CURS 16Formularea soluiilor oftalmiceTipul de formulare depinde de proprietatile fizico-chimice ale substantei active.Factorii de care se tine seama la formularea solutiilor oftalmice sunt: Sterilitate Izotonie Izohidrie Stabilitate Toleranta Lipsa particulelor insolubile Toxicitate Timpul de contact cu mucoasa oculara Penetratie.

1. Sterilitatea colirelor este asigurata prin urmatoarele procedee: Sterilitate cu aer cald, autoclav, gaze, radiatii Preparare pe cale aseptica Filtrare sterilizanta Adaugare de substante conservante antimicrobiene Combinarea procedeelor mentionate.

Majoritatea colirelor se sterilizeaza in recipientul de conditionare definitiva fie prin autoclavare la 1210C timp de 15-20 min sau la 1150C timp de 25-30 minute in industria de medicamente, fie prin sterilizare la 98-1000 C timp de 30 minute.Operatia de sterilizare este obligatorie pentru colirele unidoza destinate ochiului traumatizat.Utilizarea conservantilor este interzisa in cazul mioticelor, solutiilor irigatoare din chirurgia oculara si produselor enzimatice care se folosesc intraocular in timpul operatiilor pe ochi.2. IzotonieLacrimile lubrifiaza continuu suprafata ochiului datorita miscarilor pleoapelor. Ele sunt izotonice si sunt mentinute la un pH apropiat de 7,4.In mod ideal, solutiile oftalmice trebuie sa fie izotone cu lichidul lacrimal.Daca se administreaza cantitati mici de lichid (1-2 picaturi), instilarea nu are nici o influenta. In cazul aplicarii de volume mari (bai oftalmice), izotonia trebuie sa fie riguroasa.Un colir hipertonic provoaca imediat o secretie lacrimala care dilueaza lichidul instilat.Solutiile hipotone pot cauza temporar edem al corneei, care are ca rezultat o micsorare a vederii. Tonicitatea colirelor hipotone se realizeaza cu clorura de sodiu.FR X prevede ca solutiile hipotonice sa se izotonizeze; cand masa substantei active este sub 1%(m/m), solutiile se prepara prin dizolvarea substantei medicamentoase in solutii izotonice sterile.Cand substanta medicamentoasa este peste 1%, masa substantei se calculeaza conform formulei de la Injectabilia.IzohidriaUn rol important in asigurarea eficacitatii terapeutice il are realizarea unui pH adecvat.S-a demonstrat experimental ca valorile pH-ului tolerate de ochi variaza intre 7.5 9,5; solutiile usor alcaline fiind mai bine tolerate de ochi decat cele acide. Valoarea de Ph la care stabilitatea substantei este optima este denumita valoarea euhidrica a pH-ului.Alegerea valorii pHului unui colir se face in functie de: Asigurarea stabilitatii substantei Asigurarea tolerantei la nivelul zonei oculare.La valori mici ale Ph-ului( picaturi cu sulfat de atropina ph=4 5,5), sensibilitatea ochiului este considerabila.Colirele cu valori ale pH cuprinse intre 7 9 nu sunt dureroase.Valori sub 3,5 si peste 10,5 dau durere la aplicarea unui colir..Este indicata tamponarea colirelor numai pentru abateri mari de Ph, deoarece pentru abateri mici intervine capacitatea de tamponare a lichidului lacrimal.Pentru ajustarea pH-ului se utilizeaza solutii acidul boric sau bicarbonatul de sodiu.Se mai pot utiliza solutii tampon ca: Tampon borat (acid boric/borax) cu pH = 6,8 9,1 Tampon fosfat cu pH = 4,5 8,5 Tampon citrat pH = 2,5 6,5.

StabilitateStabilitatea unui medicament oftalmic difera de la o forma farmaceutica la alta.Cele mai putin stabile sunt formele lichide solutiile apoase care sunt expuse alterarilor.Factorii care influenteaza reactiile de degradare sunt: Factori externi: aer, lumina, temperatura Factori interni: natura substantelor active si auxiliare, pH-ul solutiei.Medicamentele oftalmice preparate in farmacie se pastreaza timp scurt, maximum 2 luni (cu conservant) si 15 zile dupa deschiderea flaconului pentru utilizare.Formele industriale au un termen de valabilitate intre 1-5 ani.

