MINISTERUL EDUCATIEI SI CERCETARII STIINTIFICESCOALA POSTLICEALA SANITARA CAROL DAVILA GALATI

CALIFICAREA: ASISTENT MEDICAL DE FARMACIE

PROIECT DE ABSOLVIRE

COORDONATOR: PROF. FARMACIST PRIMAR

ABSOLVENT:

GALATI2015

MINISTERUL EDUCATIEI SI CERCETARII STIINTIFICESCOALA POSTLICEALA SANITARA CAROL DAVILA GALATI

CALIFICAREA: ASISTENT MEDICAL DE FARMACIE

MEDICAMENTE ANALGEZICE SI ANTIPIRETICE

COORDONATOR: PROF. FARMACIST PRIMAR

ABSOLVENT:

GALATI2015

CUPRINS

ARGUMENTSanatatea reprezinta un concept complex cu cateva aspecte ce cuprind dimensiunea emotionala, intelectuala, fizica, sociala si spirituala. Sanatatea inseamna mult mai mult decat absenta bolii. Ea este un proces ce contribuie la bunastare si echilibru.Medicamentele analgezice sunt medicamentele concepute pentru a trata durerea, imbunatatind calitatea vietii. Alegerea analgezicelor se face in functie de sursa si severitatea durerii, de afectiunile asociate si varsta pacientului.In practica medicala,analgezia reprezinta un capitol important atat in realizarea unor interventii de mica sau mare chirurgie insa mai ales ameliorarea durerilor bolnavilor. Tratamentul medicamentos aplicat pacientilor cu diferite afectiuni, asocierea acestuia cu diferite analgezice duce la imbunatatirea calitatii vietii acestora avand un efect pozitiv asupra psihicului.Terapia medicala reprezinta un domeniu de mare actualitate si in continua schimbare conceptuala si tehnica.Industria farmaceutica creeaza in mod continuu game largi de medicamente, noi grupe si familii de substante active cu actiuni farmacologice cu spectru de actiune si cu reactii diverse diferite.Din aceste motive am considerat necesara o trecere in revista a medicamentelor analgezice-antipiretice.Lucrarea prezinta 6 capitole.Primul capitol ne ofera notiuni generale despre analgezice si antipiretice.Capitolul II ne aduce in prim plan bazele fiziopatologice ale durerii si febrei.Capitolul III urmareste clasificarea generala a analgezicelor. Capitolul IV prezinta actiunea analgezicelor si a antipireticelor alaturi de clasificarea lor in functie de structura chimica.Capitolul V ne aduce la cunostinta bazele farmacotoxicologice.Capitolul VI ne pune la dispozitie principalii reprezentanti ai analgezicelor si ai antipireticelor.

CAPITOLUL I GENERALITATI

I.1. DEFINITIEMedicamentele analgezice sunt medicamentele concepute pentru a trata durerea, imbunatatind calitatea vietii. Alegerea analgezicelor se face in functie de sursa si severitatea durerii, de afectiunile asociate si varsta pacientului. Analgezicele-antipiretice sunt medicamente care diminua sau suprima durerea si combat febra. Sunt un grup de medicamente cu structura chimica variata care au drept caracteristica asocierea in proportie diferita a urmatoarelor actiuni principale: analgezica, antipiretica si antiinflamatoare.I.2. ISTORICDin cele mai vechi timpuri, grija fata de aproape a generat metode si mijloace de alinare.Mentionam ca in acest sens primele leacuri constituite sunt din plante, radacini, frunze sau flori asociate sau nu cu o gestica tamaduitoare. Dupaingerareahraneiformatedinanumitepartialeplantelorsianimalelor,omulprimitiv a inceput sa capete si cunostinte despre efectul acestora.Prinacumulareacunostintelorcareaufostdobanditeintamplatorsitransmiseoral generatiilorurmatoareeiaucunoscutplantecuactiunehalucinogena,euforizanta,analgetica.Maitarziuhindusiisichineziiaufolosit inscopterapeuticopiul,reventul,sicornul secarei substante folosite si astazi.Farmacologia populara si aceea a medicinei culte au fost extrem de bogate.Operele medicale sanscrite, lucrarile atribuite lui Vagbhota si manuscrisul Bower indica numeroase remedii din cele trei regnuri ale naturii.Susruta,care a trait cu cateva secole inainte de era noastra aminteste peste 700 de medicamente,printre care: tamarindul( laxativ), cardamomul (calmant in dureri de splina), canepa (cannabis) ca analgezic usturoiul, smirna, mustarul(revulsiv),aconitul (in dureri de ficat, ameteala si dureri generale).Progresele investigate de stiinta au creat produse pe cale chimica, initial avand la baza principii active din plante. Ulterior calea de sinteza a amplificat infinit posibilitatea de lupta cu boala.Iata spre exemplu cum a fost descoperita aspirina: Farmacistul alsacian,din Strassbourg,Charles-Frederic Gerhardt.s-a apucat sa acetilieze acidul salicilic.Folosind anhidra acetica si iarasi, acidul sulfuric a obtinut ceea ce la analiza chimica s-a dovedit a fi acidul acetilo-salicilic.Acesta,acidul salicilic,aldehida salicilica din sanziene si substanta lui Leroux,care intre timp capatase denumirea de salicina,toate aveau aceeasi structura chimica de baza.Calea catre obtinerea aspirinei fusese strabatuta.Mai trebuia consacrarea,Aceasta a avut loc abia in 1876 cand L.Rien si S.Striker au demonstrat ca acidul acetilo-salicilic,administrat bolnavilor reumatici care febricitau,faceau sa scada temperatura intocmai ca si salcina,dar de mai mare intensitate.Substanta,care pana atunci satisfacuse numai fantezia unor cercetatori de laborator,devine,peste noapte,un medicament.Si inca un medicament bun!Era ceruta din ce in ce mai mult.Bolnavii o cereau,medicii o prescriau,dar numai cativa farmacisti puteau sa acetileze acidul salicilic.Atunci,in anul 1893,Felix Hofmann,chimist la firma Bayer din Leverkusen,a reusit sa elaboreze un process tehnologic pentru obtinerea acidului salicilic acetilat,astfel ca acesta sa fie preparat in cantitati indestulatoare,la scara industriala.Si deoarece,pe aceasta cale,devenea un articol comercial i s-a dat o denumire adecvata.Pentru ca era obtinut prin acetilarea acidului salicilic si,initial,acesta fusese preparat prin oxidarea aldehidei salicilice din Spirea,a fost botezat ASPIRINA.

