FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ -...
Transcript of FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ -...
187
FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ
REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE IcircN TRATAMENTUL DIABETULUI ZANARAT TIP 2
Nicolae Bacinschi1 Victor Ghicavicirci
1 Natalia Baltag
2 Aurelia Bacinschi
3 Elena Morneală
2
1USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo catedra farmacologie şi farmacologie clinică
2IMSP SCM bdquoSfacircnta Treimerdquo
3 IMSP Centrul Republican de Diagnosticare Medicală
Summary
The realisations and perspectives in diabetes mellitus treatment
The rational selection of oral antidiabetics in diabetes mellitus treatment type II is
determined by the influence upon pathogenic way prevention of insulinoresistance and insulin
secretion insufficiency With this purpose theare can be utilized sulphonylureics (glyclazide
glypizide glymepiride etc) biguanides (metphormine) meglytinedes (repaglynide nateglynide
mitiglynide) thyazolidindiones (pioglytazone balaglyztazone rivoglitazone etc) dualpan
PPAR modulators ( tesaglitazar muraglitazar aleglitazar chiglitazar etc) tetrazaharides
(acarboze vogliboze etc) GLP-1 agonists (exenatide exenatide LAR liraglutide albiglutide
etc) DPP-IV antagonists and blockers (sitaglypide vildaglyptide saxaglyptine aloglyptine)
amilines analogues (pramlintid) selective sodium glucose cotransporter-2 inhibitors
(dapagliflozin canagliflozin empagliflozin etc) 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
inhibitors (INCB13739) situins (resveratrol etc) AMP-activated protein kinase (imeglimin
etc) glucokinase activators (piragliatin etc) agonists D2-receptors (bromcriptine) bile acid
sequestrants (coleselevam) etc
Rezumat Selectarea raţională a antidiabeticelor orale icircn tratamentul diabetului zaharat tip 2 este
determinată de influenţa asupra verigelor patogenetice combaterea insulinorezistenţei şi
insuficienţei secreţiei insulinei Cu acest svop se pot utiliza sulfonilureicele (gliclazida
glipizida glimepirida etc) biguanidele (metformina) meglitinidele (repaglinida nateglinida
mitiglinida) tiazolidindionele (pioglitazon balaglitazon rivoglitazon etc) modulatorii bi-şi pan
ai PPAR receptorilor (tesaglitazar muraglitazar aleglitazar cicglitazar etc) tetrazaharidele
(acarboza vogliboza etc) agoniştii GLP-1 (exenatid exenatid LAR liraglutid albiglutid etc)
antagoniştii sau blocantele DPP-IV (sitagliptina vildagliptina saxagliptina alogliptina etc)
analogii amilinei (pramlintid) inhibitorii sodiu-glucoză cotransportorului 2 (dalagliflozin
canagliflozin empagliflozin etc) inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei 1
(INCB13739) sirtuinele (resveratrol etc) activatorii AMP-protein kinazei (imeglimin etc)
activatorii glucokinazei (piragliatin etc) agoniştii D2-receptorilor (bromocriptina etc)
sechestranţii acizilor biliari (coleselevam etc) etc
Diabetul zaharat tip 2 este o problemă majoră de sănătate publică cu o incidenţă circa 6
(246 mln) icircn 2007 şi cu o tendinţă de creştere către 2025 pacircnă la 73 (380 mln) Aceste date
icircngrijorătoare determină o intensificare icircn elaborarea şi implementarea unor noi preparate
antidiabetice prin elucidarea verigilor patogenetice ale diabetului zaharat tip 2 Interacţiunea icircn
diabetul zaharat tip 2 dintre factorii genetici şi cei ai mediului rezultă dereglări heterogene şi
progresive relevate prin grade variabile ale insulinorezistenţei şi disfuncţiei celulelor-beta ale
pancreasului Supraponderabilitatea şi obezitatea icircn mare parte contribuie la dezvoltarea
insulinorezistenţei şi micşorarea toleranţei la glucoză Elucidarea verigilor patogenetice ale
188
diabetului zaharat tip 2 fac posibilă elaborarea unor noi strategii terapeutice care pot avea ca
ţintă
a) corecţia disfuncţiei celulelor beta pancreatice prin mecanism incretinic ( agoniştii GLP-1
şi inhibitorii DPP-IV) şi non-incretinic (activatorii glucokinazei agoniştii G-proteinei
cuplate cu receptorul acizilor graşi antioxidanţii antagoniştii receptorilor interleukinei-1
etc)
b) modificarea disfuncţiei celulelor alfa pancreatice (incretinele (agoniştii GLP-1 şi
inhibitorii DPP-IV) blocantele receptorilor glucagonului oligonucleotidele antisens
etc)
c) influenţarea disfuncţiei celulelor alfa şi beta pancreatice (peptide cu acţiune dublă asupra
GLP-1 şi receptorilor glucagonului)
d) amplificarea acţiunii insulinei (activarea receptorilor insulinici potenţarea căilor
postrecepţionale)
e) influenţarea căilor insulin-independente (inhibitorii sodiu-glucoză cotransportorului 2
activatorii glucokinazei inhibitorii glucozo-6-fosfatazei şi fructozo-16-bifosfatazei
inhibitorii glicogen fosforilazei)
f) modificarea sindromului metabolic (antagoniştii GIP inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid-
dehidrogenazei modulatorii PPAR receptorilor etc)
g) activarea D2-receptorilor
h) sechestrarea acizilor biliari (1014 17 23)
Meglitinidele (nateglinida repaglinida mitiglinida) Mitiglinida manifestă o icircnaltă
selectivitate icircn comparaţie cu nateglinida şi repaglinida faţă de canalele de kaliu ATP-
dependente Preparatul nu formează metabopliţi activi şi nici nu determină interacţiuni
medicsmentoase prin intermediul citocromului P-450 Studiile clinice recente au demonstrat
posibilitatea asocierii metiglinidei cu insulina glargin şi insulinele mixate o eficacitate mai mare
icircn comparaţie cu acarboza control mai bun al glicemiei şi HbA1c la asocierea cu metformina
Preparatul se află la icircn studii de faza III (10)
Agoniştii GLP-1 receptorilor (exenatid exenatid LAR liraglutid tapsoglutid albiglutid
etc) potenţiază secreţia insulinei şi diminuie secreţia glucagonului dependente de glucoză
micşorează evacvuarea stomacului şi reduce injerarea alimentelor care la un efect de durată pot
scădea masa corpului Icircn studii experimentale agoniştii GLP-1 receptorilor cresc masa şi
micşorează apoptoza celulelor beta prin majorarea expresiei mai multor gene cheie implicate icircn
diferenţierea acestora De asemenea s-a constatat că agoniştii GLP-1 independent pot contribui
la acumularea glicogenului icircn ficat creşterea captării glucozei şi micşorarea concentraţiei
trigliceridelor precum şi pot manifesta efect inotrop şi cronotrop pozitiv reduce severitatea
infarctului miocardic şi creşte fracţia de ejecţie a ventricolului stacircng Actualemnte se efectuează
cercetări icircn obţinerea unor analogi non-peptidici ai GLP-1 receptorilor (S4P şi Boc5) Studiile
experimentale au demonstrat că Boc5 reduce HbA1c administrarea hranei şi surplusul ponderal
precum şi creşte toleranţa la glucoză (10 17)
Inhibitorii DPP-IV (sitagliptina vildagliptina saxagliptina linagliptina alogliptina
melogliptina etc) prelungesc acţiune GIP (peptidei insulinotrope glucozo-dependente)
Liragliptina şi alogliptina se află icircn studii clinice de faza III iar cele de fază II au demonstrat o
capacitate de majorare a toleranţei la glucoză un control bun al glicemiei icircn caz de monoterapie
precum şi la asocierea cu metformină sau metformină şi sulfonilureice (ajustarea HbA1c) fără a
creşte riscul hipoglicemiilor şi a dereglărilor renale Inhibitorii DPP-IV aflaţi icircn studiu
(linagliptina melogliptina R1438 etc) manifestă efcete similare asupra controlului glicemic dar
se deosebesc prin proprietăţile farmacocinetice (linagliptina se metabolizează icircn ficat) ce va face
posibilă utilizarea la diferite categorii de pacienţi (17)
Agoniştii GLP-1 receptorilor şi inhibitorii DPP-IV reduc secreţia glucagonului icircntr-o
maneră glucozo-dependentă şi glicemia postprandială (17)
Agoniştii receptorilor nucleari activaţi de proliferatorul peroxisomilor Un interes
prezintă preparatele cu influenţă asupra receptorilor nucleari activaţi de proliferatorul
189
peroxisomilor (PPAR) şi care sunt implicaţi icircn metabolismul lipidelor şi glucozei Aceşti
receptori sunt ţinta pentru terapia stărilor caracterizate prin insulinorezistenţă şi dislipidemie La
om s-au identificat trei tipuri de astfel de receptori PPAR alfa PPAR betadelta PPAR gama
Receptorul PPAR alfa se găseşte preponderent icircn ţesuturile cu nivel intens de metabolizare a
acizilor graşi ndash ficat creier ţesutul adipos alb şi gri rinichi miocard muşchii scheletici Icircn
aceste ţesuturi receptorii reglează genele responsabile de metabolismul acizilor graşi şi reglează
echilibrul dintre acizii graşi ai celulei şi metabolismul glucozei icircndeosebi icircn cazul stresului
metabolic şi fiziologic (ischemia hipertrofia miocardului insuficienţa cardiacă şi
insulinorezistenţa) Receptorul PPAR betadelta cunoscut şi ca receptor hormonal nuclear care
este activat de acizii graşi se găseşte icircn toate ţesuturile iar rolul principal icirci revine icircn procesele
de oxidare a acizilor graşi icircn adipocite şi muşchii scheletici Acest tip de receptor este un
mediator important icircn sensibilitatea la insulină are o reperă nemijlocită icircn procesul de obezitate
şi hipertrofia miocardului prin inhibarea factorului nuclear kappa B Receptorul PPAR gama se
depistează icircn ţesutul adipos intestinul subţire şi macrofage precum şi icircntr-o măsură mai mică icircn
muşchii scheletici miocard ficat şi alte ţesuturi Studiile au demonstrat rolul critic al
receptorului icircn reglarea diferenţierii adipocitelor acumularea de lipide icircn ţesutul adipos
menţinerea viabilităţii şi activităţii normale a adipocitelor diferenţiate (24)
Receptorii PPAR se pot cupla cu diferiţi liganzi inclusiv produsele metabolismului
acizilor graşi derivaţii prostaglandinei J preparate medicamentoase (fibraţi tiazolidindione
unele sartane) cu activarea lor de diferit grad şi stimularea activităţii transcripţionale a genelor
lipogenezei lipolizei şi metabolismului glucozei Icircn afară de liganzi s-au depistat un şir de
cofactori cu o acţiune modulatoare asupra acestor receptori Icircn dependenţă de influenţa asupra
tipurilor şi modului de activare a a receptorilor PPAR se disting următoarele grupe de preparate
1) agonişti deplini ai PPAR gama (tiazolodindionele sau glitazonele - pioglitazon balaglitazon
rivoglitazon aleglitazon etc) 2) agonişti bi- sau pan- PPAR (glitazarele ndash agonişti ai PPAR
alfagama ndash tesaglitazar muraglitazat naveglitazar aleglitazar ragaglitazar farglitazar
imiglitazar agonişti ai PPAR deltagama ndash derivaţii acidului propionic agonişti ai PPAR
alfadeltagama ndash benzafibrat ciglitazar) 3) agonişti moderaţi ai PPAR gama (sartanii ndash
telmisartar valsartan olmesartan asilsartan) 4) modulatori selectivi ai PPAR gama (galofenat
metaglidazen) (24)
Tiazolidindionele sunt analogi ai fibraţilor ce cresc sensibilitatea la insulină şi stimulează
adipogeneza Preparatele majorează masa corporală datorită redistribuirii masei adipoase icircntre
ţesutul adipos visceral şi subcutanat cresc sensibilitatea la insulină atacirct icircn ficat cacirct şi ţesuturile
periferice Glitazonele remodelează adipocitele viscerale induc apoptoza adipocitelor mari cresc
numărul adipocitelor mici insulinsensibile cu un potenţial icircnalt de acumulare a lipidelor
stimulează diferenţierea preadipocitelor icircn ţesutul adipos subcutanat şi intensifică expresia
genelor lipogenezei şi acumulării trigliceridelor Tiazolidindionele micşorează infiltrarea
ţesutului adipos cu macrofage care sunt sursa principală de TNF alfa diminuacircnd expresia
proteinei hemoatractante a monocitelor (PHM-1) de adipocite (24)
Pioglitazonul ameliorează parametrii cardiovasculari precum dislipidemia hipertensiunea
arterială biomarkerii inflamaţiei funcţia endotelioală statusul fibrinolitic Acest medicament
creşte expresia genelor ce determină hidroliza particulelor lipoproteidice bogate icircn trigliceride şi
captarea glucozei Tiazolodindionele reduc eliberarea acizilor graşi de adipocite şi afluxul lor icircn
ficat precum şi micşorează sinteza hepatică a trigliceridelor Preparatele majorează cu peste
50 nivelul expresiei adiponectinei ce creşte sensibilitatea la insulină reduce conţinutul
lipidelor icircn ficat şi nivelul expresiei adipokinelor ce determină insulinorezistenţa (IL-6
rezistina) Majorarea expresiei adiponectinei este veriga principală icircn corecţia insulinorezistenţei
şi corelează cu gradul de diminuare a nivelului lipidelor icircn ficat şi creşterea sensibilităţii
organului şi altor ţesuturi la insulină Tiazolidindionele prin majorarea conţinutului
adiponectinei stimulează producerea de monoxid de azot (NO) de către endoteliul vascular şi
reduc disfuncţia endotelială cauzată de factorul de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) Se
presupune că tiazolidindionele ameliorează sensibilitatea la insulină prin 2 căi a) adiponectin-
190
dependentă ndash creşte nivelul adiponectinei prin activarea transcripţiei genelor fără stimularea
diferenţierii adipocitelor ce duce la majorarea activităţii AMP-kinazei reducerea
gluconeogenezei icircn ficat şi creşterea sensibilităţii la insulină icircn diabet zaharat tip 2 b)
adiponectin-independentă ndash induc diferenţierea adipocitelor cu majorarea celor de dimensiuni
mici sensibile la insulină ce se asociază cu reducerea nivelului acizilor graşi liberi şi TNF-alfa
cu ameliorarea sensibilităţii muşchilor scheletici la insulină (24)
Tiazolidindionele şi alţi agonişti ai PPAR gama receptorilor prin modularea activităţii
sistemului renină-angiotensină contribuie la bolnavii cu diabet zahart tip 2 la micşorarea
tensiunii arteriale Acest efect nu depinde de sensibilitatea la insulină şi relevă că receptorii
PPAR gama reglează tonusul vascular posibil prin blocada canalelor de calciu ale musculaturii
netede vasculare inhibarea eliberării vasoconstrictorului endotelina-1 stimularea sintezei NO
adiponectin-dependentă majorarea eliberării peptidei natriiuretice tip C (24)
Utilizarea tiazolidindionelor este icircntr-o oarecare măsură limitată datorită efectelor
adverse Astfel troglitazonul unul din primele preparate a fost retras de pe piaţă din cauza
hepatotoxicităţii iar recent şi roziglitazonul a fost retras sau limitată administrarea din cauza
frecvenţei icircnalte (circa 15) a edemelor creşterii masei corporale şi adipogenezei
Actualmente se studiază tiazolidindionele de generaţia a doua ndash balaglitazon aliglitazon
rivoglitazon mitoglitazon netoglitazon etc( 1 9 10)
Balaglitazonul este un agonist parţial selectiv al PPAR gama receptorilor posibil prin
influenţa asupra diferitor subtipuri ale acestora Actualmente evidenţiază trei subtipuri de PPAR
gama receptori ndash PPARγ1 (cord muşchi colon rinichi pancreas splină) PPARγ2 (adipocite) şi
PPARγ3 (macofage intestinul subţire ţesutul adipos alb) (Adeghate E et al 2011) Preparatul icircn
doza de 10 şi 20 mg a manifestat un efect similar rosiglitazonului (45 mg) cu micşorarea
hemoglobinei glicozilate (HbA1c) şi glicemiei postprandiale de racircnd cu o frecvenţă mai redusă a
edemelor periferice şi fenomenelor cardiace Balaglitazonul se află icircn studii clinice de faza III (1
9 10)
Rivoglitazonul este un agonist deplin al PPAR gama receptorilor dar spre deosebire de
alte tiazolidindione exrecită şi un efect slab asupra PPAR ndashalfa receptorilor ce reduce
producerea glucozei de ficat şi modulează metabolismul glucozăacizi graşi icircn cord micşorează
