curs gu 1 farmacogenetica.pdf

Farmacogenetica Oncologie

Curs Master An I 2014-15

CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA DIN BUCURESTI,

DEPT GENETICA

Cancer: factori genetici si epigenetici

CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA

DIN BUCURESTI, DEPT GENETICA

Receptori cu domenii de tirozin kinaza/citostatice sintetizate si comercializate



Receptori si nonreceptori cu domenii de tirozin kinaze (TK) si

inhibitorii (TKi) utilizati in medicina personalizata (citostatice cu actiune tintita)



Caile moleculare de semnalizare mediate de EGFR

Interactia cu un ligand care are loc in portiunea extracelulara controleaza semnalele de activare intracelulara prin inducerea formarii unui dimer sau homodimer functional activ ( EGFREGFR homodimer sau EGFRhuman epidermal receptor 2 (HER2), EGFRHER3 sau EGFRHER4 heterodimer). Interactia determina modificari conformationale in domeniul kinazic al EGFR (portiune C-terminala a EGFR) unde are loc fosforilarea unor situri specifice de tirozina (prin implicarea ATP). Activarea functionala a TK initiaza un program complex de semnale intracelularein citoplasma si ulterior in nucleu, la ADN. Sunt astfel stimulate procesele de - proliferare celulara, - pierderea capacitatii de diferentiere - invazie sau migrare celulara si - angiogeneza - blocarea apoptozei



Caile de semnalizare mediate de EGFR



Domeniile EGFR/semnificatia clinica



Domeniile proteinei EGFR, functiile lor si mutatiile/frecventa lor cu semnificatie clinica pentru

farmacogenetica



Extracellular Domain

Transmembrane Domain

Intracellular Domain

Calea de semnalizare EGF (epidermal growth factor)

EGFR: transmembrane protein

Tyrosine Kinase Domain

Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.




EGFR family

EGFR HER2 HER3 HER4





Receptor specific ligands EGF TGF -cellulin HB-EGF Epiregulin Amphiregulin

EGFR HER2 HER3 HER4

NRGs -cellulin HB-EGF

NRGs




Activarea domeniului TK al EGFR



Shc

PI3K

Raf MEKK-1

MEK MKK-7

JNK ERK

Ras

mTOR

Grb2

AKT

Sos-1

EGFR activation mediates multiple processes





Proliferation Apoptosis Resistance Transcription

TGF Interleukin-8 bFGF VEGF

Metastasis Angiogenesis

Shc

PI3K

Raf MEKK-1

MEK MKK-7

JNK ERK

Ras

mTOR

Grb2

AKT

Sos-1




Citostatice care actioneaza pe principiul anti-EGFR si TKI



Blocarea activarii procesului de fosforilare a domeniului TK prin legarea de anticorpi monoclonali



Blocarea activarii procesului de fosforilare a domeniului TK prin legarea de anticorpi monoclonali impiedica activarea domeniului TK si

activarea cascadei de initiere a proceselor tumorigene



Structura unui anticorp-anti-EGFR contine domenii de inactivare a dimerizarii receptorului sau a legarii

ligandului



Tratament tintit catre EGFR-cu anticorpi monoclonali (Ab) in cancer colorectal metastatic (CRC)

Cetuximab IgG1 mAb Chimeric protein

Panitumumab[1] IgG2 mAb Fully humanized

Role of Kirsten-ras (K-ras) mutation

1. Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38:17-23. CURS GU1 FARMACOGENETICA, PROF DR NATALIA CUCU, UNIVERSITATEA


Cancere gastrointestinale superioare (GIST): tratamente cu anticorpi monoclonali

Cetuximab Chimeric

Matuzumab Humanized

Panitumumab Fully humanized



Citostatice tintite catre receptori cu domenii TK- anticorpi monoclonali



Reactivitate diferita a pacientilor fata de tratamente tintite cu Cetuximab Antibody

Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345.

PD

Patients with EGFR-positive, irinotecan- refractory, mCRC

Irinotecan (same dose as prestudy treatment) +

Cetuximab 400 mg/m2

then 250 mg/m2/week (n = 218)

Cetuximab 400 mg/m2 then 250 mg/m2/week

(n = 111)

Irinotecan + Cetuximab



HR: 0.54 (95% CI: 0.42-0.71) P < .0001

Time to Progression

HR: 0.91 (95% CI: 0.68-1.21) P = .48

OS

Addition of cetuximab to irinotecan improved the response rate and time to progression but not overall survival

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12

Pro

gres

sion

Fre

e (%

)

0 0 2 4 6 8 10 12 14 16

Months Months

Ali

ve (

%)

Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345. Copyright 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

The BOND Study: Survival Data

20

40

60

80

100



JAK/STAT pathway in MPNs. Upon cytokine binding, JAK2 molecules are recruited and activated by cytokine receptors, which results in phosphorylation of downstream signaling pathways such as phosphoinositide 3-kinase (PI3K), RAS, and STAT3/5.

Quints-Cardama A , and Verstovsek S Clin Cancer Res 2013;19:1933-1940

2013 by American Association for Cancer Research

Calea de semnalizare JAK



Sistemul BCR-ABL in farmacogenetica CML



Cauza variatiilor in reactivitatea pacientilor (tumorilor) fata de anumite citostatice Farmacogenetica in oncologie: mutatii in nonreceptori TK (NRTK); solutii de tratament secundar, la aparitoa rezistentei,cu molecule mici care tintesc (inhiba) domeniul tirozin kinazic (TKI)



Efectul tratamentului cu anticorpi anti-EGFR



Domeniile functionale ale EGFR si mutatiile frecvent intalnite in tumori



Domenii EGFR cu mutatii indicatoare de sensibilitate/rezistenta la tratament



Domeniile functionale ale EGFR si mutatiile frecvent intalnite in tumori



Mutatiile in EGFR si activarea domeniului TK activeaza angiogeneza in tumori



Cai de semnalizare mediate de nonreceptori cu domenii TK



Mutatiile K-RAS dau predictie negativa privind eficienta tratamentului anti-EGFR



Spectrum of KRAS and PIK3CA mutations in colorectal carcinomas.

Baldus S E et al. Clin Cancer Res 2010;16:790-799

2010 by American Association for Cancer Research



Mutatii EGFR si KIT cu semnificatie farmacogenetica



Biomarkeri farmacogenetici in oncologie



Semnificatia clinica a mutatiilor (exemplu K-RAS)



Structurile chimice ale inhibitorilor de tirozin kinaze depind de domeniile de activitate ale proteinelor tintite



Citostatice TKI si companiile farmaceutice producatoare



Mecanisme de rezistenta la tratamentele anti-EGFR



Citostatice TKI utilizate in prezent



Citostatic TKI tintit mut BRAF



Solutii noi-complexe



Citostatice epigenetice (sensibilizare a tumorii pentru tratamentele clasice sau tintite)



Farmacogenetica si genomica functionala



Rezistenta la tratamentul anti-EGFR datorata mutatiilor K-RAS si BRAF/PIK3CA si solutii

epigenetice/microRNA



Monitorizarea rezistentei la terapii

Solutii invazive (biopsii tisulare solide) Solutii neinvazive (biopsii lichide/fluide: celule

tumorale circulante in sange/DNA liber in sange)



curs gu 1 farmacogenetica.pdf

Documents

Transcript of curs gu 1 farmacogenetica.pdf