Capitolul I FARMACOLOGIE GENERALA

1. Definiţia şi obiectul farmacologiei

Farmacologia se ocupă cu studiul originii, proprietăţilor fizice si chimice, absorbţiei, metabolismului, excreţiei, acţiunilor şi utilizării medicamentelor. Este ştiinţa care studiază interacţiunile dintre medicamente şi organism. Etimologic derivă de la pharmakon (grec.) = medicament, logos (grec) = ştiintă. Farmacologia este domeniul care are drept scop studierea activităţii functionale selective a unor structuri chimice diverse, asupra materiei vii. Farmacologia generală studiază aspectele generale ale relaţiilor dintre medicament şi organism si legile obiective pe baza cărora se desfăşoară aceste relaţii.

Noţiunea de medicament (definiţie O. M. S.): o substanţă sau un produs destinat sau utilizat pentru studierea sau modificarea unui sistem fiziologic sau unei stări patologice, în interesul subiectului căruia i se administrează; medicamentul este o substantă sau un produs destinat sau utilizat în vederea prevenirii, ameliorării, vindecării sau diagnosticării bolilor.

După origine, medicamentele pot fi naturale, semisintetice sau sintetice, pot fi substanţe simple sau amestecuri de substanţe formate dintr-o substanţă activă şi altele însoţitoare cu rol adjuvant, corectiv sau de excipient.

Nomenclatura medicamentelor. În literatura de specialitate se disting cinci denumiri utilizate în identificarea unui medicament:

> denumirea chimică (D.C.) este cea mai corectă, dar de obicei este prea complicată pentru a fi folosită ăn limbajul curent; cuprinde structura chimică a substanţei medicamentoase, cu indicarea componentelor structurale şi poziţiilor lor relative; se apeleaza la această denumire în formulări magistrale, oficinale şi industriale numai în cazul substanţelor cu structură simplă, pentru substanţele cu structură complexă se utilizează denumirea chimică înscrisă în farmacopee. {Farmacopeele (din latina Pharmacopaea, provenind din cuvintele Pharmacon -medicament şi poiea - fac, prepar) sunt coduri oficiale legislative medico-farmaceutice care în fiecare ţară stabilesc denumirea, condiţiile de calitate şi regulile de preparare, control, conservare şi prescriere a medicamentelor);> denumirea comună internaţională: (D.C.I.) recomandată de O.M.S. are drept scop stabilirea unei denumiri internaţionale pentru substanţele medicamentoase; exprimă parţial structura chimică sau clasa din care face parte compusul; se exprima în limba latină;> denumirea oficinală este cea prevăzută pentru substanţe farmaceutice, produse farmaceutice şi produse vegetale în farmacopeea în vigoare în fiecare ţară;> denumirea comercială sau înregistrată: este cea data de firma care produce medicamentul respectiv pentru a-1 deosebi de produsul similar al altor firme; este simpla şi prevede denumirea chimică pentru substanţele simple. D.C.I, pentru substanţele complexe, poate sugera efectul medicamentului (ex. Rinofug sau Paduden);> denumirea generică este denumirea oficială a numelui dat unui medicament fabricat, după original, fară a fi protejat de un brevet; de exemplu:

- D.C.I.- ului 1- [3 - (6 , 7- dihidro - 1- metil -7 oxo - 3-propil 14-pirazolo - [4,3-dipirimidin -5-il)- 4-etoxifenil] sulfonil] -4 metilpiperazina îi corespunde urmatoarea denumire generică: Sildenafil, în timp ce denumirea comercială (sau numele de fabricare patentat) este Viagra® (Pfizer Pharmaceutical Company).

2. Subdiviziunile farmacologiei

Farmacologia cuprinde 6 ramuri principale, trei cu caracter predominant fundamental, trei cu caracter predominant aplicativ. Fiecarei ramuri predominant fundamentale ţi corespunde una aplicativa .

Farmacocinetica se ocupă cu studiul absorbţiei, transportului, distribuţiei, metabolizarii şi excreţiei medicamentelor.

Farmacodinamia studiază efectele biologice ale medicamentului în organism(acţiunile farmacodinamice).

Farmacotoxicologia studiază manifestările produse de administrarea greşită sau accidentală a toxicelor ăi de combaterea efectelor produse. Altfel spus, studiază efectele adverse şi intoxicaţiile acute şi cronice.

Farmacografia studiază regulile de prescriere a medicamentelor, referitoare la formele farmaceutice, căile, modul de administrare, posologie(prescriere doze).

Farmacoterapia - are ca obiect stabilirea condiţiilor în care un anumit medicament poate fi folosit în scopul prevenirii, vindecarii sau ameliorarii unei stări patologice.

Farmacoepidemiologia - studiază situaţiile restrictive în care anumite medicamente nu pot fi administrate la indivizi cu unele particularităţi de ordin fiziologic sau patologic, deoarece le-ar putea fi dăunatoare. Studiază contraindicaţiile şi precauţiile, precum şi bolile de etiologie medicamentoasa cu mare răspândire. Farmacoepidemiologia include şi farmacovigilenţa.

FARMACOLOGIARamuri cu caracter predominant Ramuri cu caracter predominant FUNDAMENTAL APLICAT1VFARMACOCINETICA FARMACOGRAF1A- "soarta" medicamentelor în organism - forme farmaceutice

- căi de administrare- doze

FARMACODINAMIA FARMACOTERAPIA- acţiunile medicamentelor asupra organismului indicatii terapeuticeFARMACOTOXICOLOGIAFARMACOEPIDEMIOLOGIA- efecte adverse- intoxicatii acute şi cronice

- contraindicaţii- precauţii- farmacovigilenţa

Farmacovigilenţa - are ca obiect exarninarea, înregistrarea, validarea şi evaluarea sistematică a reacţiilor adverse medicamentoase semnalate de către personalul medical care efectuează farmacoterapia.

Farmacologia clinică - reprezintă etapa de evaluare clinică a unui medicament care, în prealabil, a trecut examenul evaluărilor experimentale pe animale.

Farmacogenetica - studiază influenţele variabilităţii genetice asupra efectului medicamentului.

Farmacognozia - se ocupă. cu studiul originii, compoziţiei, structurii şi proprietăţilor fizico-chimice ale substanţelor active de origine vegetală.

Farmacia galenică - se ocupă de metodologia preparării medicamentelor în farmacii şi îi interesează în special pe farmacişti.

Gerontofarmacologia-studiază particularităţile farmacologice la vârstnici.Cronofarmacologia-studiază influenţa bioritmurilor asupra efectului

medicamentului.

3. Forme farmaceutice - clasificarea medicamentelor

Forma farmaceutică (forma medicamentoasă, preparatul farmaceutic) conţine una sau mai multe substanţe medicamentoase şi substanţe auxiliare prelucrate printr-o operaţie farmaceutică. Prelucrarea se realizează în farmacie (medicament magistral) sau în industrie (medicament industrial, tipizat).

Folosirea substanţelor medicamentoase ăn practica medicală este reglementată prin lege.

Farmacopeele (din latina Pharmacopaea, provenind din cuvintele Pharmacon - medicament şi poiea - fac, prepar) sunt coduri oficiale legislative medico-farmaceutice care în fiecare ţară stabilesc denumirea, condiţiile de calitate şi regulile de preparare, control, conservare şi prescriere a medicamentelor.

Anual, se elaboreaza tot cu caracter de lege "Nomenclatorul de medicamente si produse biologice de uz uman" în care sunt înscrise toate substanţele medicamentoase şi specialităţile farmaceutice din ţară si din import admise a fi folosite în practica medicalî, cât şi preparatele scoase din uz.Trebuie facută diferenţa dintre medicament şi toxic. Prin toxic sau otravă se înţelege, în general, orice substanţa concepută sau aleasă în scopul de a cauza tulburări funcţionale, leziuni organice sau moartea organismului care vine în contact cu ea.

De reţinut că orice medicament administrat în cantitate mai mare decât cea permisă sau în condiţii necorespunzătoare poate deveni un toxic. De asemenea, nenumărate substanţe folosite în procesele de producţie au efecte toxice dacă sunt lăsate să pătrundă în organism în cantităţi mai mari decât prevăd normele de securitate a muncii.

Clasificarea medicamentelor se face după diferite criterii.

1. După sursa de obtinere se diferentiază medicamente naturale, semisintetice şi sintetice.

1.1. Medicamentele naturale sunt obţinute din regnul animal (organe, ţesuturi), regnul vegetal (rădăcini, frunze, flori etc.) sau regnul mineral (clorura de sodiu etc.). Ca medicamente naturale se pot folosi, fie produsul brut luat ca atare din natură. fie numai partea activă din produs.

Orice produs brut folosit ca medicament poartă denumirea de drog (ex. Pulberea de Frunze de digitalis).

Componentele active din droguri, responsabile de efectele farmacologice căutate, se numesc principii active si pot fi extrase din droguri fiind condiţionate apoi ca medicamente (ex. Digitoxina este un principiu activ extras din frunzele de digitalis).

După structura chimică, proprietăţile fizico-chimice şi biologice, principiile active extrase din drogurile vegetale se pot grupa în mai multe categorii:

- Alcaloizii sunt produşi organici bazici ce conţin azot. În soluţie, au o reacţie slab alcalină de unde le vine şi numele. Cu acizii formează săruri, prin adiţie la gruparea azotată. Bazele libere sunt solubile în solvenţi organici, iar sărurile hidrosolubile. Majoritatea alcaloizilor sunt solizi (ex. Morfina, codeina folosite pentru suprimarea durerii, tusei), iar unii sunt lichizi (cei neoxigenaţi, ex. Nicotina din frunzele de tutun). Toţi alcaloizii au gust amar, iar cu acidul tanic dau un precipitat inactiv, acesta acţionând ca un antidot nespecific. Denumirea alcaloizilor se termină în "ina", ex. morfina, atropina, cocaina etc.

Glicozizii sunt produsi de condensare a unui component glucidic cu o molecula de altă natură numit aglicon sau genina (ex. glicozizii din frunzele de digitalis, utili în insuficienţa cardiacă).

Taninurile vegetale sunt glicozide naturale ce conţin în molecula polimeri ai diferiţilor acizi hidroxibenzoici. Precipită reversibil cu alcaloizii, glicozizii, metalele grele şi albuminele (ex. taninul din coaja de stejar, flori de tei etc.).

- Substanţele mucilaginoase sunt principii active de origini şi structuri chimice diferite. Mucilagiile vegetale sunt de obicei zaharuri complexe, de consistenţă gumoasă (guma arabica, seminţe de in, amidonurile); cele de natură animală au structură mucopolizaharidică sau mucoproteică (mucinele, gelatina, albusul de ou). Toate substanţele mucilaginoase sunt macromolecule vâscoase, aderente şi filante care cu apă formează geluri sau soluţii coloidale.

- Substanţele amare se găsesc în multe droguri vegetale (ex, în coaja de China, rădăcina de genţiana etc.).

Uleiuri volatile compuşi cu structuri diferite dar cu proprietăţi fizice comune: miros~aromatic, solubili în alcool, nu lasă pată pe hârtie (spre deosebire de uleiul gras), ex. uleiul de eucalipt, de mentă etc.

1.2. Medicamente de semisinteză se obţin prin modificări aduse în structura chimică a substanţelor medicamentoase naturale (ex. ampicilina este o penicilină de semisinteză).1.3. Medicamente sintetice sunt cele preparate prin sinteza în laborator (ex. sulfamidele, acidul acetil-salicilic etc.)

2. După modul de preparare. medicamentele se clasifică în:2.1. Medicamente magistrale: se prepară în farmacie la cerere, pe

bază de reţetă eliberată de către medic; se prepară în cantităţi mici şi suntdestinate utilizării imediate, având o perioadă de valabilitate scurtă:farmacistul le prepară respectând B.P.F., Reguli de bunăpracticăfarmaceutică;

2.2. Medicamente oficinale-sunt medicamente înscrise înfarmacopei şi se găsesc gata preparate în farmacie, după formula dată înfarmacopee. Când se prescriu într-o reţetă li se trece numai denumireaoficinală şi cantitatea. fără să se mai specifice toate componentele (ex.glicerina boraxată, Solutia alcoolică de camfor 10%-Spirtul camforat;Soluţie alcoolică de iod iodurat-Tinctura de iod;);

2.3. Medicamente tipizate/industriale sau specialităţi farmaceutice,de asemenea se găsesc gata preparate în farmacie. Acestea au o formulăfixă, în funcţie de necesităţile terapeutice şi sunt preparate pe caleindustrială.

Medicamentele tipizate au trei denumiri:-denumirea comercială (ND = nume depus, R = registred) dată de fabrica a de

medicamente producătoare si care nu trebuie să coincidă cu denumirile date de alte fabrici de medicamente;

-denumirea comună internaţională(DCI) care se trece în prospect imediat după cea comercială;

-denumirea chimică, formula chimică ce se trece dupa primele două, între paranteze.

3. Dupa componenţă sunt:3.1. Medicamente simple, acelea care conţin o singură substanţă

activă;3. 2. Medicamente complexe, acelea care conţin două sau mai multe subsanţe active.

