ASPECTE CLINICE

DETERMINAREA NON-INVAZIVĂ A GRADULUI DE FIBROZĂ HEPATICĂ

DACIANA NICOLETA DASCĂLU 1, M. DEAC2

1Spitalul General CF Sibiu, 2Universitatea “Lucian Blaga” din Sibiu

Cuvinte cheie: ficat gras non-alcoolic, fibroza hepatică, evaluare non-invazivă

Rezumat: Deoarece se ştie că pacienţii cu ficat gras şi fibroză avansată sunt predispuşi la evoluţia spre stadiile finale ale bolii, respectiv spre ciroză, iar biopsia hepatică este invazivă, scumpă şi marcată de multiple complicaţii, există în prezent o preocupare din ce în ce mai mare către găsirea unor metode fiabile de diagnostic non-invaziv al gradului de inflamaţie şi fibroză hepatică. Am evaluat 125 pacienţi cu hepatopatie adipoasă non-alcoolică utilizând 7 metode de calcul non-invaziv al gradului de fibroză hepatică disponibile în prezent, şi anume: raportul ASAT/ALAT, scorurile de fibroză Forns, FIB 4, API, ASPRI, APRI şi evaluarea Fatty Liver Index.

Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, liver fibrosis, non-invasive markers

Abstract: Since it is known that patients with fatty liver and advanced fibrosis are prone to evolution to the final stages of the disease- cirrhosis and liver biopsy is invasive, expensive and marked by multiple complications, there is currently a concern increasingly higher by finding reliable methods of non-invasive diagnosis of the degree of inflammation and liver fibrosis. We evaluated 125 patients with non-alcoholic fatty liver using 7 non-invasive method of calculating the degree of liver fibrosis currently available: AST / ALT ratio, Forns fibrosis score, FIB 4, API, ASPRI, APRI and Fatty Liver Index.

INTRODUCEREConsiderând predictivitatea destul de redusă a ALAT,

GGT şi ultrasonografiei dar şi riscul şi variabilitatea de rezultate a biopsiei hepatice, evaluarea non-invazivă a fibrozei utilizând baterii de teste biochimice pare a fi una din soluţiile de viitor pentru evaluarea cât mai corectă a steatohepatitei non-alcoolice. Costurile vor fi probabil similare cu cele ale Fibro Test (în jur de 100 €), mult mai ieftine decât o biopsie hepatică sau rezonanţă magnetică nucleară.

Pacienţii cu scor mare la SteatoTest- imaginat de Poynard, Ratziu şi colab., prezentau valori crescute ale vârstei, IMC, ALAT, ASAT, GGT, glicemiei, trigliceridelor dar şi ale haptoglobinei, apolipoproteinei A-I(ApoA1), α2-macroglobulinei, bilirubinei şi colesterolului. (1)

Predictori independenţi de fibroză avansată sunt vârsta, IMC, hiperglicemia, numărul de trombocite, nivelul albuminemiei şi raportul ASAT/ALAT. Un sistem de scorificare ce utilizează aceşti 6 parametri a obţinut o AUC de 0.88 în grupul de estimare şi 0.82 în grupul de validare.

Aplicând un scor cut-off mic (-1,455) s-a putut exclude fibroza cu o acurateţe destul de mare şi o valoare predictivă negativă de 93% în grupul de estimare şi 88% în grupul de validare. (2)

Variaţiile intra-individuale ale markerilor biochimici s-au dovedit a fi foarte mici şi s-a dovedit că alimentaţia nu afectează semnificativ rezultatul obţinut prin FibroTest sau ActiTest, aceasta permiţând o evaluare foarte accesibilă şi eficientă a pacienţilor cu hepatopatii cronice. (3)

SCOPUL STUDIULUI Ne-am propus evaluarea gradului de fibroză hepatică

prin metode non-invazive, utilizând date clinice şi markeri serici la 125 pacienţi cu ficat gras non-alcoolic.

