CURSUL NR. 7

CHIMIOTERAPIA

Tratamentul chimioterapic are ca scop distrugerea celulelor tumorale diseminate n ntreg organismul utiliznd unul sau mai muli ageni citostatici.

Descoperirea medicamentelor citostatice s-a produs ntmpltor, cnd cu ocazia expunerii accidentale la azot de iperit s-a constat reducerea adenopatiilor i aplazia medular secundar. Din acel moment s-au sintetizat multe medicamente citostatice, ultimile dou decenii aducnd mari progrese n precizarea locului chimioterapiei n tratamentul cancerului.

Citostaticele sunt medicamente cu efect general asupra celulelor organismului, eficacitatea lor se bazeaz pe diferena de susceptibilitate dintre celulele maligne i cele normale.

Citostaticele acioneaz asupra celulelor cu rat rapid de proliferare, ceea ce explic afinitatea pentru tumorile maligne, care au o rat de multiplicare mult mai mare dect esuturile normale. Totui esuturile normale cu turnover rapid(mduva hematogen, tegumentele, fanerele, epiteliul tubului digestiv, gonadele) sunt mai intens afectate de efectul citostaticelor, consecina fiind o toxicitate mai frecvent i mai intens pe aceste esuturi ( toxicitate hematologic, alopecie, grea, vrsturi, mucozit, diaree, infertilitate, etc).

La alegerea unui protocol de chimioterapie se va ine cont de urmtoarele aspecte: stadiul bolii, tipul histologic i gradul de difereniere al tumorii maligne, vrsta i starea biologic pacientului, afeciunile asociate.

CLASIFICAREA CITOSTATICELOR

A. Ageni alchilani

B. Ageni antimicrotubuli

C. Antimetabolii

D. Derivai de platin

E. Ageni care interacioneaz cu topoizomeraza

F. Ageni tumorali noi

A. AGENI ALCHILANI acioneaz prin alchilarea acizilor nucleici, cu rupturi ale moleculei de ADN i realizarea de legturi ncruciate ntre dou catene sau ntre dou puncte ale aceleai catene de ADN.

Acumularea leziunilor determin citotoxicitate prin blocarea replicrii ADN-ului dar i efecte mutagene, teratogene, cancerigene a unor reprezentani ai acestei clase de medicamente.

Sunt chimioterapice specifice de ciclu celular, acionnd n toate fazele acestuia.

Instalarea rezistenei la un agent alchilant determin rezisten i la celelalte medicamente din aceast clas.

1. Derivai de azot mutar- Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan

2. Oxazofosforine- Ciclofosfamida, Ifosfamida

3. Aziridine- Thiotepa, Mitomicin

4. Alchilsulfonai- Busulfan

5. Analogi structurali ai purinelor- Dacarbazina, Procarbazina, Temozolomid

6. Derivai de nitrozuree- ACNU, BCNU, CCNU, Fotemustin

B. AGENI ANTIMICROTUBULI- acioneaz n mitoz la nivelul microtubulilor mpiedicnd diviziunea celular. Sunt citostatice de faz M.

1. Alcaloizi de vinca( mpiedic polimerizarea microtubulilor)- Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin

2. Taxani( mpiedic depolimerizarea microtubulilor)- Paclitaxel, Docetaxel

3. Estramustin

C. ANTIMETABOLIISunt analogi ai metaboliilor normali(purine, pirimidine), acionnd competitiv la nivelul situsului de legare al acestora sau se substituie acestora n complexe moleculare avnd ca rezultat funcionare anormal a celulei tumorale.

Sunt citostatice specifice de faz.

1. Antagoniti ai acidului folic- Metotrexat, Edatrexat

2. Analogi ai purinelor- 6 Thioguanin, 6 Mercaptopurin, Azatioprin, Pentostatin, Allopurinol, Hidroxiuree, Fludarabin

3. Analogi pirimidinici

Fluoropirimidine: 5 Fluorouracil, Floxuridina, Capecitabina, Tegafur, Uracil ftorafur

Citozinarabinozid

Gemcitabina

D. DERIVAI DE PLATIN

Aceste medicamente conin n structura lor un atom de platin, care realizeaz o legtur ncruciat n interiorul lanului de ADN, mpiedicnd replicarea sa.