4.După gradul de toxicitate, medicamentele se împart în treigrupe, prevăzute în farmacopee, iar în farmacie sau laborator au un regimde păstrare, manipulare si eliberare diferit:

4.1. Toxice ("Venena") sunt denumite substanţele foarte active si foarte toxice, între care întra si acelea care provoacă toxicomanii (ex. morfina, cocaina etc.); acestea se păstrează în ambalaje cu eticheta cu cap de mort; se eliberează pe baza de reţete speciale cu "timbru sec";

4.2. Eroice ("Separanda") sunt substanţe foarte active care se păstrează separat şi sunt etichetate cu litere roşii pe fond alb (ex. extract de belladona);

4.3. Anodine, obişnuite, au activitate si toxicitate reduse. Acestea sunt etichetate cu litere negre pe fond alb iar chenarul este albastru sau negru pentru acelea care se administrează pe cale orală, chenar roşu pentru uz extern si cu specificaţia "extern" si chenar galben pentru soluţii sterile injectabile.

5. Dupa consistenta se diferenţiază în:. 5.1. Solide (comprimate, supozitoare);

5.2. Semisolide (unguent);5.3. Lichide (soluţii injectabile);5.4. Gazoase (anestezice generale gazoase).

6. După modul de prezentare în vederea administrării pot fi:6.1. Forme medicamentoase divizate în doze parţiale (ex. comprimate, supozitoare, fiole etc.);

6.1. Forme medicamentoase nedizivate dar pe care şi le divizeaza pacientul, în doze parţiale, utilizând unităţi aproximative - linguriţa, lingura (ex. sirop expectorant);6.1. Forme medicamentoase care nu necesita divizare (ex. unguent, colutoriu etc.).

7. După calea de administrare medicamentele se împart în:7.1. Medicamente pentru uz intern, care se administrează pe cale orală7.2. Medicamente de uz extern, care se aplică pe tegumente sau mucoase;

7.3. Medicamente pentru uz parenteral, sau injectabile, care sunt introduse în organism printr-o cale artificială creată cu acul de seringă sau implantare.

Indiferent de origine, orice substanţă medicamentoasă pentru a putea fi folosită, adică administrată la bolnav, trebuie dată sub o anumită formă farmaceutică sau preparat medicamentos.

În componenţa oricărui preparat medicamentos intră una sau mai multe substanţe active, substanţe ajutătoare sau corective, substanţe conservante sau excipiente.

4. Doze şi unităţi de măsură

4.1. Dozele medicamentoase

Doza este cantitatea de medicament care produce un anumit răspuns din partea organismului. Stabilirea dozelor este importantă la redactarea unei prescripţii, la instituirea unui tratament sau la experimentarea unei substanţe medicamentoase.

Stabilirea doze depinde de vârsta, greutatea şi sexul bolnavului, farmacocinetica medicamentului, natura bolii precum şi de factori mai deosebiţi cum sunt obişnuinţa, toleranţa, eufomania sau idiosincrazia.

În funcţie de situaţie (farmacoterapie sau experimentare farmacodinamica) deosebim mai multe tipuri de doze.

Dozele se pot clasifica după mai multe criterii.

4.1.1. In functie de efectul terapeutic

Doza minimă terapeutică - cea mai mică cantitate de medicament care provoaca efecte terapeutice fără a provoca efecte toxice;

Doza toxică - cantitatea de medicament ce depăşeşte efectul terapeutic şi la care apar fenomene secundare care prirnejduiesc funcţiile diverselor organe sau chiar a organismului întreg;

Doza letală – cantitatea de medicament care provoacă moartea individului la care s-a administrat substanţa.

Intervalul cuprins între doza minimă terapeutică si doza maximă terapeutică se numeşte latitudine terapeutica. Orice doză din acest interval produce un efect terapeutic la pacient. În cadrul latitudinii terapeutice există o doză pe care o numim doza optimă. Aceasta nu este plasată neaparat la mijlocul intervalului între doza terapeutică minimă si cea maximă, în funcţie de substanţă ea putând fi mai apropiată de doza maximă sau minimă.

Doza optimă - cantitatea de medicament care provoacă efectele terapeutice cele mai bune.

4.1.2. În funcţie de administrare

Doza parţială (dp) = cantitatea de substanţa pe care o primeşte pacientul o singură dată;

Doza zilnică (pro die) (dz) = cantitatea de substanţa pe care o primeşte pacientul într-o singură zi si reprezintă suma dozelor parţiale din 24 de ore; dz = dp x nr.dp/zi.

Doza totală (DT) = cantitatea totală de substanţă pe care o primeşte pacientul si reprezintă suma dozelor parţiale de pe durata unui întreg tratament; DT = dz x nr. zile = dp x total dp.

Doza de atac = doza administrată la începutul unui tratament pentru a obţine o concentraţie mai mare la locul de acţiune şi reprezintă de regula 1/3 sau 1/4 din doza totală;

Doza de întreţinere = doza administrată pentru menţinerea unui efect terapeutic şi a unei concentraţii eficiente a medicamentului în organism;

Doza unică = doza administrată o singură dată în tot tratamentul (ex. ceftriaxona lg în doza unică pentru tratamentul gonoreei de prima infecţie);

Doza de depozit = doza unică dar cu efect prelungit (zile, săptămâni, luni) în funcţie de modul în care s-a conceput retardarea difuziunii substanţei medicamentoase (ex. benzatin penicilina G -Moldamin - la interval de 7 zile).

Dozele maxime pentru o data si pentru 24 de ore pentru medicamentele admise oficial sunt prevăzute în farmacopee.

4.1,3. În funcţie de vârstă

4.1.3.1. Doza pentru copil

Există anuraite particularităţi fiziologice ale organismului copilului care pot influenţa farmaeocinetica substanţelor administrate:

- aciditatea gastrică redusă, care poate determina o rată de absorbţie mare, ceea ce poate fi important în special pentru medicamente cu un interval mic între concentraţia plasmatică maximă si doza toxică;- suprafaţa corporală mare comparativ cu greutatea, ceea ce determină o absorbţie foarte mare a substanţelor administrate topic la nivelul tegumentelor, cu accentuarea efectelor adverse;- cantitatea scăzută de ţesut gras, care se reflectă într-un volum de distribuţie mic pentru substanţele liposolubile;- legarea redusă de proteinele plasmatice, datorită unei concentratii mici a albuminelor plasmatice;- permeabilitate crescută a barierelor biologice în special a celei hematoencefalice, astfel încât substanţele pătrund uşor cu efecte adverse asupra sistemului nervos central;- echipament enzimatic insuficient dezvoltat, iar metabolismul medicamentelor este uneori incomplet;- mecanisme de eliminare renală (filtrare, secreţie, reabsorbţie) diminuate;

4.1.3.2. Doza pentru persoanele vârstnice (peste 60 de ani)

Doza pentru bătrâni (persoane de peste 60 ani), va fi mai mică decât pentru adult reprezentând aproximativ 1/3 sau 1/2 din valoarea acesteia.

Modificările biologice si fiziologice din cursul imbătrânirii au repercusiuni şi asupra farmacologiei medicamentelor.a. Absorbţia medicamentelor este influentată de reducerea suprafeţei absorbite,a fluxului sanguin splanhinic, creşterea pH-ului şi încetinirea evacuării gastrice.b. Distribuţia medicamentelor în ţesuturi este determinată de: liposolubilitate, masa musculară, starea de hidratare şi legarea medicamentului de proteinele plasmatice. Creşterea relativă a ţesutului adipos în raport cu masa musculară paralel cu înaintarea în vârstă determină augmentarea volumului de distribuţie (Vd) pentru produsele liposolubile (ex.: psihotrope) şi, ca urmare, o prelungire a timpului lor de înjumătăţire (Tl/2). Se ştie că volumul de distribuţie reprezintă raportul dintre nivelul total al medicamentului în organism si concentraţia sa plasmatică, iar Tl/2 = (0,693 x Vd)/Cl. Plasmatic. Deci, Vd a unui medicament este determinat de afinitatea acestuia faţă de ţesut şi nu de concentraţia sa în sânge.

Reducerea masei musculare şi a apei totale la vârstnici, are ca si consecinţă reducerea Vd pentru medicamentele hidrosolubile ca: digoxin, morfina, litiu si unele antibiotice, deci o creştere a concentraţiei acestora cu posibile efecte nedorite.

c. Legarea medicamentului de proteinelor plasmatice se altereaza cu vârsta, mai ales datorită scăderii albuminelor plasmatice, de care se leaga majoritatea medicamentelor. Folosirea concomitentă a doua sau mai multe medicamente favorizează dislocarea unor legături ale acestora cu proteinele, ceea ce duce la creşterea concentraţie de substanţă activă liberă în plasmă, cu atingerea nivelelor toxice.

d. Metabolismul medicamentelor este afectat la vârstnici mai ales datorită reducerii fluxului sanguin hepatic si activităţii sale enzimatice.

e. Excreţia este cel mai mult influenţată de îmbătrânire, datorită reducerii funcţiei renale (filtrare si secreţie) ii deci a clearance-ului medicamentelor. Se apreciază că clearance-ul creatininic este un bun indicator pentru aprecierea capacitaţii renale de eliminare a unui drog. Dintre medicamentele cu eliminare predominant renală amintim: aspirina, aminoglicozidele, cefalosporinele, chinolonele, tuberculostaticele, captoprilul, clonidina, tiazidicele, inhibitorii receptorilor H2. Eliminarea lor la vârstnici va fi mai lentă, Tl/2 prelungit, durata de acţiune de asemenea, rezultând tendinţa de acumulare, cu potenţial toxic.

c. Sensibilitatea tisulară se alterează datorită modificărilor survenite la nivelul receptorilor medicamentelor în sensul reducerii sale, cu necesar de doze mai mari la unele medicamente

În plus, stările patologice asociate, pot modifica diferite faze ale farmacocineticii substanţelor; deloc de neglijat este medicaţia pe care o primeşte pacientul, în special cea cronică, care poate să prezinte interacţiuni multiple cu substanţele administrate, cu apariţia de efecte adverse;sistemul nervos central poate produce rnodificări imunologice, cu creşterea riscului de producere a reacţiilor alergice.

4.1.4. Doze folosite în studiul experimental al medicamentelor

Doza eficace 50% = doza la care 50% din animale prezintă un anumit efect farmacodinamic (DE5o).

Doza letală minimală = doza la care 5% dintre animale mor

(DLos).Doza letală medie = doza la care mor 50% dintre animale sau la care 50% dintre

animale supravieţuiesc (DL50) după o administrare cronică.Doza letala absolută = doza la care 100% dintre animale mor (DLioo).

Calcularea acestor doze se face prin tatonare, constând în administrarea unor doze diferite de substanţa la mai multe loturi de animale, la care se urmareşte fie efectul farmacodinamic, fie letalitatea.

Raportul DL50 / DE50 este numit indice terapeutic (IT) sau factor relativ de securitate.

Indicele terapeutic oferă informaţii privind limitele de siguranţă ăn administrarea unei substanţe, prin direcţionarea atenţiei spre importanţa relaţiei între dozele eficace şi cele toxice.

5. Farmacocinetica

Farmacocinetica este acea parte a farmacologiei care studiază procesele de baza ale cineticii medicamentelor şi etapele prin intermediul cărora se realizează circulaţia acestora în organism, respectiv absorbţia, distribuţia, biotransformarea şi eliminarea medicamentelor din organism.

5.1. Procese de baza ale cineticii medicamentelor

Procesele de baza ale cineticii medicamentelor, care intervin în diverse etape ale circulaţiei acestora în organism sunt:

1. trecerea prin membrane (traversarea membranelor prin trei etape farmacocinetice: absorbţie, difuziune şi eliminare)

2. legarea de proteinele plasmatice şi tisulare în etapele de transport şi distribuire (fixare)

3. transformarea medicamentelor prin metabolizare (biotransformarea structurii chimice).

5.1.1. Transferul prin membranele biologice

Traversarea membranelor biologice este un proces care stă la baza tuturor proceselor farmacocinetice.

Tipuri de membrane biologice:- membrană celulară - care separă compartimentul intracelular de compartimentul intercelular (interstitial)

- membranele organitelor intracelulare- endoteliilc capilarelor - care separă compartimentul intravascular de compartimentul interstitial- epiteliile mucoaselor - care despart mediul intern al organismului de mediul extern intracavitar- epidermul pielii-desparte mediul intern al organismului de mediul extern.

Factorii ce intervin la transferul prin membranele biologice:a. Factori ce depind de substanta medicamentoasa:

- structura chimică- greutatea moleculară( masa moleculară)- constanta de disociere (pKa) şi gradul de disociere- liposolubilitatea formei nedisociate (coeficientul de repartiţie în lipide-apă)- doza si concentraţia

b. Factori ce depind de membrană b.l. - tipul membranei

1. lipidică, uşor permeabilă pentru medicamente lipofile şineionizabile (exemple: pielea, mucoasa bucală, mucoasa gastrică,epiteliul tubular renal);

2. lipidică cu pori, bine permeabilă pentru medicamente lipofile şineionizate şi limitat permeabila pentru medicamentehidrofile sj cumoleculă relativ mare (exemple:mucoasa intestinului subtire, a colonului.a rectului, mucoasa oculară, mucoasa nazală, mucoasa vezicii urinare);

3. lipidică, cu pori mari. permeabilă pentru medicamente lipofile. hidrofile şi cele cu molecula mare(exemple:alveole pulmonare, capilare din piele şi muşchi, placenta, bariera sânge/ficat şi ficat/bilă, bariera creier/sânge);

4. membrană poroasă permeabilă pentru medicamente cu masa moleculară mare până la 50.000 (glomerulii renali)

b.2. lipidele b.3. porii b.4. sistemele membranare active de transportb.5 polarizareab.6 starea fiziologică sau patologică a membranei

c. Factori ce depind de mediul de pe cele doua feţe ale membranei1. proteinele din mediul respectiv2. pH-ul mediului3. vascularizaţia şi debitul circulator local

Tipuri de transfer prin membranele biologice

Propietăţile fizico-chimice ale medicamentelor, esenţiale pentru procesul de trecere prin membrane sunt:

> dimensiunea moleculei> solubilitatea> coeficientul de partiţie> gradul de ionizare

În funcţie de proprietăţile sus-menţionate, medicamentele pot traversa membranele biologice prin urmatoarele mecanisme:

a. Transfer pasiv: - filtrare sau penetrare- difuziune simplă (pasivă)

b. Transfer specializat (activ) - transport activ

- difuziune de schimb- difuziune uşurată

a. Transferul pasiv

Filtrarea sau penetrarea implică trecerea medicamentului prin porii membranei, pentru substanţele medicamentoase hidrosolubile, în sensul gradientului de concentraţie sau electrochimic ţi diferenţei de presiune hidrostatică şi osmotică, până la anularea diferenţei.