MATERIAL ŞI METODĂ DE LUCRUAm utilizat 7 metode de calcul non-invaziv al gradului

de fibroză hepatică disponibile în prezent, şi anume: raportul ASAT/ALAT, scorurile de fibroză Forns, FIB 4, API, ASPRI, APRI şi evaluarea Fatty Liver Index.

REZULTATE ŞI DISCUŢIITabelul nr. 1. Scorurile de fibroză hepatică ale pacienţilor (valori medii / sdt. dev )

SCORUL DE FIBROZĂ FIB-4Pentru a optimiza managementul pacienţilor cu

hepatopatie cronică VHC, au fost dezvoltate mai multe teste non-invazive care să determine gradul de fibroză hepatică. Un studiu al lui Vallet-Pichard şi colab. a validat un test non-invaziv simplu şi ieftin numit FIB-4 care combină valori biochimice standard (trombocite, ASAT, ALAT) şi vârsta într-o serie de 847 de biopsii hepatice realizate pe pacienţi cu noninfecţie VHC. Autorii au comparat rezultatele a 592 pacienţi la care s-au realizat determinări ale FIB-4 şi FibroTest în aceeaşi zi. S-a constatat că testul FIB-4 a permis identificarea corectă a pacienţilor cu fibroză severă (F3-F4) şi ciroza cu o AUC de 0.85 şi respectiv de 0.91 .

Un index <1.45 a avut o valoare predictivă negativă de 94.7% în excluderea fibrozei severe cu o sensibilitate de 74.3%, în timp ce un scor mai mare de 3.25 a demonstrat o valoare predictivă pozitivă de 82.1% în a confirma fibroza semnificativă (F3-F4) cu o specificitate de 98.2%. Utilizând aceste limite,

1Autor Corespondent: Dascălu Daciana, Spitalul General Căi Ferate Sibiu, Str. Constantin Noica nr. 20, Sibiu, România; e-mail: daci.nicoleta@gmail.com; tel +40-0724494576Articol intrat în redacţie în 06.04.2010 şi acceptat spre publicare în 26.04.2010ACTA MEDICA TRANSILVANICA Septembrie2010; 2(3)84-86

AMT, vol II, nr. 3, 2010, pag. 84

ASPECTE CLINICE

72.8% din cele 847 biopsii au fost clasificate corect. De asemenea, Fib-4 a fost corelat strâns cu rezultatele FibroTest pentru scoruri <1.45 sau >3.25 (kappa = 0.561, P < 0.01). În concluzie, pentru valori în afara intervalului 1.45-3.25, FIB-4 este un scor simplu, sigur şi ieftin în evaluarea fibrozei hepatice, dovedindu-se concordanţa lui cu rezultatele obţinute prin FibroTest. (4)Fib-4 = (vârsta (ani) x ASAT (U/L)) / (trombocite (109/L) x ALAT (U/L) / 2) (5)

Am efectuat calculul FIB-4 şi am constatat că 124 cazuri (99.2%) au valori <1.4 care sugerează absenţa fibrozei severe (cu o medie de 0.482), şi doar un caz prezintă indice de 1.8 (neîncadrabil în evaluare). SCORUL DE FIBROZĂ FORNS

Într-un studiu publicat în 2006 în Gut au fost utilizate mai multe scoruri non-invazive de determinare a fibrozei hepatice la pacienţii cu hepatopatie cronică VHC, scorul Forns fiind evaluat ca cel mai bun predictor non-invaziv de fibroza hepatică. (6)Scorul Forns = 7.811–3.131 ln (trombocite (109/l)) + 0.781 ln(GGT(UI/l)) + 3.467 ln (vârsta (ani)) – 0.014x (colesterol (mg/dl)) . (6)

S-au utilizat nivele de cut off de < 4.2 pentru a exclude fibroza hepatică. Am calculat scorul Forns obţinând o medie (average) de 3.78097 (±1.573306). Un număr de 78 pacienţi (62.4%) au obţinut un scor Forns < 4.2, 44 pacienţi (35.2%) au avut un scor între 4.2 şi 6.9, în timp ce doar 3 pacienţi au obţinut un scor de peste 6.9 care sugerează fibroză hepatică semnificativă.