Reprezentanii sunt: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin.

E. AGENI CARE INTERACIONEAZ CU TOPOIZOMERAZA Antitopoizomerazicele mpiedic desfacerea topoizomerazei din legtura cu ADN-ul i realizeaz permantizarea acestui complex.

n acest mod sunt perturbate replicarea i transcrierea ADN-ului.

Topoizomeraza de tip I se fixeaz pe o singur caten de ADN, n timp ce topoizomeraza II se fixeaz pe ambele catene de ADN.

1. Derivai de epipodofilotoxine- Etoposid, Teniposid( antitopoizomerazice I)

2. Analogi ai camptotecinului- Irinotecan, Topotecan( antitopoizomerazice II)

3. Antibiotice antineoplazice( antitopoizomerazice II) : Antracicline( Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, idarubicin); Bleomicina.

F. AGENI ANTITUMORALI NOI

1. Angiostatin- inhib creterea tumoral prin blocarea formrii de noi vase de snge

2. Trastuzumab- anticorp monoclonal care inhib creterea celulelor tumorale care supraexprim HER2 la pacientele cu cancer mamar metastatic.

3. Rituximab- anticorp monoclonal orientat mpotriva antigenului CD20 de pe suprafaa limfocitelor B, indicat n limfoamele nonHodgkin .

MECANISMUL DE ACIUNE A CITOSTATICELOR

Cele mai multe celule maligne trebuie s intre n ciclul celular pentru a fi distruse de chimioterapie(CMT) i radioterapie(RT). Celulele maligne sunt distruse prin iniierea apoptozei, rareori prin necroz direct. Mutaii pe calea inducerii apoptozei poate conduce la chimio i radiorezisten.

Categorii de citostatice n funcie de aciunea n raport cu ciclul celular:

NESPECIFICE DE FAZ:

a) Clasa I- NESPECIFICE DE CICLU- distrug celulele care nu sunt n diviziune, adic celule maligne n faza G0- steroizi, derivai de platin, antibiotice antineoplazice cu excepia bleomicinei.

b) Clasa III- SPECIFICE DE CICLU CELULAR- pot produce distrucii n toate fazele ciclului celular- ageni alchilani.

Aceste citostatice, ambele, au din punct farmacocinetic o curb linear doz-rspuns: cu ct cantitatea de citostatic este mai mare cu att crete fracia de celule distruse.

SPECIFICE DE FAZ Clasa II- au efect doar ntr-o anumit faz a ciclului celular.

Acestea ating o limit n capacitatea de a distruge celulele, efectul lor este o funcie care depinde de concentraie i timp.

Deasupra unui anumite doze orice cretere nu determin un efect mai distructiv.

Dac concentraia drogului este meninut peste o perioad de timp, oricum mai multe celule intr n faza specific i vor fi distruse.

Marea majoritate a citostaticelor acioneaz n mai mult de o singur faz celular, inclusiv cele specifice de faz:

Citostatice dependente de faza SCitostatice dependente de faza MCitostatice dependente de faza G2Citostatice dependente de faza G1

Antimetabolii:

Capecitabina

Cytarabina

Doxorubicina

Fludarabina

Floxuridina

Gemcitabina

Hidroxiureea

Metotrexat

Procarbazina

Thioguanina

prednisonulAlcaloizi de vinca:

Vinblastin

Vincristin

Vinorelbina

Podophilotoxine:

Etoposid

Teniposid

Taxani:

Paclitaxel

docetaxelBleomicina

Irinotecanul

Mitoxantrona

Topotecanul

Asparaginaza

corticosteroizii

Citostaticele de clasa I sunt utilizate n tratamentul tumorilor cu proliferare mai lent, iar acela de clasa II i III sunt eficiente n tratamentul tumorilor cu rat de proliferare rapid.

MECANISMUL DE REZISTEN LA CITOSTATICE

Celulele maligne sunt temporar rezistente la CMT n timpul fazei G0.

O rezisten primar i permanent la citostatice este prezent la aproximativ 1* 10(6)-10(7) celule, dar se poate dezvolta rapid i sub aciune extern.

