1

Curs 8 CACT Mimetici ai insulinei În mod normal diabetul insulino-dependent (de tipul 1) se tratează prin injecţii zilnice cu insulină. Mimeticii insulinei (compuşi care reproduc majoritatea efectelor produse de insulină) cu toxicitate scăzută se pot utiliza pentru tratarea acestei forme de diabet prin administrare pe cale orală. Combinaţiile complexe ale vanadiului şi cromului, în diverse stări de oxidare, reproduc unele efecte ale insulinei. Obstacolele care trebuie depăşite pentru utilizarea clinică a acestora sunt toxicitatea, faptul că molecula ţintă nu este cunoscută şi multiplele aspecte legate de mecanismul de acţiune. Descoperirea comportării similare cu insulina pentru compuşii vanadiului (activarea transportului şi oxidării glucozei în adipocite, sinteza glicogenului) în 1985 (Na3VO4 adăugat la apa de băut a unor şoareci diabetici) a stimulat studiile referitoare la compuşii coordinativi ai acestui element. Compuşii vanadiului prezintă majoritatea efectelor metabolice ale insulinei pe diverse tipuri de celule şi ţesuturi: modifică metabolismul glucozei şi lipidelor în ţesutul adipos, muşchi, ficat şi câteva culturi de linii celulare, scad nivelul de glucoză şi lipide în plasmă, activează sinteza glicogenului în ficat şi corectează nivelul de hormoni tiroidieni. Speciile anorganice de tip vanadil (VO2+) şi vanadat (VO4

3¯) stimulează eliberarea şi oxidarea glucozei precum şi sinteza glicogenului, ambele specii transformându-se din una în alta în condiţii fiziologice. Agenţii reducători ca glutationul şi acidul ascorbic pot reduce V(V) la V(IV) în timp ce în condiţii aerobe V(IV) se poate oxida la V(V). Pentru oameni speciile V(V) sunt toxice în timp ce cele ale V(IV) sunt puţin absorbite la nivelul intestinului şi ca atare trebuie administrate în doze mari. Ca urmare, studiile au fost direcţionate pentru obţinerea de combinaţii complexe, avându-se în vedere caracterul de clasă a al ambelor specii şi preferinţa pentru liganzi cu atomi donori oxigen şi azot. S-a avut a în vedere deasemene obţinerea unor specii cu toxicitate mică, masă moleculară mică pentru traversarea uşoară a membranei celulare şi echilibrarea hidrofilicităţii cu lipofilicitatea pentru a permite administrarea pe cale orală precum şi absorbţia şi transportul în sânge. Combinaţiile complexe ale vanadiului cu liganzi de tip chelat au proprietatea de a mări permeabilitatea în ţesuturi prin difuzie pasivă şi astfel de a avea o eficacitate mare ca mimetici ai insulinei. Cei mai eficienţi liganzi sunt cei care au aproape aceeaşi afinitate pentru vanadil ca şi pentru vanadat la pH-ul fiziologic. Combinaţiile complexe ale vanadilului cu maltol (3-hidroxi-2-metil-4-pirona) şi etilmaltol (care sunt în teste clinice) prezintă activitate bună ca mimetici ai insulinei şi toxicitate scăzută în experimentele realizate pe

2

animale diabetice. Compusul bis(maltolato)oxovanadiu(IV) (BMOV), neutru, are stereochimie de piramidă pătrată (cu ligandul oxo în poziţie axială şi liganzii maltolato în trans) şi este de trei ori mai activ comparativ cu VOSO4, compus anorganic activ oral. Maltolul este aprobat ca aditiv alimentar iar BMOV este de asemenea un supliment nutritiv.

O

V

O O

O OO

CH3

O

CH3 bis(maltolato)oxovanadiu (BMOV)

Distribuţia vanadiului în organism nu este omogenă. Vanadiul a fost detectat în aproape toate ţesuturile după administrarea BMOV. Timpul de retenţie este mic pentru sânge, mare pentru rinichi şi ficat şi foarte mare pentru oase. Concentraţia vanadiului în oase, rinichi şi ficat la 24 h după administrarea orală a BMOV este de două sau trei ori mai mare comparativ cu VOSO4, în concordanţă cu capacitatea de scădere a nivelului de glucoză mai mare pentru BMOV comparativ cu VOSO4. Unul dintre compuşii cei mai activi s-a dovedit şi bis(picolinato)oxovanadiu care prezintă o toxicitate redusă, se acumulează în oase şi rinichi, se eliberează lent conferind astfel un timp mai mare de manifestare a activităţii şi prezintă o activitate de mimetic al insulinei mai bună comparativ cu VOSO4 şi chiar cu BMOV, care până în prezent este considerat cel mai activ.