I.3 INDICATIIa. Indicatii pentru actiunea analgezica (potentata de actiunea antiinflamatoare):nevralgii (dentara, intercostala, sciatica, etc), artralgii (artrite, artroze. etc),mialgiiafectiuni ortopedice (entorse, luxatii, fracturi)dureri postoperatorii moderatecefaleeb. Indicatii pentru actiunile analgezica antipiretica - antiinflamatoareinfectii virale acute ale cailor aeriene superioare cu febra (medicatie symptomatic patogenica in formele usoare si medii, necomplicate)in febrele infectioase se vor asocia medicatiei specifice (antibiotice si chimioterapice de sinteza), doar in caz de febra mare cu repercursiuni asupra aparatului cardio-vascular si SNCc. Indicatii pentru actiunile analgezica si antispasticacolici (renale, biliare)dismenoree

CAPITOLUL II BAZE FIZIOLOGICEII.1 FIZIOPATOLOGIA DURERIIII.1.1 DUREREAInternational Association for the Study of Pain, prezint urmtoarea definiie:"Durerea este o experien senzorial i emoional, neplcut, determinat de distrugerea actual sau potenial a unui esut. Durerea exprim subiectiv,elementele reactivitii substratului anatomo-lezional, unde a fost generat.Fiecare subiect si explic durerea, n funcie de propria sa experien, bazat pe memoria celular, despre injuriile suferite, anterior, pe parcursul vieii. Pentru evaluarea durerii, se evideniaz manifestrile fizice, locale, secundare alterrii esutului, elemente, cu ajutorul crora se apreciaz natura injuriei, cauzalitatea(etiologia) i excitabilitatea neuro-muscul, ca semn al reactivitii individuale.Evidenierea doar a manifestrilor locale, obiective, formuleaz diagnosticul anatomo- clinic i funcional al durerii. Dintr-un astfel de diagnostic lipsete ns, prezentarea componentei subiective, ceea ce, conform definiiei, n mod fals, ar elimina, existena durerii.Exemplificri, n acest sens sunt situaiile speciale, de durere nelocalizabil, n care nu se gsete legtura cu injuria tisular, neexistnd posibilitatea de a reface experiena despre suferin, a esutului. ntr-o astfel de ipostaz, durerea nu poate fi justificat sau explicat i este definit doar, prin latura sa psihologic, apreciindu-se c este o durere fantomatic . Fenomenul, este ntr-o oarecare msur, asemntor cu momentul supunerii organismului la o intervenie chirurgical, practicat sub anestezie general.n aceast situaie, pacientul nu simte durerea, dei anatomo-funcional,esuturile incizate sunt stimulate noxic.Discriminarea senzorial a durerii.Reprezint abilitatea de a percepe exact, unde se localizeaz durerea, care sunt elementele caracteristice ale rspunsului esutului afectat i evaluarea informrii(alertarea) subcontientului i contientului, (cortexul), despre, factorul lezionala)ReceptoriReceptorii periferici.Sunt nociceptori polimodali difereniai, care sesizeaz caracteristicile stimulilor durerosi (algogeni), declanatori ai durerii acute sau cronice. Calitatea durerii percepute depinde de locul stimulrii i de natura fibrelor, care transmit excitaia dureroas. nc din periferie exist, diferenierea dintre durerea acut, primar,transmis prin fibrele A delta i durerea cronic, prelungit, mediat de fibrele C.Modularea(sensibilizarea) receptorilor periferici :La locul impactului dintre receptor i stimulii algogeni, datorit injuriei tisulare locale, din celule se elibereaz: histamin, serotonin, bradikinin, ATP, potasiui ioni de H+, substane, care influeneaz pragul sensibilitii dureroase, n sensul c induc scderea acestuia. De asemenea, odat cu eliberarea mediatorilor, la capetele axonilor primului neuron, situat n gaglion dorsal, de pe rdcina nervului spinal, crete recepia periferic, a stimulilor algogeni:exteroceptivi i interoceptivi.Mecanismul, prin care are loc transducerea semnalului algogen, la potenial de aciune, datorit depolarizrii membranelor neuronale, este recunoscut ca nocicepie i determin sensibilizarea periferic sau modularea receptorilor.Eliberarea SP, ca marc a intensitii stimulului algogen, este urmat de vasodilataie, edem i eliberarea de bradikinin, care are efect de activare a receptorilor dormani, orfani. Aceti receptori, dei nu sunt specializai pentru recepia algogen, transmit poteniale, care se pot percepe ca durere.Terminaiile nervoase libere, receptori specializai ai stimulilor dureroi,determin localizarea durerii primare, acute, care, n anumite condiii, se exacerbeaz, creand fenomenul de hiperalgezie, n timp ce, reducerea sau eliminarea senzaiei dureroase, se manifest ca hipoalgezie.Capacitatea altor receptori: termici, mecanici, de presiune sau ai vibraiilor, de a transmite excitaiile dureroase, creeaz percepia durerii, cunoscut sub numele de allodinie. Existena unei iritaii (injurii), localizate pe traseul unui nerv,determin durerea numit cauzalgie.b)Caile aferente ale sensibilitatii dureroase-de la piele: nervii somatici;-din structurile profunde: nervii vegetativi.Toti nervii intra in SNC prin ramuri laterale ale radacinilor rahidiene posterioare sau prin nervii cranieni.Pulpa dentara, artera meningiana medie si arterele de la baza craniului, nu contin alte fibre sensitive dacat cele care conduc durerea.In maduva spinarii, fibrele pentru sensibilitatea dureroasa sunt localizate in fasciculul spinotalamic central.Aferentele vegetative si cele somatice sensitive se transmit aceleiasi celule de origine a caii dureroase centrale.De aceea, durerea viscerala este inregistrata deseori si in teritoriul inervat de fibrele somatice care merg la acelasi segment spinal, fiind denumita durere reflectata.Zona cutanata in care iradiaza o durere viscerala este numita zona Head sau dermaton si corespunde teritoriului inervat de aferentele aceleasi radacini posterioare.c)Perceperea dureriiSe realizeaza, intr-o prima treapta la nivelul talamusului.Durerea, ca si senzatiile agreabile, nu pot exista fara thalamus.Durerea talamica este neprecisa, prelungita, intensa, insotita de o alerta generala a organismului, cu agitatie si manifestari vegetative (tahicardie,midriaza, etc)La nivelul scoartei cerebrale are loc perceperea constienta a durerii , cu localizarea agresiunii si discernerea naturii acesteia, cu intelegerea atitudinii diferentiate necesare pentru a apara sau a scapa de factorul nociv.II.1.2 PRAGURILE DURERIIDurerea este