Figura nr. 1. Repartiţia pacienţilor în funcţie de scorul Forns

RAPORTUL ASAT:ALATMai multe studii publicate recent au demonstrat că

pacienţii cu steatohepatită non-alcoolică şi valori normale ale transaminazelor ar putea să aibă fibroză hepatică sau ciroză. Într-un studiu pe 36 pacienţi cu diabet zaharat tip 2 şi NASH, doar diabetul a fost singurul factor asociat independent cu fibroza hepatică, scopul studiului fiind acela de a decela noi factori predictivi de ciroză hepatică la pacienţii cu NASH şi diabet. La aceşti pacienţi raportul ASAT: ALAT a variat între 0.41 to 1.85 cu o medie de 0.98 ± 0.26. Tehnici statistice mai puternice care au utilizat calcule de regresie multiplă au depistat diferenţe semnificativ statistice între pacienţii cu/fără fibroză pentru valorile ASAT, ALAT şi pentru raportul ASAT:ALAT>1 în aprox. 80% din cazuri, cu o sensibilitate de 55% şi o specificitate de 92%, concluzionând că aceşti parametrii pot fi utili în predicţia fibrozei hepatice la pacienţii diabetici cu steatohepatită non-alcoolică.(7)

La pacienţii cu steatoză hepatică s-a constatat un raport mediu al ASAT:ALAT de 1.087252742. Mai exact, 69 pacienţi au avut un scor <1 (55.2%), 50 pacienţi au avut un scor între 1-2 (40%) şi doar 6 pacienţi un scor peste 2.

Figura nr. 2. Repartiţia pacienţilor în funcţie de raportul ASAT/ALAT

SCORUL APRIScorul APRI (AST to platelet ratio index ) a fost

iniţial descris de Wai şi colab., fiind calculat ca APRI = ((ASAT/Limita superioară a normalului)/Trombocite (109/L)) × 100 )

Este un test foarte simplu care utilizează parametrii de laborator cu accesibilitate largă şi este foarte uşor de calculat. Mai multe studii au demonstrat acurateţea acestui test în identificarea fibrozei semnificative şi a cirozei hepatice, de aceea se consideră că utilizând limitele de cut-off propuse de autori se pot clasifica aproximativ 50% din pacienţii cu hepatopatii cronice, în special cei cu hepatită cronică VHC fără a mai fi nevoie de efectuarea biopsiei hepatice.(8)Se pare că la pacienţii cu hepatită VHC dar şi la cei transplantaţi o valoare a APRI >1.4 are o sensibilitate de 91% şi specificitate de 75% în depistarea unei fibroze F>2.(9)

Toţi subiecţii au avut valori ale APRI < 1.4, cu o medie de 0.341, ceea ce sugerează absenţa fibrozei hepatice F > 2 la acest lot de pacienţi. SCORUL API

Studiat iniţial cu scopul evaluării non-invazive a gradului de fibroză hepatică la pacienţii cu hepatite virale VHB, scorul API (Age/Platelet Index) şi-a demonstrat viabilitatea statistiscă, dovedind un indice semnificativ de corelaţie cu gradul de fibroză hepatică demonstrat bioptic (r=o.669, p<0.001). Limita de cut off este <1.5, cu cât scorul API este mai mare (ex.: 4, 6, 8) cu atât se consideră mai sever gradul de fibroză hepatică. (10)

Tabelul nr. 2. Metoda de calcul a scorului API

API

Varsta (ani): <30=0; 30-39=1; 40-49=2; 50-59=3; 60-69=4; ≥70=5Trombocite (109/l): ≥225=0; 200-224=1; 175-199=2; 150-174=3; 125-149=4; <125=5AP index(API) este suma celor de mai sus (valori posibile = 0-10)

