7/25/2019 Curs5CACT2010

1/5

1

Curs 5 CACT

Condiionarea modern!a cisplatinului

Pentru reducerea att a toxicit#ii ct $i a rezisten#ei medicamentului n

ultimul timp se studiaz modalit#i de administrare a acestuia care sprevin legarea la biomoleculele nefarmacologice sau/$i satace selectivzona tumoral.Incapsularea ntr-o specie polimer natural sau sintetic poate protejacombina#iile platinei fa# de tiolii intracelulari $i ca urmare prelunge$tetimpul de circula#ie al acestora n fluxul sanguin $i spa#iul limfatic.Pornind de aici, de curnd a fost dezvoltat o formulare a cisplatinuluicare s asigure eliberarea controlat a acestuia cu reducerea toxicit#ii.Combina#ia complex este ncapsulat n transportori lipozomali dedimensiune nano $i administrat pacien#ilor prin nebulizare (pulverizare

nazalsau bucal). Aceastmetodse afln faza nti a testelor clinice.Lipozomul este o vezicul(sac) sfericmicroscopic(20-30 nm) inclusntr-o membran. Acesta poate fi de origine vegetal a$a cum este deexemplu lecitina sau se poate crea artificial n laborator prin adugareaunei solu#ii apoase la un gel fosfolipidic. Membrana acestor specii esteformatdin straturi fosfolipidice cu o componenthidrofilla interior $ihidrofob la exterior. Deoarece organul afectat de cancer are otemperaturmai mare dect temperatura normala organismului, dupcelipozomii trec prin vasele de snge ale acestuia, membrana se dizolv$imedicamentul este eliberat.

Recent au fost preparate micele de polietilenglicol (micelele sunt miciagregate de molecule care se formeazn substan#e coloidale) cu con#inutde acid aspartic care asigurgrupri de chelare la care se pot lega directionii de platin. Studiile de biodistribu#ie in vivo efectuate pe $oareci cucarcinom pulmonar au artat c aceste specii se caracterizeaz printr-untimp foarte mare de circula#ie n fluxul sanguin, grad mare de acumularen tumori $i s-a observat deasemenea un grad mic de acumulare n rinichi$i ca urmare o nefrotoxicitate sczut. Polimerii modifica#i cu platin$icu trans-1,2-diaminociclohexan ca ligand suplimentar prezint ocitotoxicitate de 10 ori mai mare comparativ cu cisplatinul mpotriva unor

linii celulare multirezistente la medicamentele antitumorale clasice.Pentru ob#inerea specificit!ii tisularese ncearcutilizarea unor gruprifunc#ionale care s fie recunoscute specific de ctre #esuturi cum suntgalactoza sau acizii biliari pentru ficat $i deriva#i de estrogen pentrureceptorii de estrogen de la nivelul snilor. De exemplu polimeri cu

platin conjuga#i cu galactoz prezint citotoxicitate specific mpotrivacelulelor hepatice umane, citotoxicitate mediat de receptorii pentrugalactozexprima#i pe suprafa#a acestor celule.

7/25/2019 Curs5CACT2010

2/5

2

De asemenea, deriva#ii platinei(II)-cu acizi biliari pot fi recunoscu#i deproteinele transmembranare transportoare ale acizilor biliari $i astfel sunteficient prelua#i de hepatocite. Aceste celule sunt responsabile de

preluarea selectiv a acizilor biliari din snge, unde ace$ti compu$i suntmen#inu#i la concentra#ii foarte mici.

Dacacestipotezeste corectacestclasde combina#ii complexe, sepoate studia pentru ob#inerea de medicamente antitumorale pentrusistemul hepatobiliar. Pentru verificarea acestei ipoteze a fost sintetizat $icaracterizat derivatul platinei cu colilglicin$i rezultatele preliminare de

biodistribu#ie $i activitate antitumoral sunt promi#toare.

Structura propuspentru Na[Pt(CG-O,N)(CG-O)Cl] (derivatul Pt(II) cucolilglicin)

Agenti citostatici/antitumorali cu ali ioni metalici n componen!

Combinaii ale ruteniului cu activitate citostatic!/antitumoral!

Combina#iile complexe ale Ru(II) $i Ru(III) se caracterizeaz printr-ovitezde substitu#ie a liganzilor similarcu cea a combina#iilor complexe

ale Pt(II). Aceastproprietate face din aceste combina#ii prima alegere ncutarea de combina#ii care sprezinte efecte biologice similare cu celeale medicamentelor cu platin.

Numrul mare de stri de oxidare accesibile pentru ruteniu n condi#iifiziologice face ca acest metal s fie unic printre metalele platinice.Centrul de ruteniu, cu stereochimie n general octaedric, poate avea ncombina#ii complexe strile de oxidare Ru(II), Ru(III) sau Ru(IV) $idintre acestea combina#iile complexe ale Ru(III) sunt cele mai inerte lareac#ii de substitu#ie a liganzilor. Poten#ialul redox variaz cu starea deoxidare $i se poate modifica prin modificarea liganzilor.O altproprietate care face ca ruteniu sfie foarte apreciat n medicinoreprezintlegarea selectivla biomolecule , pentru unele medicamente curuteniu s-a pus n eviden#capacitatea de a se lega la transferin.Din prima genera#ie de combina#ii ale ruteniului sintetizate pentru

propriet#ile antitumorale fac parte specii similare medicamentelor cuplatin$i care au ca #intADN-ul similar cu cisplatinul $i deriva#ii si.Combina#iile complexe octaedrice ale Ru(III)cis-[RuCl2(NH3)4]Cl $ifac-[RuCl3(NH3)3] prezinto activitate anticancerigenfoarte bun, dar sunt

7/25/2019 Curs5CACT2010

3/5

3

prea insolubile pentru a putea fi utilizate farmacologic. S-a observat nscsolubilitatea se poate mri prin cre$terea numrului de liganzi Cl.