Toleranta, lipsa de toxicitateToleranta este strans legata de eficienta terapeutica asigurand o biodisponibilitate optima.Ea depinde de natura substantei active, de concentratie, de izotonie, de vehicul, izohidrie, adjuvanti.

Lipsa particulelor insolubilePentru suspensiile oftalmice, FR X prevede ca marimea particulelor de substante solide sa prezinte un diametru de cel mult 25um(90%).Pentru a obtine solutii oftalmice limpezi se aplica operatia de filtrare clarifianta sau sterilizanta.Timpul de contact si penetratiaDupa aplicare, solutiile oftalmice apoase sunt rapid revarsate in sistemul de drenaj naso-lacrimal.Cele mai multe medicamente vor disparea in sacul conjunctival in 30 secunde si intreaa cantitate instilata se va elimina in 10-20 minute.De aceea, este important sa se asigure o vascozitate a solutiei oftalmice asemanatoare cu aceea a lichidului lacrimal. Agentii de vascozitate maresc timpul de retentie, realizand un contact prelungit al substantei medicamentoase cu mucoasa oculara, au rol emolient, asigura o toleranta mai buna, stabilitate in timp si micsoreaza toxicitatea medicamentului.Sunt utilizati atat pentru solutii cai si pentru suspensii oftalmice.Colirele uleioase prezinta o vascozitate mare si prezinta si avantajul ca nu trebuie izotonizate si nu este necesara nici ajustarea pH-ului.

In scopul maririi vitezei de penetratie intraoculara a substantelor medicamentoase se pot asocia agenti tensioactivi. Acestia cresc solubilitatea si realizeaza o buna umectare a corneei.Materii prime

Pentru obinerea soluiilor oftalmice avem nevoie de:- substane active;- solveni;- auxiliari;- recipiente.A. Substanele active utilizate pentru obinerea soluiilor oftalmice trebuie s ndeplineasc condiiile de calitate impuse de F.R. X i alte norme n vigoare fiind similare celor prevzute pentru preparatele parenterale. n cazul preparrii suspensiilor oftalmice diametrul particulelor poate fi de maxim 25 m.

Substantele active utilizate se pot clasifica astfel:1. antiinfectioase- antiseptice: clorhexidina, azotat de argint, saruri de amoniu cuaternar, etc- antibiotice: gentamicina, kanamicina, neomicina, tetraciclina, etc- chimioterapice: sulfacetamida;- antivirale; idoxuridina (herpes simplu, viral), gamma-globuline- antifungice: nistatina2. antiimflamatoare:- steroidiene: hidrocortizon, prednison- nesteroidiene: indometacin, derivati de heparina3. cicatrizante: aminoacizi, vitaminele B, C, E, A4. anestezice locale: tetracaina, etc5. miotice si antiglaucomatoase: saruri de pilocarpina, betablocanti (timolol)6. midriatice: atropina, scopolamina, fenilefrina, epinefrina7. in tratamentul cataractei: ioduri, vitamina C, aminoacizi, 8. sedative: se asociaza un antispastic cu un vasoconstrictor9. substante pentru diagnostic; fluoresceina sodica10. adjuvanti in chirurgia oculara; solutii saline, acid hialuronic11. substante pentru lentile de contact: clorhexidina, apa oxigenata, agenti umectanti, vascozifianti12. vascularizante: efedrina, nafazolina, clorhidrat de dionina.

Substante auxiliare: solenti, vehicule, excipienti.

