Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA: 06.07.2009

Pag. 1 / 12

Instituţia Publică Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

FACULTATEA FARMACIE

CATEDRACHIMIE FARMACEUTICĂ ŞI TOXICOLOGICĂ

Medicamente, derivaţi ai pirimidinо-tiazolului

Indicaţia metodică pentru studenţii anului IV

CHIŞINĂU 2014

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA: 06.07.2009

Pag. 2 / 12

INTRODUCERE

La baza structurii tiaminei stau două heterocicluri – pirimidinic şi tiazolic:

pirimidină tiazol

Aceste cicluri sunt legate între ele prin intermediul grupării metilice, deaceea tiamina se atribuie la vitaminele, derivate de pirimidin-tiazoli sau de pirimidin-metiltiazoli.

Termenul de “vitamină” (tradus ca “amina vieţii”) a fost propus de către Funk (1911-1912), şi obţinut din extractul apos de orez, cu proprietăţi bazice pronunţate.

Organismul uman şi animal necesită administrarea vitaminei B1 (tiaminei) din exterior cu produsele alimentare. Tiamina se conţine în drojdiile de bere, în seminţele, mai ales încolţite de grăunţoase (grâu, ovăs, hrişcă, porumb), dar deasemenea în nuci, arahide. Aceste produse pot servi ca sursă de obţinere a tiaminei. Tiamina poate fi obţinută şi pe cale sintetică.

Insuficienţa de tiamină duce la dereglarea metabolismului carbonic, şi alte dereglări, caracterizate prin cumularea în muşchi a acidului lactic, dereglări ale sistemului nervos şi pareze, paralizii, boli de piele.

Scopul: De a putea efectua analiza calităţii a substanţelor medicamentoase din grupul pirimidino-tiazolului, în dependenţă de structura chimică, care determină obţinerea substanţei, cerinţele faţă de calitate, condiţii de păstrare şi administrare.

Scopuri determinate:

Pe baza datelor din literatură şi documentaţia normativă (DAN) de a putea face analiza substanţelor medicamentoase din grupa pirimidinо-tiazolului. prin compararea:

proprietăţilor fizice şi fizico-chimice luând în consideraţie schimbările posibile;

proprietăţilor chimice comune de grupă şi specifice, luând în consideraţie schimbările posibile;

De a putea determina calitatea substanţelor medicamentoase derivaţi ai pirimidinо-tiazolului conform cerinţelor DAN.

Planul studierii temei:Pentru studierea temei se acordă o lucrare de laborator.

Conţinutul lucrării:- Pregătirea teoretică pentru îndeplinirea sarcinilor.- Îndeplinirea lucrării de control.- Controlul însuşirii temei.

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA: 06.07.2009

Pag. 3 / 12

MATERIAL INFORMATIV

Tabelul 1Preparatele medicamentoase, derivaţi de pirimidinоtiazol

Denumirea în limba latină, română,

denumirea chimică şi formula de structură Descrierea şi solubilitatea

Thiamini hydrochloridumClorură de tiamină

3-[(4-аmino-2-metil-5-pirimidinil)-metil]-5-(2-hidroxietil)-4-metil-tiazoliu

Pulbere cristalină albă, cu miros specific. Higroscopică.

Мr. = 337,27pH (sol.apoasă 2,5%) – 2,7-3,3

Cocarboxylasi hydrochloridumClorhidrat de cocarboxilas

Clorhidratul esterului difosforic al 4-metil-5-hidroxietil–N-(2-metil-4-amino-5-metil-pirimidin tiazoliu

Masă poroasă uscată de culoare albă cu miros slab specific. Higroscopică, uşor solubilă în apă. Мr.=460,78

Proprietăţile chimice şi metodele de analiză

Proprietăţi fizico-chimice generaleTiamina posedă proprietăţi acide duble, deaceea formează două tipuri de săruri- cloruri şi

hidrocloruri (bromuri şi hidrobromuri). Cocarboxilaza prezintă ester ai tiaminei şi acidului fosforic.