Acest mecanism de rezisten nu cuprinde doar apoptoza ci i amplificarea sau mutaia unor structuri int( enzime, proteine capabile s modifice structura ADN), sau dezvoltarea unor mecanisme de excreie rapid extracelular a citostaticului din celula malign.

Heterogenitatea celulelor dintr-o tumoare malign, ca urmare a instabilitii genetice, este responsabil de rezistena primar la CMT, ct i de cea survenit n timpul tratamentului CMT i RT n care se selecioneaz celule rezistente la tratament.

Mecanisme de rezisten la un singur citostatic: 1. enzimele catabolice sunt intens stimulate n a cataboliza citostaticul n cauz: dihidrofolat reductaza pentru metotrexat, deaminaza pentru citarabin, glutation pentru inactivarea agenilor alkilani.

2. rezistena la inhibitorii de topoizomeraz( Irinotecan, Etoposid) poate aprea prin scderea accesului drogului la enzim, alterarea structurii sau activitii acesteia, i creterea reparrii ADN ca urmare a aciunii proteinei multidrug resistance.

3. creterea produciei de protein de transport care nltur citostaticul din celul ( Metotrexat i MDR).

Mecanisme de rezistena multidrog( MDR):

1. amplificarea genei mdr-1 cu producerea unei GP-P 170, cu rol n eliminarea citostaticelor din celula malign. Este descris acest mecanism n cazul expunerii la antracicline, alcaloizi de vinca, actinomicin, dar nu i pentru alte clase de citostatice ( ageni alkilani, antimetabolii).

Blocantele de calciu sunt capabile s restabileasc sau s blocheze mecanismul acesta ( verapamil, amiodaron, fenotiazide,ciclosporina).

2. piederea mecanismului de inducere a apoptozei

PRINCIPIILE BIOLOGICE DE ADMINISTRARE A CITOSTATICELOR:

Doza de citostatic se exprim pe m2, deoarece se coreleaz mai bine n acest caz cu debitul i rata de perfuzie renal i hepatic(organe cu rol n detoxifierea medicamentelor citostatice).

Doza optim reprezint diferena dintre curba doz-rspuns a esuturilor tumorale i a celor normale, care este apropiat de doza de citostatic maxim compatibil cu supravieuirea.

Curba doz- rspuns sau doz- efect au aspect sigmoid i reprezint relaia ntre doza administrat i efectul terapeutic sau toxic corespunztor.

Raportul terapeutic este raportul dintre doza maxim tolerat i doza minim eficient, cu o valoare de 1,5 pentru majoritatea citostaticelor.

O anumit doz de citostatice produce distrugerea aceluiai procent de celule tumorale, i nu a aceluiai numr de celule maligne.

La tumorile solide care au o curb de cretere de tip gompertzian( forma curbei este de tip sigmoid), coeficientul de cretere variaz cu volumul tumoral, avnd valoarea maxim la un volum tumoral de 37% din volumul maxim posibil.

Coeficientul de cretere este maxim n perioada subclinic a evoluiei tumorii maligne, n cazul micrometastazelor, bolii reziduale microscopice.

ntre coeficientul de cretere i efectul chimioterapiei exist o relaie direct de interdependen. Cu ct coeficientul de cretere este mai mare cu att eficiena chimioterapiei este mai mare.Pentru a avea efect curativ, chimioterapia trebuie dat astfel nct s se obin o distrugere celular de model logaritmic( 1-log-kill este de 90%,iar pentru 2-log-kill distrucia celular este de 99%).Ca urmare efectul maxim al chimioterapiei este n situaiile cu volum tumoral mic: boal subclinic, micrometastaze.

Ritmul de administrare trebuie s fie cel mai scurt posibil, dar care s permit refacerea esuturilor normale

Intensitatea dozei reprezint cantitatea de citostatic administrat pe unitatea de suprafa i n timp( mg/m2/ sptmn).

Reducerea dozei de citostatic cu 20% poate compromite rezultatul tratamentului, scade rata de vindecare la 50%. De cele mai multe ori se prefer temporizarea timp de cteva zile a tratamentului pentru refacerea tabloului hematologic astfel nct se pot administra dozele optime. La nevoie se utilizeaz factori de cretere G-CSF, GM-CSF) pentru profilaxia i tratamentul neutropeniilor severe(secundare chimioterapiei) care netratate pot conduce la decesul bolnavului i mpiedic continuarea chimioterapiei.