V

ON

OO N

O O

bis(picolinato)oxovanadiu [VO(pic)2]

Acumularea [VO(pic)2] în oase şi nu rinichi este de două ori mai mare comparativ cu cea observată pentru BMOV. Majoritatea compuşilor vanadiului ar trebui de fapt să fie denumiţi medicamente care intensifică efectul insulinei deoarece nu actionează în absenţa acesteia. Alte specii care s-au dovedit promiţătoare sunt combinaţiile complexe de tip peroxovanadat stabilizate cu liganzi de tip fenantrolină, oxalat sau picolinat. Acestea pot să reducă cantitatea de glucoză din sânge în cazul

3

diabetului de tipul 1 în absenţa insulinei singurul neajuns fiind faptul că încă nu s-a obţinut un preparat care să se poată administra pe cale orală.

OV

OO

OL'

OL

peroxovanadaţi (L-L`:phen, oxalat, picolinat)

Studiile referitoare la interacţia medicamentelor cu vanadiu cu biomoleculele au demonstrat faptul că specia activă este VO4

3-. Liganzii organici nu au fost observaţi ceea ce indică faptul că aceştia au doar rolul de a transporta vanadiul şi de a facilita absorbţia V(IV), aceştia fiind rapid înlocuiţi de către bioliganzi, cel mai important fiind transferina. Studiile au arătat că aproape independent de starea de oxidare a vanadiului în combinaţii acesta este transportat în ser în stare de oxidare (IV), legarea la transferină împiedică oxidarea acestuia. Prin oxidare însă se pot forma şi cantităţi mici de vanadat. Vanadiul intră în celule fie în stare de oxidare (IV) prin intermediul receptorului pentru transferină sau în stare de oxidare (V) prin intermediul canalelor ionice care transportă fosfatul sau sulfatul. În prezent este acceptat faptul că, fosforilarea resturilor de tirozină ale proteinelor celulare, în prezenţa vanadatului, este responsabilă de acţiunea biologică a acestuia. Receptorul pentru insulină este o proteină transmembranară de tip tirozin-kinază care activată extracelular de către insulină traversează membrana. După legarea insulinei, receptorul se activează prin autofosforilare şi fosforilează intracelular unele proteine care au în componenţă resturi de tirozină. Fosforilarea resturilor de tip tirozil este legată apoi de fosforilarea unor enzime importante care controlează metabolismul glucozei şi acizilor graşi. În absenţa insulinei are loc, printre altele, defosforilarea resturilor de tip tirozil de către fosfotirozin fosfataze (FTF). Vanadaţii sunt inhibitori buni ai FTF şi astfel pot proteja procesele de fosforilare. În ciuda proprietăţilor antidiabetice impresionante, compuşii vanadiului prezintă şi efecte toxice. Cele mai întâlnite sunt diarea, scăderea capacităţii de reţinere a fluidelor şi hranei, dehidratare şi scădere în greutate care se pot corecta prin scăderea dozelor administrate. În plus faţă de discomfortul gastrointestinal, alte efecte toxice ale sărurilor de vanadiu includ hepatotoxicitate şi nefrotoxicite. Prin administrarea de combinaţii ale fierului cu agenţi de chelare se poate reduce toxicitatea vanadatului fără alterarea acţiunii antidiabetice.

4

Acţiune similară cu insulina s-a pus în evidenţă şi la combinaţii ale cromului care pot stimula activitatea de tip kinază a recetorilor insulinei. Combinaţia complexă lipofilă [Cr(III)(picolinat)3], (care există pe piaţă ca supliment “nutritiv” sub denumirea de picolinat de crom) este foarte stabilă şi afectează parametrii metabolici reglaţi de insulină. Similar cu această specie funcţionează şi specia oxo trinucleară a cromului(III) cu propionat ca ligand în punte [Cr3O(O2CCH2CH3)6(H2O)3](CH3CH2COO) care în plus este stabilă în soluţie apoasă neutră şi acidă şi ca urmare prezintă un potenţial mai mare din punctul de vedere al utilizării ca medicament pentru diabetici. Compusul măreşte activitatea de tip tirozin kinază a receptorului insulinei.

Structura [Cr3O(O2CCH2CH3)6(H2O)3]+