un fenomen global, care comporta doua aspecte esentiale si distincte, perceptia si reactia la durere.Perceperea este un fenomen neurologic, reactia la durere este un ansamblu defenomene somatice, vegetative, psihice.Fiecare din aceste aspecte are un prag propriu.Pragul perceperii durerii e cea mai slaba intensitate a unui stimul care este recunoscuta ca durere. In conditii similare, acest prag este constant la aceeasi persoana.El poate fi modificat prin zgomot puternic, strangerea unui obiect in mana sau a maxilarelor, diferite senzatii (presiune, incalzire) Pragul reactiei la durere este reprezentat de intensitatea senzatiei dureroase care declanseaza fenomene somatice (contractia unor muschi facial, pleoape,etc), vegetative (modificari vasomotorii de puls, tensionale, de respiratie,sudoratie, hiperglicemie, etc)Acest prag este inalt pentru cei cu temperament flegmatic si scazut pentru nevrotici.Mai multe persoane pot avea acelasi prag al perceperii durerii, dar praguri diferite pentru reactia de durere.II.1.3 CAUZELE DURERIIa)Presiune excesiva sau tractiune exercitata asupra terminatiilor nervoase:-contracture musculare-vasoconstrictie-vasodilatatie-distensii ale organelor cavitare-tumori, etc. b)Traumatisme prin:-loviri-taieturi-intepaturi, etc.c)Iritarea terminatiilor nervoase prin subsatante chimice exogene sau endogene (in inflamatii modificarea PH, concentratiei electrolitilor, etc).d)Hipoxie-anoxie, cu diminuarea oxigenului si a substantelor nutritive si acumularea de metabolite iritanti, datorita ischemiei prin vasoconstrictie prelungita, tromboza, embolie. Dupa 30-60 de secunde de intrerupere a circulatiei unui muschi apar dureri, care pot fi inlaturate in cateva secunde, prin restabilirea irigatiei sanguine.e)Temperaturile extreme (joase sau peste 45 grade C)II.1.4 IMPORTANTA DURERIIDeclanseaza reactii de aparare in vederea indepartarii agentului nociv.Da orientari utile pentru stabilirea diagnosticului. Durerea mare si tulburarile psihoafective concomitente pot contribui la instalarea starii de soc.Durerile prelungite pot duce la atrofii musculare, tulburari articulare sau nervoase, la agravarea evolutiei unor boli.II.2 FIZIOPATOLOGIA TERMOREGLARIIII.2.1 HOMEOSTAZIA TERMICA-asigura desfasurarea normala a proceselor biochimice;-este rezultatul unui echilibru intre producerea de caldura(termogeneza) si pierderea de caldura (termoliza), realizat prin interventia unor mecanisme fiziologice.II.2.2 TERMOGENEZAProducerea de cldur este asigurat de urmtoarele surse:metabolismul celular (hepatic, muscular),eliberarea energiei, prin scindarea ATP-ului (la nivel mitocondiral),activitatea muchilor scheletici (tonusul muscular ).Adaptarea vitezei metabolismului, la solicitrile organismului, const n eliberarea energiei, ca urmare a activrii sistemelor hormonale, care cresc viteza de desfurare a termogenezei:rapid: catecolaminele,lent: hormonul tiroidian.II.2.3 TERMOLIZAConst n omogenizarea termic n organism, prin transferul de cldur. Acest transfer se face dinspre interior (temperatura central) spre suprafaele, care vin n contact cu mediul ambiental (piele, mucoasele: digestiv i genito-urinar) Mecanismele termogenezei.Producerea i pierderea de cldur sunt asigurate prin mai multe mijloace:- Modificarea fluxului sanguin din periferie (piele i aria subcutanat).Vasoconstricia permite creterea acumulrii de cldur iar vasodilaia pierderea ei.-Modificarea tonusului muscular.Modificrile valorilor temperaturii cu peste 3C, nu produc ntreruperea funciilor vitale. La copii ns, este indus apariia spasmelor sau convulsiilor,odat cu ascensiunea febril, rapid. Creterea valorilor temperaturii peste 42,2C, determin modificri morfo-funcionale tisulare, ireversibile.Scderea valorii temperaturii sub 32,8C determin alterarea funciilor cognitive: confuzii i pierderea progresiv a contienei. Scderea continu sub30 C determin fibrilaie ventricular i moarte.Prezena a dou tipuri de grsime, brun i alb, la nou nscui i copii, are rol important n termogenez. Grsimea brun este situat ntre scapule, la ceaf, in axile, n jurul aortei i rinichilor. Este bogat vascularizat iar celulele sale au mitocondrii foarte mari. Se apreciaz c grsimea alb acioneaz ca un pat, iar cea brun, ca o pern electric. Receptorii de frig conduc informaia pentru producerea senzaiei de rece, la centrul termoregulrii, de unde impulsurile trec spre fibrele nervilor simpatici, determinnd eliberarea de noradrenalin n grsimea brun. Acolo se activeaz lipaza, care favorizeaz degradarea grsimilor i producerea de glicerol, acizi grai i eliberare de cldur, fr a mai stoca energie n compuii macroergici. Glicerolul i acizii grai liberi, rmn n celul , pentru a fi refolosii, la noi resinteze, dup o perioad de timp.Persoanele adulte au foarte puin grsime brun, temperature optim,necesar reaciilor enzimatice, ale termogenezei, fiind reglat de ctre hormonii tiroidieni Acetia stimuleaz creterea producerii de cldur, ca urmare a activrii proceselor metabolice, prin care energia este eliberat, predominent,sub form de cldur. Cea mai important reacie, generatoare de cldur este desfacerea ATP-ului, din care rezult 54kJ (eliberai de ctre un singur mol deATP). Muchii scheletici, ficatul, organele interne (splanhnele) i creierul sunt cei mai mari productori de cldur din organism, muchii scheletici devenind cei mai mari productori de cldur, n timpul activitii fizice sau eforturilor.Mecanismele fiziologice ale digestiei sunt i ele, surse generatoare de cldurMecanismele termolizei: -Fizice: radiaie, convecie, conducie, evaporare.Fiziologice:-controlul transferului energiei calorice:spre periferie, prin vasodilataie periferic.-controlul pierderii de ap, prin:-transpiraie, sudoraie-perspiraie insensibil.-respiraie-vrstele extremePatologice: malnutriia, alcoolismul, medicaia neuroleptic, hipotiroidismul,imobilizarea, bolile mentale, etc.Distribuia cldurii n organism se face cu ajutorul circulaiei sngelui., astfel,cldura rezultat din activitatea fiecrei celule, trece n lichidul extracelular nconjurtor i apoi, n snge.-Factorul modulator al pierderii de cldur este volumul (debitul) de snge, care circul, ctre suprafaa tegumentelor. Creterea fluxului sanguin, n aria subcutanat i piele, determin pierderea de cldur, prin transferarea acesteia mediului nconjurtor.