nivelul glucozei şi trigliceridelor icircn plasmă Doza efectivă medie este cu mult mai mică faţă de
pioglitazon şi rosiglitazon cu o reducerea similară sau mai mare a HbA1c Icircn trialurile
randomizate s-a demonstrat eficacitatea şi inofensivitatea şi tolerabilitatea preparatului la
bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu micşorarea HbA1c trigliceridelor şi creşterea HDL
colesterolului (7 8 20 21) Rivoglitazonul este recomandat icircn tratamentul diabetului zaharat tip
2 ce nu poate fi controlat prin dietă şi exerciţii fizice sau monoterapie cu antidiabetice non-
tiazolidindionice - preparatul icircn doza unică de 2 şi 3 mg a determinat o reducere mai importantă
a glicemiei postprandiale şi HbA1c icircn comparaţie cu pioglitazonul (45 mg) dar şi o incidenţă mai
mare a edemelor periferice şi de creştere a masei corporale Efectele adverse enumerate erau la
nivelul pioglitazonei la utilizarea icircn doze de 1 şi 15 mg (10)
Agoniştii bi- sau pan-PPAR receptorilor Din această grupă fac parte a) agoniştii PPAR
alfagama (tesaglitazar muraglitazar naveglitazar ragaglitazar farglitazar aleglitazar) b)
agoniştii PPAR alfadeltagama (bezafibrat ciglitazar) c) agonişti PPAR alfadelta (T913659)
agoniştii PPAR deltagama (derivaţii acidului propionic) Glitazarele agonişti ai PPAR
alfagama sau PPAR alfabeta-deltagama receptorilor reprezintă o grupă de perspectivă icircn
tratamentul insulinorezistenţei sindromului metabolic obezităţii dislipidemiei şi diabetului
zahart tip 2 Prin stimularea PPAR alfa receptorilor are loc corectarea mai marcată a
dislipidemiei iar prin PPAR gama se ameliorează insulinorezistenţa Astfel agoniştii bi- sai pan-
PPAR receptorilor pot contribui la ameliorarea dereglărilor metabolice determinacircnd prioritate
faţă de agoniştii selectivi ai PPAR gama (24)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat capacitatea acestor preparate de a micşora
nivelul glucozei a jejun trigliceridelor acizilor graşi colesterolului total şi al LDL cu o creştere
celui a HDL precum şi de a reduce gluconeogeneza icircn ficat Concomitent s-a constatat că unele
191
din glitazare sunt responsabile de un şir de reacţii adverse precum anemia leucopenia disfuncţii
renale (tesaglitazar ragaglitazar) afecţiuni cardiace infarct miocardic (muraglitazar) disfuncţii
hepatice (imiglitazar) S-a relevat că aşa reacţii adverse ca edemele creşterea masei corporale
survin la doze mici care posibil sunt cauzate de influenţa preponderentă asupra PPAR gama
receptorilor deşi icircn aceste doze reduc riscurile cardiovasculare Actualmente aliglitazarul şi
ciglitazarul se află la faza II de studii clinice (24)
Modulatorii selectivi ai PPAR gama receptorilor (MSPPARγ) Aceştea reprezintă
preparate ce modifică liganzii PPAR specific cu proprietăţi genoreglatoare diferenţiate Aceste
substanţe diferenţiază efectele PPAR receptorilor asupra metabolismului glucozei şi lipidelor
precum şi asupra diferitor sisteme (gastrointestinal imun cardiovascular) Selectivitatea
MSPPARγ depinde de configuraţiile structurale icircn regiunea cuplării ligandului cu receptorul ce
permite de a implica diferite complexe de cofactori cu activarea sau represia grupelor specifice
de gene-ţintă icircn diferite ţesuturi Astfel se pot amplifica efectele dorite şisau elimina cele
nedorite (24)
Galofenatul oferă o creştere a sensibilităţii la insulină cu activitate adipogene minimă
Astfel preparatul reduce nivelul trigliceridelor şi acidului uric glucozei a jejun fără a majora
semnificativ masa corporală şi de a stimula genele responsabile de păstrarea şi transportarea
acizilor graşi Metaglidazenul un enantomer al galofenatului s-a manifestat ca un MSPPARγ
(agonistantagonist) cu activitate antidiabetică şi hipolipemiantă Preparatul icircn studiile clinice s-
a dovedit efectiv icircn tratamentul diabetului zaharat tip 2 cu o eficacitatea similară
tiazolidindionelor inclusiv la asocierea cu insulina dar cu o incidenţă mai redusă a edemelor şi a
creşterii masei corporale
Agonişti moderaţi ai PPAR receptorilor Unele blocante ale receptorilor angiotensinici
(sartane) se consideră agonişti moderaţi ai PPAR-gama receptorilor ndash melmisartan almesartan
valsartan asilsartan (24 25)
Studiile experimentale au demonstrat creşterea sensibilităţii la insulină datorită stimulării
PPAR gama receptorilor din ţesutul adipos muşchi şi hepatocite S-a constatat că angiotensina II
inhibă secreţia insulinei creşte secreţia adipokinelor (reglează sistemul cardiovascular şi
sensibilitatea la insulină) şi leptinei contribuie la eliberarea citokinelor proinflamatoare şi
micşorează nivelul adiponectinei insulinsensitizatoare şi antiinflamatoare (24) Icircn baza celor
expuse s-a presupus că blocarea sistemului renină-angiotensină poate fi benefică icircn
preicircntacircmpinarea diabetului zaharat tip 2 şi sindromului metabolic Icircn acest context sartanele pot
influenţa asupra PPAR receptorilor prin 2 mecanisme a) blocada selectivă a recptorilor
angiotensinici tip 1 cu stimularea celor de tip 2 şi PPAR gama b) penetrarea prin membrană şi icircn
nucleu cu stimularea directă a receptorilor PPAR gama cu dezvoltarea efectului hipoglicemiant
Efectul antidiabetic al unor sartane poate fi determinat de creşterea fluxului sangvin icircn
muşchi micşorarea tonusului simpatic amplificarea semnalului insulinic (calea
fosfatidilinozitolfosfat) remodelarea ţesutului adipos prin diminuarea concentraţiei acizilor graşi
liberi şi majorarea expresiei adiponectinei ce restabileşte sensibilitatea la insulină Astfel
blocantele receptorilor angiotensinici pot manifesta efecte metabolice prin modularea
receptorilor PPAR gama cu implicaţii importante icircn cascada hipertensiune-diabet cu realizarea
unei protecţii metabolice şi cardiovasculare fără a creşte masa corporală (24)
Inhibitorii selectivi ai cotransportului sodiu-glucoză tip 2 (ISCSG2) sau gliflozinele
(sergliflozin dapagliflozin remogliflozin topogliflozin canagliflozin ipragliflozin
luseogliflozin empagliflozin etc) Preparatele din această grupă acţionează ca inhibitori
reversibili şi selectivi al cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2) de la nivel renal
Acest cotransportor care are o capacitate mare dar afinitate mică este localizat la nivelul tubilor
proximali şi diminuie reabsorbţia glucozei filtrate cu creşterea excreţiei ei prin urină cu o
diminuare consecutivă a glicemiei (2 4 10 15)
Gliflozinele sunt responsabile de micşorarea HbA1c glicemiei cauzată de hrană şi celei
postprandiale icircntr-o maneră dozo-dependentă S-a constatat de asemenea o diminuare a masei
corporale (pacircnă la 2-3 kg icircn 12 săptămacircni) determinată de o diureză osmotică prin glucozurie şi
192
o reducere a caloriilor S-a determinat o influenţă benefică a gliflozinelor asupra tensiunii
arteriale preponderent a celei sistolice cu diminuarea riscului cardiovascular Infuenţa asupra
spectrului lipidic s-a relevat printr-o micşorare uşoară a nivelului trigliceridelor şi creştere a
colesterolului HDL probabil datorită scăderii masei corporale (2 4 15)
Cele mai frecvente reactii adverse observate la administrarea ISCSG2 au fost
hipoglicemia (atunci cand a fost asociat cu o sulfoniluree sau cu insulina) infecţii ale tractului
urinar şi genital dislipidemie disurie şi poliurie Hipoglicemia este de un grad mai redus şi mai
rar decacirct la sulfonilureice Aceasta se explică prin faptul că acţiunea nu este dependentă de
insulină produce o moderată micşorare a nivelului glucozei icircn sacircnge iar la revenirea la nivelul
normal se reduce şi excreţia urinară a glucozei (2 4)
Dapagliflozinul icircn doza zilnică unică a redus HbA1c glicemia cauzată de hrană şi cea
postprandială precum şi masa corporală icircn comparaţie cu placebo la asocierea cu metformina
(25-10 mgzi) terapia cu insulină sau agenţii antidiabetici orali (10-20 mgzi) Preparatul este
indicat fie ca monoterapie (la pacienţii cu intoleranţă la metformină) fie icircn asociere cu celelalte
clase de medicamente antidiabetice (inclusiv insulina) atunci cacircnd controlul concentraţiei
plasmatice al glucozei nu se poate realiza eficient prin dietă exerciţiu fizic sau prin tratament
farmacologic (din motive de intoleranţă sau de ineficienţă terapeutică) (2 4 10 15)
Sergliflozinul s-a dovedit a fi bine tolerat de voluntari şi pacienţii cu diabet zahart tip 2 la
utilizare icircn doze de 50-500 mg timp de 14 zile S-a constatat o excreţie urinară a glucozei dozo-
depepndentă cu un risc mic al hipoglicemiei
Actualmente dapagliflozinul canagliflozinul şi empagliflozinul sunt incluse icircntr-un şir de
studii randomizate de faza III la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care nu este controlat efectiv de
dietă şi exrciţiu fizic precum şi icircn asociere cu metofrmina sulfonilureicele tiazolidindionel sau
insulina (2 4 10 15 17)
Activatorii glucokinazei (piragliatin etc) S-a constatat că glucokinaza este principalul
sensor ce reglează nivelul glucozei icircn plasmă Mutaţiile sau inactivarea glucokinazei sunt
aosciate cu dezvoltarea diabetului (hiperglicemia hipoinsulinică) iar modificările genetice cu
creşterea activităţii enzimei (hipoglicemia hiperinsulinică) ndash cu hipoglicemia Glucokinaza
contribuie la fosforilarea glucozei icircn celulele beta pancreatice hepatocite şi alte celule ale
sistemului endocrin şi nervos şi joacă un rol important icircn homeostaza glucozei Enzima este un
sensor al celulelor beta ce mediază secreţia insulinei şi eliberarea ei precum şi capacitatea
ficatului de a trece glucoza icircn glicogen Glucoza după penetrarea icircn celulele beta este fosforilată
cu creşterea ulterioară a producerii ATP şi deschiderea canalelor kaliu-depepdente cu iniţierea
secreţiei insulinei (12 17)
Activatorii glucokinazei reprezintă compuşi cu masă moleculară mică care
interacţionează cu un sediu alosteric al enzimei cu creşterea afinităţii glucokinazei către glucoză
şi activităţii catalitice Preparatele cresc concentraţia insulinei şi o reduc pe cea a glucozei
intensifică metabolismul glucozei icircn ficat (includerea icircn ciclul Krebs) majorează sinteza ATP
ureei glutamatului alaninei serinei glicinei glicogenului cu diminuarea gluconeogenezei şi
glicogenolizei Concomitent s-a constatat o majorarea a nivelului trigliceridelor lactatului şi un
risc variat al hipoglicemiilor (11 12 13 14 17) Icircn trialurile clinice activatorii glucokinazei au
demonstrat eficacitate icircn micşorarea nivelului glucozei şi creşterea secreţiei insulinei stimulate
de glucoză (11 12)
Agoniştii receptorilor cuplaţi cu G-proteina a acizilor graşi sunt responsabili de
creşterea AMPc icircn celulele beta pancreatice şi potenţierea secreţiei insulinei indusă de glucoză
Aceşti receptori sunt expresaţi icircn celulele K şi L ale intestinului cu realizarea unui efect de
eliberare a insulinei prin incretinele GIP şi GLP-1 (17)
Blocantele receptorilor glucagonului Blocada receptorilor sau a transducerii
semnalelor glucagonului prin cuplarea hormonului pot rezolva disfuncţia celulelor alfa Icircn
studiile experimentale s-a demonstrat că mutaţiile receptorilor glucagonului sau reducerea
expresiei prin oligopeptidele antisens contribuie la diminuarea semnificativă a glicemiei bazale şi
creşterea toleranţei la glucoză icircn timp ce majorarea nivelului glucagonului şi hiperplazia
193
celulelor alfa provocau efecte inverse S-au obţinut un şir de compuşi peptidici şi non-peptidici
care au demonstrat efecte benefice icircn cercetările experimentale de scurtă durată dar care nu au
fost pe deplin studiaţi la utilizarea cronică S-a constatat că la suspendarea lor eliberarea de
glucoză de către ficat se restabileşte (17) O posibilă hiperglucagonemie după administrarea
antagoniştilor receptorilor glucagonului poate fi oprimată prin GLP-1 S-a obţinut o peptidă
hibridă cu acţiune dublă (conţine o secvenţă a agonistului receptorilor GLP-1 şi una a
glucagonului - peptida diabetică cu acţiune dublă - PDAD) Această peptidă a crescut secreţia
insulinei şi toleranţa la glucoză a micşorat concentraţia glucozei indusă de glucagon O altă
peptidă din familia preproglucagonului ndash oxintomodulina este secretată postprandial de celulele
L concomitent cu GLP-1 Oxintomodulina este un agonist al receptorilor GLP-1 şi glucagonului
şi induce micşorarea masei corporale administrarea hranei şi nivelul glucozei la animalele cu
obezitate (17)
Activatorii AMP protein kinazei sau gliminele AMP protein kinaza este o enzimă
cheie ce reglează homeostaza glucozei şi acizilor graşi icircn majoritatea ţesuturilor periferice şi icircn
primul racircnd icircn muşchii scheletici şi ficat ţesuturi implicate icircn patogeneza diabetului zaharat tip
2 S-au identificat preparate cu acţiune indirectă şi non-selectivă (metformina imeglimin) şi
selectivă directă asupra activităţii AMP protein kinazei Imegliminul acţionează prin 3
mecanisme importante inhibă gluconeogeneza icircn ficat creşte captarea şi utilizarea glucozei de
muşchi printr-un mecanism insulin-independent restabileşte secreţia normală a insulinei printr-
un mecanism glucozo-dependent S-a constatat că preparatul influenţează asupra transcripţiei
genelor implicate icircn gluconeogeneză şi glicogenoliză (fosfoenolpiruvat carboxikinaza glucoza-
6-fosfataza) contribuie la menţinerea masei inhibarea apoptozei şi ameliorarea funcţiilor
celulelor beta cu reducerea gluco- şi lipotoxicităţii Imegliminul se deosebeşte faţă de celelalte
antidiabetice orale prin influenţarea celor trei verigi patogenetice a demonstrat o eficacitate şi
inofensivitate similară sau chiar mai superioară (5)
Creşterea acţiunii insulinei se poate realiza prin influenţa asupra căilor intracelulare de
realizare a efectelor insulinei inclusiv prin modificarea diferitor mesageri intracelulari şisau
efcete postrecepţionale Dificultatea constă icircn faptul că acestea sunt implicate nu numai icircn
efcetele intracelulare ale insulinei ci şi icircn diferenţierea şi moartea celulelor Una din căile
posibile de potenţare a acţiunii insulinei s-a redus la prolongarea fosforilării subunităţii beta a
receptorului insulinic după cuplarea hormonului cu subunitatea alfa Un şir de compuşi
(TLK16998 etc) care nu substituie insulina de pe receptorii săi şi nu sunt efectivi icircn absenţa
insulinei dar intensifică fosforilarea subunităţii beta icircn prezenţa insulinei S-au identificat şi
inhibitorii tirozin-fosfatazei 1B care reduc defosforilarea subunităţii beta şi potenţiază acţiunea
insulinei Aceşti inhibitori icircn modele experimentale micşorează nivelul glucozei icircn sacircnge ajută
la reducerea masei şi a disfuncţiei endoteliale (17)
Inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (INCB13739 etc) Un interes
considerabil icircn patogeneza diabetului zaharat tip 2 obezităţii prezintă rolul glucocorticoizilor
endogeni 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11-HDG 1) reprezintă o 11-beta-
reductază care catalizează conversia intracelulară a cortizolului (forma neactivă) icircn cortizol
(forma activă) Această enzimă este specifică icircndeosebi pentru ficat ţesutul adipos vase creier
şi macrofage icircn care are loc creşterea nivelului intracelular al cortizolului dar nu participă la
sinteza cortizolului din colesterol Niveluu 11-HDG 1 este majorat icircn ţesutul adipos la persoanele