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA: 06.07.2009

Pag. 4 / 12

Preparatele, derivate ale acestei grupe prezintă pulberi albe, cu mirosuri specifice, de obicei bine solubile în apă. Soluţiile apose au mediu acid, deoarece sunt săruri ale unei baze organice slabe şi un acid mineral puternic.

Identificarea preparatelor medicamentoase din grupul studiat poate fi efectuată cu ajutorul metodelor spectrofotometrice în UV şi IR (vezi sarcina 5.6), dar şi în baza proprietăţilor bazice a substanţelor, reacţiilor de hidroliză şi de oxidare.

Proprietăţile bazice ale preparatelor medicamentoase sunt condiţionate pe prezenţa grupei amine terţiare (cloruri, bromuri), grupei amine în ciclul piridinic, şi grupei amine terţiare (hidrocloruri şi hidrobromuri).

Hidroliza bazică. În mediu apos puternic acid bromura (clorura) de tiamină posedă stabilitate înaltă şi nu se distruge la acţiune cu oxidanţi puternici. În mediu bazic, ciclul tiazolic al tiaminei devine instabil şi uşor se deschide cu formarea tiamin-tiolului – o formă tiolică deschisă a tiaminei.

Transformările la neutralizare se pot reda prin următoarea succesiune de reacţii:

hidroxid de tiamină (I) pseudobază (II)

forma tiolică deschisă a tiaminei (III) tiamin-tiol (IV)

Primul echivalent de bază este utilizat la neutralizarea acidului (HCl, HBr), al doilea pentru formarea bazei omogene terţiare (I). Produsul intermediar al bazei de amoniu terţiare şi tiamin-tiolului este o pseudobază (II). Prin acţiunea a echivalentului al treilea de bază are loc deschiderea ciclului tiazolic şi formarea formei tiolice deschise a tiaminei (III), care se află într-o stare de echivalenţă cu forma ei ciclică (IV).

Oxidarea tiaminei până la tiocrom. Oxidarea tiaminei se petrece prin forma deschisă tiolică cu formarea compusului triciclic – tiocrom. Formarea tiocromului în mediu bazic se petrece sub acţiunea oxidanţilor puternici (permanganat de potasiu, peroxid de hidrogen, hexacianoferatul de potasiu (III) ).

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA: 06.07.2009

Pag. 5 / 12

tiocrom

Tiocromul în UV posedă fluorescenţă albastră caracteristică în mediu de alcool butilic sau izoamilic. Reacţia este o reacţie specifică şi este folosită atât pentru identificare, cât şi pentru dozarea preparatelor (fluorimetria).

Reacţiile cu reactivii generali de precipitare ai alcaloizilor. Tiamina prezintă o bază organică cu conţinut de azot, care precipită sub formă de precipitate colorate cu reactivii generali de precipitare ai alcaloizilor (Dragendorff, Lugoli, sol. acidului fosfovolframic, fosfomolibdenic, acid picric, etc.)

Determinarea cantitativă

Structura chimică a derivaţilor tiaminei dă posibilitatea de aplicare a variatelor metode de determinare cantitativă chimice sau fizico-chimice.

1. Titrarea acido-bazică (în mediu apos şi anhidru). Determinarea cantitativă a clorurei de tiamină, ca sarea bibazică, se efectuează prin metoda de titrare acido-bazică în mediu de acid acetic anhidru (solvent protogen) .

Determinarea cantitativă a clorhidratului de cocarboxilază se efectuiază prin metoda alcalimetrică (după DAN):

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA: 06.07.2009

Pag. 6 / 12

2. Metode fizico-chimice. Spectrofotometria, fotocolorimetria, cromatografia pe strat subţire, cromatografia gaz-lichidă, cromatografia lichidă de înaltă performanţă.