Majoritatea membranelor celulare au pori de dimensiuni mici (cea. 6-8 A) care permit trecerea numai pentru medicamente de dimensiuni cu masa moleculară foarte mică (sub 100), ceea ce este rar întâlnit în domeniul medicamentului. Totusi, la nivelul majorităţii capilarelor există pori de dimensiuni relativ mari (60-80 A) care permit trecerea majorităţii medicamentelor, dacă nu sunt legate de proteinele plasmatice. Filtrarea poate fi favorizată de existenţa unui flux apos prin intermediul acestor pori. În acest sens, existenţa unor diferenţe transmembranare de presiune osmatică poate favoriza sau îngreuna filtrarea în funcţie de sensul acestor diferenţe.

Difuziunea simpla (pasiva), are loc la nivelul complexului lipoprotei membranar, pentru substanţele medicamentoase liposoluhile, nedisociate, în sensul gradientului de concentraţie până la egalizarea concentraţiei. Este în funcţie de gradul de ionizare şi deci de interrelaţia dintre pKa sj pH. Difuziunea simplă este un proces fizic, pasiv. Prima condiţie pentru traversarea membranei celulare prin acest mecanism este ca substanţa să fie liposolubilă, respectiv să aibă un coeficient de partiţie grăsimi-apă mare. Coeficientul de partiţie între grăsimi şi apă rezultă din solubilitatea relativă a medicamentelor între două faze nemiscibile: o grasime nepolară (ulei de măsline) sau un solvent organic (heptan, octanol), reprezentând membrana şi o solutâţie apoasă tampon (obişnuit la pH=7,4), reprezentând plasma.

Coeficientul de partiţie poate fi considerat ca masură a afinităţii relative a substanţei medicamentoase faţă de faza lipidica şi faza apoasă. Pentru stabilirea coeficientului de partiţie grasimi-apă a fost folosit iniţial uleiul de masline, iar în prezent se folosesc solvenţi organici lipofili ca octanolul (pentru modelarea trecerii prin mucoasa intestinală) sau heptanul, pentru traversarea barierei hematoencefalice.

În afară de liposolubilitate, difuziunea simplă este influenţată şi de polaritatea moleculelor, de gradul lor de ionizare.

Capacitatea de disociere depinde de coeficientul de disociere al substantei (pKa) şi de pH-ul mediului în care este dizolvată aceasta. Existenţa unor compartimente cu pH diferit realizează adevarate direcţionari ale difuziunii medicamentelor.

Pentru o substanţa acidă care disociază în soluţie apoasă conform reacţiei chimice:

AH <=> A + H+

unde AH este substanţa nedisociata (protonată), iar A- si H+ sunt componentele disociate în soluţie, există ecuaţia Henderson-Hasselbalch care arată că:

[AH]log ---------- =pKa-pH

în care [AH] este concentraţia formei nedisociate, iar [A"] concentraţia formei disociate şi care este echivalentă din punct de vedere matematic cu relaţia:

[A]mmmmmmmm = 10(pH-pKa)

[AH]

Cu cât pH-ul mediului este mai mic decât pKa-ul substanţei, cu atât medicamentul este mai puţin disociat, mai nepolar, adică mai liposolubil şi deci traversează cu mai multă uşurinţă membranele biologice şi invers, cu cât pH-ul mediului este mai mare decât pKa-ul substanţei, cu atât medicamentul disociază, este mai polar adică mai hidrosolubil şi deci traversează mai greu membranele biologice. Dacă luăm exemplul acidului acetilsalicilic (AAS), care are pKa =3,5, şi îi calculăm proporţia formei disociate în sucul gastric, la pH=1,5 şi în sânge la pH= 7,4, obtinem următoarele valori:

> în sucul gastric: [AAS disociat] / [AAS nedisociat] = 10(15"3,5) = 10("2) = 1/100, deci 99 % din molecule sunt nedisociate, nepolare, putând să traverseze membranele biologice.

> în sânge:[AAS disociat] / [AAS nedisociat] = 10(7'4"3,5) - 10(3'9) = aprox. 10000/1, adică numai 1 moleculă din 10000 este nedisociată, capabilă să traverseze membrana celulară, restul fiind polare, neliposolubile.Aceasta presupune că acidul acetilsalicilic poate trece cu uşurintă prin difuziune din

lumenul gastric în sânge, dar trece foarte greu invers, din sânge către lumenul gastric.Astfel de diferenţe de pH de o parte şi de alta a membranelor biologice crează un sens

al mişcării medicamentelor în organism, prin diferenţele de presiune de difuziune pe care le realizează. pH-ul acid creşte gradul de disociere a bazelor slabe şi scade ionizarea acizilor slabi, iar pH-ul alcalin creşte gradul de disociere al acizilor slabi şi scade ionizarea bazelor slabe. Uneori este posibilă modificarea în scop terapeutic a pH-ului anumitor compartimente în vederea dirijării circulaţiei medicamentelor. Este foarte bine cunoscut în toxicologie că alcalinizarea urinii favorizează eliminarea medicamentelor acide, pe când acidifierea sa, pe a celor alcaline, în ambele cazuri prin creşterea proporţiei formei polare, hidrosolubile, şi scăderea consecutivă a reabsorbţiei tubulare.

b. Transportul specializat (activ) este un mecanism în care moleculele incapabile de a traversa membrana prin difuziune simplă sunt transportate prin intervenţia unor sisteme transportoare specifice, active („cărăuşi"). Practic, molecula de medicament devine difuzibilă prin complexarea cu astfel de transportori, care preiau molecula de o parte a membranei şi o cedează de cealalta parte, transportorul circulând în forma legata într-o directie, şi liber, în cealalta, în cadrul unui proces ciclic. În mod obiţnuit acest sistem activ funcţionează împotriva gradientului de concentraţie, deci cu consum de energie.

Există şi situaţii când transportul se poate face în gradient de concentraţie sau de potenţial electric, în care caz nu necesită energie şi poartă numele de difuzie facilitată (uşurată).

Pinocitoza este o altă modalitate de transport activ, rareori întâlnită în cazul medicamentelor, care constă în înglobarea de către celulă a picăturii ce conţine substanţa dizolvată. Picătura este înconjurată de o porţiune de membrană, formând o veziculă, care apoi se detaşează de membrană, pătrunzând în citoplasmă. Sunt transportate astfel lipidele, glicerina, amidonul, vitaminele liposolubile (A, D, E, K), insulina, etc.

O serie de medicamente pot traversa membranele prin mai multe mecanisme: vitamina B12 (transport facilitat, difuziune pasivă), glicozidele tonicardiace (parţial transport activ, parţial difuziune pasivă), medicamentele cu molecule mici (difuziune şi filtrare).

5.1.2. Legarea de proteinele plasmatice

Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componenţa materiei vii. Din punct de vedere farmacocinetic, este foarte importantş legarea de proteinele plasmatice şi anume legarea de albumina, care reprezintă jumătate din proteinele plasmatice. Alte proteine, mai puţin importante cantitativ, beta-globulina şi alfa1-glicoproteina pot forma şi ele complexe, dar cu mult mai puţine substanţe, cu caracter bazic în special. Anumite globuline leagă specific hormoni (tiroxina, hormoni steroizi), vitamine (cianocabalamina, vitamine liposolubile), metale (Zn2+, Fe2+)

Albumina are o greutate moleculară de 66400 şi poate lega o serie de medicamente cu caracter acid precum şi unele (mai puţine) cu caracter bazic. Legarea moleculelor medicamentoase se face în principal la nivelul grupelor polare de pe suprafaţa proteinei (-NH3+ a lizinei, -NH+ a histinei, -S~ a cisteinei) prin forţe electrostatice. La fixarea medicamentelor mai pot interveni şi punţi de hidrogen, legături hidrofobe, forţe van der Waals. Legarea covalentă este o situaţie de excepţie. Fixarea moleculelor este influentată de conformaţia macromoleculei proteice, care determină disponibilizarea grupelor reactive ăi recunoaşterea moleculei de medicament datorită unor complementarităţi infrastructurale.

În mod obişnuit, fixarea are un caracter reversibil şi dinamic, conformându-se Yegii acţiunii maselor.

K 1 M + P<------- MP

K 2

unde:M = molecula de medicament,P = molecula de proteina,MP = complexul medicament - proteină,

K1 si K2 constantele vitezelor de asociere şi disociere ale complexului medicament - proteină

Fixarea reversibil se caracterizează prin 2 parametrii:-afmitatea, exprimată prin constanta de afinitate Ka, care rezultă din raportul:

Ka=k1/k2

-procentul de fixare, care rezultă din raportul dintre fracția legată și cantitatea totală de medicament din plasmă.

Măsura în care medicamentele se leaga de proteinele plasmatice depinde de următorii factori:

■ concentrația medicamentului,■ concentrația proteinei,■ afinitatea pentru locurile de legare.

5.1.3. Transformarea biochimică a medicamentelor

Multe medicamente suferă în organism transformări care le modifică proprietățile fizico-chimice și biologice. Sunt metabolizați mai ales compușii liposolubili. Metaboliții rezultați sunt mai polari și au în consecință o solubilitate mai scazută în grăsimi.

Reacțiile chimice prin care are loc metabolizarea medicamentelor sunt catalizate enzimatic și sunt de mai multe tipuri: oxidari, reduceri, hidrolizari și conjugari (cuplari).

Majoritatea proceselor de biotransformare a medicamentelor are loc în ficat, sub acțiunea enzimelor microzomale și nemicrozomale.

Enzime microzomale metabolizante ale medicamentelor se mai găsesc și în rinichi, mucoasa intestinală, glanda corticosuprarenala. Enzimele microzomale catalizeaza reacțiile de oxidare, reducere și gluconoconjugare ale multor medicamente și ale câtorva substanțe fiziologice endogene (acizi grași, hormoni steroidici, bilirubina).

În reacțiile de oxidare ale medicamentelor care conduc la formarea unor derivați hidroxilici, un rol deosebit de important revine sistemului enzimatic microzomal, cunoscut sub denumirea de monooxigenază, oxidază mixtă sau hidroxilază.

Reacțiile de oxidare produse sub acțiunea enzimelor microzomale din ficat sunt: dezalchilări oxidative, oxidări ale catenelor alifatice, oxidări ale compușilor aromatici, epoxidări, N-oxidări, sulfoxidări, dezaminări, desulfurări, S-demetilări.

Tot sub acțiunea unor enzime microzomale din ficat se produc și reacțiile de glucuronoconjugare (cu acidul uridin-difosfat glucuronic) la nivelul grupelor amino, carboxil, sulfhidril și oxidril.

Sub acțiunea unor enzime microzomale extrahepatice se produc reacții de azo și nitroreducere.

O serie de enzime nemicrozomale (libere, solubile) din ficat, plasmă și alte țesuturi catalizează alte biotransformări și anume: reacții de oxidare a unor alcooli, aldehide, amine, baze purinice, reacții de hidroliza a unor esteri. amine, peptide, reacții de transsulfurare, reacții de conjugare cu acid acetic, metil-derivați, sulfați, glicină, glutation, inclusiv formarea de ribonucleotide și nucleozide.

Tipul de reacție prin care se realizează metabolizarea unui medicament depinde de grupele funcționale prezente în moleculă, dupa cum urmează:

> grupele hidroxil alcoolice sunt oxidate sau glucuronoconjugate;> grupele hidroxil aromatice sunt glicino- sau glucuronoconjugate;> grupele aminoalifatice sunt eliminate (dezaminare) sau glucuronoconjugate;> grupele aminoaromatice sunt acetilate, glucuronoconjugate sau metilate> nucleele aromatice sunt hidroxilate.

Procesul de biotransformare constă, de obicei, în reducerea până la dispariție a activității medicamentului și grăbirea eliminării sale prin variate procese biochimice.

Biotransformarea poate modifica efectele unui medicament în unul din următoarele moduri:

1. Formând un metabolit inactiv dintr-un medicament activ.2. Formând un metabolit activ dintr-un medicament inițial inactiv.