PRINCIPII GENERALE DE ADMINISTRARE A CHIMIOTERAPIEI

1. Citostaticele se administreaz n dozele maxim tolerate, reducerea acestora pn la o treime poate compromite tratamentul.

2. Scopul este obinerea unui efect tumoricid maxim motiv pentru care se administreaz scheme terapeutice pe durata mai multor zile ( asigur un contact prelungit cu celulele tumorale) i ntr-o anumit succesiune n funcie de mecanismul lor de aciune, de incompatibilitatea dintre ele i toxicitatea asociat.

3. n polichimioterapie se folosesc medicamente cu mecanisme de aciune diferite pentru a prevenii apariia rezistenei.

4. Sunt de preferat schemele intermitente administrate la 21-28 zile fa de cele continue. Administrarea intermitent permite refacerea celulelor normale cu meninerea efectului citotoxic pe celulele maligne dac se respect intervalul optim de tratament.

Aplicarea terapiei la intervale mai mari de timp este urmat de creterea numrului de celule tumorale la un nivel mai mare dect cel iniial, terapia fiind ineficient, cu instalarea chimiorezistenei.

Administarea continu determin un efect citotoxic eficace pe celulele tumorale dar cu supresia prelungit a celulelor normale cu efecte toxice uneori severe.

5. Administrarea trebuie s fie ndelungat( 6-12 luni), numrul de cicluri de chimioterapie administrate are ca scop obinerea remisiunii complete a bolii sau pentru cazurile la care se indic chimioterapie paliativ pn la progresia bolii.

6. Polichimioterapia este superioar monoterapiei, deoarece permite distrugerea maxim a ct mai multor linii celulare tumorale, ncetinind astfel dezvoltarea de celule chimiorezistente.

PRINCIPIILE POLICHIMIOTERAPIEI:

1. Fiecare medicament utilizat n combinaie trebuie s aib eficien maxim

2. Mecanismele de aciune trebuie s fie diferite

3. Dozele trebuie s fie optime, administrate ntr-o anumit ordine n funcie de toxicitatea i interaciunile medicamentoase dintre ele

4. Evitarea toxicitii cumulative

5. Nu se administreaz medicamente care prezint rezisten ncruciat

FACTORI CARE INFLUENEAZ NEGATIV CHIMIOTERAPIA

1. Bariera hemato-encefalic pe care citostaticele obinuite nu o pot depi compromite efectul chimioterapiei n cazul metastazelor cerebrale.

Metastazele n organele sanctuar- testicul, creier- sunt sursa recderilor bolii maligne care a fost chimiotratat.

2. Dimensiunile mari ale tumorilor la care, datorit irigaiei deficitare, citostaticele ajung cu dificultate.

3. Ritmul lent de proliferare al tumorii maligne, care include un numr mare de celule n faza G0 insensibile la citostatice.

4. Sensibilitate natural sczut la citostatice i apariia rezistenei la citostatice n cursul tratamentului.

INDICAII ALE CHIMIOTERAPIEI

Tumori chimocurabile, uneori chiar n stadii avansate de boal:

Boala trofoblastic gestaional- coriocarcinom( rat de vindecare mai mare de 90%)

Tumori maligne testiculare( peste 75% curabile prin chimioterapie)

Limfomul Burkitt

Limfomul Hodgkin( peste 50% curabile cu tratament chimioterapic)

La copii: Leucemia acut limfoblastic, tumora Wilms, sarcomul Ewing, limfomul nonHodgkin, rabdomiosarcomul, retinoblastomul( curabile 50% sau mai mult prin chimioterapie)

Cancer de rinofaringe nedifereniat

Cancerul ovarian, leucemia acut la aduli(chimiocurabile 15-20%)

Tumori curabile, radioterapia i / sau chirurgia se asociaz cu chimioterapie adjuvant:

Osteosarcomul

Rabdomiosarcomul

Cancerul mamar

Cancerul colorectal

Tumori maligne chimioresponsive dar puin curabile:

Cancer de col uterin

Cancer de endometru

Cancer gastric

Cancer mamar avansat

Limfoame nonHodgkin de grad sczut

Tumori cerebrale

Cancer pulmonar nonsmall

Cancer vezical

Tumori puin chimioresponsive n stadii avansate:

Melanomul malign metastazat

Cancere digestive avansate

Cancere ORL avansate

Cancer renal

Cancer tiroidian

Cancer de prostat

Cancer pulmonar nonsmall metastatic

TIPURI DE CHIMIOTERAPIE

Dup momentul i modul administrrii citostaticelor, n raport cu celelalte metode de tratament( chirurgia, radioterapia ) i rezultatul terapeutic, se disting urmtoarele posibiliti :

a)chimioterapie de inducie

b)chimioterapie neoadjuvant

c)chimioterapie adjuvant

d)chimioterapie de ntreinere

e)chimioterapie curativ

f)chimioterapie paliativ

a)Chimioterapia de inducie reprezint tratamentul citostatic administrat pacienilor cu cancere avansate i la care nu exist alt alternativ terapeutic.

Este aplicat n special n cazul leucemiilor cu scopul de distruge ct mai rapid un numr ct mai mare de celule neoplazice.

Este utilizat i n cazul tumorilor solide n scopul micorrii dimensiunilor tumorii, n situaia n care clinic cazul este depit radiochirurgical din punct de vedere a radicalitii. Se adreseaz tumorilor inoperabile cu scopul de a le reconverti n tumori operabile.

Ulterior n funcie de rspunsul obinut se pot indica i celelalte metode de tratament sau pentru meninerea lui se administreaz chimioterapie de ntreinere.

b)Chimioterapia neoadjuvant este indicat n scopul micorrii tumorii nainte de chirurgie sau radioterapie radical(naintea tratmentului local ca prim intenie terapeutic).

Are ca efect i inhibarea creterii celulelor de la periferia tumorii, diminund posibilitatea desprinderii acestora i metastazrii acestora intraoperator. S-a demonstrat c celulele de la periferia tumori sunt cele mai agresive, avnd rol important n apariia recidivelor locale i reutelor prin metastaze.

Permite aprecierea chimiosensibilitii in vivo a celulelor maligne, avnd rol n ajustarea tratamentului citostatic n funcie de chimiosensibilitatea tumorii. Exemplu, osteosarcoamele chimiotratate neoadjuvant, operate, vor fi chimiotratate adjuvant cu acelai protocol de CMT dac sunt chimiosensibile sau se schimb protocolul de CMT pentru cele mai puin chimiosensibile.

c)Chimioterapia adjuvant se utilizeaz dup tratament chirurgical sau radioterapie radical n scopul distrugerii bolii reziduale microscopice locale sau posibilelor micrometastaze la distan.

Chiar n cazurile stadializate curabile iniial, la care se efectueaz radioterapie sau chirurgie radical, jumtate din acestea au deja micrometastaze. Acestea sunt responsabile de eecul terapeutic considerat iniial curativ.

Astfel la pacienii cu cancere aparent localizate, dar la care markerii de histoprognostic prezint risc pentru metastazare, se recomand chimioterapia adjuvant, care poate distruge celulele tumorale restante n organism. Aceasta trebuie aplicat precoce, imediat dup tratamentul locoregional radioterapic sau chirurgical.

d)Chimioterapia de ntreinere are scopul de a menine rspunsul terapeutic obinut de chimioterapia de inducie .

e)Chimioterapia curativ are ca scop vindecarea unor afeciuni fr utilizarea altor metode terapeutice sau se pot obine remisiuni complete prin asocierea cu alte tratamente.

Din prima categorie amintim urmtoarele afeciuni: LAL, limfom Hodgkin, cancer testicular, coriocarcinomul. n a doua categorie sunt incluse: osteosarcomul, cancerul mamar, ovarian, bronhopulmonar cu celule mici, cancerul epidermoid anal, laringian, sarcomul Ewing.

f)Chimioterapia paliativ se adreseaz cazurilor de boal avansate, metastazate, relurilor de evoluie, la care se ncearc ncetinirea bolii pentru prelungirea supravieuirii sau are doar rol de ameliorare a simptomatologiei.