Proprietăţi farmacologiceTiamina

Beriberi (sau kakke in japoneza) a fost descrisa in multe dintre cele mai timpurii tratate medicale chinezesti si japoneze, dar medicii europeni incep sa observe boala abia in secolul al XIX-lea, in coloniile ţărilor lor. Incă din 1630, în Java, Jacobus Bonitus descrie boala şi explică denumirea de beriberi. El notează că beriberi inseamna oaie, persoanele cu beriberi având un mers caracteristic, asemănaător în percepţia localnicilor cu mersul oilor. Bonitus scrie că boala este un fel de paralizie, sau mai degrabă un tremor, afectând locomoţia şi sensibilitatea la nivelul mâinilor şi picioarelor, sau uneori a intregului corp.

Observaţiile ulterioare indicau faptul că beriberi se manifestă iniţial prin slăbiciune şi pierderea senzaţiilor la nivelul mâinilor şi picioarelor, culminând cu dificultate în respiraţie, insuficienţa cardiacă şi deces. Boala parea că se asociază cu o dietă bogată in orez, lipsită de alti nutrienti.

Incercarile de izolare ale factorului implicat in tratarea beriberi au inceput să se desfăşoare la începutul secolului al XX-lea. Biochimistul Casimir Funk raportează în 1912 că a identificat factorul activ şi îl denumeste "vitamina" (amina vitala). El largeşte termenul şi la factorii care determina pellagra si scorbutul, afirmand ca şi aceştia sunt amine. Deşi incorectă ipoteza lui, termenul de vitamine s-a consacrat.

Abia in 1926, biochimiştii olandezi B. C. P Jansen si W. Donath reuşesc să cristalizeze vitamina B1 din taratele de orez. Ei o numesc antineurina (vitamina antineuritica). 

In 1936, Dr. Robert R. Williams, după o muncă de 25 de ani publică prima formula corecta a vitaminei B1 şi reuşeşte sinteza ei. El o denumeşte tiamina.

Funcţiile tiaminei:

Coenzima esenţială în metabolismul carbohidraţilor şi producerea de energie celulară din glucoză;

Coenzima în reacţiile de sinteză ale precursorilor ADN; Implicată în conducerea impulsului nervos; Joacă un rol important în metabolismul unor neurotransmitatori precum acetilcolina,

acidul gama-aminobutiric (GABA), adrenalina şi serotonina; Implicată in metabolismul aerob la nivelul muschiului cardiac, muschilor netezi si

muschilor striati (scheletici), cu rol în functionarea adecvată a acestor sisteme musculare.

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA: 06.07.2009

Pag. 7 / 12

Vitamina B1 (tiamina) se găseşte în multe surse alimentare, însa cantităţile sunt mici. Totuşi, un aport alimentar variat asigură necesarul adecvat de vitamina B1 (tiamina) pentru o functionare normala a organismului.

Cea mai bogata sursă in vitamina B1 (tiamina) o constituie drojdia de bere. Printre sursele bogate în vitamina B1 (tiamina) se numără carnea de porc, în special, ficatul de vită, anumite specii de peşte (tiparul, tonul), cerealele integrale (tărâţele) şi painea din cereale integrale (pâinea neagră, din tărâţe), orezul brun (nedecorticat), seminţe de floarea soarelui, nuci, alune, legume uscate (fasole, linte) şi cartofi.

Deoarece procesul de rafinare al făinii, respectiv orezului duce la pierderea vitaminei B1

(tiaminei), în multe ţări se practică adaosul de tiamina fie in faina albă şi orezul alb, fie in pâine. Temperaturile ridicate distrug vitamina B1 (tiamina), vitamina B1 (tiamina) insa rezista la

congelare.Legumele ar trebui gătite în cantităţi mici de apă pentru a nu favoriza pierderea vitaminei

(fiind hidrosolubilă). Bicarbonatul şi conservantii pe bază de sulfit distrug tiamina din alimente.Ceaiul şi alcoolul asociate meselor scad concentraţia de tiamina absorbită în organism.