3. Formând un metabolit activ dintr-un medicament inițial activ.4. Formând un metabolit toxic dintr-un medicament inițial netoxic (de ex., transformarea unui procent de fenacetină în anilină care dă methemoglobinemie). Alături de ficat, care este pricipalul țesut care realizează metabolizarea medicamentelor, există și alte țesuturi care prezintă o activitate de metabolizare a medicamentelor semnificativă: rinichiul, plămânii. tractul gastrointestinal și tegumentele.

Consecutiv administrării orale, o parte dintre medicamentele absorbite din tractul gastrointestinal și transportate pe calea sistemului venos port la ficat suferă procese de biotransformare într-o proporție semnificativă, ceea ce limitează într-un grad important biodisponibilitatea orală a acestor medicamente. Efectul poartă denumirea de efectul primului pasaj hepatic.

În faza I, metabolismul implică un sistem enzimatic de oxidare cu funcții mixte care, prin acțiunea sa, convertește medicamentul inițial la un metabolit mai polar (introducerea unui grup funcțional de tip -OH, -NH2, -SH), mărind solubilitatea în apă a medicamentelor, facilitând printre altele și eliminarea renală.

În faza II, grupul funcțional nou încorporat se combină cu un substrat endogen (acid glucuronic, acid sulfuric, acid acetic, aminoacid) pentru a forma un conjugat puternic polar.

Biotransformările au loc la diferite nivele în organism, dar majoritatea lor se petrec la nivelul microzomilor celulelor hepatice. În microzomi se găsesc enzimele care metabolizează majoritatea medicamentelor ce pătrund în celulă.

La acest nivel, au loc următoarele procese de metabolizare:1. hidroxilări (de ex., trecerea anilinei în paraaminofenol);2. dezaminări (trecerea amfetaminei în fenilcetonă);3. dezalchilări (dezalchilarea morfinei la normorfină);4. oxidări (oxidarea alcoolului etilic);5. dehalogenări (dehalogenarea halotanului);6. reduceri (reducerea cloramfenicolului);7. conjugări (ex. Glucurono și sulfoconjugare);8. metilări (cu ajutorul sistemului adenozil-metionină);9. acetilări (ex. acetilarea sulfamidelor);10. conjugarea cu aminoacizii;11. conjugarea cu glutation (metabolizarea clorbenzenului).

5.2. Absorbția medicamentelor

Absorbția medicamentelor reprezintă prima etapă farmacocinetica în care substanțele medicamentoase administrate în forme farmaceutice, pe diferite căi (naturale sau artificiale), trece de la locul de administrare în sânge, străbătând una sau doua membrane biologice.

5.2.1. Factorii care influentează absorbția

a. Factori generali - factori care influentează dizolvarea-factori ce influentează trecerea prin membrane

b. Factori particulari (specifici căii de administrare)- tipul de membrana biologică

- condițiile localesuprafata și grosimea membranei, vascularizatia, tipul de contact, conținut, pH

- efectul primului pasaj {tabel nr.I)- stare fiziologică sau patologică a căii de administrare și starea generală.

a naturaleb artificiale-injectabile-parenterale

(gr. para enteron = în afara intestinului)

a. Căile naturalea.l. La nivelul pielii-calea cutanată( aplicare pe și absorbție prin piele).

a.2. La nivelul mucoaselor> calea orală (per os) sau enterală (medicamentul este înghițit și se absoarbe prin

mucoasă gastric și/sau intestinală;> calea sublinguală (medicamentul este menținut în cavitatea bucală, sub limbă, iar

absorbția are loc la nivelul mucoasei sublinguale);> calea intrarectală (medicamentul este introdus ăn rect ți se absoarbe prin mucoasa

rectală);> calea respiratorie (medicamentul se administrează inhalator, iar absorbția are loc prin

mucoasele nazala, bronșiolară, alveolară);> calea oculară (medicamentul se administrează în sacul conjunctival, iar absorbția are

loc prin conjunctivă sau/și cornee);> calea intravaginală (medicamentul se introduce în vagin și se absoarbe prin mucoasa

vaginală);> calea uretrală (medicamentul se introduce în uretra și se absoarbe prin mucoasa

uretrală).

b. Căile artificiale-injectabile-parenteraleb.1. la nivelul sistemului cardiovascular (căile intravasculare): - intravenoasă

-intraarteriala.,- intracardiacă

b.2. la nivel tisular- căile extravasculare (subcutanată, intramusculară)

- calea intraosoasă (în măduva oaselor spongioase, scurte sau late) "b.3. la nivelul seroaselor

- căile intraseroase (intraperitoneală, intrapleurală, intrapericardică, intrarticulară, intrarahidiană sau subarahnoidiană, intraventriculară în ventriculii cerebrali

i

Căile de administrare pot fi utilizate pentru acțiune:> generală

Efectul primului pasajCăile de administrarePulmonarToate căile, excepție intraarterialPulmonar și hepaticOrala ăi rectală superioarăPulmonar, hepatic și intestinalOrală

Tabel nr. 1 Corelana cailor de administrare cu efectul primului pasaj

5.2.2. Căi de administrare a medicamentelor

> locală> generală și locală

Căile de administrare utilizate exclusiv pentru acțiune generală sunt: sublinguală intravenoasă, intracardiacă. subcutanată. intramusculară, intraosoasă.

Căile de administrare utilizate exclusiv pentru acțiune locală: oculară, imravaginală, intrauretrală, intraarticulară, intrapleurală, intrapericardică, intraventriculară

5.3. Distribuția medicamentelor în organism

Odată absorbit, medicamentul poate circula fie liber în plasmă, fie fixat in mod reversibil pe albuminele plasmatice. Din acest biorezervor, medicamentul se eliberează fracțional acționând numai în stare liberă. Substanțele liposolubile, acide și cu greutate moleculară mică au tendința de a se fixa mai ușor.

Medicamentul fixat nu poate fi eliminat prin rinichi și nici nu trece bariera hematoencefalica sau placentară. Uneori, această combinație poate avea și efecte nedorite, de exemplu, în cazul sulfamidelor, care dizlocuiesc bilirubina de pe proteinele plasmatice și accentuează icterul noului născut.

Distribuția în organism a medicamentelor poate fi uniformă sau selectivă pentru anumite compartimente.

În sistemul nervos central - medicamentele pătrund cu mai mare dificultate, datorită așa numitei bariere hematoencefalice, caracterizată printr-un spațiu interstițial, limitat și celulele gliale care căptușesc peretele capilar în exterior. Substanțele liposolubile difuzează mai ușor în SNC.

În țesutul adipos sau alte locuri de depozit. -medicamentele liposolubile se cumulează în concentrații înalte în țesutul adipos (ex. tiopentalul); metalele grele se concentrează în oase, vitamina B12 în ficat etc.

La locurile de excreție și metabolism-medicamentele hidrosolubile se acumulează mai repede la locurile de metabolizare și excreție: în ficat, dacă acesta este locul de biotransformare, în conținutul intestinal, dacă se secretă în bilă, în rinichi, dacă metabolifii se concentrează la nivelul tubilor renali.

Placenta prezintă o imensa suprafață de schimb și o barieră (relativ permeabilă) în calea unor medicamente. Analgezicele, hipnoticele, narcoticele, hormonii și antibioticele trec în circulația fetală, fapt de care trebuie să se țină seama (influența asupra centrului respirator, sistemului nervos, acțiuni teratogene etc.) când se administrează medicamente mamei.

Distribuția în lapte. Deoarece laptele este mai acid decât plasma, medicamentele bazice se vor concentra cu predilecție în lapte (ex. penicilina, streptomicina). În lapte pot trece și toxice precum: alcoolul, nicotina, bromurile, heroina.

După ajungerea lor în sânge, medicamentele sunt vehiculate de acesta către diverse aparate și sisteme distribuindu-le în întreg organismul. Rareori medicamentele se distribuie uniform în organism. Cel mai adesea ele se concentrază preferențial în diverse compartimente ale acestuia și nu reușesc să pătrundă în altele. În cazul în care medicamentele se distribuie în mod uniform, organismul poate fi considerat un singur compartiment și se vorbește depre modelul farmacocinetic monocompartimental. Alteori însă medicamentele se distribuie în două sau mai multe compartimente, astfel încât se vorbește despre modele bi- sau tricompartimentale. Între aceste compartimente medicamentele trec cu o anume viteză într-un sens și cu altă viteză în celălalt până când se instalează echilibre dinamice care fac ca medicamentul să se concentreze preferențial în anumite zone realizând uneori adevarate depozite.

Unul din aceste compartimente conține locul de acțiune farmacodinamica (receptorii farmacologici asupra cărora acționează medicamentul) și poartă numele de compartiment central, fiind compartimentul esențial din punct de vedere farmacodinamic. Un alt compartiment cu mare implicare clinică este compartimentul care conține sângele. Dacă sângele se găsește în compartimentul central există un paralelism între evoluția concentrației plasmatice și intensitatea efectului farmacodinamic. Dacă sângele nu este în compartimentul central nu mai există un astfel de parallelism, efectul putând să dureze mai mult sau mai puțin decât persistența medicamentului în sânge. Antiinflamatoarele, spre exemplu, persistă mai mult în zonele inflamate decât în sânge. Există și situații în care medicamentele realizează depozite în diverse zone ale organismului din care se eliberează lent ceea ce duce la o persistența îndelungată a efectului. Există și situații de modele tricompartimentale.Astfel se comportă, spre exemplu, medicamentele anestezice generale intravenoase. Anestezicele generale intravenoase sunt medicamente foarte liposolubile. După administrarea sa intravenoasa un astfel de medicament va pătrunde și se va concentra foarte repede în creier care este foarte bogat în lipide și foarte bine vascularizat. Aceasta va realiza foarte rapid o concentrație foarte înaltă a medicamentului în creier responsabilă de efectul farmacologic caracteristic (anestezia generală). Ulterior însă, prin intermediul sângelui, medicamentul se va redistribui inițial în țesutul muscular și ulterior în țesutul adipos bogate în lipide dar mult mai puțin vascularizate. Această redistribuire va scădea concentrația medicamentului în creier ceea ce va face să înceteze efectul farmacologic (efectul lor este de scurtă durată). Este de remarcat însă că dispariția efectului farmacologic este datorată redistribuirii medicamentului din creier către țesutul adipos și nu eliminării sale din organism. Dacă se administrează doze repetate frecvent se ajunge la o saturare a țesutului adipos care va impiedica redistribuirea, ceea ce face ca efectul să crească periculos de mult atât în ceea ce privește intensitatea cât și în ceea ce privește durata acestuia.

Foarte multe medicamente se leagă de proteinele plasmatice. De regula medicamentele se leagă reversibil de albumine, iar forma legată este inactivă, disponibilă pentru acțiune fiind numai forma liberă, nelegată. Forma liberă este cea care pătrunde în diverse țesuturi și organe și tot ea este cea care se elimină din organism prin metabolizare sau excreție urinară. Între forma liberă și cea legată se stabilește însă un echilibru dinamic, astfel încât proteinele plasmatice pot fi considerate unul din marile rezervoare de medicament din organism. Cu cât un medicament se leagă mai mult de proteinele plasmatice, cu atât concentrația formei libere va fi mai mică, medicamentul va fi mai puțin activ în sânge și va trece mai puțin spre țesuturi. Hipoalbuminemia (care poate să apară în sindromul nefrotic, în insuficienta hepatică, etc) poate crește toxicitatea medicamentelor prin creșterea concentrației formei libere. De asemenea, poate crește concentrația formei libere în cazul administrarii concomitente de medicamente care se leagă în procent mare de aceleași proteine, una din substanțe deplasând-o pe cealaltă și crescându-i efectul farmacodinamic. Spre exemplu, antiinflamatoarele nesteroidiene de tipul fenilbutazonei sau indometacinului pot să crească intensitatea de acțiune a medicamentelor anticoagulante orale de tipul acenocumarolului, crescând riscul de sângerări grave. Alte depozite se constituie în funcție de particularitățile medicamentului. Medicamentele foarte liposolubile se pot depozita în țesutul adipos. Fiind slab vascularizat tesutul adipos realizează depozite care se satureaza lent și eliberează ulterior medicamentul, de asemenea lent, pe o perioada lungă de timp. Medicamentele hidrosolubile se pot acumula în lichidul de edem, atunci când acesta există, ceea ce poate face necesar să se administreze doze relativ mari de medicament la debutul tratamentului, când bolnavul este edemațiat, doze care, eventual, să devină toxice când a disparut edemul. Asemenea treceri de la doza eficace la doza toxică nu sunt posibile însă decât în cazul utilizării unor doze relativ mari de medicamente cu indice terapeutic mic.

5.4. Eliminarea medicamentelor

Majoritatea medicamentelor se elimină din organism prin excreție urinară sau metabolizare hepatică. Alte căi de eliminare sunt posibile, dar reprezintă excepții: metabolizarea sub influența unor enzime sanguine (pseudocolinesteraza de exemplu metabolizează suxametoniul), eliminarea prin fanere (păr, unghii, cu importanta toxicologică în cazul arsenicului sau cu importanță terapeutică în cazul antimicoticelor), eliminarea prin saliva (importantă pentru tratamentul unor afecțiuni stomatologice sau pentru dozarea medicamentului), eliminarea prin laptele matern (cu implicații pentru sugar în cazul tratării femeilor care alăptează), eliminarea prin respirație (importanta în cazul substanțelor volatile sau pentru determinarea indirecta a alcoolemiei) etc.