-Sudoraia asigur pierderea de cldur, care poate fi rapid realizat, prin eliminarea unui volum de aproximativ 1 litru, de sudoare. Glandele sudoripare sunt controlate de impulsurile (cuantele)de acetil colin, eliberate la captul fibrelor simpatice. Fenomenul opus, acumularea de cldur n organism, se realizeaz invers, n sensul c stimulii adrenergici reduc fluxul sanguin ctre piele, aceasta devenind un izolator, care scade pierderea de cldur, la minimum.II.2.4 REGLAREA TEMPERATURII CORPULUISe realizeaza prin mecanisme complexe care impiedica receptorii termici periferici, cai nervoase aferente, centrii termoregulatori, cai nervoase eferente,mecanisme efectoare (circulatia in piele, glande sudoripare, metabolismul tisular, etc).Centrii termoreglarii controleaza pierderea de caldura (in hipotalamusul anterior) si producerea de caldura (in hipotalamusul posterior).Centrii sunt influentati pe cale nervoasa, humorala si prin aferente de la scoarta cerebrala.Legatura dintre centrii si mecanismele efectoare se realizeaza pe cale nervoasa (fibre simpatico, nervi somatici) si humorala (hormonii).Ridicarea temperaturii, incalzirea centrilor determina interventia mecanismelor de pierdere a caldurii cu derivarea sangelui spre suprafata cutanata, cu marimea radiatiei, cresterea volemiei prin diluarea sangelui,stimularea secretiei sudorale, tahipnee cu cresterea evaporarii..II.2.5 TULBURARI ALE TERMOREGLARIIApar in cazul unui dezechilibru intre termogeneza si termoliza. Se cunosc:a)HipotermiaEste o scdere a temperaturii centrale a organismului la valori de 35C sau mai mici. Dup valorile atinse de temperatur, exist mai multe forme de hipotermie:-uoar (35-32 C),-moderat (32-38 C)-sever, sub 28 C.Expunerea la frig, activeaz receptorii termici cutanai , care transmit stimuli spre aria preoptic a hipotalamusului, prin tracturile spino-talamice laterale. De la hipotalamusul posterior stimulii sunt transmii spre sistemul simpatic, care se activeaz i comand creterea tonusului muscular, apariia frisonului icreterea ratei metabolismului.Hipotermia prin scderea termogenezei.Cauzele hipotermiei:-malnutriia, care determin depleia de glicogen i lipide (surse energetice icalorigene). Fenomenul se remarc la bolnavii septici-hipotiroidismul: scderea ratei metabolismului.-insuficiena hepatic determin alterarea mecanismului hipotalamic al termogenezei, prin frison.-hipoglicemia de orice natur evolueaz cu hipotermie.-leziunile neurologice: blocheaz producerea frisonului i ntreruperea reflexelor compensatorii, induse de frig.-inhibiia medicametoas a frisonului, n cazul administrrii de fenotiazine, barbiturice, benzodiazepine.-alcoolismul determin hipotermia prin mai multe mecanisme:inhib frisonul, afecteaz gluconeogeneza hepatic, favorizeaz pierdereade cldur, prin inducerea vasodilataiei periferice:Hipotermia prin creterea termolizei.Se produce la pacienii, care nu au capacitatea de a preveni pierderea cldurii corpului, cum este cazul:-pacieni, care sunt supui unor intervenii chirurgicale, de lung durat-ari, pe suprafee mari de piele, care au un deficit de conservare a cldurii,datorit deficitului de vasoconstricie.-obnubilai sau comatoi, plasai n mediu rece.Temperaturile joase determin inactivarea factorilor plasmatici ai coagulrii,de aceea realizarea hemostazei este foarte dificil.b)HipertermiaEste o form de creterea a temperaturii corpului, n condiii, n care centrul termoreglrii funcioneaz la pragul normal al termostatului, dar temperatura periferic a organismului, crete progresiv, depind termoliza.Mecanismul producerii hipertermiei.Supunerea organismului la supranclzire, produce o reacie imediat de:vasodilataie, scderea rezistenei vasculare periferice, perspiraie crescut.Dac termoliza prin convecie este posibil, refacerea termic a organismului este asigurat, cu att mai mult cu ct evaporarea este posibil fiind favorizat,de umiditatea sczut a mediului nconjurtor.Dac suprnclzirea organismului este excesiv i condiiile pierderii de cldur sunt imposibile, organismul recurge la sudoraie, iar dac termoliza nu se poate realiza (umiditatea crescut a mediului), atunci cantitatea de cldur se acumuleaz, n organism ca hipertermie.Forme de manifestare ale hipertermiei.Crampa hipertermicSe datoreaza unui efort fizic intens, n care activitatea muscular excesiv, se desfoar ntr-un mediu supranclzit i are ca efecte:-sudoraia excesiv, pentru meninerea temperaturii interne.Aceast pierdere lichidian se nsoete de deshidratare i producerea hemoconcentraiei.n mod compensator, pentru a nu se pierde n exces ionii, se produce eliminarea de clor i sodiu n sudoare i reinerea lor la nivel tubular renal.Colapsul termic.Reprezint epuizarea sistemului cardio-vascular, n cadrul ncercrii organismului de a se adapta la mediul supranclzit. La pacienii, tratai cu diuretice, exist o deshidratare moderat, asociat cu un dezechilibru electrolitic,datorit efectelor induse de sudoraie i tratamentului medicamentos (administrarea de diuretice, anterior, expunerii la supranclzire). Manifestrile clinice sunt generate de deshidratare i deficitul electrolitic, anume: oboseal, crampe musculare,vrsturi, etc.Sincopa termicSe produce n urma unor eforturi intense i se datoreaza vasodilataiei cutanate.Instalarea brusc a hipotensiunii determin pierderea cunotinei, pulsul filiform, pielea rece i sudorat.c)Febra-cresterea temperaturii corpului datorita functionarii anormale a centrilor termoregulatori, la nivel superior celui fiziologic, desi cu pastrarea echilibrului dintre termogeneza si termoliza;-este o reactie generala, nespecifica, de raspuns a organismului fata de un agent nociv;-reprezinta un mecanism de aparare;-cand sunt depasite anumite limite devine un pericol pentru desfasurarea proceselor biologice, cu efecte nocive asupra SNC, aparatului cardiovascular, etc.In functie de cauza, febra poate fi:-infectioasa (agenti patogeni, toxine);-de rezorbtie;-neurogena;-de deshidratare;-toxica (medicamente, proteine, substante chimice).In febra, exista o reglare a mecanismelor de producere si pierdere a caldurii, dar la un nivel superior celui normal.