Necesar crescut. In cazul unor conditii fiziologice si patologice precum epuizare fizica, febra, sarcina, alaptarea si cresterea, necesarul de tiamina creste. In cazul in care persoanele aflate intr-una din conditiile mai sus descrise au un aport scazut de tiamina, riscul de a dezvolta beriberi simptomatic creste.

Şi in cazul unor infectii de tipul malarie si HIV, necesarul de vitamina B1 creste.In bolile in care absorbtia intestinala este deficitara, apare un necesar crescut. Este cazul bolilor precum dizenteria, diareea, boli hepatice, cancere de tract digestiv. Absorbtia intestinala a tiaminei este afectata de folosirea aditivilor alimentari pe baza de carbonati, citrati sau consumul de tutun.

In cazul bătrânilor, se asociază atât dificultăţi de absorbţie intestinală, cât şi un aport alimentar inadecvat, ceea ce ii face mai susceptibili in a dezvolta avitaminoze.Abuzul cronic de alcool afectează absorbţia intestinală şi utilizarea tiaminei, astfel incat alcoolici prezinta si un necesar crescut de tiamina. Pierderi excesive. Pierderile excesive de tiamină pot precipita apariţia deficitului de tiamină. Prin creşterea diurezei, anumite medicamente diuretice pot impiedica reabsorbţia renală a tiaminei. Totusi, acest mecanism ramane controversat. Pacientii cu insuficienta renală care fac hemodializa sunt la risc pentru dezvoltarea avitaminozei. Factori anti-tiaminici. In anumite plante există o serie de factori anti-tiaminici care determină oxidarea tiaminei, si secundar inactivarea ei. Astfel, consumul unor cantităti mari de ceai sau cafea (in special decofeinizata) sau mestecarea frunzelor de ceai se asociază cu deficitul de tiamină datorita prezentei taninului, care este un factor anti-tiaminic.

Tiaminazele sunt enzime care inactiveaza tiamina. Aceste enzime există in anumite specii de peste de apă dulce, în scoici şi ferigi. În mod normal, căldura inactivează tiaminazele din aceste alimente, insă consumul lor frecvent în stare crudă, nepreparata se asociaza cu un risc crescut de avitaminoza B1.

Deoarece tiamina este extrem de importantă in producerea de energie, necesarul de tiamină este corelat atât cu aportul alimentar, cât şi cu consumul caloric zilnic. 

Doza zilnic recomandată este de 0,5 mg la fiecare 1000 kcal, astfel incât un barbat adult are în general nevoie de 1, 2 – 1, 5 mg/zi de tiamină, în timp ce o femeie adultă de 1 – 1, 1 mg/zi tiamină. O suplimentare zilnica cu pana la 0,4 – 0,5 mg este necesara pe perioada sarcinii si alaptării.

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA: 06.07.2009

Pag. 8 / 12

Tiamina este bine tolerata, chiar la doze mari (cca 200 mg/zi) administrate oral. Nu s-a determinat incă o limită de siguranţă superioară pentru administrarea orală. Insă, administrarea unor doze mari de tiamină poate determina manifestari de natura alergică (rash, senzaţie de mancărime, edem), în special în cazul administrării injectabile la persoane cu istoric alergic (în general la vitamine din grupul B). Dozele la care pot aparea reacţii alergice variază intre 5 – 100 mg, deşi marea majoritate a acestor reactii au fost descrise cand s-a atins limita superioară.Contraceptivele orale, antibioticele, antiepilepticele (fenitoina) şi anumite diuretice (de tip Furosemid) scad nivelul plasmatic al tiaminei in organism. 5-fluoruracilul, un antineoplazic inhibă forma activă a tiaminei. Orice vitamina din complexul B interferă cu mecanismul de absorbtie şi implicit eficienţa tetraciclinei. Se recomandă administrarea la momente diferite pe parcursul unei zile a antibioticului şi vitaminelor din complexul B.Alcoolul administrat cronic determină scăderea absorbtiei intestinale şi utilizarea tiaminei în organism şi creste excreţia urinară. Administrarea indelungată a unei singure vitamine din complexul B poate determină dezechilibre ale celorlalte vitamine B. Existenţa anumitor obiceiuri alimentare şi mai ales prezenţa anumitor conditii fiziologice sau patologice impun consultarea unui medic inainte de administrarea suplimentelor vitaminice.