Vehicule utilizate pentru prepararea soluiilor oftalmicePentru soluiile oftalmice se utilizeaz:- apa distilat proaspt fiart i rcit;- apa pentru preparate injectabile;- ulei de floarea soarelui neutralizat i sterilizat.Ca solutii tampon se utilizeaza fosfatul, acetatul, acetat-boratul si boratul.Uleiurile vegetale se utilizeaza pentru picaturile de ochi care contin substante foarte sensibile la umiditate. Ca uleiuri vegetale se folosesc: uleiul de masline, de castor, de susan pentru preparate ex temporeAuxiliari utilizai pentru obinerea colirelorPentru a asigura stabilitatea fizico-chimic, microbiologic i tolerana medicamentelor oftalmice se utilizeaz diferii auxiliari:- izotonizani : clorur de sodiu, azotat de sodiu, acid boric, glucoz etc.- Ageni pentru ajustarea pH-uluiPentru a menine pH-ul ntre anumite limite la prepararea soluiilor oftalmice se pot utiliza soluii tampon, de exemplu: tampon acid boric/borax; tampon fosfat , acizi sau bazeetc.- Ageni pentru creterea vscozitii: aceti auxiliari se utilizeaz pentru obinerea unui efect retard. Agenii de vscozitate trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii:- s fie hidrosolubili;- s fie ineri chimic i farmacologic;- s aib un indice de refracie asemntor lichidului lacrimal i anume 1,3340 1,3370;- s nu obtureze cile lacrimale;- i s fie tolerai de mucoasa ocular.Ca ageni de vscozitate pentru soluiile oftalmice se pot utiliza:- metilceluloza sol 0,25-1%;- hidroxietilceluloza;- carboximetilceluloza sodic;- alcool polivinilic 1,4-4%;- polivinilpirolidona 2% Conservani sunt cei indicai n F.R. X i anume boratfenilmercuric, clorur de benzalconiu i diacetat de clorhexidin. Recipiente conform F.R. X soluiile oftalmice se condiioneaz n recipiente multidoz de maxim 10 ml sau unidoz, nchise etan, prevzute cu sistem de picurare adecvat. Bile oculare se ambaleaz n recipiente incolore sau colorate, sterile de 50 ml, ambalate n cutii de carton inscripionate avnd cu prospectul produsului ct i paharul de administrare. Prepararea soluiilor oftalmiceConform F.R. X Picturile pentru ochi se prepar prin metoda care le asigur sterilitatea i care permit evitarea unei contaminri ulterioare cu microorganisme.Ochiul sntos are o puternic capacitate de autoaprare att mpotriva infeciilor provocate de microorganisme (un rol important n acest sens avnd lizozima, o enzim prezent n lichidul lacrimal) ct i de ali factori agresivi. Cnd corneea sau conjunctiva sunt traumatizate accidental sau n urma unor intervenii chirurgicale ochiul devine vulnerabil la diferite infecii cu microorgansime. Germeni foarte periculoi pentru ochi sunt:- Pseudomonas aeruginosa;- Pseudomonas fluorescens;- Proteus vulgaris;- Escherichia coli; - Bacillus subtilis.In farmacie, prepararea picaturilor pentru ochi consta in urmatoarele faze: Cantarirea substantelor medicamentoase si auxiliare dizolvare Clarificarea solutiei Umplerea si inchiderea recipientelor Sterilizare Aplicarea eticheteiPicturile pentru ochi se prepar aseptic iar sterilizarea se realizeaz dup condiionarea n recipiente sterile.Pentru picturile multidoz se admite adaosul de conservant antimicrobian.La picturile unidoz nu este admis adugarea de conservani. Pentru picturile unidoz sterilizarea se va realiza printr-o metod adecvat, conform F.R. X monografia Sterilizarea i anume:- Sterilizare cu vapori de ap sub presiune (autoclavare). Operaia se realizeaz prin nclzirea preparatelor respective n autocalv la 1210C timp de 15-20 minute sau 1150C timp de 25-30 minute, metod utilizabil la soluii sau suspensii apoase;- Sterilizare la 98-1000C timp de 30 minute (metod folosit n farmacie);- Sterilizare cu aer cald (n etuv) la 1800C timp de 60 minute pentru ustensile, recipiente de sticl i porelan iar pentru vehicule uleioase la 1400C timp de 3 ore sau 1600C timp de 2 ore;- i Filtrarea sterilizant care se aplic substanelor termolabile utiliznd filtre bacteriologice.Substanele active utilizate pentru obinerea colirelor se dizolv sau se suspend ntr-un vehicul corespunztor i se completeaz apoi cu solvent la masa prevzut (m/m). Soluiile oftalmice se filtreaz printr-un material filtrant adecvat. Pentru filtrare se poate utiliza hrtie de filtru sau alte filtre speciale. Industria de medicamente din SUA a dezvoltat dopuri pentru flacoanele de colire, colorate diferit in functie de clasa terapeutica, pentru a evita erorile de medicatie:- midriatice (atropina): rosu- miotice (pilocarpina) : verde- beta-blocante: galben sau albastre- nonsteroizi: gri- antiinfectioase: brun, cafeniu- inhibitori ai anhidrazei carbonice: portocaliu.Solutiile oftalmice uleioase- sunt utilizate atunci cand se urmareste un efect prelungit. Ca solvent se foloseste uleiul de floarea soarelui neutralizat si sterilizat in principal, dar se mai pot folosi: uleiul de ricin, de arahide sau de soia.Se lucreaza aseptic, cu vehicul sterilizat in prealabil la 1500C timp de o ora.Sunt stalbile la contaminarea cu microorganisme, nu necesita izotonizanti, si nici ajustarea pH-ului.Au o utilizare limitata, in locul lor se prefera unguentele.Sub forma de colire lipofile se prepara: substantele liposolubile.Solutii oftalmice cu vehicul vascozifiant - sunt utilizate pentru o actiune prelungita. Se utilizeaza derivati de metilceluloza, alcool polivinilic, dextrani, gelatina, etc. Solutia vascozifianta se prepara prin umectarea, imbibarea si dizolvarea la rece sau la cald, in functie de natura substantei macromoleculare.