obeze Icircn studiile experimentale s-a constatat că majorarea activităţii 11-HDG 1 icircn ţesutul adipos
este responsabilă de creşterea masei corporale şi a ţesutului adipos visceral dezvoltarea
insulinorezistenţei hiperlipidemiei bulemiei (hiperfagiei) şi hipertensiunii arteriale Reducerea
nivelului glucocorticoizilor intracelulari prin deleţia genei 11-HDG 1 şi inhibarea ei icircn ţesutul
adipos va contribui la icircnlăturarea efectelor respective ( 16)
Preparatul INCB13739 reprezintă un inhibitor selectiv al 11-HDG 1 pentru administrarea
internă care la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 a contribuit la micşorarea HbA1c glicemiei
postprandiale masei corporale cu un control bun al nivelului lipidelor plasmatice şi presiunii
194
arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6
16 19)
Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii
cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la
persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină
Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate
cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn
tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat
glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1
an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu
06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi
Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina
sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)
Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de
adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul
aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă
un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost
studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2
Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o
micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)
Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din
această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la
bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea
insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente
folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului
lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra
metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de
hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului
glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn
ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la
glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)
Bibliografie
1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-
activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97
2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes
Dis 2010 10 193-199
3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo
lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled
study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42
4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular
Disease Research 2012 May
5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of
type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126
6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes
mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6
7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009
Oct111(2)155-66
8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a
novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab
2011 Sep13(9)806-13
195
9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome
proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008
Oct 31596(1-3)173-9
10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes
Spectrum 2009 22(2) 92-99
11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple
distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610
12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes
therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401
13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism
Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26
14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010
November 70(5) 631ndash644
15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the
treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7
16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739
Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by
Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522
17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in
treatment Lancet 2011 378182-197
18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World
J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152
19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the
treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75
20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of
rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res
Opin 2010 Jun26(6)1321-31
21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly
isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9
22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2
diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25
23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes
Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237
24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных
модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с
инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14
25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой
системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета
жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99
196
PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ
Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
Summary
Insects peptides with antiviral and antitumoral actions
Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate
immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)
as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are
toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic
activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have
been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and
therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs
Rezumat
Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute
ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)
preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi
pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu
virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată
vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi
Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea
animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi
colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai
vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn
ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului
imun al insectelor
Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează
un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi
imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor
iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică
Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50
sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă
de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale
insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine
citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile
larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală
Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn
vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din
insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri
ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite
despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente
acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi
antitumorale
Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de
substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare
sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem
menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica
medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale
imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19
20 21)
197
Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici
(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun
faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele
T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt
reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage
tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele
interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)
Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul
imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele
kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre
imunitatea icircnăscută şi dobacircndită
Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se
maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor
infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale
producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)
Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1
recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici
celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori
Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub
acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime
Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele
penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie
de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic
participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată
celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la
includerea factorilor specifici de protecţie imună
Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se
caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash
un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor
lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu
producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor
imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală
preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză
ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal
Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat
capacitatea de a realiza efectul kiling
Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către
citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este
un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă
Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi
translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la
răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor
imunologice)
Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte
inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele
chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea
plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de
compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările
experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat
prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash
aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)
198
Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei
Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută
de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe
cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte
precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au
precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora
conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz
s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută
antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din
Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele
şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi
purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13
reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică
Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt
de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-
His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1
(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din
hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de
carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman
Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea
specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce
interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu
creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce
selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea
antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza
aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi
aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa
reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash
His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor
imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este
reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea
citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include
citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor
virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie
Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash
oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici
structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi
aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi
producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte
recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul
se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor
imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator
(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii
antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor
canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi
mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia
cancerului şi altor maladii (21)
Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii
acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi
mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare
Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un
interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa
199
referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală
Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se
consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn
deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de
interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor
sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice
Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la
şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de
referinţă remantadina şi ribavirina respectiv
Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa
capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale
acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale
de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor
şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea
stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a
limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea
citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)
Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale
Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor
veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)
Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor
virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale
imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)
Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin
alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor
limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin
amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale
(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a
citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele
NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule
perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori
prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor
afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată
prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de
menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin
creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul
infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea
efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este
important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor
(1 8 20)
Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn
calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn
focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul
acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului
cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific
generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)
Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia
infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)
hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)
Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi
200
limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a
contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii
precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn
calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital
herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)
Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col
uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă
de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn
dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor
intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că
allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator
determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine
caracteristice sistemului imun antiviral
Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la
ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT
AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul
benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi
B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)
producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare
a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a
constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6
IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat
micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul
tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-
6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza
prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a
produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene
Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu
hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi
cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)
Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile
hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)
Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi
substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de
aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte
arsenalul de preparate antivirale
Bibliografie
1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG
Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash
12632
2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina
hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781
3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea
Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567
4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte
Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-
13 decembrie 2002 96-103
5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare
a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)
Chişinău 2006 p 221-226
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
188
diabetului zaharat tip 2 fac posibilă elaborarea unor noi strategii terapeutice care pot avea ca
ţintă
a) corecţia disfuncţiei celulelor beta pancreatice prin mecanism incretinic ( agoniştii GLP-1
şi inhibitorii DPP-IV) şi non-incretinic (activatorii glucokinazei agoniştii G-proteinei
cuplate cu receptorul acizilor graşi antioxidanţii antagoniştii receptorilor interleukinei-1
etc)
b) modificarea disfuncţiei celulelor alfa pancreatice (incretinele (agoniştii GLP-1 şi
inhibitorii DPP-IV) blocantele receptorilor glucagonului oligonucleotidele antisens
etc)
c) influenţarea disfuncţiei celulelor alfa şi beta pancreatice (peptide cu acţiune dublă asupra
GLP-1 şi receptorilor glucagonului)
d) amplificarea acţiunii insulinei (activarea receptorilor insulinici potenţarea căilor
postrecepţionale)
e) influenţarea căilor insulin-independente (inhibitorii sodiu-glucoză cotransportorului 2
activatorii glucokinazei inhibitorii glucozo-6-fosfatazei şi fructozo-16-bifosfatazei
inhibitorii glicogen fosforilazei)
f) modificarea sindromului metabolic (antagoniştii GIP inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid-
dehidrogenazei modulatorii PPAR receptorilor etc)
g) activarea D2-receptorilor
h) sechestrarea acizilor biliari (1014 17 23)
Meglitinidele (nateglinida repaglinida mitiglinida) Mitiglinida manifestă o icircnaltă
selectivitate icircn comparaţie cu nateglinida şi repaglinida faţă de canalele de kaliu ATP-
dependente Preparatul nu formează metabopliţi activi şi nici nu determină interacţiuni
medicsmentoase prin intermediul citocromului P-450 Studiile clinice recente au demonstrat
posibilitatea asocierii metiglinidei cu insulina glargin şi insulinele mixate o eficacitate mai mare
icircn comparaţie cu acarboza control mai bun al glicemiei şi HbA1c la asocierea cu metformina
Preparatul se află la icircn studii de faza III (10)
Agoniştii GLP-1 receptorilor (exenatid exenatid LAR liraglutid tapsoglutid albiglutid
etc) potenţiază secreţia insulinei şi diminuie secreţia glucagonului dependente de glucoză
micşorează evacvuarea stomacului şi reduce injerarea alimentelor care la un efect de durată pot
scădea masa corpului Icircn studii experimentale agoniştii GLP-1 receptorilor cresc masa şi
micşorează apoptoza celulelor beta prin majorarea expresiei mai multor gene cheie implicate icircn
diferenţierea acestora De asemenea s-a constatat că agoniştii GLP-1 independent pot contribui
la acumularea glicogenului icircn ficat creşterea captării glucozei şi micşorarea concentraţiei
trigliceridelor precum şi pot manifesta efect inotrop şi cronotrop pozitiv reduce severitatea
infarctului miocardic şi creşte fracţia de ejecţie a ventricolului stacircng Actualemnte se efectuează
cercetări icircn obţinerea unor analogi non-peptidici ai GLP-1 receptorilor (S4P şi Boc5) Studiile
experimentale au demonstrat că Boc5 reduce HbA1c administrarea hranei şi surplusul ponderal
precum şi creşte toleranţa la glucoză (10 17)
Inhibitorii DPP-IV (sitagliptina vildagliptina saxagliptina linagliptina alogliptina
melogliptina etc) prelungesc acţiune GIP (peptidei insulinotrope glucozo-dependente)
Liragliptina şi alogliptina se află icircn studii clinice de faza III iar cele de fază II au demonstrat o
capacitate de majorare a toleranţei la glucoză un control bun al glicemiei icircn caz de monoterapie
precum şi la asocierea cu metformină sau metformină şi sulfonilureice (ajustarea HbA1c) fără a
creşte riscul hipoglicemiilor şi a dereglărilor renale Inhibitorii DPP-IV aflaţi icircn studiu
(linagliptina melogliptina R1438 etc) manifestă efcete similare asupra controlului glicemic dar
se deosebesc prin proprietăţile farmacocinetice (linagliptina se metabolizează icircn ficat) ce va face
posibilă utilizarea la diferite categorii de pacienţi (17)
Agoniştii GLP-1 receptorilor şi inhibitorii DPP-IV reduc secreţia glucagonului icircntr-o
maneră glucozo-dependentă şi glicemia postprandială (17)
Agoniştii receptorilor nucleari activaţi de proliferatorul peroxisomilor Un interes
prezintă preparatele cu influenţă asupra receptorilor nucleari activaţi de proliferatorul
189
peroxisomilor (PPAR) şi care sunt implicaţi icircn metabolismul lipidelor şi glucozei Aceşti
receptori sunt ţinta pentru terapia stărilor caracterizate prin insulinorezistenţă şi dislipidemie La
om s-au identificat trei tipuri de astfel de receptori PPAR alfa PPAR betadelta PPAR gama
Receptorul PPAR alfa se găseşte preponderent icircn ţesuturile cu nivel intens de metabolizare a
acizilor graşi ndash ficat creier ţesutul adipos alb şi gri rinichi miocard muşchii scheletici Icircn
aceste ţesuturi receptorii reglează genele responsabile de metabolismul acizilor graşi şi reglează
echilibrul dintre acizii graşi ai celulei şi metabolismul glucozei icircndeosebi icircn cazul stresului
metabolic şi fiziologic (ischemia hipertrofia miocardului insuficienţa cardiacă şi
insulinorezistenţa) Receptorul PPAR betadelta cunoscut şi ca receptor hormonal nuclear care
este activat de acizii graşi se găseşte icircn toate ţesuturile iar rolul principal icirci revine icircn procesele
de oxidare a acizilor graşi icircn adipocite şi muşchii scheletici Acest tip de receptor este un
mediator important icircn sensibilitatea la insulină are o reperă nemijlocită icircn procesul de obezitate
şi hipertrofia miocardului prin inhibarea factorului nuclear kappa B Receptorul PPAR gama se
depistează icircn ţesutul adipos intestinul subţire şi macrofage precum şi icircntr-o măsură mai mică icircn
muşchii scheletici miocard ficat şi alte ţesuturi Studiile au demonstrat rolul critic al
receptorului icircn reglarea diferenţierii adipocitelor acumularea de lipide icircn ţesutul adipos
menţinerea viabilităţii şi activităţii normale a adipocitelor diferenţiate (24)
Receptorii PPAR se pot cupla cu diferiţi liganzi inclusiv produsele metabolismului
acizilor graşi derivaţii prostaglandinei J preparate medicamentoase (fibraţi tiazolidindione
unele sartane) cu activarea lor de diferit grad şi stimularea activităţii transcripţionale a genelor
lipogenezei lipolizei şi metabolismului glucozei Icircn afară de liganzi s-au depistat un şir de
cofactori cu o acţiune modulatoare asupra acestor receptori Icircn dependenţă de influenţa asupra
tipurilor şi modului de activare a a receptorilor PPAR se disting următoarele grupe de preparate
1) agonişti deplini ai PPAR gama (tiazolodindionele sau glitazonele - pioglitazon balaglitazon
rivoglitazon aleglitazon etc) 2) agonişti bi- sau pan- PPAR (glitazarele ndash agonişti ai PPAR
alfagama ndash tesaglitazar muraglitazat naveglitazar aleglitazar ragaglitazar farglitazar
imiglitazar agonişti ai PPAR deltagama ndash derivaţii acidului propionic agonişti ai PPAR
alfadeltagama ndash benzafibrat ciglitazar) 3) agonişti moderaţi ai PPAR gama (sartanii ndash
telmisartar valsartan olmesartan asilsartan) 4) modulatori selectivi ai PPAR gama (galofenat
metaglidazen) (24)
Tiazolidindionele sunt analogi ai fibraţilor ce cresc sensibilitatea la insulină şi stimulează
adipogeneza Preparatele majorează masa corporală datorită redistribuirii masei adipoase icircntre
ţesutul adipos visceral şi subcutanat cresc sensibilitatea la insulină atacirct icircn ficat cacirct şi ţesuturile
periferice Glitazonele remodelează adipocitele viscerale induc apoptoza adipocitelor mari cresc
numărul adipocitelor mici insulinsensibile cu un potenţial icircnalt de acumulare a lipidelor
stimulează diferenţierea preadipocitelor icircn ţesutul adipos subcutanat şi intensifică expresia
genelor lipogenezei şi acumulării trigliceridelor Tiazolidindionele micşorează infiltrarea
ţesutului adipos cu macrofage care sunt sursa principală de TNF alfa diminuacircnd expresia
proteinei hemoatractante a monocitelor (PHM-1) de adipocite (24)
Pioglitazonul ameliorează parametrii cardiovasculari precum dislipidemia hipertensiunea
arterială biomarkerii inflamaţiei funcţia endotelioală statusul fibrinolitic Acest medicament
creşte expresia genelor ce determină hidroliza particulelor lipoproteidice bogate icircn trigliceride şi
captarea glucozei Tiazolodindionele reduc eliberarea acizilor graşi de adipocite şi afluxul lor icircn
ficat precum şi micşorează sinteza hepatică a trigliceridelor Preparatele majorează cu peste
50 nivelul expresiei adiponectinei ce creşte sensibilitatea la insulină reduce conţinutul
lipidelor icircn ficat şi nivelul expresiei adipokinelor ce determină insulinorezistenţa (IL-6
rezistina) Majorarea expresiei adiponectinei este veriga principală icircn corecţia insulinorezistenţei
şi corelează cu gradul de diminuare a nivelului lipidelor icircn ficat şi creşterea sensibilităţii
organului şi altor ţesuturi la insulină Tiazolidindionele prin majorarea conţinutului
adiponectinei stimulează producerea de monoxid de azot (NO) de către endoteliul vascular şi
reduc disfuncţia endotelială cauzată de factorul de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) Se
presupune că tiazolidindionele ameliorează sensibilitatea la insulină prin 2 căi a) adiponectin-
190
dependentă ndash creşte nivelul adiponectinei prin activarea transcripţiei genelor fără stimularea
diferenţierii adipocitelor ce duce la majorarea activităţii AMP-kinazei reducerea
gluconeogenezei icircn ficat şi creşterea sensibilităţii la insulină icircn diabet zaharat tip 2 b)
adiponectin-independentă ndash induc diferenţierea adipocitelor cu majorarea celor de dimensiuni
mici sensibile la insulină ce se asociază cu reducerea nivelului acizilor graşi liberi şi TNF-alfa
cu ameliorarea sensibilităţii muşchilor scheletici la insulină (24)
Tiazolidindionele şi alţi agonişti ai PPAR gama receptorilor prin modularea activităţii
sistemului renină-angiotensină contribuie la bolnavii cu diabet zahart tip 2 la micşorarea
tensiunii arteriale Acest efect nu depinde de sensibilitatea la insulină şi relevă că receptorii
PPAR gama reglează tonusul vascular posibil prin blocada canalelor de calciu ale musculaturii
netede vasculare inhibarea eliberării vasoconstrictorului endotelina-1 stimularea sintezei NO
adiponectin-dependentă majorarea eliberării peptidei natriiuretice tip C (24)
Utilizarea tiazolidindionelor este icircntr-o oarecare măsură limitată datorită efectelor
adverse Astfel troglitazonul unul din primele preparate a fost retras de pe piaţă din cauza
hepatotoxicităţii iar recent şi roziglitazonul a fost retras sau limitată administrarea din cauza
frecvenţei icircnalte (circa 15) a edemelor creşterii masei corporale şi adipogenezei
Actualmente se studiază tiazolidindionele de generaţia a doua ndash balaglitazon aliglitazon
rivoglitazon mitoglitazon netoglitazon etc( 1 9 10)
Balaglitazonul este un agonist parţial selectiv al PPAR gama receptorilor posibil prin
influenţa asupra diferitor subtipuri ale acestora Actualmente evidenţiază trei subtipuri de PPAR
gama receptori ndash PPARγ1 (cord muşchi colon rinichi pancreas splină) PPARγ2 (adipocite) şi
PPARγ3 (macofage intestinul subţire ţesutul adipos alb) (Adeghate E et al 2011) Preparatul icircn
