Curs1

CERCETAREA PRECLINICĂ ŞI CLINICĂ A MEDICAMENTULUI

I. CERCETAREA PRECLINICĂ

Cercetarea preclinică urmăreşte decelarea acţiunilor farmacologice de interes (prin teste calitative) şi determinarea potenţei şi toxicităţii (prin teste cantitative). În acest tip de cercetare sunt cuprinse următoarele etape:

1. Screening farmacologic (cu rolul de a decela acţiuni farmacologice):

♦ Simplu (orb) – se execută pentru substanţe noi şi prezintă baterii de teste simple;

♦ Programat – se execută la un compus al cărui profil farmacologic este cunoscut.

2. Etapa testelor cantitative cuprinde:

♦ Relaţia doză-efect – care se realizează comparativ cu medicamentele de referinţă;

♦ Determinarea toxicităţii acute

♦ Determinarea toxicităţii cronice În acest sens, un grup ştiinţific al OMS recomandă următoarele indicaţii

generale asupra duratei de administrare în cursul studiilor toxicologice: Durata de administrare la om Durata preconizată la mai multe specii de

animale de experienţă

Doză unică sau câteva doze Până la 4 săptămâni Peste 4 săptămâni

Cel puţin două săptămâni 13 până la 26 de săptămâni Cel puţin 26 de săptămâni (aici nu se includ testele de carcinogeneză)

♦ Stabilirea indicelui terapeutic

2 Curs1 - Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru

Lector: conf.dr. Elena Albu Cercetări privind farmacocinetica substanţei cercetate

Studiile farmacocinetice (absorbţie, distribuţie, biotransformare şi excreţie) permit evaluarea eficacităţii şi toxicităţii medicamentelor.

Cercetarea farmacocinetică implică dozarea substanţei în lichidele şi ţesuturile organismului după administrarea la animale a unor doze unice pe diverse căi.

Datele obţinute la cercetarea preclinică vor constitui un dosar care va sta la îndemâna celor care vor face primele investigaţii clinice. În acest dosar se va preciza metodologia folosită, rezultatele şi un comentariu al constatărilor relevante pentru investigarea terapeutică şi pentru posibilele efecte nefavorabile pentru om.

Conform art. 201 din hotărârea nr 10/2004 a Consiliului Ştiinţific a Agenţiei Naţionale a Medicamentului informaţiile oferite trebuie să includă următoarele date:

a) specii testate b) numărul şi sexul animalelor în fiecare grup c) doză pe unitate (ex. miligram/kg) d) intervalul între doze e) calea de administrare f) durata administrării produsului g) informaţii privind distribuţia sistemică h) durata de supraveghere după tratament i) rezultate, incluzând următoarele aspecte:

− natura şi frecvenţa efectelor toxice sau farmacologice − severitatea sau intensitatea efectelor toxice sau farmacologice − momentele debutului efectelor − reversibilitatea efectelor − durata efectelor − răspunsul la doză

Investigarea toxicologică a produsului studiat se va concentra pe următoarele obiective care trebuie cuprinse în dosarul pus la dispoziţia investigatorilor clinicieni:

− doza unică − doza repetată − carcinogenitate − studii speciale (cu acţiune iritantă) − toxicitate asupra reproducerii (teratogenitate) − genogenicitate (mutagenicitate)

Curs1 - Cercetarea preclinică şi clinică a medicamentului 3

II. CERCETAREA CLINICĂ

Cercetarea clinică urmează cercetării preclinice care a definit la animal profilul toxicologic, farmacodinamic şi farmacocinetic al substanţei cercetate. Cu toate studiile efectuate pe animale, trecerea substanţei în practica clinică nu este totuşi lipsită de anumite riscuri. Datorită discrepanţei existente între datele furnizate de studiile pe animal şi efectele obţinute la om, studiile clinice iniţiale trebuie pregătite cu atenţie pentru a se obţine date semnificative, reprezentative şi repetabile.

♦ Cercetarea de farmacologie clinică implică respectarea unor reguli etice şi juridice. Sub aspect etic, cercetarea clinică se execută spre beneficiul bolnavilor cuprinşi în cercetare sau a mai multor bolnavi ce vor beneficia de tratamentul cu substanţa cercetată. Recomandări privind aceste aspecte etice sunt cuprinse în Codul de la Nürenberg (în care condiţiile principale pentru o cercetare clinică sunt consimţământul bolnavului şi lipsa de nocivitate a tratamentului) şi în Declaraţia de la Helsinki aprobată de Asociaţia Medicală Mondială din iunie 1964.