COMPLICAII ALE CHIMIOTERAPIEI:

1. Al doilea cancer aprut dup chimioterapia cu ageni alchilani. Acetia au proprieti teratogene, mutagene, cancerigene: Procarbazina, Clorambucil, Melfalan( leucemie acut secundar la femeile cu neoplasm mamar tratate cu acest medicament), derivai de nitrozuree.

2. Sterilitate secundar chimioterapiei- depinde de doza de citostatic, vrsta femeii, fiind mai frecvent la femei.

3. Depresie imunologic.

CONTRAINDICAIILE CHIMIOTERAPIEI:

1. Pacieni n stadiul terminal( indice de performan 3-4), comatoi,

2. Status biologic precar: insuficien medular recent(anemie, leucopenie, trombocitopenie severe) insuficien renal, hepatic, cardiac importante(necesit evitarea citostaticelor care au toxicitate pe organul afectat), dezechilibru hidroelectrolitic i acidobazic.

3. Radioterapie extins pe schelet

4. Vrsta peste 75 ani

5. Lipsa de cooperare din partea pacientului sau refuzul de a efectua chimioterapie

6. Chimiorezistena tumorii

7. Caexie neoplazic

ADMINISTRAREA CITOSTATICELOR:

SISTEMIC- asigur rspndirea citostaticului n ntreg organismul dar cu efecte toxice secundare mai mari. Se face prin administrarea medicaiei pe cale intravenoas, n bolus sau n perfuzie. Se asociaz cu o toxicitate mai mare dect cea aprut n cazul administrrii regionale a citostaticelor.

REGIONAL- asigur creterea expunerii la citostatic n tumoare, cu efect citostatic redus pe eventuale celule tumorale n restul organismului. Se asociaz cu o toxicitate secundar redus fa de administrarea sistemic.

Sunt posibile urmtoarele ci de administrare regional a citostaticelor:

a) intraperitoneal- const n introducerea n cavitatea peritoneal de Thiotepa, Cisplatin, Carboplatin, Paclitexel, Fluorouracil, Etoposid, etc.

Este o metod de tratament regional al metastazelor sau a bolii reziduale de mici dimensiuni restante n cavitatea peritoneal n cancerul ovarian, cancere digestive metastazate peritoneal, mezoteliom peritoneal.

Are ca efect: controlul ascitei, tratamentul maselor tumorale peritoneale de dimensiuni sub 2 cm., mpiedicarea nsmnrii celulelor tumorale desprinse din tumoare dup interveniile chirurgicale pentru cancer gastric, colorectal, ovarian.

Se efectueaz prin puncionarea direct cu ac a abdomenului sau folosirea unui cateter intraperitoneal( ataat sau nu la o camer implantat subcutanat) pe care se introduce citostaticul n cavitatea peritoneal.

b) intrapleural se indic n pleurezia metastatic. Dup ce este evacuat pleurezia se introduce intrapleural un agent citostatic cu efect iritant direct local. Efectul citostaticului este att citolitic ct i de fibrozant local mpiedicnd formarea ulterioar a pleureziei. Agenii utilizai sunt: Thiotepa, Bleomicina.

c) intravezical- permite un contact direct al citostaticului cu tumora sau tumorile vezicale cu efecte citotoxice minime sistemice. Se utilizeaz Thiotepa, Doxorubicina, Mitomicina C, BCG, Interferon.

d) intratecal- prin puncie lombar sau cateter n ventriculul lateral se introduc citostatice la nivelul sistemului nervos central. Indicaia acestei administrri o constituie: tratamentul tumorilor cerebrale, profilaxia recderilor la pacieni tratai pentru leucemie, limfoame. Se utilizeaz Metotrexatul, Citarabina pentru injectare intrarahidian.

e) intraarterial- const n injectarea direct n artera care irig tumora.

Se cateterizeaz artera care irig tumora, cateterul este ataat la o camer implantat subcutanat, care poate fi puncionat transcutanat ori de cte ori este nevoie.

n tumorile hepatice primare sau metastatice se utilizeaz: Fluorouracilul, Floxuridina, Doxorubicina, Cisplatinul, Mitomicina.

Pentru sarcoamele localizate la extremiti se poate utiliza chimioterapia intraarterial cu Doxorubicin, Cispaltin, iar pentru melanoamele maligne recidivate ale extremitilor de asemenea se poate utiliza chimioterapia intraarterial cu Melphalan sau TNF folosind asociat hipertermia.