doza de 10 şi 20 mg a manifestat un efect similar rosiglitazonului (45 mg) cu micşorarea
hemoglobinei glicozilate (HbA1c) şi glicemiei postprandiale de racircnd cu o frecvenţă mai redusă a
edemelor periferice şi fenomenelor cardiace Balaglitazonul se află icircn studii clinice de faza III (1
9 10)
Rivoglitazonul este un agonist deplin al PPAR gama receptorilor dar spre deosebire de
alte tiazolidindione exrecită şi un efect slab asupra PPAR ndashalfa receptorilor ce reduce
producerea glucozei de ficat şi modulează metabolismul glucozăacizi graşi icircn cord micşorează
nivelul glucozei şi trigliceridelor icircn plasmă Doza efectivă medie este cu mult mai mică faţă de
pioglitazon şi rosiglitazon cu o reducerea similară sau mai mare a HbA1c Icircn trialurile
randomizate s-a demonstrat eficacitatea şi inofensivitatea şi tolerabilitatea preparatului la
bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu micşorarea HbA1c trigliceridelor şi creşterea HDL
colesterolului (7 8 20 21) Rivoglitazonul este recomandat icircn tratamentul diabetului zaharat tip
2 ce nu poate fi controlat prin dietă şi exerciţii fizice sau monoterapie cu antidiabetice non-
tiazolidindionice - preparatul icircn doza unică de 2 şi 3 mg a determinat o reducere mai importantă
a glicemiei postprandiale şi HbA1c icircn comparaţie cu pioglitazonul (45 mg) dar şi o incidenţă mai
mare a edemelor periferice şi de creştere a masei corporale Efectele adverse enumerate erau la
nivelul pioglitazonei la utilizarea icircn doze de 1 şi 15 mg (10)
Agoniştii bi- sau pan-PPAR receptorilor Din această grupă fac parte a) agoniştii PPAR
alfagama (tesaglitazar muraglitazar naveglitazar ragaglitazar farglitazar aleglitazar) b)
agoniştii PPAR alfadeltagama (bezafibrat ciglitazar) c) agonişti PPAR alfadelta (T913659)
agoniştii PPAR deltagama (derivaţii acidului propionic) Glitazarele agonişti ai PPAR
alfagama sau PPAR alfabeta-deltagama receptorilor reprezintă o grupă de perspectivă icircn
tratamentul insulinorezistenţei sindromului metabolic obezităţii dislipidemiei şi diabetului
zahart tip 2 Prin stimularea PPAR alfa receptorilor are loc corectarea mai marcată a
dislipidemiei iar prin PPAR gama se ameliorează insulinorezistenţa Astfel agoniştii bi- sai pan-
PPAR receptorilor pot contribui la ameliorarea dereglărilor metabolice determinacircnd prioritate
faţă de agoniştii selectivi ai PPAR gama (24)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat capacitatea acestor preparate de a micşora
nivelul glucozei a jejun trigliceridelor acizilor graşi colesterolului total şi al LDL cu o creştere
celui a HDL precum şi de a reduce gluconeogeneza icircn ficat Concomitent s-a constatat că unele
191
din glitazare sunt responsabile de un şir de reacţii adverse precum anemia leucopenia disfuncţii
renale (tesaglitazar ragaglitazar) afecţiuni cardiace infarct miocardic (muraglitazar) disfuncţii
hepatice (imiglitazar) S-a relevat că aşa reacţii adverse ca edemele creşterea masei corporale
survin la doze mici care posibil sunt cauzate de influenţa preponderentă asupra PPAR gama
receptorilor deşi icircn aceste doze reduc riscurile cardiovasculare Actualmente aliglitazarul şi
ciglitazarul se află la faza II de studii clinice (24)
Modulatorii selectivi ai PPAR gama receptorilor (MSPPARγ) Aceştea reprezintă
preparate ce modifică liganzii PPAR specific cu proprietăţi genoreglatoare diferenţiate Aceste
substanţe diferenţiază efectele PPAR receptorilor asupra metabolismului glucozei şi lipidelor
precum şi asupra diferitor sisteme (gastrointestinal imun cardiovascular) Selectivitatea
MSPPARγ depinde de configuraţiile structurale icircn regiunea cuplării ligandului cu receptorul ce
permite de a implica diferite complexe de cofactori cu activarea sau represia grupelor specifice
de gene-ţintă icircn diferite ţesuturi Astfel se pot amplifica efectele dorite şisau elimina cele
nedorite (24)
Galofenatul oferă o creştere a sensibilităţii la insulină cu activitate adipogene minimă
Astfel preparatul reduce nivelul trigliceridelor şi acidului uric glucozei a jejun fără a majora
semnificativ masa corporală şi de a stimula genele responsabile de păstrarea şi transportarea
acizilor graşi Metaglidazenul un enantomer al galofenatului s-a manifestat ca un MSPPARγ
(agonistantagonist) cu activitate antidiabetică şi hipolipemiantă Preparatul icircn studiile clinice s-
a dovedit efectiv icircn tratamentul diabetului zaharat tip 2 cu o eficacitatea similară
tiazolidindionelor inclusiv la asocierea cu insulina dar cu o incidenţă mai redusă a edemelor şi a
creşterii masei corporale
Agonişti moderaţi ai PPAR receptorilor Unele blocante ale receptorilor angiotensinici
(sartane) se consideră agonişti moderaţi ai PPAR-gama receptorilor ndash melmisartan almesartan
valsartan asilsartan (24 25)
Studiile experimentale au demonstrat creşterea sensibilităţii la insulină datorită stimulării
PPAR gama receptorilor din ţesutul adipos muşchi şi hepatocite S-a constatat că angiotensina II
inhibă secreţia insulinei creşte secreţia adipokinelor (reglează sistemul cardiovascular şi
sensibilitatea la insulină) şi leptinei contribuie la eliberarea citokinelor proinflamatoare şi
micşorează nivelul adiponectinei insulinsensitizatoare şi antiinflamatoare (24) Icircn baza celor
expuse s-a presupus că blocarea sistemului renină-angiotensină poate fi benefică icircn
preicircntacircmpinarea diabetului zaharat tip 2 şi sindromului metabolic Icircn acest context sartanele pot
influenţa asupra PPAR receptorilor prin 2 mecanisme a) blocada selectivă a recptorilor
angiotensinici tip 1 cu stimularea celor de tip 2 şi PPAR gama b) penetrarea prin membrană şi icircn
nucleu cu stimularea directă a receptorilor PPAR gama cu dezvoltarea efectului hipoglicemiant
Efectul antidiabetic al unor sartane poate fi determinat de creşterea fluxului sangvin icircn
muşchi micşorarea tonusului simpatic amplificarea semnalului insulinic (calea
fosfatidilinozitolfosfat) remodelarea ţesutului adipos prin diminuarea concentraţiei acizilor graşi
liberi şi majorarea expresiei adiponectinei ce restabileşte sensibilitatea la insulină Astfel
blocantele receptorilor angiotensinici pot manifesta efecte metabolice prin modularea
receptorilor PPAR gama cu implicaţii importante icircn cascada hipertensiune-diabet cu realizarea
unei protecţii metabolice şi cardiovasculare fără a creşte masa corporală (24)
Inhibitorii selectivi ai cotransportului sodiu-glucoză tip 2 (ISCSG2) sau gliflozinele
(sergliflozin dapagliflozin remogliflozin topogliflozin canagliflozin ipragliflozin
luseogliflozin empagliflozin etc) Preparatele din această grupă acţionează ca inhibitori
reversibili şi selectivi al cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2) de la nivel renal
Acest cotransportor care are o capacitate mare dar afinitate mică este localizat la nivelul tubilor
proximali şi diminuie reabsorbţia glucozei filtrate cu creşterea excreţiei ei prin urină cu o
diminuare consecutivă a glicemiei (2 4 10 15)
Gliflozinele sunt responsabile de micşorarea HbA1c glicemiei cauzată de hrană şi celei
postprandiale icircntr-o maneră dozo-dependentă S-a constatat de asemenea o diminuare a masei
corporale (pacircnă la 2-3 kg icircn 12 săptămacircni) determinată de o diureză osmotică prin glucozurie şi
192
o reducere a caloriilor S-a determinat o influenţă benefică a gliflozinelor asupra tensiunii
arteriale preponderent a celei sistolice cu diminuarea riscului cardiovascular Infuenţa asupra
spectrului lipidic s-a relevat printr-o micşorare uşoară a nivelului trigliceridelor şi creştere a
colesterolului HDL probabil datorită scăderii masei corporale (2 4 15)
Cele mai frecvente reactii adverse observate la administrarea ISCSG2 au fost
hipoglicemia (atunci cand a fost asociat cu o sulfoniluree sau cu insulina) infecţii ale tractului
urinar şi genital dislipidemie disurie şi poliurie Hipoglicemia este de un grad mai redus şi mai
rar decacirct la sulfonilureice Aceasta se explică prin faptul că acţiunea nu este dependentă de
insulină produce o moderată micşorare a nivelului glucozei icircn sacircnge iar la revenirea la nivelul
normal se reduce şi excreţia urinară a glucozei (2 4)
Dapagliflozinul icircn doza zilnică unică a redus HbA1c glicemia cauzată de hrană şi cea
postprandială precum şi masa corporală icircn comparaţie cu placebo la asocierea cu metformina
(25-10 mgzi) terapia cu insulină sau agenţii antidiabetici orali (10-20 mgzi) Preparatul este
indicat fie ca monoterapie (la pacienţii cu intoleranţă la metformină) fie icircn asociere cu celelalte
clase de medicamente antidiabetice (inclusiv insulina) atunci cacircnd controlul concentraţiei
plasmatice al glucozei nu se poate realiza eficient prin dietă exerciţiu fizic sau prin tratament
farmacologic (din motive de intoleranţă sau de ineficienţă terapeutică) (2 4 10 15)
Sergliflozinul s-a dovedit a fi bine tolerat de voluntari şi pacienţii cu diabet zahart tip 2 la
utilizare icircn doze de 50-500 mg timp de 14 zile S-a constatat o excreţie urinară a glucozei dozo-
depepndentă cu un risc mic al hipoglicemiei
Actualmente dapagliflozinul canagliflozinul şi empagliflozinul sunt incluse icircntr-un şir de
studii randomizate de faza III la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care nu este controlat efectiv de
dietă şi exrciţiu fizic precum şi icircn asociere cu metofrmina sulfonilureicele tiazolidindionel sau
insulina (2 4 10 15 17)
Activatorii glucokinazei (piragliatin etc) S-a constatat că glucokinaza este principalul
sensor ce reglează nivelul glucozei icircn plasmă Mutaţiile sau inactivarea glucokinazei sunt
aosciate cu dezvoltarea diabetului (hiperglicemia hipoinsulinică) iar modificările genetice cu
creşterea activităţii enzimei (hipoglicemia hiperinsulinică) ndash cu hipoglicemia Glucokinaza
contribuie la fosforilarea glucozei icircn celulele beta pancreatice hepatocite şi alte celule ale
sistemului endocrin şi nervos şi joacă un rol important icircn homeostaza glucozei Enzima este un
sensor al celulelor beta ce mediază secreţia insulinei şi eliberarea ei precum şi capacitatea
ficatului de a trece glucoza icircn glicogen Glucoza după penetrarea icircn celulele beta este fosforilată
cu creşterea ulterioară a producerii ATP şi deschiderea canalelor kaliu-depepdente cu iniţierea
secreţiei insulinei (12 17)
Activatorii glucokinazei reprezintă compuşi cu masă moleculară mică care
interacţionează cu un sediu alosteric al enzimei cu creşterea afinităţii glucokinazei către glucoză
şi activităţii catalitice Preparatele cresc concentraţia insulinei şi o reduc pe cea a glucozei
intensifică metabolismul glucozei icircn ficat (includerea icircn ciclul Krebs) majorează sinteza ATP
ureei glutamatului alaninei serinei glicinei glicogenului cu diminuarea gluconeogenezei şi
glicogenolizei Concomitent s-a constatat o majorarea a nivelului trigliceridelor lactatului şi un
risc variat al hipoglicemiilor (11 12 13 14 17) Icircn trialurile clinice activatorii glucokinazei au
demonstrat eficacitate icircn micşorarea nivelului glucozei şi creşterea secreţiei insulinei stimulate
de glucoză (11 12)
Agoniştii receptorilor cuplaţi cu G-proteina a acizilor graşi sunt responsabili de
creşterea AMPc icircn celulele beta pancreatice şi potenţierea secreţiei insulinei indusă de glucoză
Aceşti receptori sunt expresaţi icircn celulele K şi L ale intestinului cu realizarea unui efect de
eliberare a insulinei prin incretinele GIP şi GLP-1 (17)
Blocantele receptorilor glucagonului Blocada receptorilor sau a transducerii
semnalelor glucagonului prin cuplarea hormonului pot rezolva disfuncţia celulelor alfa Icircn
studiile experimentale s-a demonstrat că mutaţiile receptorilor glucagonului sau reducerea
expresiei prin oligopeptidele antisens contribuie la diminuarea semnificativă a glicemiei bazale şi
creşterea toleranţei la glucoză icircn timp ce majorarea nivelului glucagonului şi hiperplazia
193
celulelor alfa provocau efecte inverse S-au obţinut un şir de compuşi peptidici şi non-peptidici
care au demonstrat efecte benefice icircn cercetările experimentale de scurtă durată dar care nu au
fost pe deplin studiaţi la utilizarea cronică S-a constatat că la suspendarea lor eliberarea de
glucoză de către ficat se restabileşte (17) O posibilă hiperglucagonemie după administrarea
antagoniştilor receptorilor glucagonului poate fi oprimată prin GLP-1 S-a obţinut o peptidă
hibridă cu acţiune dublă (conţine o secvenţă a agonistului receptorilor GLP-1 şi una a
glucagonului - peptida diabetică cu acţiune dublă - PDAD) Această peptidă a crescut secreţia
insulinei şi toleranţa la glucoză a micşorat concentraţia glucozei indusă de glucagon O altă
peptidă din familia preproglucagonului ndash oxintomodulina este secretată postprandial de celulele
L concomitent cu GLP-1 Oxintomodulina este un agonist al receptorilor GLP-1 şi glucagonului
şi induce micşorarea masei corporale administrarea hranei şi nivelul glucozei la animalele cu
obezitate (17)
Activatorii AMP protein kinazei sau gliminele AMP protein kinaza este o enzimă
cheie ce reglează homeostaza glucozei şi acizilor graşi icircn majoritatea ţesuturilor periferice şi icircn
primul racircnd icircn muşchii scheletici şi ficat ţesuturi implicate icircn patogeneza diabetului zaharat tip
2 S-au identificat preparate cu acţiune indirectă şi non-selectivă (metformina imeglimin) şi
selectivă directă asupra activităţii AMP protein kinazei Imegliminul acţionează prin 3
mecanisme importante inhibă gluconeogeneza icircn ficat creşte captarea şi utilizarea glucozei de
muşchi printr-un mecanism insulin-independent restabileşte secreţia normală a insulinei printr-
un mecanism glucozo-dependent S-a constatat că preparatul influenţează asupra transcripţiei
genelor implicate icircn gluconeogeneză şi glicogenoliză (fosfoenolpiruvat carboxikinaza glucoza-
6-fosfataza) contribuie la menţinerea masei inhibarea apoptozei şi ameliorarea funcţiilor
celulelor beta cu reducerea gluco- şi lipotoxicităţii Imegliminul se deosebeşte faţă de celelalte
antidiabetice orale prin influenţarea celor trei verigi patogenetice a demonstrat o eficacitate şi
inofensivitate similară sau chiar mai superioară (5)
Creşterea acţiunii insulinei se poate realiza prin influenţa asupra căilor intracelulare de
realizare a efectelor insulinei inclusiv prin modificarea diferitor mesageri intracelulari şisau
efcete postrecepţionale Dificultatea constă icircn faptul că acestea sunt implicate nu numai icircn
efcetele intracelulare ale insulinei ci şi icircn diferenţierea şi moartea celulelor Una din căile
posibile de potenţare a acţiunii insulinei s-a redus la prolongarea fosforilării subunităţii beta a
receptorului insulinic după cuplarea hormonului cu subunitatea alfa Un şir de compuşi
(TLK16998 etc) care nu substituie insulina de pe receptorii săi şi nu sunt efectivi icircn absenţa
insulinei dar intensifică fosforilarea subunităţii beta icircn prezenţa insulinei S-au identificat şi
inhibitorii tirozin-fosfatazei 1B care reduc defosforilarea subunităţii beta şi potenţiază acţiunea
insulinei Aceşti inhibitori icircn modele experimentale micşorează nivelul glucozei icircn sacircnge ajută
la reducerea masei şi a disfuncţiei endoteliale (17)
Inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (INCB13739 etc) Un interes