Alte preparate oculare Bi oculare. Numite si ape oftalmice, lotiuni oculare (Oculobalnea), sunt forme oftalmice sau solutii apoase sterile care contin concentratii relativ reduse de substante medicamentoase, folosite pentru spalarea globului ocular si a conjunctivei. Bile oculare au efect antiseptic, calmant, astringent, decongestionant etc Avnd n vedere c aceste soluii se administreaz n cantiti mari pe mucoasa ocular subliniem urmtoarele aspecte foarte importante legat de acest preparat:- bile oculare trebuie s fie sterile;- bile oculare trebuie s fie lipsite de particule n suspensie;- bile oculare trebuie s fie izotonice i izohidrice.Ca substane active se utilizeaz: acid boric, clorur de sodiu, sulfat de zinc, soluii extractive etc..Bile oculare se administreaz cldue (35-370C) cu ajutorul unui pahar special steril.Ambalarea bilor oftalmice se face n flacoane de 50 ml 250 ml i se recomand utilizarea lor n timp de 24 ore de la deschiderea flaconului. Soluii pentru lentile de contactLentilele de contact utilizate tot mai frecvent se aplic pe partea anterioar a globului ocular. Exist dou tipuri de lentile:- lentile dure din polimetilmetacrilat;- lentile moi (flexibile) din hidroxietilmetacrilat.Mai frecvent utilizate n prezent sunt lentilele moi. Pentru utilizarea acestora n condiii aseptice se pot utiliza diferite soluii:- soluii pentru splare;- soluii pentru lubrifiere;- soluii pentru umectare;- soluii cu antiseptice.Soluiile sunt condiionate steril n recipiente potrivite. Lacrimi artificiale. Aceast form are rolul de a completa insuficiena lacrimal, umectnd ochiului i asigurnd funcionarea normal a organului ocular.Lacrimile artificiale se obine din polimeri hidrofili i trebuie s ndeplineasc aceleai condiii ca i colirele i anume: izotonicitate, izohidrie i sterilitate. De asemenea condiionarea trebuie s se fac n funcie de formulare n recipiente potrivite etichetate corespunztor.