CAPITOLUL IIICLASIFICAREA ANALGEZICELOR SI ANTIPIRETICELORIII.1 ANALGEZICE OPIOIDEClasificare (dupa origine):Alcaloizi naturali ai opiului: Morfina, CodeinaDerivati semisintetici ai morfinei: Dionina, HidromorfonaOpioide de sinteza: Petidina, Metadona, Fentanil, Dextropropoxifen, Tramadol, PentazocinaClasificare (in functie de receptorii activati/blocati):Agonisti , k : opiacee, Fentanil, Metadona, PetidinaAgonisti k - antagonisti : Pentazocina, Nalbufina, NalorfinaAntagonisti , k (antidot): Naloxona, Naltrexona. AgonistiAgonisti moderatiAgonisti-antagonistiAntagonisti

I. Alcaloizii opiului (derivatii fenantrenei)

Morfina Hidromorfonul Oximorfonul Omnoponul- Codeina- Hidrocodonul- Oxicodonul

Nalbufina Buprenorfina Naloxonul Naltrexonul

2. Preparate sintetice

a) Derivaii fenilheptilaminei

Metadona Propoxifenul

b) Derivaii fenilpiperidinei

- Trimeperidina- Fentanil- Alfentanil- Sufentanil

Difenoxilatul Piritramid(Dipidolor)

c) Derivatii morfinanei

Levorfanolul Butorfanolul Levalorfanul

d) Derivaii acidului ciclohexan-carbonic

Tilidina

e) Derivaii benzomorfanei

Pentazocina(Fortral) Dezocina

II. Aciune mixt (opioid + neopioid)

Tramadol

Tabel 1III.1.1. Morfina (Alcaloid din opiu):

Farmacocinetica: Absorbtia: este buna de la toate locurile de administrare; Distributia: rapida, traverseaza placenta; Metabolizarea: hepatica; Eliminarea: urinara, gastrica, salivara, secretia lactata. Actiune farmacodinamica:1) Efecte asupra SNC: analgezic selectiv si intens; sedativ, anxiolitic, euforic; deprima centrul respirator; antitusiv puternic; mioza.2) Efecte gastro-intestinale: scaderea peristaltismului si motilitatii gastrice constipatie; scaderea secretiilor digestive; contractia sfincterului Oddy.3) Efecte cardio-vasculare: - hTA (prin eliberare de histamina) 4) Alte efecte sistemice: - bronhoconstrictie; - cresterea tonusului sfincterelor si ureterelor; - cresterea glicemiei; - prurit. Utilizari terapeutice: dureri mari: cancer edem pulmonar acut preanestezie diaree severa Efecte adverse: deprimarea respiratiei, convulsii greturi, varsaturi, constipatie reactii alergice retentie urinara

Intoxicatia acuta (supradozaj) Intoxicatia cronica (morfinomanie): toleranta dependenta psihica si fizica sindrom de abstinenta Simptome in intoxicatia acuta: mioza; respiratie Cheyne-Stokes apnee; cianoza; hTA soc; coma convulsiva; deces. Antidot: NALORFINA, NALOXONA. Contraindicatii: copii < 2 ani; astm bronsic; edem cerebral; hipertrofie de prostate.

Fig nr, Mecanismul de actiune (analgezice opioide)

III.1.2. Derivati de semisinteza si sinteza ai morfinei

Derivati de semisintezaDerivati de sinteza

DioninaPetidinaFentanilTramadol

HidromorfonaMetadonaDextropropoxifen

Tabel 2

III.1.3. Antagonisti de opioide

Naloxona: - analgezic- antagonist , k- i.v. in intoxicatia acuta cu MorfinaNalorfina: - analgezic intens - antagonist partial - i.v. in intoxicatia acuta cu Morfina.

III.2. Analgezicele neopioide

III.2.1. Substantele analgezice antipiretice sunt clasificate dupa structura chimica:1. derivati de acid salicilic;2. derivati de pirazol;3. derivati de anilina;4. alte substante (chinoline, semicarbozide, fenotiozine).

1. Derivati ai acidului salicilicAcidul salicilic are actiune analgezica, antipiretica si antireumatica, dar nu se intrebuinteaza ca atare fiind puternic iritant pentru tesuturi. Se folosesc insa, pe scara larga, derivati ai acidului salicilic si anume: a) saruri (salicilatul de sodiu); b) esteri derivati acilati la oxidul fenolic ( acid acetilsalicilic) si derivatii alcoolici carboxil (salicilatul de metal); c) amide (salicilamida)