Prevalenţa scorului API >1.5 a fost de 119 pacienţi (95.2%) cu valori predominent între 4 şi 8. SCORUL ASPRI

Trei factori independenţi respectiv vârsta, axul lung al splinei şi numărul de trombocite au fost utilizaţi în conceperea acestui scor. Pentru a exclude efectul fluctuaţiilor transaminazelor (cum este cazul ASAT din scorul APRI, larg acceptat ca test non-invaziv) acest parametru a fost înlocuit cu dimensiunea splinei. În ceea ce priveşte factorul vârstă, a fost calculat un scor de gravitate după cum urmează:

- <30 ani - 0pct., între 30-40 ani - 1 pct., 40-50ani - 2pct., 50-60 ani - 3pct., 60-70 ani - 4pct., peste 70 ani - 5 pct. SPRI = diametrul splinei (cm)/trombocite (109/l) x 100

ASPRI = scorul vârstei + SPRIÎntr-un studiu publicat în 2007 au fost demonstrate

corelaţii semnificativ statistice cu fibroza hepatică utilizând testele ASPRI, APRI, API, SPRI şi ASAT/ALAT însă ASPRI a dovedit cea mai mare corelaţie cu fibroza (r=0.703, P<0.001). Utilizând un cutoff score al ASPRI>12 prezenţa cirozei a fost identificată corect cu 96.3% valoare predictivă pozitivă, iar la un

AMT, vol II, nr. 3, 2010, pag. 85

ASPECTE CLINICE

scor sub 5 aceasta a fost exclusă cu 100% valoare predictivă negativă. (10) Pacienţii au prezentat următoarele scoruri ASPRI:ASPRI<5 = 102 pacienţi - 81.6% ; ASPRI>12= 0 pacienţi; ASPRI între 5 şi 12= 23 pacienţi - 18.4%.

Figura nr. 3. Repartiţia pacienţilor în funcţie de scorul ASPRI

FATTY LIVER INDEX"Fatty Liver Index (FLI)" sau indicele de calcul al

predicţiei existenţei steatozei hepatice este prezentat de cercetătorii italieni şi utilizează o formulă simplă nebrevetată, care include valorile trigliceridelor (mg/dl), IMC (kg/m2), GGT(U/L) şi circumferinţa taliei (cm) rezultând o valoare numerică. Un rezultat al FLI peste 60 semnifică o posibilitate de peste 85% de a avea steatoză hepatică în timp ce o valoare a FLI sub 30 semnifică peste 86% probabilitate de a nu avea ficat gras. (11)

FLI = (e 0.953*log (trigliceride) + 0.139*IMC + 0.718*log (GGT) +

0.053*circumf. talie - 15.745) / (1 + e 0.953*log(trigliceride) + 0.139*BMI +

0.718*log(GGT) + 0.053*circumf. talie - 15.745) * 100 (11)Calculul FLI a demonstrat că doar 13 subiecţi au avut

valori ale scorului FLI sub 30, dar la aceşti pacienţi s-a demonstrat ecografic steatoza hepatică uşoară cu atenuare posterioară minimă, majoritatea pacienţilor - 77.6% (n=97) având valori ale FLI > 60, confirmându-se astfel şi prin aceasta metoda prezentă ficatului gras.

Figura nr. 4. Repartiţia pacienţilor în funcţie de FLI

DISCUŢII• Calculul non-invaziv al gradului de fibroză hepatică

utilizând formule brevetate pentru alte patologii hepatice cronice a avut rezultate uşor diferite funcţie de formula utilizată: nici un pacient cu fibroză severă (conf. scorurilor APRI şi FIB-4), 3 pacienţi cu fibroză severă (conf. scorului Forns), 44.8% - fibroză hepatică (raport ASAT/ALAT>1), 102 pacienţi (81.6%) la care poate fi sigur exclusă prezenţa cirozei hepatice – conform scorului ASPRI, 119 pacienţi cu

valori ale scorului API >1.5, ceea ce semnifică existenţa unui grad de fibroză hepatică.