considerabil icircn patogeneza diabetului zaharat tip 2 obezităţii prezintă rolul glucocorticoizilor
endogeni 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11-HDG 1) reprezintă o 11-beta-
reductază care catalizează conversia intracelulară a cortizolului (forma neactivă) icircn cortizol
(forma activă) Această enzimă este specifică icircndeosebi pentru ficat ţesutul adipos vase creier
şi macrofage icircn care are loc creşterea nivelului intracelular al cortizolului dar nu participă la
sinteza cortizolului din colesterol Niveluu 11-HDG 1 este majorat icircn ţesutul adipos la persoanele
obeze Icircn studiile experimentale s-a constatat că majorarea activităţii 11-HDG 1 icircn ţesutul adipos
este responsabilă de creşterea masei corporale şi a ţesutului adipos visceral dezvoltarea
insulinorezistenţei hiperlipidemiei bulemiei (hiperfagiei) şi hipertensiunii arteriale Reducerea
nivelului glucocorticoizilor intracelulari prin deleţia genei 11-HDG 1 şi inhibarea ei icircn ţesutul
adipos va contribui la icircnlăturarea efectelor respective ( 16)
Preparatul INCB13739 reprezintă un inhibitor selectiv al 11-HDG 1 pentru administrarea
internă care la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 a contribuit la micşorarea HbA1c glicemiei
postprandiale masei corporale cu un control bun al nivelului lipidelor plasmatice şi presiunii
194
arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6
16 19)
Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii
cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la
persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină
Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate
cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn
tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat
glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1
an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu
06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi
Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina
sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)
Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de
adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul
aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă
un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost
studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2
Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o
micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)
Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din
această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la
bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea
insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente
folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului
lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra
metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de
hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului
glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn
ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la
glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)
Bibliografie
1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-
activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97
2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes
Dis 2010 10 193-199
3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo
lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled
study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42
4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular
Disease Research 2012 May
5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of
type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126
6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes
mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6
7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009
Oct111(2)155-66
8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a
novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab
2011 Sep13(9)806-13
195
9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome
proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008
Oct 31596(1-3)173-9
10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes
Spectrum 2009 22(2) 92-99
11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple
distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610
12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes
therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401
13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism
Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26
14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010
November 70(5) 631ndash644
15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the
treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7
16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739
Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by
Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522
17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in
treatment Lancet 2011 378182-197
18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World
J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152
19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the
treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75
20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of
rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res
Opin 2010 Jun26(6)1321-31
21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly
isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9
22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2
diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25
23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes
Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237
24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных
модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с
инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14
25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой
системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета
жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99
196
PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ
Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
Summary
Insects peptides with antiviral and antitumoral actions
Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate
immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)
as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are
toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic
activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have
been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and
therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs
Rezumat
Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute
ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)
preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi
pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu
virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată
vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi
Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea
animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi
colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai
vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn
ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului
imun al insectelor
Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează
un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi
imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor
iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică
Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50
sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă
de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale
insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine
citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile
larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală
Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn
vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din
insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri
ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite
despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente
acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi
antitumorale
Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de
substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare
sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem
menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica
medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale
imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19
20 21)
197
Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici
(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun
faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele
T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt
reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage
tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele
interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)
Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul
imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele
kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre
imunitatea icircnăscută şi dobacircndită
Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se
maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor
infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale
producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)
Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1
recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici
celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori
Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub
acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime
Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele
penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie
de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic
participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată
celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la
includerea factorilor specifici de protecţie imună
Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se
caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash
un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor
lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu
producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor
imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală
preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză
ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal
Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat
capacitatea de a realiza efectul kiling
Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către
citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este
un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă
Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi
translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la
răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor
imunologice)
Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte
inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele
chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea
plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de
compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările
experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat
prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash
aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)
198
Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei
Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută
de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe
cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte
precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au
precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora
conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz
s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută
antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din
Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele
şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi
purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13
reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică
Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt
de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-
His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1
(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din
hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de
carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman
Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea
specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce
interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu
creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce
selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea
antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza
aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi
aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa
reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash
His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor
imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este
reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea
citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include
citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor
virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie
Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash
oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici
structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi
aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi
producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte
recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul
se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor
imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator
(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii
antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor
canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi
mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia
cancerului şi altor maladii (21)
Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii
acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi
mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare
Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un
interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa
199
referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală
Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se
consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn
deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de
interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor
sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice
Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la
şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de
referinţă remantadina şi ribavirina respectiv
Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa
capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale
acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale
de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor
şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea
stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a
limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea
citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)
Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale
Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor
veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)
Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor
virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale
imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)
Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin
alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor
limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin
amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale
(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a
citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele
NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule
perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori
prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor
afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată
prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de
menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin
creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul
infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea
efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este
important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor
(1 8 20)
Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn
calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn
focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul
acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului
cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific
generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)
Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia
infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)
hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)
Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi
200
limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a
contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii
precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn
calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital
herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)
Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col
uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă
de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn
dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor
intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că
allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator
determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine
caracteristice sistemului imun antiviral
Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la
ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT
AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul
benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi
B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)
producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare
a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a
constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6
IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat
micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul
tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-
6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza
prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a
produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene
Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu
hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi
cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)
Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile
hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)
Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi
substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de
aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte
arsenalul de preparate antivirale
Bibliografie
1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG
Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash
12632
2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina
hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781
3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea
Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567
4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte
Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-
13 decembrie 2002 96-103
5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare
a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)
Chişinău 2006 p 221-226
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
189
peroxisomilor (PPAR) şi care sunt implicaţi icircn metabolismul lipidelor şi glucozei Aceşti
receptori sunt ţinta pentru terapia stărilor caracterizate prin insulinorezistenţă şi dislipidemie La
om s-au identificat trei tipuri de astfel de receptori PPAR alfa PPAR betadelta PPAR gama
Receptorul PPAR alfa se găseşte preponderent icircn ţesuturile cu nivel intens de metabolizare a
acizilor graşi ndash ficat creier ţesutul adipos alb şi gri rinichi miocard muşchii scheletici Icircn
aceste ţesuturi receptorii reglează genele responsabile de metabolismul acizilor graşi şi reglează
echilibrul dintre acizii graşi ai celulei şi metabolismul glucozei icircndeosebi icircn cazul stresului
metabolic şi fiziologic (ischemia hipertrofia miocardului insuficienţa cardiacă şi
insulinorezistenţa) Receptorul PPAR betadelta cunoscut şi ca receptor hormonal nuclear care
este activat de acizii graşi se găseşte icircn toate ţesuturile iar rolul principal icirci revine icircn procesele
de oxidare a acizilor graşi icircn adipocite şi muşchii scheletici Acest tip de receptor este un
mediator important icircn sensibilitatea la insulină are o reperă nemijlocită icircn procesul de obezitate
şi hipertrofia miocardului prin inhibarea factorului nuclear kappa B Receptorul PPAR gama se
depistează icircn ţesutul adipos intestinul subţire şi macrofage precum şi icircntr-o măsură mai mică icircn
muşchii scheletici miocard ficat şi alte ţesuturi Studiile au demonstrat rolul critic al
receptorului icircn reglarea diferenţierii adipocitelor acumularea de lipide icircn ţesutul adipos
menţinerea viabilităţii şi activităţii normale a adipocitelor diferenţiate (24)
Receptorii PPAR se pot cupla cu diferiţi liganzi inclusiv produsele metabolismului
acizilor graşi derivaţii prostaglandinei J preparate medicamentoase (fibraţi tiazolidindione
unele sartane) cu activarea lor de diferit grad şi stimularea activităţii transcripţionale a genelor
lipogenezei lipolizei şi metabolismului glucozei Icircn afară de liganzi s-au depistat un şir de
cofactori cu o acţiune modulatoare asupra acestor receptori Icircn dependenţă de influenţa asupra
tipurilor şi modului de activare a a receptorilor PPAR se disting următoarele grupe de preparate
1) agonişti deplini ai PPAR gama (tiazolodindionele sau glitazonele - pioglitazon balaglitazon
rivoglitazon aleglitazon etc) 2) agonişti bi- sau pan- PPAR (glitazarele ndash agonişti ai PPAR
alfagama ndash tesaglitazar muraglitazat naveglitazar aleglitazar ragaglitazar farglitazar
imiglitazar agonişti ai PPAR deltagama ndash derivaţii acidului propionic agonişti ai PPAR
alfadeltagama ndash benzafibrat ciglitazar) 3) agonişti moderaţi ai PPAR gama (sartanii ndash
telmisartar valsartan olmesartan asilsartan) 4) modulatori selectivi ai PPAR gama (galofenat
metaglidazen) (24)
Tiazolidindionele sunt analogi ai fibraţilor ce cresc sensibilitatea la insulină şi stimulează
adipogeneza Preparatele majorează masa corporală datorită redistribuirii masei adipoase icircntre
ţesutul adipos visceral şi subcutanat cresc sensibilitatea la insulină atacirct icircn ficat cacirct şi ţesuturile
periferice Glitazonele remodelează adipocitele viscerale induc apoptoza adipocitelor mari cresc
numărul adipocitelor mici insulinsensibile cu un potenţial icircnalt de acumulare a lipidelor
stimulează diferenţierea preadipocitelor icircn ţesutul adipos subcutanat şi intensifică expresia
genelor lipogenezei şi acumulării trigliceridelor Tiazolidindionele micşorează infiltrarea
ţesutului adipos cu macrofage care sunt sursa principală de TNF alfa diminuacircnd expresia
proteinei hemoatractante a monocitelor (PHM-1) de adipocite (24)
Pioglitazonul ameliorează parametrii cardiovasculari precum dislipidemia hipertensiunea
arterială biomarkerii inflamaţiei funcţia endotelioală statusul fibrinolitic Acest medicament
creşte expresia genelor ce determină hidroliza particulelor lipoproteidice bogate icircn trigliceride şi
captarea glucozei Tiazolodindionele reduc eliberarea acizilor graşi de adipocite şi afluxul lor icircn
ficat precum şi micşorează sinteza hepatică a trigliceridelor Preparatele majorează cu peste
50 nivelul expresiei adiponectinei ce creşte sensibilitatea la insulină reduce conţinutul
lipidelor icircn ficat şi nivelul expresiei adipokinelor ce determină insulinorezistenţa (IL-6
rezistina) Majorarea expresiei adiponectinei este veriga principală icircn corecţia insulinorezistenţei
şi corelează cu gradul de diminuare a nivelului lipidelor icircn ficat şi creşterea sensibilităţii
organului şi altor ţesuturi la insulină Tiazolidindionele prin majorarea conţinutului
adiponectinei stimulează producerea de monoxid de azot (NO) de către endoteliul vascular şi
reduc disfuncţia endotelială cauzată de factorul de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) Se
presupune că tiazolidindionele ameliorează sensibilitatea la insulină prin 2 căi a) adiponectin-
190
dependentă ndash creşte nivelul adiponectinei prin activarea transcripţiei genelor fără stimularea
diferenţierii adipocitelor ce duce la majorarea activităţii AMP-kinazei reducerea
gluconeogenezei icircn ficat şi creşterea sensibilităţii la insulină icircn diabet zaharat tip 2 b)
adiponectin-independentă ndash induc diferenţierea adipocitelor cu majorarea celor de dimensiuni
mici sensibile la insulină ce se asociază cu reducerea nivelului acizilor graşi liberi şi TNF-alfa
cu ameliorarea sensibilităţii muşchilor scheletici la insulină (24)
Tiazolidindionele şi alţi agonişti ai PPAR gama receptorilor prin modularea activităţii
sistemului renină-angiotensină contribuie la bolnavii cu diabet zahart tip 2 la micşorarea
tensiunii arteriale Acest efect nu depinde de sensibilitatea la insulină şi relevă că receptorii
PPAR gama reglează tonusul vascular posibil prin blocada canalelor de calciu ale musculaturii
netede vasculare inhibarea eliberării vasoconstrictorului endotelina-1 stimularea sintezei NO
adiponectin-dependentă majorarea eliberării peptidei natriiuretice tip C (24)
Utilizarea tiazolidindionelor este icircntr-o oarecare măsură limitată datorită efectelor
adverse Astfel troglitazonul unul din primele preparate a fost retras de pe piaţă din cauza
hepatotoxicităţii iar recent şi roziglitazonul a fost retras sau limitată administrarea din cauza
frecvenţei icircnalte (circa 15) a edemelor creşterii masei corporale şi adipogenezei
Actualmente se studiază tiazolidindionele de generaţia a doua ndash balaglitazon aliglitazon
rivoglitazon mitoglitazon netoglitazon etc( 1 9 10)
Balaglitazonul este un agonist parţial selectiv al PPAR gama receptorilor posibil prin
influenţa asupra diferitor subtipuri ale acestora Actualmente evidenţiază trei subtipuri de PPAR
gama receptori ndash PPARγ1 (cord muşchi colon rinichi pancreas splină) PPARγ2 (adipocite) şi
PPARγ3 (macofage intestinul subţire ţesutul adipos alb) (Adeghate E et al 2011) Preparatul icircn
doza de 10 şi 20 mg a manifestat un efect similar rosiglitazonului (45 mg) cu micşorarea
hemoglobinei glicozilate (HbA1c) şi glicemiei postprandiale de racircnd cu o frecvenţă mai redusă a
edemelor periferice şi fenomenelor cardiace Balaglitazonul se află icircn studii clinice de faza III (1
9 10)
Rivoglitazonul este un agonist deplin al PPAR gama receptorilor dar spre deosebire de
alte tiazolidindione exrecită şi un efect slab asupra PPAR ndashalfa receptorilor ce reduce
producerea glucozei de ficat şi modulează metabolismul glucozăacizi graşi icircn cord micşorează
nivelul glucozei şi trigliceridelor icircn plasmă Doza efectivă medie este cu mult mai mică faţă de
pioglitazon şi rosiglitazon cu o reducerea similară sau mai mare a HbA1c Icircn trialurile
randomizate s-a demonstrat eficacitatea şi inofensivitatea şi tolerabilitatea preparatului la
bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu micşorarea HbA1c trigliceridelor şi creşterea HDL
colesterolului (7 8 20 21) Rivoglitazonul este recomandat icircn tratamentul diabetului zaharat tip
2 ce nu poate fi controlat prin dietă şi exerciţii fizice sau monoterapie cu antidiabetice non-
tiazolidindionice - preparatul icircn doza unică de 2 şi 3 mg a determinat o reducere mai importantă
a glicemiei postprandiale şi HbA1c icircn comparaţie cu pioglitazonul (45 mg) dar şi o incidenţă mai
mare a edemelor periferice şi de creştere a masei corporale Efectele adverse enumerate erau la
nivelul pioglitazonei la utilizarea icircn doze de 1 şi 15 mg (10)
Agoniştii bi- sau pan-PPAR receptorilor Din această grupă fac parte a) agoniştii PPAR
alfagama (tesaglitazar muraglitazar naveglitazar ragaglitazar farglitazar aleglitazar) b)
agoniştii PPAR alfadeltagama (bezafibrat ciglitazar) c) agonişti PPAR alfadelta (T913659)
agoniştii PPAR deltagama (derivaţii acidului propionic) Glitazarele agonişti ai PPAR
alfagama sau PPAR alfabeta-deltagama receptorilor reprezintă o grupă de perspectivă icircn
tratamentul insulinorezistenţei sindromului metabolic obezităţii dislipidemiei şi diabetului
zahart tip 2 Prin stimularea PPAR alfa receptorilor are loc corectarea mai marcată a
dislipidemiei iar prin PPAR gama se ameliorează insulinorezistenţa Astfel agoniştii bi- sai pan-
PPAR receptorilor pot contribui la ameliorarea dereglărilor metabolice determinacircnd prioritate
faţă de agoniştii selectivi ai PPAR gama (24)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat capacitatea acestor preparate de a micşora
nivelul glucozei a jejun trigliceridelor acizilor graşi colesterolului total şi al LDL cu o creştere
celui a HDL precum şi de a reduce gluconeogeneza icircn ficat Concomitent s-a constatat că unele
191
din glitazare sunt responsabile de un şir de reacţii adverse precum anemia leucopenia disfuncţii
renale (tesaglitazar ragaglitazar) afecţiuni cardiace infarct miocardic (muraglitazar) disfuncţii
hepatice (imiglitazar) S-a relevat că aşa reacţii adverse ca edemele creşterea masei corporale
survin la doze mici care posibil sunt cauzate de influenţa preponderentă asupra PPAR gama
receptorilor deşi icircn aceste doze reduc riscurile cardiovasculare Actualmente aliglitazarul şi
ciglitazarul se află la faza II de studii clinice (24)
Modulatorii selectivi ai PPAR gama receptorilor (MSPPARγ) Aceştea reprezintă
preparate ce modifică liganzii PPAR specific cu proprietăţi genoreglatoare diferenţiate Aceste
substanţe diferenţiază efectele PPAR receptorilor asupra metabolismului glucozei şi lipidelor