Salicilatul de sodiuSe absoarbe bine dupa administrarea orala. In sange este vehiculat legat de proteinele plasmatice. Este metabolizat in organism, eliminandu-se prin urina ca atare (10-80%), sub forma conjugata(5-40%) si ca produsi de oxidare (acid gentizic, acid rezorcilic). Bicarbonatul de sodiu accelereaza eliminarea renala a salicilatului ( si diminueaza salicilemia). APAB creste salicilemia prin diminuarea excretiei renala si prin inhibarea metabolizarii salicilatului. Eliminarea renala a salicilatului incepe dupa 10-15 minute, de la administrare si este completa in aproximativ 20 de h.Salicilatul de sodiu are actiune analgezica, antipiretica si antireumatismala. Mecanismul actiunii analgezice si a celei antipiretice este cel descris anterior. Actiunea antiinflamatoare ar depinde de formarea unui chelat.In sprijinul acestui mecanism,pledeaza lipsa actiunii la acid meta si parahidroxibenzoic si prezenta unei actiuni de 10 ori mai intense la acid rezorcilic, care formeaza doua inele chelatice.Salicilatul de sodiu creste secretia biliara, si fluidifica bila, creste diureza si excretia acidului uric, prin diminuarea reabsorbtiei tubulare. Substanta are actiune hipoglicemianta, hipocolesterolemianta, hipoprotronibinizanta.Doze mari de salicilat de sodiu ( peste 35 mg la 100ml plasma ) produc hiperventilatie prin stimularea centrului respirator, cu cresterea volumului respirator putandu-se ajunge la alcaloza respiratorie.Salicilatul de sodiu produce relativ frecvent tulburari digestive ( greturi, dureri epigastrice, varsaturi), datoria actiunii locale a acidului salicilic, eliberart in urma reactiei dintre salicilat si clorhidric. Substanta poate produce tulburari auditive si vizuale datorita unor modificari vasculare locale, la nivelul urechii interne si retinei. Administrat, in timp indelungat sau in doze mari, salicilatul poate provoca hemoragii prin hipoprotrombinemie.Substanta este dificil suportata de cei cu insuficienta hepatica. Salicilatul de sodiu este indicat in reumatismul poliarticular acut in care are efecte deosebit de favorabile, cu valoare diagnostica. Substanta produce diminuarea, apoi disparitia fenomenelor inflamatorii locale, ameliorarea starii generale, scurtarea evolutiei bolii.Tratamentul trebuie diminuat minimum 10-15 zile dupa disparitia simptomelor sub controlul VSH. Doza de salicilat de sodiu este de 6-10g/zi pentru adulti si 0,5gr. Ag/zi la copii.SalicilamidaEste putin hidrolizata in organism. Substanta are actiune iritanta gastrica mai slaba decat acidul acetilsalicilic, fiind mai bine tolerata. Efectul analgezic este egal cu al acidului acetilsalicilic, cel antipiretic si antireumatismal mai slab. Salicilamida produce hipoprotrombinemie, ca toti derivatii salicilici. Se administreaza oral, 0,5-1g de 3 ori pe zi.Salicilatul de metilEste singurul derivat de acid salicilic, lichid la temperatura ambianta, utilizat in terapeutica. Substanta este puternic iritanta asupra mucoaselor. Se utilizeaza numai in aplicatii locale, extern, pe tegumente, pentru actiune revulsiva,avand efect analgezic in mialgii, astralgii, nevralgii. Se foloseste sub forma de solutie uleioasa sau pomade 10%.2. Analgezice antipiretice derivate de pirozoiIn terapeutica sunt utilizate analgezicele antipiretice valoroase, derivate de pirazolona, fenazona, amidopirina, algocalmin) si de pirazolidina ( fenilbutazona, oxifenbutazona,izopirina).SalipirinaEste salicilatul de fenazona, cu actiune analgezica antipiretica asemanatoare fenazonei si actiune antiinflamatoare ca a salicilatului. Este indicata in mialgii, nevralgii, viroze ale cailor respiratorii, in doza de 0,5 gr. de 2-6 ori pe zi, administrate oral. Amidoprina ( aminofenazona, aminopirina, novamidon, piramidon) este 4 dimetilaminofenazona, substanta solubila in apa 1/20.Algocalmin ( analgin, novalgin) Este 1 fenil 2,3 dimetil 5 pirazolona 4 metal aminometansulfonat de sodiu.Substanta este bine solubila in apa (1/1) cu reactie neutral. Actiunea analgezica este de aproximativ 2 ori mai intensa decat a aminofenazonei, iar toxicitatea mai mica. Actioneaza intens spasmolitic. Efectele antipiretice si antireumatismale sunt slabe. Se administreaza oral si parenteral in doza de 0,5 1gr., de 2-3 ori pe zi.

Oxifenbutazona (tanderil ) Are actiune antiinflamatoare egala cu a fenilbutazonei, dar este mai bine suportat. Ar avea efecte favorabile in unele afectiuni virotice (gripa, faringite) daca este administrat in primele 24-36h. Se administreaza in doza de 50-100mg de 2-3 ori pe zi.Izopirina 5 hexo 1 fenil 2,3 dimetil 4 izopropil amino pirodolizona. Se absoarbe bine dupa administrarea orala sau rectala in supozitoare. Ca si fenilbutazona, izopirina are actiune analgezica antipiretica mai redusa, dar este puternic antiinflamator. Indicatiile, contraindicatiile si efectele secundare sunt asemanatoare cu ale fenilbutazonei. Se administreaza pe cale orala, rectala sau intramusculara, in doze de 0,2 0,4 gr. de 3 ori pe zi, singur sau asociat cu fenilbutazona, in produsul tomanol.

Sulfinpirazona (anturan) Are nucleul pirazolidinic al fenilbutazonei la care este grefat ( in pozitia 4) in grupul fenilsulfonetil. Substanta are actiune analgezica slaba, dar efectul antiinflamator este intens. Actioneaza uricozuric mai puternic decat fenilbutazona, toxicitatea fiind mai slaba decat a acesteia. Se utilizeaza in guta cronica, 200-800/zi.3. Analgezice antipiretice derivate de anilinaFenacetina (acetilfenitidina) Fenacetina are actiune analgezica antipiretica mai slaba decat a amidopirinei. Efectul antiinflamator este redus.Paracetamolul Este N-acetil -p aminofenol. Are mai ales actiune analgezica ,asemanatoare cu a fenacetinei, dar toxicitatea este mai mica. Efectul antipiretic este slab.4. Derivati din chinolinaGlafenina

III.2.2. Substantele antiinflamatoare pot fi clasificate dupa fazele asupra carora functioneaza:1. substante care influenteaza stadiile precoce: antihistaminice, antiserotoninice;2. substante care influenteaza stadiile tardive: antireumatice (corticoizi, antimalarice), antimetaboliti;3. substante care influenteaza ambele stadii: salicilati, pirizoline, antranilati,derivati de indol, saruri de aur.