• Calculul FLI (Fatty Liver Index) confirmă aplicabilitatea acestui test bazat pe valorile trigliceridelor, IMC, GGT şi circumferinţa taliei în predicţia steatozei hepatice, majoritatea pacienţilor (n=97) având valori ale FLI >60, ceea ce confirmă existenţa ficatului gras.

• La pacienţii cu hepatopatie adipoasă non-alcoolică evaluarea non-invazivă a gradului de fibroză hepatică prin metodele descrise mai sus poate fi un prim pas în algoritmul de diagnostic, urmând ca la subiecţii cu valori crescute sau neconcludente, să se efectueze ulterior puncţie-biopsie hepatică.

BIBLIOGRAFIE1. Poynard Thierry, Ratziu Vlad, Naveau Sylvie, Thabut

Dominique si col.- The diagnostic value of biomarkers (SteatoTest) for the prediction of liver steatosis- Comparative Hepatology 2005,4:10doi:10.1186/5926-4-10

2. Barclay Laurie- Noninvazive Scoring System for Liver Fibrosis May Reduce Need for Munteanu Mona, Messous Djamila, Thaabut D., si col- Intra-individual fasting versus postprandial variation of biochemical markers of liver fibrosis (FibroTest)and activity(ActiTest); Comparative Hepatology 2004, 3:3doi:10,1186/1476-5926-3-3

3. Liver Biopsy- CME Credits-www.medscape.com-20054. Vallet-Pichard A, Mallet V, Nalpas B, Verkarre V, Nalpas

A, Dhalluin-VenierV, Fontaine H, Pol S- FIB-4: An inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection comparison with liver biopsy and fibrotest.- Hepatology.2007Jun13

5. Sterling RK, Lissen E, Clumeck N, et al. Development of Asimple Noninvasive hepatic Fibrosis in Chronic Hepatitis C. J Clin Gastroenterol 2006;40:535-42

6. J Macías, J A Girón-González, M González-Serrano, D Merino, P Cano, J A Mira, A Arizcorreta-Yarza, J Ruíz-Morales, J M Lomas-Cabeza, J A García-García, J E Corzo, J A Pineda - Prediction of liver fibrosis in human immunodeficiency virus/hepatitis C virus coinfected patients by simple non-invasive indexes.Gut 2006;55:409-414

Pinzani M Non-invasive evaluation of hepatic fibrosis: don’t count your chickens before they’re hatched; Gut 2006;55:310-312

7. Stauber RE, Lackner C- Noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis in chronic hepatitis C. World J Gastroenterol 2007; 13(32): 4287-4294

8. Pierluigi Toniutto, Carlo Fabris, Davide Bitetto, Edmondo Falleti, Edmondo Falleti, Claudio Avellini, Elisabetta Rossi, Carlo Smirne, Rosalba Minisini, Mario Pirisi - Role of AST to platelet ratio index in the detection of liver fibrosis in patients with recurrent hepatitis C after liver transplantation; J Gastroenterol Hepatol. 2007;22(11):1904-1908. ©2007 Blackwell Publishing

9. Beom Kyung Kim; Sung Ae Kim; Young Nyun Park; Jae Youn Cheong; Hwa Sook Kim; Jun Yong Park; Sung Won Cho; Kwang-Hyub Han; Chae Yoon Chon; Young Myoung Moon; Sang Hoon Ahn - Noninvasive Models to Predict Liver Cirrhosis in Patients With Chronic Hepatitis B-Liver Int. 2007;27(7):969-976

10. http://www.amicidelfegato.it/news_exp.asp?serie=541&sub=85-Area%20riservata%20ai%20medici.

AMT, vol II, nr. 3, 2010, pag. 86