În documentul citat urmează apoi un capitol ce trece în revistă principiile ce trebuie respectate când se efectuează o cercetare clinică asociată direct cu îngrijirea (sau în caz de incapacitate legală de la aparţinător), precum şi libertatea medicului de a încerca un nou mijloc terapeutic dacă, după judecata sa, acesta oferă speranţa de salvare a vieţii, restabilirea sau uşurarea suferinţei.

Cel de al treilea capitol al declaraţiei se referă la cercetarea clinică efectuată în scop pur ştiinţific, subliniindu-se şi aici datoria medicului de a proteja viaţa şi sănătatea persoanelor care se supun experimentării, de a avea consimţământul scris al subiecţilor şi de a permite acestora de a se retrage din experiment pe parcurs dacă ei doresc.

Conform recomandării OMS, obiectivul principal de studiu al unui medicament nou asupra omului este de a determina potenţialul terapeutic al produsului. Pentru acesta sunt necesare cadre cu pregătire specială (farmacolog clinician) şi cu deosebită experienţă, în aşa fel încât să se poată obţine maximum de informaţii cu minimum de risc. Orice studiu trebuie să aibă autorizarea Comisiei Naţionale de Etică autorizare care se obţine în urma depunerii unei documentaţii întocmite în conformitate cu Directiva 2001/20/EC a Parlamentului European privind armonizarea legislaţiei, reglementărilor şi măsurilor administrative ale statelor membre referitoare la implementarea regulilor de bună practică în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.

Cercetarea la om trebuie să se efectueze după ce clinicienii şi cercetătorii responsabili de evaluarea preclinică a substanţei au avut un schimb reciproc de vederi pentru a se putea prognostica modul în care substanţa ar putea influenţa maladia în

4 Curs1 - Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru

Lector: conf.dr. Elena Albu care va fi încercată, dar şi modul în care maladia ar putea influenţa acţiunea produsului.

Studiul iniţial la om se întreprinde după ce s-au stabilit câţiva parametrii necesari de urmărit, cum ar fi:

− doza iniţială − doza maximă − probele de laborator ce se vor efectua pentru a controla toxicitatea medicamentului

Acest studiu iniţial constituie, după aprecierea unor foruri internaţionale, faza întâi a cercetării clinice, fază care oferă informaţii privind:

− tolerabilitatea − acţiunile farmacologice la om − domeniul dozelor avantajoase − uneori, profilul farmacocinetic.

Tot în această fază se elimină posibilitatea unei experienţe periculoase. Faza a doua cuprinde testări clinice din care să rezulte efectele terapeutice. Se

execută prin studiu clinic controlat pe un număr relativ mic de bolnavi, pe durată limitată, care sunt supravegheaţi atent pentru a se putea demonstra eficacitatea (sau lipsa de eficacitate) a produsului faţă de boala în care se presupune a fi indicat, precum şi evaluarea toxicităţii la om.

Această fază oferă rezultate deosebit de valoroase, totuşi nu poate evidenţia:

♦ efecte adverse care sunt mai rare şi care apar numai după utilizarea prelungită (ex. leziuni renale datorită analgeticelor);

♦ efecte ce apar în grupe speciale de populaţie (gravide, renali, hepatici) care nu se includ în loturi din faza a doua;

♦ efecte terapeutice neaşteptate în unele boli pentru care nu s-a prevăzut o acţiune terapeutică (ex. clorochină în artrita reumatoidă);

Studiile clinice controlate ce se execută în această fază implică o comparaţie simultană cu un lot martor şi cer colaborarea strânsă dintre clinician, farmacolog şi statistician.

Alegerea bolnavilor se va face prin randomizare (distribuţia în loturi cât mai omogene cu repartiţie egală a variabilelor). Repartiţia se face aleatoriu, iar codul randomizării rămâne secret.

