactiuni

van der Waals

Ecuatia pentru termenii de legatura din energia potentiala

)](cos1[)(

)()(

02

0

20

20

nAk

kllkRV

torsions

n

impropers

anglesbonds

lbonded

Ecuatia pentru termenii de nelegatura

ijr

ji

ij

ij

ij

ij

jinonbonded r

qq

r

r

r

rij

RV0

6min

12min

4])(2)[(()(

• Fiecare dintre aceste interactiuni exercita o forta asupra unui atom dat din molecula

• Forta rezultanta se calculaza din functia energiei potentiale

Daca se cunoaste forta asupra unui atom se calculeaza miscarea:

Dinamica moleculara: Introducere

La un moment de timp, t trebuie cunoscute:

• pozitia initiala a fiecarui atom

x1

• viteza

v1 = dx1/dt• si acceleratia

a1 = d2x1/dt2 = m-1F(x1)

Pozitia x2 , a atomului dupa un interval de timp t este,

tvxx 112

tdx

dVmvtxFmvtavv x

1

111

11112 )(

iar viteza v2,

Metoda diferentelor finite

...)(δt24

1)(δt

6

1)(δt

2

1 (t)vδt (t)rδt)(tr 432 tctbta

Se bazeaza pe dezvoltarea in serie Taylor.Pozitia este:

Viteza (prima derivata):

...)(δt6

1)(δt

2

1 (t)aδt (t)vδt)(tv 32 tctb

Acceleratia (derivata a doua):

...)(δt2

1 (t)bδt (t)aδt)(ta 2 tc

Algoritmul Verlet [Verlet 1967]

...)(δt2

1 (t)vδt (t)rδt)(tr

...)(δt2

1 (t)vδt (t)rδt)(tr

2

2

ta

ta

Prin adunarea celor doua ecuatii

)(δtδt)(tr- (t)r2δt)(tr 2 ta

Vieza se poate calcula din

δt2

δt)(tr-δt)(tr(t)v

sau

δt

(t)r-δt)(trδt)

2

1(tv

•Avantaj:

Necesar scazut de memorie: doua seturi de coordonate r(t) si r(t-δt) si acceleratia, a(t)

•Dezavantaje:

Pozitiile r(t+δt) sunt obtinute din adugarea unui termen mic δt2a(t) la o diferenta de termeni mult mai mare

)(δtδt)(tr- (t)r2δt)(tr 2 ta

Vitezele sunt disponibile numai dupa calcularea pozitiilor din iteratia urmatoare

•Dezavantaje:

Nu este un algoritm “self-starting”: poztiile sunt obtinute din pozitiile

actuale r(t) si pozitiile din iteratia precedenta r(t-δt)

)(δtδt)(tr- (t)r2δt)(tr 2 ta

La t=0 exista doar un set de pozitii si este necesara o ipoteza pentru pozitiile la t-δt

•Se poate folosi seria Taylor

(0)vδt - (0)rδt)(r

•Algoritmul Verlet al vitezelor [Swope et a. 1982]

δt)(ta(t)aδt 2

1 (t)vδt)(tv

(t)a δt2

1(t)vδt (t)rδt)(tr 2

•Algoritmul “leap-frog” [Hockney 1970]

δt)2

1(tv δt)

2

1(tv

2

1(t)v

(t)aδt δt)2

1-(tvδt)

2

1(tv

δt)2

1(tvδt (t)rδt)(tr

Configuratia initiala:

- Date experimentale(cristalografie de raze X, rezonanta magnetica nucleara)

- Modele teoretice

- Combinatie experiment-teorie

Vitezele initiale, distributia Maxwell-Boltzmann

Tk

vm

Tk

mv

B

ixi

B

iix

21/2

2

1-exp

2)p(

2

2

2 2

)(-exp

2

1)p(

xx

x

Distrubutia Gauss (normala)

<x> este media si σ2 varianta: σ2 =<(x-<x>)2>

Echilibrare

• Scop: aducerea sistemului din starea initiala la echilibru teremodinamic

• Se monitorizeaza diversi parametri (energia cinetica, potentiala, totala, viteze, temperatura, presiune)

Productie

• Calcularea temperaturii:

cB

N

i i

NNTk

m

p

322

||E

1

2

cinetica

• Nc: numarul de constrangeri

• 3N-Nc: numarul gradelor de libertate

Proprietati dependente de timp

• Functii de corelatie. Coeficienti de corelatie. M valori ale seturilor de date xi si yi

ii

M

iiixy yxyx

MC

1

1

… sau normalizate (-1 ..+1)

i2

i2

ii

M

1ii

2M

1ii

2

M

1iii

yx

yx

yM

1x

M

1

yxM

1

xyc

Cxy= 0: nu exista corelatieCxy= 1: grad inalt de corelatie

Intervalul de timp δt pentru integrarea ecuatiilor de miscare: 1 femtosecunda

Limitare datorata celei mai rapide forteScala de timp accesibila: 101-103 ns

Ipoteza ergodica:

A A timpansamblu

Cum se modifica o molecula in timpul MD

In general, daca se cunosc valorile x1, v1 si energia potentiala V(x), traiectoria moleculara x(t) poate fi calculata din

tdx

xdVmvv

tvxx

ixii

iii

1

)(11

11

MiscareaExtinderea

spatiala (nm)Tmpul

caracteristic (s)

Vibratia atomilor din legaturi chimice

0.2 ÷ 0.5 10-14 ÷ 10-13

Vibratii elastice ale domeniilor globulare

1 ÷ 2 10-12 ÷ 10-11

Rotatia laturilor laterale de la suprafata

0.5 ÷ 1 10-11 ÷ 10-10

“Libratia” de torsiunea a gruparilor din interior

0.5 ÷ 1 10-11 ÷ 10-9

Scala de timp a miscarilor in proteine (1)

MiscareaExtinderea

spatiala (nm)

Tmpul caracteristic (s)

Miscarea realtiva a unor regiuni diferite (“hinge bending”)

1 ÷ 2 10-11 ÷ 10-7

Rotatia lanturilor laterale din interior

0.5 10-4 ÷ 1

Tranzitii alosterice 0.5 ÷ 4 10-5 ÷ 1

Denaturari locale 0.5 ÷ 1 10-5 ÷ 10

Plierea proteinelor ??? 10-5 ÷ 102

Scala de timp a miscarilor in proteine (2)

Parametri esentiale pentru dinamica moleculara (setati de

utilizator)• Temperatura

• Presiune

• Pasul de integrare

• Constanta dielectrica

• Duratele echilibrarilor si ale productiei

Dinamica la temperatura constanta

• Scop: studiul comportarii sistemului la schimbarile de temperatura (tranzitii de faza, “folding” si “unfolding”, “simulated annealing”)

cB

N

i i

NNTk

m

p

322

||E

1

2

cinetica

Temperatura este legata de energia cinetica prin relatia:

Scalarea vietezelor [Woodcock, 1971]: daca temperatura la timpul t este T(t) si vitezele sunt multiplicate cu factorul λ, schimbarea de temperatura poate fi calculata:

)(/

)()1(

3

2

2

1)(

3

2

2

1

2

2

1

2

1

tTT

tTT

Nk

vm

Nk

vmT

new

B

iiN

iB

iiN

i

Model initial de ADN

Model de AND cu ioni

AND intr-o cutie de apa

“Instantanee”

“lungimea”

Rasucirea medie

Formarea unui helix

Helix din 30 AA

Plierea unei proteine

Canal ionic

Aquaporina

Bistrat lipidic