Eliminarea medicamentelor prin excreție urinară se supune regulilor generale de funcționare a rinichiului și poate interesa medicamentul ca atare sau produșii de metabolism ai acestuia. Excreția urinară a medicamentelor se poate face prin filtrare glomerulară sau/și secreție tubulară. Cu cât un medicament se leagă mai puțin de proteinele plasmatice cu atât va filtra mai mult glomerular, cel mai adesea medicamentele având molecule de dimensiuni mici, filtrabile, dacă nu sunt legate de proteinele plasmatice.

În principiu se apreciază că excreția urinară este principalul mod de eliminare a medicamentelor hidrosolubile din organism. Acestea, pe de o parte se leagă puțin de proteinele plasmatice și filtrează mult glomerular, pe de alta parte, fiind polare, nu se reabsorb tubular astfel încât toată cantitatea filtrată glomerular se elimină ca atare prin urină. Aceasta face ca în caz de insufuciența renală să crească riscul de toxicitate a acestor medicamente necesitând o adaptare a dozelor și a intervalului între administrări, în funcție de gradul insuficienței renale.

Medicamentele liposolubile se elimină puțin prin excreție urinară. Pe de o parte se leagă mult de proteinele plasmatice și nu filtrează glomerular, pe de alta parte, fiind liposolubile, se reabsorb mult tubular astfel încât numai o mica parte din cantitatea filtrată glomerular ajunge să se elimine prin urină. Medicamentele liposolubile se elimină de obicei prin metabolizare hepatica. Trebuie avut însă în vedere că nici medicamentele care se elimină prin metabolizare hepatică nu sunt întotdeauna complet lipsite de riscuri în caz de insuficiență renală: dacă prin metabolizare rezultă produși activi biologic, eventual toxici, eliminarea acestora poate fi diminuată ceea ce conduce la creșterea riscului de reactii adverse.

Metabolizarea medicamentelor poate avea loc în diverse structuri (sânge, mucoasa tubului digestiv, etc.) dar în imensa majoritate a cazurilor metabolizarea are loc în ficat. Sunt eliminate prin metabolizare de obicei medicamentele liposolubile. Pe de o parte deoarece acestea nu se pot elimina prin excreție urinară (a se vedea mai sus), pe de alta parte deoarece, fiind liposolubile, străbat cu ușurință membranele biologice ajungând astfel în interiorul reticulului endoplasmic unde se găsesc enzimele capabile să le metabolizeze.Extrem de rar metaboliyarea medicamentelor este completă, până la bioxid de carbon și apă. Cel mai adesea în urma metabolizării rezultă substanțe cu polaritate crescută care se pot elimina mai ușor prin excreție urinară.AICI ERA O FIGURA( FIG 1, PAG 36)

De obicei, metabolizarea medicamentelor se face în 2 faze. Într-o prima fază au loc procese de oxidare, reducere sau hidroliză în urma cărora rezultă compuși mai activi din punct de vedere chimic. Această fază se desfășoară de obicei în interiorul reticulului endoplasmic sub actiunea așa-numitelor enzime microzomiale (noțiune de ordin experimental, microzomii fiind în fapt fragmente de reticul endoplasmic obținute prin centrifugare). De precizat că această activare chimică nu presupune și o activare farmacologică, un compus activ din punct

de vedere chimic nefiind întotdeauna și activ din punct de vedere farmacologic. Într-o a doua fază, compușii activi chimic rezultați din prima fază sunt supuși unui proces de sinteză, care constă de regulă dintr-un proces de conjugare (sulfoconjugare, glucuronoconjugare, acetilare etc.). Această a doua faza are loc de obicei în citoplasmă, cu excepția glucuronoconjugării, uridindifosfat-glucuronil-transferaza fiind o enzimă microzomială. Uneori, dacă medicamentul este suficient de activ chimic suferă direct reactiile celei de-a doua faze, fără să mai fie necesar un proces specific primei faze.

Cel mai adesea, în urma metabolizării rezultă substanțe inactive din punct de vedere biologic, deci are loc un proces de inactivare biologică. Există însă și situații când în urma metabolizării rezultă substanțe cu aceeași activitate biologică, dar mai polare, precum există și situații în care în urma metabolizării rezultă substanțe mai active biologic decât medicamentul inițial, având deci loc un proces de bioactivare. În unele situații avem de-a face cu substanțe complet inactive din punct de vedere biologic care devin active în organism prin bioactivare. Aceste substanțe se numesc de obicei promedicamente sau prodroguri. Astfel este cazul fenacetinei, inactivă ca atare dar care se transformă în paracetamol, un analgetic activ, al prednisonului, inactiv ca atare, care se transformă în prednisolon, activ etc.

5.5. Parametri farmacocinetici

Procesele farmacocinetice pot fi urmărite în organism cu ajutorul unor parametri măsurabili direct (parametri farmacocinetici primari) sau calculabili pe baza măsurătorilor biologice (parametri farmacocinetici secundari).Cei mai importanți parametri farmacocinetici sunt: concentrația plasmatică, volumul aparent de distribuție, clearance-ul și timpul de înjumătățire al medicamentului.

5.5.1. Concentrația plasmatică

Concentrația plasmatică (Cp) a medicamentului este principalul parametru farmacocinetic primar. Se obține în urma măsurării directe, prin diverse metode (chimice, imunologice, radiochimice etc), a concentrației realizată de medicament în plasmă.

Concentrația plasmatică a unui medicament variază în timp. După administrarea intravenoasa a unei doze unice Cp crește brusc, apoi scade treptat tinzând către 0 după un model exponențial. După o administrare care presupune absorbție (oral, subcutanat, intramuscular etc), Cp crește pe măsură ce medicamentul se absoarbe de la locul administrării, atinge un maxim și apoi scade progesiv ca în cazul administrării intravenoase. Datorită acestor variații temporale, Cp se măsoară în dinamică. Pentru comparații între bolnavi, între medicamente sau între diferite căi de administrare pentru același medicament se utilizează parametri sintetici ai Cp cum ar fi vârful concentrației plasmatice sau aria de sub curbă variației în timp a concentrației plasmatice (ASC în limba română sau AUC în limba engleză). În general ASC a unui medicament este considerată o măsură a expunerii unei persoane la medicamentul respectiv.

FIGURA 2Dacă medicamentul se distribuie după un model farmacocinetic monocompartimental sau dacă receptorii și sângele sunt în același compartiment în cazul modelelor farmacocinetice bi- și tricompartimentale, concentrația plasmatică a medicamentului evoluează paralel cu intensitatea efectului terapeutic sau toxic, putând fi un instrument de lucru util îndeosebi în cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic. Concentrația

plasmatică permite de asemenea calcularea a o serie de alți parametri farmacocinetici secundari cum ar fi volumul aparent de distribuție, biodisponibilitatea, clearance-ul etc.

5.5.2. Volumul aparent de distribuție

Cunoscându-se concentratia plasmatică și doza administrată intravenos se poate calcula volumul aparent de distribuție Vd al unui medicament după formula:

DVd= --------

Cp

unde Vd = volumul aparent de distribuție, D = doza administrată iar Cp = concentrația plasmatică realizată în urma administrării dozei D.

Acest parametru oferă date informative privind distribuirea medicamentului în organism. Dacă se obțin valori egale cu ale anumitor compartimente bine cunoscute ale organismului se poate aprecia ca medicamentul se distribuie în principal în acele compartimente. Spre exemplu, pentru un bărbat de 70 kg, volumul plasmei este de aproximativ 3 1, volumul sângelui total de 5,5 1, volumul apei extracelulare de 12 1, iar volumul întregii ape din organism de 42 1. Dacă se obțin valori mult mai mari decăt volumul întregii ape din organism (de pildă în jur de 70 1 în cazul digoxinei) se poate aprecia că medicamentul realizează depozite în organism, fară să se poată preciza unde sunt situate acele depozite.

Volumul aparent de distribuție calculat pe baza concentrației plasmatice realizată în urma administrării intravenoase a unui medicament este o constantă pentru medicamentul și bolnavul respectiv. Dacă după administrarea medicamentului pe altă cale decât cea intravenoasă se obțin volume de distribuție mai mari, rezultă că medicamentul înregistrează pierderi în procesul de absorbție, ceea ce permite calcularea biodisponibilității medicamentului și adaptarea dozelor pentru fiecare cale de administrare.

5.5.3. Biodisponibilitatea

Din punctul de vedere al medicului terapeut, un parametru relativ larg utilizat în legătură cu absorbția este biodisponibilitatea. Aceasta reprezintă procentul de medicament din cantitatea administrată disponibil pentru acțiune (în principiu medicamentul ajuns în circulația sistemică). Pentru calcularea acestui parametru se pornește de la convenția că, în cazul administrării intravenoase, biodisponibilitatea este 100 % și se calculează cât medicament este disponibil pentru acțiune în cazul altor administrări, comparativ cu administrarea intravenoasa. Atunci când biodisponibilitatea este mai mică de 100% intervin pierderi: distrugere ale medicamentului la locul administrării, absorbție incompletă (medicamente parțial polare), metabolizare a medicamentului la prima trecere prin ficat (fenomen de prim pasaj hepatic) în cazul administrării orale etc.

Biodisponibilitatea poate fi influențată de forma farmaceutica. Soluțiile au în general o biodisponibilitate mai bună decât comprimatele. În cazul comprimatelor biodisponibilitatea poate să varieze de la o firm producatoare la alta, cel mai adesea în funcție de excipient (material inert din punct de vedere biologic utilizat pentru constituirea formelor farmaceutice) sau de modul de preparare a formei farmaceutice.

Biodisponibilitatea poate fi influențată și de starea pacientului: poate fi modificată în afecțiuni ale tubului digestiv, iar pentru medicamentele care suferă un fenomen de prim pasaj hepatic poate fi crescută în insuficiență hepatică sau în cazul micșorării debitului circulator al ficatului (insuficiență cardică, hipertensiune portală etc.).

Dupa cum se arata mai sus, biodisponibilitatea reprezintă procentul, din cantitatea de medicament administrată, disponibil pentru acțiune. Dacă se cunoaște concentrația plasmatică (Cp) și volumul aparent de distribuție (Vd) se poate calcula cantitatea totală de medicament din organism (Q):

Q = Vd x Cp

Pentru calcularea biodisponibilității se pornește de la premisa că în cazul administrării intravenoase toată cantitatea de medicament administrată este disponibilă pentru acțiune, deci biodisponibilitatea în acest caz este 100%. În acest context, pentru oricare altă cale de administrare care presupune în general procese de absorbție, biodisponibilitatea procentuală (Bd%) va fi:

Qx Vd* C P x Cpx Cpx

Bd%=------ x 100= -------------- x 100=----------- x 100 Qiv Vd x Cpiv Cpiv

unde Qx și Cpx reprezintă cantitatea și, respectiv, concentrația plasmatică a medicamentului pentru calea de administrare luată în considerație (oral, intramuscular etc.) iar Qiv și Cpiv , pentru calea de administrare intravenoasa.

Foarte important este momentul determinării concentrației plasmatice și, de aceea, fie se apelează la vârful concentrației plasmatice, fie, cel mai bine, se face apel la aria de sub curba de variație în timp a concentrației plasmatice (ASC). În acest ultim caz formula biodisponibilității devine:

ASCX

Bd% =--------- x 100ASCiv

Valori mici ale biodisponibilității presupun de regulă pierderi de medicament, fie în procesul de absorbtie, din considerente care țin de substanța activă, de forma farmaceutică sau de particularitățile bolnavului, fie pe parcursul drumului străbătut de medicament de la locul administrării până în sânge (de pildă, metabolizare la primul pasaj hepatic în cazul administrării orale).

5.5.4. Clearance-ul medicamentului

Clearance-ul unui medicament este probabil eel mai important parametru farmacocinetic. În clinică se lucrează în mod obișnuit cu clearance-ul plasmatic al medicamentului care reprezintă volumul de plasmă epurat complet de medicament în unitatea de timp și se calculează pe baza variației concentrației plasmatice a medicamentului în timp după o administrare unică, conform formulei:

DCI= ---------

ASCunde CI este clearance-ul plasmatic al medicamentului, D este doza administrată, iar ASC este aria de sub curba de variatie în timp a concentrației plasmatice.

Clearance-ul plasmatic al unui medicament permite stabilirea dozelor necesare menținerii constante a unei anumite concentrații plasmatice de medicament. Presupunând că dorim să menținem constantă concentrația plasmatică de c mg/ml, rezultă că în fiecare minut se elimină din organism (c x CI) mg, care vor trebui substitute. Presupunând o absorbție de 100%, doza necesară menținerii constante a unei concentrații c, pentru un medicament al cărui clearance plasmatic este CI, va fi:

D = c x CI x t

unde t este intervalul între administrări măsurat în minute.