Cocarboxilaza.Pirofosfat de tiamina, coenzima sintetizată în organism din tiamina. Participă la procesele

metabolice, în special la decarboxilarea oxidativă a cetoacizilor, transformările glucozei în ciclul pentozofosfaţilor. In ciclul Krebs catalizează decarboxilarea acidului piruvic pînă la aldehida acetică. Reduce concentraţia acizilor lactic şi piruvic, mareste metabolizarea glucozei. Normalizeaza metabolismul tesutului nervos şi funcţiile sistemului cardiovascular. Deficitul de cocarboxilaza conduce la acidoza prin acumularea acidului piruvic în organism.

Interactiuni: Creste actiunea glicozizilor cardiaci.

Întrebări pentru pregătirea de sine stătătoare:

1. Caracteristica generală a derivaţilor pirimidin-tiazolului.2. Obţinerea şi metodele de analiză a clorhidratului de tiamină. Utilizarea şi

condiţiile de păstrare.3. Metodele de analiză a derivaţilor esterici a tiaminei: cocarboxilaza. Utilizarea.4. Biotransformarea şi stabilitatea substanţelor medicamentoase, derivaţi ai

pirimidino-tiazolului.

Partea practică:Sarcina 1. De efectuat aprecierea comparativă a calităţii substanţelor

medicamentoase după indicii: „Descriere” şi „Solubilitate”.

Sarcina 2. De efectuat reacţia de formare a complecşilor, care caracterizează proprietăţile de bază a preparatelor cu reactivii precipitanţi comuni.

Datele de le introdus în tabelă:Denumirea preparatului Reactivul şi rezultatul

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA: 06.07.2009

Pag. 9 / 12

Reactivul Lugol

Reactivul Dragendorff

Reactivul Mayer

Sol.de acid picric

Metoda: La 2 ml de soluţie a preparatului (1:100) în acid clorhidric diluat se adaugă 2-3 picături de reactiv şi se observă culoarea precipitatului.

Sarcina 3. De efectuat reacţia de obţinere a tiocromului (bromhidrat (clorhidrat) de tiamină, cocarbăxilază).

Metoda: 0,05 g preparat se dizolvă în 25 ml apă. La 5 ml soluţie se adaugă 1 ml soluţie hexocianoferat (III) potasiu, 1 ml soluţie hidroxid de sodiu, 5 ml alcool butilic sau izoamilic, se agită bine şi se lasă. În stratul superior se observă, în lumina UV, o fluorescenţă albastră, care dispare la acidulare şi reapare la adăugare de bază.

Sarcina 4. De efectuat reacţia care caracterizează identitatea substanţelor medicamentoase studiate.

4.1. Clorhidratul de tiamină4.1.A. Reacţia de oxidare şi de formare a tiocromului (vezi sarcina 3).4.1.B. Reacţia cu reactivul Nessler.

La 0,002-0,003 g preparat se adaugă, în eprubetă, 2-3 picaturi de reactiv Nessler; apare o coloraţie galbenă, care trece în neagră.

4.1.C. Reacţia pentru identificarea ionului de clor. La 2 ml soluţie de clorură (aproximativ 0,002 g de ion) se adaugă 0,5 ml acid azotic diluat şi 0,5 ml soluţie nitrat de argint, se formează un precipitat alb, cazeos, solubil în soluţie de amoniac.