III.3. Analgezicele adjuvante Antidepresive: sunt cel mai utile in durerile neuropate. Celmai utilizat este amitriptilina in doze initiale de 10-25 mg. Seara laculcare, doza ce estecrescuta la nevoie cu 10 mg. in paliere de 2 zile. Anticonvulsivante: cele mai utilizate sunt carbamazepina si gabapentinul. Pentru carbamazepina doza de debut este 200 mg. De 3-4 ori pe zi. Fenotiazine: haloperidol 0,5-1 mg. de 3 ori pe zi Antihistaminice:hidroxizin 25 mg. asociat de obicei cu un opioid. Corticoizi: majoritatea pacientilor au nevoie de doze zilnice de 2-4 mg.dexametazona, cei cu compresie medulara necesita doze mari de dexametazona (100 mg) cu sanse de ameliorare asimptomelor la 85% din pacienti in 24 deore. Anestezice locale: exemple EMLA, unguent cu xilina. Bifosfonati: prin actiunea specifica de osificare a metastazelor si inhibitie a osteoclastului, este deosebit de eficace in combatereadurerilor osoase, acest efect poate fimentinut pana la 2 ani.

CAPITOLUL IVBAZE FARMACODINAMICE

IV.1. Actiunea analgezica Analgezicele-antipireticeactioneazaanalgezicnumailanivelul talamusului, ridicand pragul perceperii durerii, fara a influenta reactia la durere. Efectul analgezic pentru unele substante din aceasta grupa se manifesta mai evident in durerile somatice, cele localizate si superficiale (ex: nevralgii, artralgii, cefalee), cu sau fara o componenta inflamatorie si este mai slab in durerile viscerale, profunde si generalizate. In unele cazuri, la mecanismul central, thalamic s-ar adauga si unulperiferic antiinflamator. Analgezicele-antipiretice influenteaza si centrul termoregulator fara a mai avea alte efecte asupra SNC. Nu produc efecte sedative, somnolenta si somn. Nu influenteaza alte tipuri de sensibilitate sifunctiile senzoriale. Nuauefecteperifericeasupraaparatuluidigestive,respirator,cardiovascular, etc. Unele analgezice-antipiretice au efect antiinflamator. Exemple: derivati de acid salicilic: salicilatdeNa, acidacetilsalicilic; derivati de pirazol: aminofenazona.

IV.2. Actiunea antipiretica Analgezicele-antipiretice diminuafebraactionandlanivelul centrilortermoregulatori si anume, le scad nivelul functional, tinzand sa-l readuca la valori normale. Caurmareseproducevasodilatatieperiferica,transpiratie,scaderea metabolismului. Substantele nu au efecte cand centrii termoregulatori functioneaza normal,deci nu scad temperetura normala a organismului, nu sunt hipotermizanteci numai antipiretice. Actiunea analgezicelor-antipiretice asupra febrei este nespecifica si seproduce in mod direct, prin mecanism central. Febra poate fi scazuta si prin medicamente care actioneaza specific, darindirectasupra agentilor biologicipatogeni, deexempluprin antibiotice si chimioterapie. Febra este o reactie generala nespecifica, de raspuns a organismului fata de un agent nociv. Ea reprezinta un mecanism de aparare.

IV.3. Reactii adverse

Analgezicele antipiretice se deosebesc de opioide prin faptul ca nu produc euforie, toleranta, dependenta psihica sau fizica. Toate substantele produc, in masura diferita transpiratii profuze, care sunt in general greu suportate de varstnici.

CAPITOLUL VBAZE FARMACOTOXICOLOGICE

Sedeosebescfundamentaldemorfinomimetice,deoarecenuproduc euforie, toleranta, dependenta fizica si psihica, deci nu determina toxicomanie. Produc efecte adverse caracteristice fiecarui grup chimic si chiar fiecarei substante.V.1. FarmacoterapieAnalgezicele-antipiretice au cateva tipuri de indicatii terapeutice, bazate pe actiunile: analgezica, antipiretica, antiinflamatoare, antispastica.Pentru fiecare din aceste tipuri de indicatii substantele pot fi folosite fie singure, in administrare izolata (in general, in suferinte usoare), fie asociate in formele complexe (in tulburari mai accentuate, care beneficiaza numai partial sau raman neinfluentate de o singura substanta).In principiu, in cadrul asocierilor se poate realiza:1.Un efect aditiv, cand se folosesc substante din grupe chimice diferite, dar care au actiune pe acelasi substrat (de ex: acid acetilsalicilic+ aminofenazona + fanacetina).Avantajul asocierii consta in faptul ca se folosesc din fiecare substanta,doze mai mici dacat in cazul administrarii lor izolate.In acest fel, mai mult teoretic, efectele adverse ar fi mai reduse, ca frecventa si intensitate, avand in vedere si faptul ca fiecare grup chimic are reactii adverse, diferite, caracteristice.2. Un efect de potentare mai eficient dacat precedentul, cand se folosesc substante cu actiune pe substraturi diferite (de ex: acid acetilsalicilic + codeine +fenobarbital).In aceste asocieri, in afara de analgezice-antipiretice cu diferite structuri chimice se pot introduce:a)barbiturice (fenobarbital, amital)-maresc efectul analgezic si cel antispastic si pot antagoniza actiunea stimulatoare centrala manifestata de acidul acetilsalicilic si aminofenazona la unii bolnavi;-se folosesc doze mici de barbiturice, 1/4 - 1/3 din doza hipnotica. b)codeina-are efect analgezic propriu, comparabil cu acidul acetilsalicilic si actioneaza si ca antitusiv (in stari inflamatorii acute ale aparatului respirator). c)cafeina-prin actiunea vasoconstrictoare cerebrala contribuie la marirea efectului terapeutic in cefalei vasculare;-se folosesc doze relative mici (15-50 mg o data).V.2. Indicatii terapeutice1.Avand la baza actiunile analgezice-antipiretice-antiinflamatoare.In principiu, tratamentul unei febre se instituie dupa cunoasterea cauzei si este conditionat de aceasta. Se recomanda cu precadere, cand este posibil,medicatie etiotropa.In celelalte cazuri, medicatie simptomatic-patogenica. In infectiile virale acute ale cailor respiratorii analgezicele-antipiretice reprezinta medicatia(simptomatic patogena) de electie, in formele usoare si medii, necomplicate, la bolnavi care nu au suferinte organice si la care antibioticele si chimioterapicele nu sunt necesare. In febrele infectioase, cu germeni sensibili la antibiotice sau chimioterapice,se va administra medicatia specifica. Antipireticele se asociaza la aceasta numai in cazurile cu febra mare, cu repercursiuni asupra SNC si a aparatului cardiovascular.2.Avand la baza actiunea analgezica (uneori si cu o component antiinflamatoare)-nevralgii (dentara, intercostala, sciatica, etc)-artralgii (artrite, artroze, spondiloze, PCE)-mialgii-afectiuni ortopedice (entorse, luxatii, fracturi)-dureri postoperatorii-cefalee-dismenoree3.Avand la baza actiunile analgezica si antispastica-colici (renale, biliare)-dismenoree.V.3. FarmacoepidemiologieINTERACTIUNI1.Pentru derivatii acidului salicilic:-le diminua actiunea: alcalinizantele urinei (scad mai ales durata,grabindu-le eliminarea), fenobarbital (inductie enzimatica);-accentueaza efectul salicilatilor: acidul p-aminobenzoic, acidul p-aminosalicilic (pericol de intoxicatie cu salicilati), alcoolul (cresterea sangerarilor gastro-intestinale);-salicilatii accentueaza efectele: anticoagulantelor de sinteza (atentie la doze cu salicilati peste 1-2 g / zi pot apare hemoragii), fenitoinei, fenilbritazonei, hipoglicemiantelor orale (necesara ajustarea dozelor), corticosteroizilor (efecte gastricesi ulcerigene), metrotrexatului (cresterea toxicitatii antifoliculului).-Salicilatii diminua actiunile: uricozuricelor (Probenecid,Sulfinpirazona), spironolactonelor.2.Pentru derivatii de pirizolona:- efectul lor leucopenizant este accentuat de subsatantele inhibitoare ale maduvei hematopoetice.