Așa cum a fost prezentat mai sus clearance-ul plasmatic al unui medicament nu ține seama de modul în care se elimină medicamentul din organism - prin metabolizare, prin excreție urinară etc. - și de aceea se mai numește și clearance total. Clearance-ul total este format din suma clearance-urilor diferitelo organe, prin clearance de organ înțelegând volumul de plasmă epurat complet de medicament în unitatea de timp de către organul respectiv. Se apreciază că diferitele clearance-uri de organ sunt aditive, astfel încât se poate scrie:

Cltotal =Clrenal + Clhepatic+ Clalte organe

Clearance-ul de organ depinde de capacitatea intrinsică a organului de a epura un medicament, numită în general clearance intrinsec (Clint) şi de debitul sanguin al organului respectiv (Qs), conform ecuatiei:

Clint

Clorg = Qs -------------

Q+CL int

Aceasta arată ca un organ epurează cu atât mai mult un medicament cu cât capacitatea sa de epurare este mai mare şi cu cât este mai bine irigat. Când clearance-ul intrinsec este foarte mic raportat la debitul sanguin al organului respectiv, practic epurarea medicamentetului prin organul respectiv nu este influenţată de debitul sanguin. Dacă însă capacitatea intrinseca de epurare a unui medicament prin organul respectiv este foarte mare, epurarea medicamentului prin acel organ poate fi influenţată de modificarea debitului sanguin. Astfel se explică faptul că metabolizarea hepatică a medicamentelor care suferă un fenomen de prim pasaj hepatic poate fi scăzută în anumite situaţii patologice care scad debitul sanguin hepatic, cum este, spre exemplu, insuficienţa cardiacă sau administrarea de medicamente care deprimă contractilitatea cordului.

Întrucât parametrii funcţionali ai activităţii renale sunt mult mai uşor de investigat decât parametrii funcţionali ai altor organe, obişnuit caracterul aditiv al clearance-urilor de organ se exprimă prin ecuatia:

Cltotal = Cl renal +Clnerenal

Aceasta permite apreciarea contribu’iei rinichilui la eliminarea unui anumit medicament din organism. Spre exemplu, pentru digoxină, care are un clearance plasmatic de 130 ml/min şi se elimină 60% prin excreţie urinară, clearance-ul renal este:

130 x 60/100 = 78 ml/min

iar clearance-ul nerenal va fi:

130 - 78 = 52 ml/min

deci influenţat mult de starea funcţionala a rinichiului.

5.5.5. Timpul de înjumătăţire

Faptul că în unitatea de timp se elimină o proporţie constantă din cantitatea totală de medicament din organism, face ca timpul necesar epurarii complete a medicamentului să nu depindă de cantitatea acestuia în organism. Timpul necesar epurarii complete a medicamentului din organism tinde exponential către 0 şi este relativ dificil de determinat experimental. Mult mai comod de determinat este însă timpul de înjumătăţire plasmatică (T1/2), definit ca timpul necesar pentru a se reduce la jumătate concentratia plasmatică. În cinetica de ordinul I acest parametru are o valoare constantă pentru aceeaşi substanţă, indiferent de cantitatea totală de medicament din organism.

În principiu, dacă după fiecare T1/2 concentraţia plasmatică ajunge la jumătate, teoretic aceasta nu atinge niciodată valoarea 0, ci tinde către această valoare. După un timp de 4 ori mai mare decat T1/2 concentraţia plasmatică ajunge insă la 1/16 din valoarea iniţială, valoare considerată ăn general neglijabilă şi de aceea se apreciază că un medicament se elimină complet din organism după un timp de patru ori mai lung decât timpul de înjumătăţire.

Dacă medicamentul se administrează la intervale de timp mai mici decât 4 x T1/2, de fiecare dată noua administrare se aplică peste o cantitate de medicament restantă, ceea ce face ca medicamentul să se acumuleze în organism. În aceste condiţii, cantitatea totală de medicament din organism creşte progresiv şi, odată cu ea, creşte de asemenea cantitatea de medicament eliminată în unitatea de timp, deoarece proporţia de epurare nu se modifică. Această creştere este continuă până când cantitatea de medicament din organism atinge o valoare atât de mare încât proporţia de epurare aplicată acestei valori este egală cu doza administrată. Din acel moment, doza administrată este egală cu cantitatea epurată între administrări, iar cantitatea totală de medicament din organism se menţine constantă, în platou. Pentru digitoxină, spre exemplu, care are o proporţie de epurare de cea. 10% în 24 de ore, dacă se administrează zilnic 0,1 mg de medicament, cantitatea totală din organism creşte pană când atinge valoarea de 1 mg; din acel moment ea se menţine în platou, deoarece zilnic se administrează 0,1 mg şi zilnic se elimină 10% din 1 mg, adică 1 mg x 10/100 = 0,1 mg. Se apreciază că timpul necesar atingerii platoului este de 4 ori mai mare decât T1/2.

În mod evident concentraţia în platou depinde de doza administrată, intervalul între administrări şi proporţia de epurare în intervalul de timp între administrări considerat ca unitate de timp. În mod obişnuit însă, nu se lucreaza cu proporţia de epurare ci cu valoarea clearance-ului plasmatic, astfel încât, concentraţia în platou se calculează dupa formula:

DCpl= -----------

C l x i

unde prin Cp’ s-a notat concentraţia în platou, D este doza administrată, i este intervalul intre administrări, iar CI este clearance-ul plasmatic al medicamentului.

Timpul de înjumătăţire depinde de volumul de distribuţie şi de clearance-ul plasmatic al medicamentului, putând fi calculat după formula:

Vd VdT1/2 = (ln(2))x -------= 0,696 x ------------

CI CI

unde Ti/2 este timpul de înjumătăţire, Vd este volumul aparent de distribuţie, iar CI este clearance-ul plasmatic al medicamentului.

6. Farmacodinamie

În urma contactului dintre o substanţă activă (medicament) şi organism (substratul reactiv) se pot declanşa fenomene fizice (mai rar) sau fenomene biochimice (mai frecvent) a căror intensitate depinde de numeroşi parametri cum ar fi sensul (stimulator-excitant sau inhibitor-deprimant), intensitatea, selectivitatea, potenţa, latenţa, durata (timpul de înjumătăţire), tipul şi locul de acţiune al medicamentului.

O acţiune farmacodinamică poate fi manifestată în sensul amplificării sau deprimării unui proces fiziologic sau fiziopatologic, deoarece medicamentele nu crează funcţii noi în organism. Sensul stimulator rezultă prin stimularea unei funcţii, dar şi prin deprimarea unei functii antagoniste (exemplu: adrenalina -stimulator al SNV simpatic- produce tahicardie şi midriază la fel cu atrophia -blocant al SNV parasimpatic- deoarece SNV parasimpatic este antagonistul fiziologic al SNV simpatic).

Sensul inhibitor apare prin inhibiţia unei funcţii sau prin stimularea excesiva a funcţiei respective până la epuizarea ei (exemplu: deprimarea tonusului SNC, inclusiv a centrului respirator bulbar, apare prin deprimarea SNC-narcotice, hipnotice-, dar şi prin excitante SNC- cafeina, nicotina, stricnina, atropina-, la doze mari.

Unele medicamente pot produce stimularea unor funcţii şi inhibarea altor funcţii.(exemplu: morfina deprimă centrul tusei şi centrul respirator, dar stimulează centrul vomei).

Selectivitatea -este proprietatea unei substanţe medicamentoase de a influenţa un teritoriu cât mai limitat din organism şi de a avea un numar cât mai limitat de acţiuni farmacodinamice.

Potenţa-este capacitatea unei substanţe de a avea activitate biologică. Se exprimă prin dozele eficace (DE). Cu cât DE sunt mai mici, cu atât potenţa este mai mare. Pentru compararea potenţei se determină raportul dozelor echiactive( doze ce produc efect egal) Potenţa relativa se exprimă prin raportul dozelor eficace 50%(DE5o).

Potenţa este dependentă de proprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice ale substanţei (în special de afinitatea pentru substrat, adică de numărul de receptori ocupaţi de substanţă) precum şi de organismul asupra căruia acţionează medicamentul. S-au observat potenţe diferite la indivizi diferiţi datorită polimorfismului enzimatic dar şi datorită reactivităţii individuale.

Durata acţiunii unei substanţe active = prin calcularea. timpului de înjumătăţire Tl/2 în sânge, adică timpul în care se menţine în organism o jumătate din doza administrată. Acest timp poate varia de la câteva minute la caţiva ani. De exemplu, papaverina are o semiviata biologică de 100 de minute, iar fenilbutazona de 72 de zile.

Intensitatea acţiunii (eficacitatea maximă) depinde în primul rând de doza administrată. Cu cât doza este mai mare, cu atât efectul este mai intens, până se obţine un efect maximal care nu poate fi depăşit. Există de asemenea o doza care produce jumătate din efectul maximal. Aceasta se numesje DE50.

În general, când se administrează o substanţă într-un sistem biologic, ceea ce frapează la un prim abord este că efectul este dependent de doza. Cu cât doza este mai mare, cu atât efectul este mai intens, până când se obţine un efect maxim care nu mai poate fi depăşit.

100 %

50%

Doza (C)

Fig. nr. 3 Evolutia efectului unui medicament asupra unui sistem biologic, in functie de doza administrata (relajia doza/efect)

Această curbă corespunde unei anume relaţii matematice:

Emax xC

E =----------------C + DES0

unde E reprezintă efectul, C reprezintă concentraţia sau doza substanţei, Emax reprezintă efectul maxim care se poate obţine în sistemul respectiv, iar DE50 reprezintă doza care produce jumătate (50%) din efectul maxim ce se poate obţine în acel sistem.Această relaţie este bine cunoscută în chimie sub numele de legea acţiunii maselor. Ea descrie cantitatea de enzimă (E) care a fixat substratul specific, în funcţie de cantitatea totală de enzimă capabilă să fixeze substratul (Emax), şi de concentraţia în substrat (C).

Fixarea enzimei de substrat se face în mod specific datorită unei anume afinităţi chimice pe care o au moleculele substratului faţa de moleculele de enzimă şi invers, legarea făcându-se stoichiometric. Aceasta presupune ca şi în cazul medicamentelor, în sistemele biologice există anume molecule care au anume afinitate specifică faţă de moleculele de medicament formând cu acestea complexe specifice. Aceste molecule endogene cu afinitate specifică faţă de medicamente se numesc molecule receptoare sau receptori farmacologici. Dacă se notează medicamentul cu A şi receptorul farmacologie cu R se poate presupune că în cazul acţiunii medicamentelor asupra sistemelor biologice are loc o reacţie chimică reversibilă de formare de complexe medicament-receptor (AR) la fel cum se formează complexe enzima-substrat. Se poate deci scrie:

KlA + R ---------► AR ------------► E

------------

K2

Conform acestei relaţii efectul E al unui medicament A asupra unui sistem biologic este cu atât mai intens cu cât se formează mai multe complexe medicament-receptor AR prin unirea reversibilă a moleculelor de medicament A cu molecule de receptor R. Capacitatea de a se forma complexe medicament-receptor (AR) este cu atât mai mare cu cât raportul între viteza de formare a complexelor, notată Kl, ţi viteza de desfacere a acestora, notata K2, este mai mare. Acest raport se numeşte în mod obişnuit constantă de afinitate, notata Ka:

Ka = K1/K2

Corespunzător, raportul invers poartă numele de constantă de disociere, notată Kd: \

Kd=K2/Kl

Pe de altă parte curba doză-efect poate fi considerată o curbă cumulată a unei curbe Gauss-Laplace (o integrala a unei curbe Gauss-Laplace sau aria de sub o curbă Gauss-Laplace) ca in fig. nr. 4.

O astfel de curbă Gauss nu poate fi datorată decât distribuţiei particularităţilor funcţionale ale receptorilor farmacologici. În acest context minimul curbei doză-efect se corelează cu sensibilitatea maximă a receptorilor farmacologici, maximul acestei curbe se corelează cu numărul total de receptori, panta acestei curbe se corelează cu forma curbei Gauss din care provine. Din astfel de considerente cercetarea relaţiei doză-efect oferă importante relaţii despre receptorii farmacologici. În mod obişnuit, se preferă îndreptarea acestei curbei doză-efect prin logaritmare, adică se reprezintă efectul procentual în funcţie de logaritmul dozei utilizate. Aceasta modifică forma curbei care dobândeşte astfel aspectul unei curbe sigmoide {fig.5) având o porţiune mijlocie (între 20% şi 80% din efectul maximal) dreaptă (rectilinie). Întrucât în majoritatea cazurilor se utilizează logaritmul în baza 2, această reprezentare grafică mai este cunoscută şi sub numele de reprezentare semilogaritmică (fig. nr.5

În asemenea condiţii se poate aprecia că două medicamente care realizează curbe doză-efect cu acelaşi minim, acelaşi maxim şi aceeaşi pantă actionează pe aceeaşi populaţie de receptori farmacologici, bineînţeles numai dacă este vorba şi de acelaşi efect. Aceasta

Fig.nr.4. Reprezentarea unei relafii doză-efect ca o curba cumulată a unei curbe Gauss-Laplace. Se poate constata că cele două curbe (curba Gauss şi curba cumulată debutează în acelaşi punct şi se termină în acelaşi punct pe axa orizontală astfel încât se poate spune că efectul maxim se corelează cu numarul total de receptori farmacologici din sistem

Fig. nr. 5. Reprezentarea logaritmică a relaţiei doză-efect pentru două medicamente notate a şi b.

deoarece este greu de presupus că pot există două populaţii diferite de receptori farmacologici care să aibă aceeaşi afinitate maximă, aceeaşi distribuţie Gaussiana a afinităţii şi acelaşi număr în sistemul biologic respectiv. În fig. nr. 5 medicamentele a şi b sunt două medicamente care acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori.