Notă. Luînd în consideraţie că la interacţiunea clorurii de tiamină cu nitratul de argint se formează precipitat alb, iar la reacţia ionului de brom cu nitratul de argint – gălbui, se recomandă că la identificarea clorhidratului de tiamină de efectuat o reacţie adăugătoare, care confirmă lipsa ionului de brom (reacţia cu cloramină).

4.2. Cocarboxilaza4.2.A. Reacţia de oxidare şi formare a tiocromului (vezi sarcina 3).4.2.B. Reacţia pentru identificare a restului de acid fosforic. 0,01 g preparat se dizolvă

în 3ml acid azotic concentrat şi se fierbe 5 min. La soluţia obţinută se adaugă 10 ml apă şi 5 ml molibdat de amoniu; se formează un precipitat galben.

4.2.C. Reacţia cu reactivul Nessler.La 0,002-0,003 g preparat se adaugă 2-3 picaturi de reactiv Nessler, apare o coloraţie galbenă, care trece în galben-brun.

4.2.D. Reacţia pentru identificarea ionului de clor (vezi 4.1.D.)

Sarcina 5. De efectuat determinarea cantitativă a substanţelor medicamentoase.

5.1. Clorhidrat de tiamină5.1.A. Metoda titrării anhidre. Circa 0,1 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 20 ml

acid acetic anhidru la o încălzire uşoară. Soluţia se răceşte, se adaugă 5 ml soluţie acetat de

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA: 06.07.2009

Pag. 10 / 12

mercur (II) şi se titrează cu soluţie acid percloric 0,1mol/l, pînă la apariţia culorii verzi (indicator violet cristalin).

Paralel se efectuează proba de control:1 ml soluţie acid percloric 0,1 mol/l corespunde 0,01686 g clorhidrat de tiamină şi

0,02176 g bromhidrat de tiamină, conţinutul cărora în preparat trebuie să fie cel mult 98,8%.5.1.B. Metoda alcalimetrică. Circa 0,1 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 10-15 ml

apă şi se titrează cu soluţie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l pînă la apariţia culorii albastru-verde (indicator-albastru de bromfenol), sau pînă la culoarea roşie (indicator fenolftaleina).

1 ml de soluţie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,014352 g bromhidrat de tiamină şi 0,03373 g de clorhidrat de tiamină.

5.3. Cocarboxilaza5.3.A. Metoda alcalimetrică. Circa 0,1 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 20 ml

apă, se adaugă 4-5 picaturi soluţie de timolftaleină şi se titrează cu soluţie hidroxid de sodiu 0,1mol/l pînă la apariţia culorii albastre.

1 ml soluţie hidroxid de sodiu 0,1mol/l corespunde la 0,01536 g clorhidrat de cocarboxilază.

5.4. Metoda spectrofotometrică (bromhidrat, clorhidrat) de tiamină şi fosfotiamina). Condiţiile determinării spectrofotometrice sânt indicate în tabelă:

Preparatul Solventul Lungimea de undă, nmClorhidratul de

tiaminăApă 274 212,3

Alcool 233 380267 240

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-5 de prezentat în tabel:

Denumirea substanţelor medicamentoase în limba latină,română; denumirea raţională; formula de structură; descriere (pentru substanţe analizate)

Identificarea substanţelor medicamentoase- tehnica de lucru (condiţii, efectul analitic); chimizmul reacţiilor (pentru substanţe analizate)

Determinarea cantitativă: medoda de lucru, chimizmul reacţiilor pentru metode chimice de analiză sau postulate principele pentru metode fizico-chimice; formula de calcul pentru determinarea conţinutului substanţei active; concluzia despre calitatea substanţei analizate în baza rezultatelor obţinute.

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA: 06.07.2009

Pag. 11 / 12

Control de totalizare1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătire de sine stătătoare .2. Controlul dărilor de seamă la lucrarea practică efectuată.