Este important şi tipul de studiu care se poate face:

a) faţă de un medicament de referinţă b) faţă de placebo

Curs1 - Cercetarea preclinică şi clinică a medicamentului 5

şi care se poate executa în sistemul închis (open) în care atât bolnavii cât şi medicul terapeut cunosc medicamentul, în sistemul simplu orb (single-blind) în care numai medicul cunoaşte medicamentul ce se va administra, sau în sistemul dublu-orb (double-blind) în care nici pacientul , nici medicul nu cunosc cine primeşte substanţa activă şi cine primeşte placebo, acest lucru fiind cunoscut numai de către farmacologul clinician. În cadrul evaluării din această fază cercetarea se poate face pe perechi asemănătoare, pe grupuri comparative sau, în cazul acestor boli în care simptomele revin la valoarea lor iniţială după încetarea unei terapii, prin metoda terapiei încrucişate (cross-over).

O altă modalitate de evaluare este investigarea secvenţială în care cercetarea se execută în timp, fără o stabilire iniţială a numărului de bolnavi, şi se continuă până când se ajunge la rezultate concludente semnificative din punct de vedere statistic.

Dacă în faza a doua s-a stabilit eficacitatea produsului în situaţii terapeutice specifice şi s-au observat efectele adverse apărute în cadrul unui număr redus de pacienţi care au format loturile, scopul fazei a treia este de a urmări pe un număr mare de pacienţi, în condiţii asemănătoare cu cele observate după lansarea pe piaţă a produsului, atât eficacitatea cât şi efectele adverse, în vederea stabilirii securităţii, eficacităţii şi schemelor optime de dozare.

Faza a patra, numită şi faza de monitorizare a medicamentului, are loc după avizarea oficială a utilizării şi lansării pe piaţă a medicamentului. În această fază, prin metode de farmacovigilenţă, se supraveghează posibilitatea apariţiei de reacţii toxice care au o foarte mică incidenţă sau care mimează unele simptome şi boli din patologia curentă. Tot în această fază se pot depista unele enzimopatii farmacogenetice declanşate de către noul medicament sau se pot formula indicaţii noi, pentru care este însă necesară o nouă viză.

Pentru ca studiul unui medicament nou să fie complet şi pentru a se permite utilizarea largă cu risc minim a produsului, este necesar ca să se execute cercetări suplimentare care să cuprindă:

♦ influenţa asupra eficacităţii şi toxicităţii produsului de către factori nutriţionali, genetici şi de mediu;

♦ acţiunea medicamentului în diferitele stadii ale ciclului biologic: animale nou-născut, tinere, adulte şi bătrâne, datele servind la posibilitatea evaluării administrative în aceleaşi stadii la om;

♦ metodologia reevaluării medicamentelor când sunt utilizate în grupe de populaţie ce diferă faţă de cele la care s-a făcut experimentarea iniţială prin caracterul etnic, stare nutriţională sau existenţa unor maladii endemice;

Tot ca studiu de fază patru pot fi considerate studiile de bioechivalenţă prin care se urmăreşte a se demonstra că un medicament generic realizează concentraţii similare în sânge ca şi medicamentul original.

6 Curs1 - Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru

Lector: conf.dr. Elena Albu

Bibliografie selectivă

[1] ANM – Buletin informativ An 8, nr. 3 (31), trim III, 2006 [2] ANM – Buletin informativ An 8, nr. 2 (30), trim II, 2006 [3] ANM – Buletin informativ An 8, nr. 1 (29), trim I, 2006 [4] ANM – Buletin informativ An 7, nr. 2 (26), trim II, 2005 [5] ANM – Buletin informativ An 2, nr. 3 (7), trim III, 2000 [6] ANM – Buletin informativ An 2, nr. 2 (6), trim II, 2000 [7] Goodman Gilman A., The pharmacological Basis of Therapeutics, Eleven edition,

McGraw-Hill, New York, 2006. [8] Katzung B.G., Basic&Clinical Pharmacology, Nineth edition, Lange Medical

Book/McGraw-Hill, New York, 2004. [9] Oniga O., Ionescu C., Reacţii adverse şi interacţiuni medicamentoase, Editura

Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj Napoca, 2004. [10] Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.G.K., A textbook of clinical pharmacology, Fourth

edition. Oxford University Press Inc., New York,1999. [11] Stroiescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale, vol I, Editura medicală,

Bucureşti, 1988.