Desi acţionează pe aceeaşi populaţie de receptori, se poate constata că pentru a obţine o aceeaşi intensitate a efectului, de fiecare dată este nevoie de doze mai mici din substanţă a decât din substanţa b. Curba doză-efect a substanţei a este situată la stânga curbei doză-efect a substanţei b. În legătură cu acest aspect, se descrie un parametru care poartă numele de potenţă. Potenţa unui medicament este cu atât mai mare cu cât, pentru a obţine un anume efect, sunt necesare doze mai mici. În practică farmacologică aprecierea potenţei unui medicament se face ţinând seama de valoarea dozei care produce jumătate din efectul maximal, doza notată obişnuit cu DE50. Cu cât DE50 este mai mică cu atât potenţa este mai mare. În exemplul din fig. nr. 5 medicamentul a are potenţa mai mare decât medicamentul b. Potenţa depinde în primul rând de afinitatea receptorilor farmacologici pentru medicamentul respectiv. Când afinitatea este mică este nevoie de o concentraţie mare de medicament pentru a se forma un anume număr de cupluri medicament-receptor şi deci potenţa este mică.

Tipul de acţiune al medicamentului cuprinde mai multe aspecte şianume:

A. 1. acţiune principală care are o anume intensitate şi pentru care medicamentul este utilizat în terapeutică;

A. 2. acţiune secundară - de obicei de intensitate mai slabă şi care poate fi benefică (ex. acţiunea euforizantă a glucocorticoizilor) sau adversă (ex. uscăciunea gurii după atropina);B.l. acţiune locală (pe tegumente - topică- sau în tubul digestiv);B. 2. acţiune generală sau sistemică ce apare după absorbţia substanţei;C. l. acţiune reversibilă ce durează până la eliminarea sau inactivarea substanţei administrate; C.2. actiune ireversibilă.

Locul de acţiune al medicamentului poate fi la nivelul întregului organism sau la nivel celular, molecular şi submolecular.

La locul de acţiune se manifestă grade diferite de specificitate:> acţionează nespecific şi doar la concentraţii înalte (ex. anestezicele generale)> specific - realizează efecte farmacodinamice în urma interacţiunii cu "locusuri"

specializate = receptori.

6.1. Locul acţiunii medicamentelor

În cadrul caracteristicilor acţiunii farmacodinamice, un rol de seama revine locului de acţiune a medicamentului în organism. Această acţiune poate fi evidenţiată la nivelul întregului organism (acţiuni descrise de farmacologia clasică) sau la nivel celular şi molecular (acţiuni descrise de farmacologia biochimică).

Dacă se studiază mecanismul prin care moleculele unui medicament işi exercită influenţa asupra funcţiilor fiziologice, se observă că la locul de acţiune se manifestă grade diferite de specificitate. Există medicamente care acţionează nespecific, producând acţiunile la concentraţii înalte (de ex. anestezicele generale). Totuşi, majoritatea medicamentelor folosite în terapeutică işi exercită acţiunea la doze mici, realizând efecte farmacobiochimice în urma interacţiunii cu locuri ,,specializate" din ţesuturi, reprezentate prin macromolecule. În urma interacţiunii medicamentului cu aceste locuri se declanşeaza o reacţie în lanţ care, în

final, duce la apariţia efectului farmacologie. Locul „specializat" din ţesut a fost numit receptor.

Acest termen se atribuie, de regulă, acelei componente tisulare care îndeplineşte urmatoarele criterii:

• Un receptor este o macromolecula purtătoare de locuri cu proprietăţi de recunoaştere chimică pentru o molecula endogenă sau pentru un anume xenobiotic.• Specificitatea locurilor de pe macromoleculele receptoare,pentru o anume moleculă endogenă, este determinată genetic, iar acromolecula receptor are o funcţie genetic determinată.• Legarea cu o moleculă endogenă sau cu un xenobiotic trebuie să determine modificări specifice în starea receptorului (numit „stimul"), modificări care să genereze un lant de evenimente metabolice şi care se vor finaliza într-un răspuns.• Iniţierea răspunsului în urma legării de receptor nu depinde de regulă de formarea sau desfacerea unor legături covalente cu agonistul.

Pentru a caracteriza un receptor este necesar a cunoaşte:• molecula endogenă sau xenobioticul care acţionează asupra sa;• ţesutul specific „ţintă", asupra căruia se acţionează;• tipul de răspuns obţinut.

Capacitatea unei molecule endogene sau a unui medicament de a se combina cu un receptor, a fost numită afinitate, în timp ce proprietatea de a produce un răspuns consecutiv ocupării receptorului a fost definită ca eficacitate sau activitate intrinsecă. Noţiunile de afinitate şi eficacitate s-au dovedit utile în diferenţierea acţiunilor „agoniste", „parţial agoniste" şi „antagoniste" faţă de receptori, noţiuni care vor fi explicate ulterior. Introducerea unui medicament în organism nu implică în mod necesar combinarea tuturor moleculelor sale cu receptori specifici.

Medicamentul se mai fixează şi pe alte locuri în ţesuturi, fără a declanşa vreun efect.Aceste locuri au fost numite receptori „muţi".

Din informaţiile acumulate până în prezent, s-a dovedit existenţa mai multor tipuri de receptori. Deosebim, astfel, după localizare: a) receptori membranari;

b) receptori citoplasmatici;c) receptori nucleari.

O clasificare exactă a receptorilor este dificil de făcut, având în vedere cunoştinţele noastre incomplete despre natura receptorilor. Totuşi, pentru găsirea unui limbaj comun în literatura ştiinţifică, se foloseşte fie clasificarea după agonişti (receptori ..muscarinic", receptor „nicotinic"), fie cea care are în vedere efectele antagoniştilor şi care este considerată mai exactă. În ultimele decenii, o comisie internaţională de farmacologi se ocupă de caracterizarea şi clasificarea receptorilor, oferind indicaţii asupra modului în care se caracterizează şi se denumesc receptorii cunoscuţi sau recent descoperiţi. Se cunosc aproximativ 900 de receptori şi se estimează că în urmîtorii zece ani vor fi identificaţi câteva mii.

6.2. Interacţiunea medicament - receptor

Multe dintre presupusele evenimente ale acestei interacţiuni sunt rezultatul unor laborioase calcule matematice şi mai puţin al unor date experimentale.

Medicamentul care prezintă afinitate fată de un anumit receptor (prin afinitate intelegând posibilitatea fixării medicamentului, cu formarea unui complex) determină, în urma fixării, o anumită activitate intrinsecă care este, de fapt, capacitatea medicamentului de a produce o rearanjare a macromoleculei receptorului prin transfer de forţe, de radicali sau prin modificări de configuraţie. Această rearanjare permite apoi declanşarea altor modificări cum ar fi, de exemplu, deschiderea porilor, transferul de sarcini sau activarea enzimatică.

Receptorii sunt macromolecule de natură proteică sau glicoproteică care intervin în transmiterea semnalului biologic de la mesagerii primari către celulele ţintă din organism.

Mesagerii primari sunt: mediatori chimici (adrenalina, noradrenalina, acetilcolina, dopamina), substanţe biologic active (serotonina, histamina, prostaglandine, leucotriene, etc), hormoni (glucocorticosteroizii, insulina)

La nivelul receptorului există două zone de specificitate care sunt foarte importante pentru recunoasterea moleculelor endogene sau a xenobioticelor şi pentru transmiterea informaţiei postreceptor: situsul de activitate şi situsul de afinitate.

Medicamentele care acţioneazaă atât la nivelul situsului de activitate cât şi a situsului de afinitate al receptorului au fost numite agonisii.

Medicamentele care interacţionează cu receptorii prevenind exercitarea acţiunii unui agonist au fost numite antagonişti farmacologici specifici. Antagonismul poate fi competitiv când competiţia se desfăşoară pentru locul de afinitate al receptorului şi în acest caz creşterea progresivă a concentraţiei antagonistului inhibă răspunsul dat de agonist şi invers.

În afara antagonismului competitiv discutat, care presupune reversibilitatea complexului medicament-receptor, există şi substanţe care formează legături stabile cu receptorii, determinând o blocare a acestora.

Acest tip de antagonism a fost numit antagonism competitiv ireversibil şi este folosit de farmacologi ca instrument de lucru în cercetările de izolare a receptorilor.

Antagonismul necompetitiv. Antagoniştii necompetitivi previn exercitarea efectelor de către agonişti prin combinarea cu un loc altul decât locul activ de pe receptor.

Antagonismul partial (dualism competitiv). Se întâlnesc situaţii în care două medicamente sunt administrate simultan şi acţionează asupra aceluiaşi receptor, dar diferă doar prin activitatea lor intrinsecă. Un exemplu este oferit de către antagoniştii morfinei, nalorfina şi Jevalorfanul, care au o astfel de acţiune.

Antagonismul multiplu. Se foloseşte termenul de antagonism multiplu pentru acele substanţe care pot exercita concomitent o varietate de acţiuni ca: parţial agonist, antagonism competitiv şi antagonism necompetitiv.

Agonism-antagonism. Sunt substanţe ce pot avea o acţiune de stimulare asupra unui anumit tip de receptor şi de inhibare asupra altui tip de receptor, din aceeaşi familie de receptori (ex. receptori opioizi),

Agoniştii şi antagoniştii pe acelaşi receptor se pot deplasa reciproc de pe receptor proces care depinde de acţiunea legii maselor

În condiţiile asocierii a două medicamente care acţionează în acelaşi sens se produce un sinergism medicamentos, care poate fi:

> de sumare când efectul rezultat este egal cu suma efectelor celor două substanţe, situaţie care se realizează atunci când acestea acţionează la acelaşi nivel (ex. asocierea între atropină şi derivaţii de scopolamină);

> de potenţare când efectul rezultat este mai mare decât suma efectelor celor două substanţe, situaţie care se realizează atunci când acestea acţionează la diferite niveluri (ex. asocierea clorzoxazonă, care blocheaza la nivel spinal receptorii muscarinici şi diazepam

agonist la nivelul receptorului GABA, realizează potenţarea efectului miorelaxant determinat de fiecare în parte).

Producerea răspunsului farmacologic

În funcţie de consecinţele legării unui agent farmacologic cu receptorul, putem deosebi:

1. Receptori ionotropi - legarea duce la deschiderea sau închiderea unui canal ionic legat de receptor;

2. Receptori metabotropi - în urma combinaţiei agonistului cu receptorul, se formează complexul medicament-receptor, care, activându-se, acţionează asupra unei molecule de substrat pe care o transformă în produs. Produsul este cel care poate determina efectul farmacologic fie direct, fie declanşând o altă serie de etape biochimice (de ex., sub acţiunea adrenalinei, în urma activării complexului adrenalină - receptor (3 adrenergic, este stimulată adenilciclaza (via proteina G), care transformă ATP-ul în ciclic AMP care, la rândul său, printr-o serie de reacţii enzimatice, duce, în final, la efectul glicogenolitic).

În interacţiunea dintre medicament şi receptor intervin o serie de factori, dintre care mentionăm: factorii energetici, pH-ul şi tipul de legătură medicament-receptor. Majoritatea medicamentelor acţionează reversibil la nivelul receptorilor, legătura drog-receptor fiind relativ uţor disociabilă. Pentru acest tip de legături se consideră că energia trebuie să fie de cel mult 10 Kcal/mol sau în jurul acestei cifre Se poate considera că relaţia structură - acţiune se poate desfăşura în urmatoarele trei variante:• Structură asemănătoare - acţiune asemănătoare (de ex. glicozizii cardiaci care au comun nucleul ciclopentanoperhidrofenantrenic vor avea cu toţii acţiune asemănătoare asupra funcţiilor cardiace);• Structură asemănătoare - acţiune diferită (de exemplu, noradrenalina levogira este activă, iar forma dextrogiră este inactivă);• Structură diferită dar acţiuni asemănătoare (de ex. anestezicele generale, care diferă mult între ele ca structură chimică, dar oferă aceeaşi acţiune - somnul anestezic).

Sistemele mesagerilor secunziTransmiterea semnalului după realizarea interacţiunii medicament - receptor se face

prin mesageri secunzi. Primul sistem descoperit a fost sistemul adenil-ciclaza-ciclic AMP, dar de atunci cercetările au evoluat mult, De aceea nu se poate face o clasificare definitivă a acestor sisteme, ci numai un „inventar" al cunoştintelor actuale.• Sistemul format de proteinele G, adenilciclaza şi cAMP. Proteinele G sunt o familie de proteine reglatoare continând guanină şi notate Gs, Gj, Go, Gk, Gp, Gt aflate în legătură cu receptorii muscarinici, alfa2 şi beta-adrenergici, serotoninergici, GABA-ergici şi dopaminergici.• Astfel, în funcţie de ţesut, un agonist poate determina cuplarea cu una sau alta dintre proteinele G, putând obţine efecte diferite, stimulatoare sau inhibitoare, deşi receptorul este acelaşi.• Sistemul fosfoinozitolic. Acest sistem implică prezenţa în membrana fosfatidilinozitol - difosfatului (PIP2) implicat în transmiterea mesajului.• Sistemul Ca2+- calmodulină. Creşterea calciului ionic liber din citosol poate servi ca mesager secund în unele procese, deşi poate fi şi doar o etapa a acestora, iniţiată anterior de alţi mesageri. Calciul ionic se poate lega de calmodulină sau de alte proteine fixatoare de

calciu. Complexul Ca 2+- calmodulină activează un număr mare de enzime (ex. miokinaza lanţurilor uşoare, fosfodiesteraza).• Sistemul acizilor graşi. Este un sistem de traducere a semnalului intracelular prin intermediul acizilor graşi proveniţi din fosfolipidele membranare (acid arahidonic, acid olei, acid linoleic, acid linolenic), acizi care se pot cupla la rândul lor cu sistemele descrise anterior sau pot modula canale ionice.