Întrebări de recapitulare1. Scrieţi formulele de structură, denumirile latine şi raţionale a substanţelor medicamentoase,

derivaţi pirimidin-tiazolului.2. Caracterizaţi proprietăţile acido-bazice a substanţelor medicamentoase, derivaţi pirimidin-

tiazolului.3. Pe baza proprietăţilor chimice a tiaminei, explicaţi posibilitatea reacţiei de formare a

tiocromului. Indicaţi importanţa reacţiei date pentru aprecierea calităţii preparatelor tiaminei.

4. Argumentaţi influenţa mediului reacţiei asupra stabilităţii tiaminei şi derivaţilor ei.5. Caracterizaţi proprietăţile tiaminei şi a derivaţilor ei, ca baze organice. Propuneţi experienţa,

ce caracterizează bazicitatea preparatelor.6. Propuneţi metodele posibile de identificare a substanţelor medicamentoase, derivaţi ai

pirimidino-tiazolului.7. Se poate oare de diferenţiat cocarboxilaza de clorhidratul de tiamină după reacţia de formare

a tiocrmului? În cazurile posibile scrieţi ecuaţiile reacţiilor. 8. Propuneţi metodele posibile de dozare a substanţelor medicamentoase, derivaţi ai

pirimidino-tiazolului. Explicaţi esenţa lor şi scrieţi ecuaţiile reacţiilor.9. Scrieţi reacţiile determinării cantitative a clorhidratuluide tiamină (Мr = 337,27) prin

metoda de titrare în mediu anhidru şi metoda alcalimetrică. Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul şi volumele teoretice a soluţiilor titrante (0,1 mol/l) utilizate pentru titrarea 0,1045 g substanţă, (conţinutul clorhidratului de tiamină – 99,4%).

10. Calculaţi concentraţia soluţiei clorhidratului de tiamină pentru determinarea spectrofotometrică la lungimea de undă 274 nm, = 212,3 şi А = 0,409.

Bibliografie1. Conspectul lecţiei.2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.3. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.4. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, (F.E.-P.

«Tipografia centrală»), 2010. – 1296 p.5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с. 6. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с. 7. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1, ХI изд., – М.: Медицина, 1987. – 336 с.8. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2, ХI изд., – М.: Медицина, 1989. – 400 с.9. Машковский М.Д. Лекарственные средста. – 15-е изд., – М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. – 1200 с. 10. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред.

Арзамасцева А.П. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.11. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. –

640 с.

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA: 06.07.2009

Pag. 12 / 12

Reactivii folosiţi la tema “Medicamente, derivaţi ai pirimidino-tiazolului”

Substanţele medicamentoase:

1. Clorhidrat de cocarboxilază2. Clorhidrat de tiamină

Reactivii pentru identificare:

1. Alcol butilic2. Reactivul Dragendorff3. Reactivul Lugol4. Reactivul Mayer5. Reactivul Nessler6. Soluţie acid picric7. Soluţie de acid azotic dil.

8. Soluţie de acid clorhidric dil.9. Soluţie de amoniac10. Soluţie de hexacianoferat (III) de

potasiu11. Soluţie de hidroxid de sodiu 12. Soluţie de nitrat de argint13. Soluţie molibdat de amoniu

Reactivii pentru determinarea cantitativă:

1. Acid acetic glacial2. Albastru de bromfenol3. Etanol 4. Indic. Cristal violet5. Soluţie de acetat de mercur în prealabil neutrlizată6. Soluţie de acid clorhidric 0,1 mol/l7. Soluţie de acid percloric 0,1 mol/l8. Soluţie de hidroxid de sodiu 0,1 mol/l9. Soluţie de timoftaleină

Veselă, aparatura:

1. Balanţă analitică2. Balanţe de mînă3. Capsule de porţelan4. Creuzete5. Cuve6. Eprubete, eprubete gradate7. Greutăţi8. Pipete9. Spectrofotometru