NH3

Ru

Cl

Cl

Cl

H3N

H3N

fac-[RuCl3(NH3)3]

S-a mai observat faptul c speciile cu dimetil sulfoxid (DMSO, Me2SO)ale Ru(II) $i Ru(III), cu configura#ie cis sau trans nu prezint toxicitate.Deasemenea, combina#iile complexe trans de tip (LH)[Ru(III)Cl4L2] (L =imidazol sau indazol) prezint activitate foarte bun mpotriva unuinumr mare de tipuri de cancer.Ca urmare, prin combinarea unor liganzi care mresc solubilitatea cu uniicare nu sunt toxici sau induc efect citostatic s-a ob#inut combina#iacomplex octaedric cu imidazol (Im) trans-(ImH)[RuIIICl4(Me2SO)(Im)] (NAMI-A) care este prima combina#ie complexa ruteniului care a intrat n faza testelor clinice n 2000 ca agentantimetastatic. NAMIA nu este foarte toxic pe celule cancerigene

primare dar este activ n cazul metastazelor, mai ales la nivelulplmnilor. n 2003 combina#ia complex cu indazol trans-(InH)[(tetraclorobisindazol)RuIII] (KP1019) a devenit al doilea compus alruteniului intrat n faza testelor clinice ca specie activ mpotrivacarcinoamelor de colon $i a metastazelor acestora.

_

RuCl

Cl

Cl

Cl

NHN

HNN

KP1019

trans- [Ru(III)Cl4(In)2](ImH)

_

S

RuCl

Cl

Cl

Cl

CH3O

NH

N

CH3

NAMI-A

trans- [Ru(III)Cl4(Me2SO)(Im)](ImH)

7/25/2019 Curs5CACT2010

4/5

4

Mecanisme de activare pentru combinaiile ruteniului

Similar cu cisplatinul, hidroliza reprezint un mecanism important deactivare $i pentru combina#iile complexe ale Ru(III).

trans-[RuCl4(In)2] + H2O trans-[RuCl3(H2O)(In)2] + Cl

t1/23h

37 oC

_ _

Un al doilea mecanism important de activare pentru Ru(III) estereprezentat de reducerea la Ru(II). Reducerea Ru(III) la Ru(II) slabe$telegturile cu liganzii $i mre$te viteza de substitu#ie a acestora. ntr-ocelul sntoas reducerea Ru(III) la Ru(II) de ctre glutation este un

proces foarte lent. n plus, Ru(II) este reoxidat rapid la Ru(III) de ctreoxigenul din #esuturi. n multe cazuri metabolismul modificat asociat cucancerul conduce la hipoxie (concentra#ia sczutde oxigen n #esuturi).Ca urmare, reducerea combina#iilor complexe ale Ru(III) de ctre

glutation are loc mai u$or n cazul mediului reductor asociat cu tumorile.

Mecanisme de aciune pentrucombinaiile ruteniului

Att Ru(II) ct $i Ru(III) se leag puternic la bazele ADN-ului cupreferin# pentru N7-G.Legarea la proteine poate fi de asemenea important n mecanismul deac#iune al combina#iilor complexe ale ruteniului deoarece preluareaRu(III) de ctre celule pare s fie mediat de transferin!, transportorulnatural al Fe(III) la mamifere. Ru(III) se poate lega reversibil la situsuri

active care preiau Fe(III) $i combina#ia complexRu-transferinprezintea nsu$i activitate anticancerigen.Deoarece celulele care se divid cu vitezmare, cum sunt cele tumorale,necesit fierul n cantitate mare, acestea au pe suprafa#un numr marede receptori pentru transferin. Ca urmare cantitatea de ruteniu preluatde ctre celulele canceroase este mai mare comparativ cu cea care ajungen celulele sntoase. Selectivitatea medicamentului fa# de celulele

bolnave este un factor care contribuie $i la reducerea toxicit#ii acestuia.

Combinaii ale titanului cu activitate citostatic!/antitumoral!

Combina#ia complex octadrica Ti(IV) budotitanul(cu liganzi anioniietoxid $i benzoilacetonat) prezint activitate a intrat n prima faz atestelor clinice n 1986 pentru sarcomul 180.n solu#ie apoas sufer rapid reac#ii de hidroliz (timp de njumt#ireaprox. 20 s) cu formarea TiO2. Aceste dificult#i au dus la abandonarea

7/25/2019 Curs5CACT2010

5/5

5

testelor clinice pn la gsirea unei metode de condi#ionare care sprevinhidroliza.

Ti

OC2H5

O

OO

OOC2H5

CH3

H3C

Budotitan

Testele clinice ale compusului Ti(IV) diclorura de titanocen [TiCp2Cl2]au nceput n 1995. Diclorura de titanocen prezint! activitateaantitumoral bun, fiind activ mpotriva cancerelor la plmni, sn $igastrintestinale la $oareci.

Ti

Cl

Cl

Diclorura de titanocen

Combina#ia [TiCp2Cl2] (Cp-anionul ciclopentadienil) suferrapid reac#iihidroliz!, pierderea primului ligand Cl este prea rapid pentru a fimsurat$i al doilea anion Cl are un timp de njumt#ire de apoximativ45 minute cu formarea [TiCp2(H2O)2]

2+.Ti(IV) se leg la gruprile fosfat ale ADN-ului dar se poate lega $i latransferin!$i ca urmare poate interfera cu biochimia fierului.