TERAPIA TOPIC- utilizat pentru carcinoamele superficiale bazocelulare, carcinoamele in situ ale pielii, peniene. Se folosete crem cu Fluorouracil 5%(Efudix), iar pentru nodulii de permeaie n cancerul mamar se poate opta pentru Miltefosin(Miltex)

TERAPIE INTRATUMORAL- const n injectarea intratumoral de citostatic, terapia este mai rar utilizat.

ASOCIERILE CHIMIORADIOTERAPICE sunt folosite n scopul de a crete rata de rspuns la tratament a boli maligne. n funcie de modul cum se asociaz sunt descrise urmtoarele tipuri de tratamente:

alternative- se administreaz cteva cicluri de chimioterapie urmate de radioterapie i apoi de alte cteva cicluri de chimioterapie

concomitente- radioterapie efectuat concomitent cu tratamentul chimioterapic care n acest caz are rol radiosensibilizator

secveniale- dup tratamentul chimioterapic se continu cu radioterapie sau invers.

APRECIEREA REZULTATELOR LA CHIMIOTERAPIE:

1. Remisiune complet-dispariia oricror semne de boal clinic i paraclinic pentru un interval de minim 4 sptmni.

2. Remisiune parial- tumora se reduce cu peste 50% din volumul iniial pentru un interval minim de 4 sptmni.

3. Boal staionar- tumora i nceteaz creterea, scade n dimensiuni mai puin de 50% sau crete cu mai puin de 25% a leziunilor iniiale.

4. Boal evolutiv- tumora continu s creasc pe parcursul chimioterapiei, crete cu mai mult de 25% a leziunilor existente.

REACIILE ADVERSE ALE CHIMIOTERAPIEI

esuturile normale cu turnover rapid, mduva hematogen, tubul digestiv, prul, gonadele sunt cele mai afectate de chimioterapie, aprnd de obicei reacii toxice acute de intensitate mic i medie cel mai frecvent..

Sunt prezente cel mai frecvent reaciile toxice hematologice( anemie, leucopenie, trombocitopenie) i digestive(mucozit, greuri, vrsturi, diaree, constipaie, creterea transaminazelor, bilirubinei).

Alte efecte adverse posibile sunt:

renale( retenie urinar, cistit hemoragic, disurie, spasme urinare, insuficien renal), neurologice( neuropatie senzitiv i motorie, somnolen, cefalee, insomnie), tegumentare i la nivelul fanerelor(alopecie, epilare tegumentar, hiperpigmentri, eritem tegumentar, reacii de fotosensibiliate)

reacii alergice, anafilactice

cardiovasculare(tulburri de ritm, angin pectoral, hipo sau hipertensiune, tomboze venoase, ICC), pulmonare( bronhospasm, pleurezie, tuse, fibroza pulmonar), metabolice(hipoglicemie, hiperglicemie, hipocalcemie, hipercalemie, hipokaliemie, hiponatremie) organe senzoriale(ototoxicitate, conjunctivit, keratit, simptome de ochi uscat, glaucom, modificri ale gustului i mirosului)

endocrine(amenoree, ginecomastie, bufeuri de cldur, aspect Cushingoid) simptome generale(astenie, anorexie, inapeten, scdere ponderal) febr, infecii, mialgii, artralgii

Efectele toxice limiteaz att doza ct i ritmul de administrare al citostaticelor, care trebuie administrate n dozele maxim tolerate pentru a obine un efect citotoxic tumoral ct mai mare. n chimioterapie raportul ntre doza maxim tolerat i doza minim eficace este foarte mic(1,5 n general), astfel nct o anumit toxicitate nu poate fi evitat.

Toxicitatea de obicei mbrac forme uoare, moderate, avnd caracter reversibil.

Sunt citostatice care au o toxicitate cumulativ, ireversibil(toxicitate tardiv, cronic) De exemplu: Doxorubicina la doz cumulativ de peste 500 mg/m2 determin efecte secundare cardiace severe(ICC uneori ireversibil la adolescenii tratai pentru afeciuni hematologice maligne in copilrie); Bleomicina la doz de peste 300mg/m2 se asociaz cu un risc important de fibroz pulmonar.

PAGE 4