6.3. Receptorii "orfani". Abordarea clasică şi modernă în receptorologie

Un număr mare de substanţe chimice descoperite în mediu işi exercită efectele la nivelul celulei prin interacţiune cu molecule receptor specifice. Receptorii sunt proteine celulare cu o afinitate înaltă şi specifică de legare a moleculelor electoare (liganzi).

Această legătură are ca rezultat un răspuns funcţional şi producerea unei modificări electrofiziologice sau metabolice în funcţie de cuplarea cu un receptor ionotrop, respectiv metabotrop.

Receptorii nucleari interacţionează cu hormonii steroizi, hormonii tiroidieni, unele vitamine (vitamina D3, vitamina E) ş i acidul retinoic. Complexul hormon-receptor produce modificarea expresiei genelor ţintă şi modificări funcţionale la nivelul celulelor, ţesuturilor şi organelor. Întelegerea modului în care se realizează cuplarea receptorului şi a mecanismului său de acţiune este esenţială în interpretarea semnalelor din mediul intern şi extern. Identificarea şi caracterizarea familiei de receptori pentru hormonii nucleari a început cu mulţi ani în urmă, prin donarea receptorilor pentru hormonul estrogen şi pentru glucocorticoizi. De atunci, mulţi membri ai acestei familii au fost identificaţi, iar la cei la care nu se cunoşteau liganzii s-au numit: receptori "orfani".

Receptorii cuplaţi cu proteina G (G protein-coupled receptors, GPCR) constituie cea mai mare clasă de receptori ai celulelor de suprafaţă, reprezentând astfel veriga primară prin intermediul căreia celulele preiau şi reacţionează la informaţiile din mediul exterior. Totodată această familie de receptori poate constitui punctul de plecare esenţial pentru descoperirea unor noi medicamente cu eventuală aplicabilitate în terapie. Aceşti receptori sunt activaţi de o varietate de semnale extracelulare, incluzând: amine biogene, hormoni, neuropeptide, chemokine, mediatori şi chiar proteaze, precum trombina. GPCR transmit aceste semnale de-a lungul membranei, prin interacţiune cu proteine G heterotrimerice, producând activarea intracelulară a adenilatciclazei (cu creşterea AMPc), a fosfolipazei C şi a calciului. GPCR reprezintă receptorii fundamentali pentru perceperea senzaţiei luminoase, a gustului şi a mirosului. Aceşti receptori sunt proteine transmembranare ale căror laturi sunt situate atât pe partea internă cât şi pe cea externă a membranei.

Secvenţa caracteristică comună a familiei de receptori GPCR este reprezentată de 7 regiuni hidrofobe distincte, fiecare formată din 20-30 de aminoacizi, aceasta constituind porţiunea transmembranara a acestor proteine integrate în membrană. Aceste segmente sunt conectate între ele prin anse intra- şi extracelulare. Partea amino terminală este situată în regiunea extracelulara, în timp ce partea carboxi terminală în zona intracelulara. Numele alternativ pentru această famiiie este de "receptor 7 TM".

Secvenţa cheie este prezentă, însa, în subfamiliile de receptori care sunt înrudite filogenetic, această secvenţă fiind foarte utilă pentru clasificarea membrilor descoperiţi de curând. De la prima clonare a GPCR, cu mai bine de 10 ani în urmă, au fost selectaţi peste o mie de membri ai acestei familii de receptori, dintr-o varietate de specii diferite. Această familie de receptori include -peste 160 de subspecii distincte de receptori umani, la care se

cunoşte ligandul natural, precum şi peste 100 de secvenţe de receptori derivaţi din cei umani, pentru care ligandul urrnează să fie identificat.

Secvenţele caracteristice care sunt prezente la aceşti receptori pe care îi numim receptori "orfani" îi plasează ferm în cadrul familiei GPCR. Totuşi aceşti receptori prezintă în proporţie de sub 40% şi multe secvenţe identice cu secvenţele altor receptori specifici cunoscuţi. Aceşti receptori "orfani" sunt distribuiţi cam în tot arborele filogenetic al GPCR şi în multe cazuri prezintă mai multe similitudini unul cu celălalt decât cu receptorii GPCR deja cunoscuţi. Acest fapt poate sugera că aceşti receptori orfani ar reprezenta alte subfamilii de receptori, poate chiar unele subfamilii noi de receptori. Majoritatea receptorilor "orfani" au fost obţinuţi în urma secvenţierii pe scara larga a ADN-ului şi, deoarece analiza structurilor genomice este în continuă desfăşurare, corespunzator va creşte şi numărul receptorilor "orfani" identificaţi din bazele de date continând secvenţe ale ADN. Există controverse serioase în ceea ce priveşte numărul total de GPCR care se găsesc în genomul uman, iar estimările variază între 400 şi 5000.

Farmacologia clasică şi farmacologia "inversă"

Pentru descrierea receptorilor "orfani" s-a încercat o abordare farmacologică "inversă", alături de metoda abordarii clasice.

Abordarea clasică a fost iniţiată, din punct de vedere istoric de descoperirea unei anumite activitaţi biologice, apoi s-a realizat identificarea ligandului corespunzator, care intervine în desfăşurarea acestui proces. Ulterior s-a studiat amănunţit acest ligand şi prin intermediul său s-a stabilit rolul fiziologic şi farmacologic al tesutului respectiv. Cu ajutorul ligandului s-a donat receptorul corespunzător şi pornind de la acesta s-au descoperit medicamente noi, cu acţiune la acest nivel.

Abordarea "inversă" porneşte de la studierea unui receptor "orfan" nou identificat. ale cărui funcţii nu sunt însă cunoscute, receptor utilizat pentru identificarea ulterioară a ligandului corespunzator. Acesta e folosit apoi pentru determinarea rolului biologic şi fiziopatologic al receptorului, în paralel cu caracterizarea sa biologică, ce are ca scop descoperirea unor substanţe cu efect de agonist sau antagonist. Acestea vor fi utile în continuare pentru determinarea importanţei terapeutice a receptorului respectiv şi pentru obţinerea de noi medicamente.

6.4. Factorii care influenţează acţiunea medicamentelor în organism

Ajuns în organism, medicamentul îşi exercită efectul terapeutic sau toxic în funcţie de mai mulţi factori după cum urmează..

Doza este cantitatea de agent farmacologic care produce un anumit răspuns din partea organismului. Doza se poate exprima global, iar când se administrează la copii se raportează la greutatea (doză/ kilogram corp) sau la suprafaţa corporală. În general, pentru exprimarea dozelor se utilizează unităţile de măsura ale sistemului C.G.S. Se mai utilizează pentru unele medicamente netoxice măsuri aproximative ca linguriţa, paharul etc. în situaţia în care medicamentele nu sunt complet purificate, stabilirea cantităţii se face prin standardizare biologică (de ex., antibioticele şi unii hormoni sunt măsuraţi în unităţi internaţionale, determinate prin metode biologice de apreciere). În urma studiului farmacologic al relaţiilor dintre doza şi efect se pot stabili o serie de tipuri de doze cu importanţă experimentală, şi anume:

> Doza medie eficace sau DE50, care este cantitatea de medicament care, la o specie animală, provoacă efectul farmacologic urmărit la 50% din animale; \

> Doza letală medie - DL50 este doza de medicament care, administrată unei specii animale, omoară 50% din animalele de experienţă;

> Doza letală absolută - DL100 este doza care omoară toate animalele de experienţă din lotul luat în lucru.

Este deosebit de important raportul. dintre DL50 şi DE50 numit indice terapeutic. Pentru ca un medicament să poată fi utilizat, valoarea indicelui sau terapeutic trebuie să fie peste 10.

Trebuie de remarcat că în ultimii ani s-a precizat că DL50 nu este o valoare absolută, ea variind foarte mult în funcţie de momentul injectării (efect cronobiologic). De aceea se preferă ritmul palierelor de tip:

> toxicitate foarte mare> toxicitate mare> toxicitate medie> toxicitate mică> lipsit de toxicitate

Atunci cănd din motive obiective nu se poate determina doza letală se utilizează DMT - doza maximă tolerată, adică doza cea mai mare ce poate fi administrată la un animal fără a determina efect letal.

În utilizarea clinică a medicamentelor se intalneşte doza parţială (doza administrată o dată individului), doza pentru 24 de ore - pro die -(este suma dozelor parţiale din 24 de ore) şi doza totală care cuprinde suma dozelor parţiale de pe durata unui întreg tratament.

Doza minimă terapeutică este constituită de cea mai mică cantitate de medicament care provoacă un efect terapeutic, în timp ce doza maximă terapeutică este cantitatea maximă de agent farmacologic ce poate da efecte terapeutice, fără a provoca efecte toxice. Diferenţa dintre aceste două doze este numită latitudine terapeutică.

Doza care depăşeşte efectul terapeutic şi la care apar fenomene secundare ce primejduiesc funcţiile diverselor organe sau chiar organismul întreg este doza toxică.

Doza pentru copii. Particularităţile fiziologice ale organismului copilului, conţinutul diferit în apă şi volumul de distribuţie diferit fac deosebit de dificilă alegerea corecta a dozei pentru copil. Se recomandă ca dozarea medicamentelor în pediatrie să se facă, nu în funcţie de greutatea corporala, ci în funcţie de_suprafaţa corporală, calcul care se face folosind nomograme special concepute în acest scop.

Aceste formule se întrebuinţează, în general, pentru calcularea dozei terapeutice a medicamentelor noi introduse în pediatrie. Totuşi, experienţa a arătat că se pot produce abateri nespecifice legate de insuficienţa enzimatică pentru anumite reacţii de metabolizare din partea copilului mic (de ex., accidentele observate la cloramfenicol, când a fost administrat la noi nascuti).

Greutatea corporală. Substanţele liposolubile, care se vor acumula în tesutul adipos, trebuie administrate, de regulă, în cantităţi mai mari.

Sexul. Cercetarile au ilustrat deosebiri în metabolizarea şi amplitudinea efectului medicamentelor în funcţie de sex. Astfel, de exemplu, morfina are o acţiune excitantă mai

puternică_la sexul feminin. De asemenea, acţiunea substanţelor analgezice antipiretice de tipul aspirinei este mai puternică la femeie decât la bărbat.

Vârsta. influenţează sensibil acţiunea medicamentelor la copii. Batranii pot prezenta, datorită modificărilor degenerative ale organismului lor, reacţii deosebite la medicamente. Detoxifierea în ficat a medicamentelor este mai redusă, numărul de neuroni este sensibil mai mic. De aceea, barbituricele nu reuşesc întotdeauna să-i calmeze pe bătrâni care, însă, tolerează mai bine alcoolul şi morfina.

6.5. Reactivitatea individuală la medicamente

Practica farmacoterapiei a demonstrat indubitabil faptul că un medicament administrat în doze egale la diferiţi indivizi, chiar în condiţii asemănătoare, nu provoacă întotdeauna efecte similare. Acest fapt se datorează reactivităţii deosebite a organismului uman faţă de acţiunea medicamentelor. Printre modificările particulare care pot apare citam:

> toleranţa este consecinţa unei sensibilităţi reduse sau a lipsei de sensibilitate a organismului la unele acţiuni ale medicamentelor. Ea poate fi o toleranţă înnăscută sau dobândită şi, în acest din urma caz, poartă numele de obişnuinţă şi constă în diminuarea treptată a efectelor unei substanţe administrate în mod repetat. Obisnuinţa este, în general, un fenomen reversibil, care dispare dacă se întrerupe administrarea medicamentului pentru un timp;

> dependenţa apare la unele medicamente şi este de două feluri: fizică şi psihică. Dependenţa psihică constă în necesitatea psihică imperioasă de a-şi administra drogul, iar dependenţa fizică este caracterizată de apariţia unor simptome de gravitate variabila, ce constituie aşa-numitul sindrom de abstinenţă, care se instaleaza la suprimarea drogului. Se deduce de aici ca drogul se integreaza în anumite procese celulare sau subcelulare, constituind în mod obligatoriu o veriga necesară pentru asigurarea funcţiilor normale ale organismului;

> tahifilaxia este fenomenul care constă în diminuarea până la dispariţie a efectului unui medicament administrat repetat în intervale scurte de timp. Se cunoaşte tahifilaxia provocată de efedrină, care este explicată printr-un dublu mecanism: epuizarea rezervelor de mediator chimic şi acţiunea directă la nivelul receptorului;

> idiosincrazia constă în declanşarea unor reacţii particulare ale organismului la medicamente obţinute prin exagerarea unor efecte cunoscute sau prin apariţia unor efecte deosebite. Acest fenomen poate fi consecinţa, fie a unei hipersensibilităţi naturale, fie a sensibilizării la unele droguri. Uneori, cauza acestor fenomene poate fi de natură genetică, capitol în care vor fi prezentate, mai pe larg, aceste aspecte;

> cumularea constţ în amplificarea efectelor unui medicament chiar până la fenomene toxice, în urma fie a administrării sale repetate, fie a acumulării medicamentului, fie a sumării efectului în timp; în multe cazuri este vorba de o deficienţă a funcţionării anumitor organe, fapt care face ca biotransformările şi eliminarea medicamentului să fie încetinită sau chiar împiedicată.