CAPITOLUL VIREPREZENTANTI. MEDICATIE

VI.1. Exemple1.CLASIFICAREA. DERIVATI DE ACID ACETILSALICILIC(Acidum AcetylSalycilicum)Acid acetilsalicilic comprimate

CompozitieUn comprimat contine acid acetilsalicilic 500 mg sub forma de acid acetilsalicilic DC-90 555 mg si excipienti:microcristalina, talc, dioxid de siliciu coloidal anhidru.Grupa farmacoterapeuticaAnalgezice si antipiretice, derivati de acid acetilsalicilic.Indicatii terapeuticeCa analgezic si antipiretic:-combaterea durerilor de intensitate slaba sau moderata, in cefalee,mialgii, dureri reumatice articulare si periarticulare, nevralgii, dureri dentare,dismenoree;-combaterea febreiCa antiinflamator: -combaterea fenomenelor inflamatorii in reumatism poliarticular acut- atenuarea inflamatiei articulare in poliartrita reumatoida- protectie in cazul expunerii la razele solare.Contraindicatii-hipersensibilitate la acidul acetilsalicilic, alte antiinflamatoare nesteroidiene sau la oricare dintre componentele produsului;-ulcer gastric sau duodenal active;-diateza hemoragica;-antecedente de astm bronsic indus de administrarea salicilatilor sau asubstantelor cu actiune similara, in special antiinflamatoare nesteroidiene; -ultimul trimestru de sarcina-fenilcetonurie.Precautii-precautii cu teren alergic; in caz de astm bronsic si alte bronhopneumopatii obstructive cornice, alergie la pollen, rinita alergica, polipi nazali-afectiuni inflamatorii sau ulcerative ale tractului gastro-intestinal,incluzand ulcerul gastro-duodenal, colita ulceroasa, boala Crohn.-afectiuni cu tendinta la retentie hidrosalina;-discrazii sanguine creste riscul de sangerare;-guta(scade eliminarea de acid uric);-dispozitive intrauterine-deficit congenital de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza;-interventii chirurgicale sau alte interventii cu risc crescut de hemoragii-la copii cu varicela sau gripa (risc de aparitie a sindromului Reye).Interactiuni cu:-alte antiinflamatoare nesteroidiene -glucocorticoizi risc de ulceratii si hemoragii digestive-anticoagulante orale risc hemoragic-ticlopidina si alte antiagregante plachetare-trombolitice-metotrexat-digoxina-uricozurice-antidiabetice oraleReactii adverse-sangerari diverse hematemeza, melene, hemoragii digestive oculte,epistaxis, etc-risc hemoragic chirurgical crescut-fenomene rare de iritatie gastrica daca tratamentul se face corect-complicatii infectioase, inclusive sindrom Reye la copii-posibile reactii alergice, manifestate prin urticarie, edeme;-tulburari ale functiei hepaticeDoze si mod de administrare:Per os, de preferat dupa mese sau cu un antiacid. Se recomanda sfaramarea comprimatelor inainte de administrare. Adulti:-ca analgesic si antipiretic: 500 mg o data la 4-6 ore+-ca antiinflamator: 3-5 g/zi in boli reumatice cornice4-7 g/zi in boli reumatice acute- ca antiagregant : 300 mg/ziCopii sub 12 ani:Administrarea pentru efectele analgezice si antipiretice din cadrul afectiunilor virale se face la indicatia medicului si sub stricta lui supraveghere.Copii peste 12 ani:-ca anlgezic si antipiretic se administreaza cate 250 mg (1/2 comprimat)repetand in functie de necesitati la intervale de 4-8 ore.-Ca antiinflamator in reumatismul poliarticular acut se administreaza 85-100 mg/kg si zi (fara a depasi 3 g pe zi), fractionat, la intervale de 4-6 ore,timp de 20-30 zile, in continuare se administreaza 2/3 din doza de atac 10-20zile, apoi 1/2 - 1/3 alte 30-40 zile.Supradozaj Moderat:-tinitus, hipoacuzie, cefalee, vertij, confuzieSever:-febra, hiperventilatie, cetoacidoza, alcaloza respiratorie, acidozametabolica, coma, soc cardiovascular;-insuficienta respiratorie, hipoglicemie severaIn intoxicatiile foarte grave decesul se produce prin insuficienta respiratorie.Tratamentul necesita:-transfer imediat in sectia de terapie intensive-efectuarea de lavaj gastric-administrarea de carbune medicinal activat-monitorizarea echilibrului acido-bazic-diureza alcalina pentru a obtine un PH urinar intre 7,5-8-posibilitatea realizarii hemodializei in caz de supradozaj sever -substitutie lichidiana-tratament simptomatic si de sustinere a functiilor vitale.Conservare:A nu se utiliza dupa data de expirare inscrisa pe ambalaj.A se pastra la temperaturi sub 250C, in ambalajul original.A nu se lasa la indemana copiilor.

VI.2. Preparate homeopatice