precum şi asupra diferitor sisteme (gastrointestinal imun cardiovascular) Selectivitatea
MSPPARγ depinde de configuraţiile structurale icircn regiunea cuplării ligandului cu receptorul ce
permite de a implica diferite complexe de cofactori cu activarea sau represia grupelor specifice
de gene-ţintă icircn diferite ţesuturi Astfel se pot amplifica efectele dorite şisau elimina cele
nedorite (24)
Galofenatul oferă o creştere a sensibilităţii la insulină cu activitate adipogene minimă
Astfel preparatul reduce nivelul trigliceridelor şi acidului uric glucozei a jejun fără a majora
semnificativ masa corporală şi de a stimula genele responsabile de păstrarea şi transportarea
acizilor graşi Metaglidazenul un enantomer al galofenatului s-a manifestat ca un MSPPARγ
(agonistantagonist) cu activitate antidiabetică şi hipolipemiantă Preparatul icircn studiile clinice s-
a dovedit efectiv icircn tratamentul diabetului zaharat tip 2 cu o eficacitatea similară
tiazolidindionelor inclusiv la asocierea cu insulina dar cu o incidenţă mai redusă a edemelor şi a
creşterii masei corporale
Agonişti moderaţi ai PPAR receptorilor Unele blocante ale receptorilor angiotensinici
(sartane) se consideră agonişti moderaţi ai PPAR-gama receptorilor ndash melmisartan almesartan
valsartan asilsartan (24 25)
Studiile experimentale au demonstrat creşterea sensibilităţii la insulină datorită stimulării
PPAR gama receptorilor din ţesutul adipos muşchi şi hepatocite S-a constatat că angiotensina II
inhibă secreţia insulinei creşte secreţia adipokinelor (reglează sistemul cardiovascular şi
sensibilitatea la insulină) şi leptinei contribuie la eliberarea citokinelor proinflamatoare şi
micşorează nivelul adiponectinei insulinsensitizatoare şi antiinflamatoare (24) Icircn baza celor
expuse s-a presupus că blocarea sistemului renină-angiotensină poate fi benefică icircn
preicircntacircmpinarea diabetului zaharat tip 2 şi sindromului metabolic Icircn acest context sartanele pot
influenţa asupra PPAR receptorilor prin 2 mecanisme a) blocada selectivă a recptorilor
angiotensinici tip 1 cu stimularea celor de tip 2 şi PPAR gama b) penetrarea prin membrană şi icircn
nucleu cu stimularea directă a receptorilor PPAR gama cu dezvoltarea efectului hipoglicemiant
Efectul antidiabetic al unor sartane poate fi determinat de creşterea fluxului sangvin icircn
muşchi micşorarea tonusului simpatic amplificarea semnalului insulinic (calea
fosfatidilinozitolfosfat) remodelarea ţesutului adipos prin diminuarea concentraţiei acizilor graşi
liberi şi majorarea expresiei adiponectinei ce restabileşte sensibilitatea la insulină Astfel
blocantele receptorilor angiotensinici pot manifesta efecte metabolice prin modularea
receptorilor PPAR gama cu implicaţii importante icircn cascada hipertensiune-diabet cu realizarea
unei protecţii metabolice şi cardiovasculare fără a creşte masa corporală (24)
Inhibitorii selectivi ai cotransportului sodiu-glucoză tip 2 (ISCSG2) sau gliflozinele
(sergliflozin dapagliflozin remogliflozin topogliflozin canagliflozin ipragliflozin
luseogliflozin empagliflozin etc) Preparatele din această grupă acţionează ca inhibitori
reversibili şi selectivi al cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2) de la nivel renal
Acest cotransportor care are o capacitate mare dar afinitate mică este localizat la nivelul tubilor
proximali şi diminuie reabsorbţia glucozei filtrate cu creşterea excreţiei ei prin urină cu o
diminuare consecutivă a glicemiei (2 4 10 15)
Gliflozinele sunt responsabile de micşorarea HbA1c glicemiei cauzată de hrană şi celei
postprandiale icircntr-o maneră dozo-dependentă S-a constatat de asemenea o diminuare a masei
corporale (pacircnă la 2-3 kg icircn 12 săptămacircni) determinată de o diureză osmotică prin glucozurie şi
192
o reducere a caloriilor S-a determinat o influenţă benefică a gliflozinelor asupra tensiunii
arteriale preponderent a celei sistolice cu diminuarea riscului cardiovascular Infuenţa asupra
spectrului lipidic s-a relevat printr-o micşorare uşoară a nivelului trigliceridelor şi creştere a
colesterolului HDL probabil datorită scăderii masei corporale (2 4 15)
Cele mai frecvente reactii adverse observate la administrarea ISCSG2 au fost
hipoglicemia (atunci cand a fost asociat cu o sulfoniluree sau cu insulina) infecţii ale tractului
urinar şi genital dislipidemie disurie şi poliurie Hipoglicemia este de un grad mai redus şi mai
rar decacirct la sulfonilureice Aceasta se explică prin faptul că acţiunea nu este dependentă de
insulină produce o moderată micşorare a nivelului glucozei icircn sacircnge iar la revenirea la nivelul
normal se reduce şi excreţia urinară a glucozei (2 4)
Dapagliflozinul icircn doza zilnică unică a redus HbA1c glicemia cauzată de hrană şi cea
postprandială precum şi masa corporală icircn comparaţie cu placebo la asocierea cu metformina
(25-10 mgzi) terapia cu insulină sau agenţii antidiabetici orali (10-20 mgzi) Preparatul este
indicat fie ca monoterapie (la pacienţii cu intoleranţă la metformină) fie icircn asociere cu celelalte
clase de medicamente antidiabetice (inclusiv insulina) atunci cacircnd controlul concentraţiei
plasmatice al glucozei nu se poate realiza eficient prin dietă exerciţiu fizic sau prin tratament
farmacologic (din motive de intoleranţă sau de ineficienţă terapeutică) (2 4 10 15)
Sergliflozinul s-a dovedit a fi bine tolerat de voluntari şi pacienţii cu diabet zahart tip 2 la
utilizare icircn doze de 50-500 mg timp de 14 zile S-a constatat o excreţie urinară a glucozei dozo-
depepndentă cu un risc mic al hipoglicemiei
Actualmente dapagliflozinul canagliflozinul şi empagliflozinul sunt incluse icircntr-un şir de
studii randomizate de faza III la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care nu este controlat efectiv de
dietă şi exrciţiu fizic precum şi icircn asociere cu metofrmina sulfonilureicele tiazolidindionel sau
insulina (2 4 10 15 17)
Activatorii glucokinazei (piragliatin etc) S-a constatat că glucokinaza este principalul
sensor ce reglează nivelul glucozei icircn plasmă Mutaţiile sau inactivarea glucokinazei sunt
aosciate cu dezvoltarea diabetului (hiperglicemia hipoinsulinică) iar modificările genetice cu
creşterea activităţii enzimei (hipoglicemia hiperinsulinică) ndash cu hipoglicemia Glucokinaza
contribuie la fosforilarea glucozei icircn celulele beta pancreatice hepatocite şi alte celule ale
sistemului endocrin şi nervos şi joacă un rol important icircn homeostaza glucozei Enzima este un
sensor al celulelor beta ce mediază secreţia insulinei şi eliberarea ei precum şi capacitatea
ficatului de a trece glucoza icircn glicogen Glucoza după penetrarea icircn celulele beta este fosforilată
cu creşterea ulterioară a producerii ATP şi deschiderea canalelor kaliu-depepdente cu iniţierea
secreţiei insulinei (12 17)
Activatorii glucokinazei reprezintă compuşi cu masă moleculară mică care
interacţionează cu un sediu alosteric al enzimei cu creşterea afinităţii glucokinazei către glucoză
şi activităţii catalitice Preparatele cresc concentraţia insulinei şi o reduc pe cea a glucozei
intensifică metabolismul glucozei icircn ficat (includerea icircn ciclul Krebs) majorează sinteza ATP
ureei glutamatului alaninei serinei glicinei glicogenului cu diminuarea gluconeogenezei şi
glicogenolizei Concomitent s-a constatat o majorarea a nivelului trigliceridelor lactatului şi un
risc variat al hipoglicemiilor (11 12 13 14 17) Icircn trialurile clinice activatorii glucokinazei au
demonstrat eficacitate icircn micşorarea nivelului glucozei şi creşterea secreţiei insulinei stimulate
de glucoză (11 12)
Agoniştii receptorilor cuplaţi cu G-proteina a acizilor graşi sunt responsabili de
creşterea AMPc icircn celulele beta pancreatice şi potenţierea secreţiei insulinei indusă de glucoză
Aceşti receptori sunt expresaţi icircn celulele K şi L ale intestinului cu realizarea unui efect de
eliberare a insulinei prin incretinele GIP şi GLP-1 (17)
Blocantele receptorilor glucagonului Blocada receptorilor sau a transducerii
semnalelor glucagonului prin cuplarea hormonului pot rezolva disfuncţia celulelor alfa Icircn
studiile experimentale s-a demonstrat că mutaţiile receptorilor glucagonului sau reducerea
expresiei prin oligopeptidele antisens contribuie la diminuarea semnificativă a glicemiei bazale şi
creşterea toleranţei la glucoză icircn timp ce majorarea nivelului glucagonului şi hiperplazia
193
celulelor alfa provocau efecte inverse S-au obţinut un şir de compuşi peptidici şi non-peptidici
care au demonstrat efecte benefice icircn cercetările experimentale de scurtă durată dar care nu au
fost pe deplin studiaţi la utilizarea cronică S-a constatat că la suspendarea lor eliberarea de
glucoză de către ficat se restabileşte (17) O posibilă hiperglucagonemie după administrarea
antagoniştilor receptorilor glucagonului poate fi oprimată prin GLP-1 S-a obţinut o peptidă
hibridă cu acţiune dublă (conţine o secvenţă a agonistului receptorilor GLP-1 şi una a
glucagonului - peptida diabetică cu acţiune dublă - PDAD) Această peptidă a crescut secreţia
insulinei şi toleranţa la glucoză a micşorat concentraţia glucozei indusă de glucagon O altă
peptidă din familia preproglucagonului ndash oxintomodulina este secretată postprandial de celulele
L concomitent cu GLP-1 Oxintomodulina este un agonist al receptorilor GLP-1 şi glucagonului
şi induce micşorarea masei corporale administrarea hranei şi nivelul glucozei la animalele cu
obezitate (17)
Activatorii AMP protein kinazei sau gliminele AMP protein kinaza este o enzimă
cheie ce reglează homeostaza glucozei şi acizilor graşi icircn majoritatea ţesuturilor periferice şi icircn
primul racircnd icircn muşchii scheletici şi ficat ţesuturi implicate icircn patogeneza diabetului zaharat tip
2 S-au identificat preparate cu acţiune indirectă şi non-selectivă (metformina imeglimin) şi
selectivă directă asupra activităţii AMP protein kinazei Imegliminul acţionează prin 3
mecanisme importante inhibă gluconeogeneza icircn ficat creşte captarea şi utilizarea glucozei de
muşchi printr-un mecanism insulin-independent restabileşte secreţia normală a insulinei printr-
un mecanism glucozo-dependent S-a constatat că preparatul influenţează asupra transcripţiei
genelor implicate icircn gluconeogeneză şi glicogenoliză (fosfoenolpiruvat carboxikinaza glucoza-
6-fosfataza) contribuie la menţinerea masei inhibarea apoptozei şi ameliorarea funcţiilor
celulelor beta cu reducerea gluco- şi lipotoxicităţii Imegliminul se deosebeşte faţă de celelalte
antidiabetice orale prin influenţarea celor trei verigi patogenetice a demonstrat o eficacitate şi
inofensivitate similară sau chiar mai superioară (5)
Creşterea acţiunii insulinei se poate realiza prin influenţa asupra căilor intracelulare de
realizare a efectelor insulinei inclusiv prin modificarea diferitor mesageri intracelulari şisau
efcete postrecepţionale Dificultatea constă icircn faptul că acestea sunt implicate nu numai icircn
efcetele intracelulare ale insulinei ci şi icircn diferenţierea şi moartea celulelor Una din căile
posibile de potenţare a acţiunii insulinei s-a redus la prolongarea fosforilării subunităţii beta a
receptorului insulinic după cuplarea hormonului cu subunitatea alfa Un şir de compuşi
(TLK16998 etc) care nu substituie insulina de pe receptorii săi şi nu sunt efectivi icircn absenţa
insulinei dar intensifică fosforilarea subunităţii beta icircn prezenţa insulinei S-au identificat şi
inhibitorii tirozin-fosfatazei 1B care reduc defosforilarea subunităţii beta şi potenţiază acţiunea
insulinei Aceşti inhibitori icircn modele experimentale micşorează nivelul glucozei icircn sacircnge ajută
la reducerea masei şi a disfuncţiei endoteliale (17)
Inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (INCB13739 etc) Un interes
considerabil icircn patogeneza diabetului zaharat tip 2 obezităţii prezintă rolul glucocorticoizilor
endogeni 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11-HDG 1) reprezintă o 11-beta-
reductază care catalizează conversia intracelulară a cortizolului (forma neactivă) icircn cortizol
(forma activă) Această enzimă este specifică icircndeosebi pentru ficat ţesutul adipos vase creier
şi macrofage icircn care are loc creşterea nivelului intracelular al cortizolului dar nu participă la
sinteza cortizolului din colesterol Niveluu 11-HDG 1 este majorat icircn ţesutul adipos la persoanele
obeze Icircn studiile experimentale s-a constatat că majorarea activităţii 11-HDG 1 icircn ţesutul adipos
este responsabilă de creşterea masei corporale şi a ţesutului adipos visceral dezvoltarea
insulinorezistenţei hiperlipidemiei bulemiei (hiperfagiei) şi hipertensiunii arteriale Reducerea
nivelului glucocorticoizilor intracelulari prin deleţia genei 11-HDG 1 şi inhibarea ei icircn ţesutul
adipos va contribui la icircnlăturarea efectelor respective ( 16)
Preparatul INCB13739 reprezintă un inhibitor selectiv al 11-HDG 1 pentru administrarea
internă care la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 a contribuit la micşorarea HbA1c glicemiei
postprandiale masei corporale cu un control bun al nivelului lipidelor plasmatice şi presiunii
194
arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6
16 19)
Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii
cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la
persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină
Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate
cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn
tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat
glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1
an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu
06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi
Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina
sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)
Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de
adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul
aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă
un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost
studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2
Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o
micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)
Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din
această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la
bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea
insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente
folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului
lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra
metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de
hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului
glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn
ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la
glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)
Bibliografie
1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-
activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97
2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes
Dis 2010 10 193-199
3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo
lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled
study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42
4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular
Disease Research 2012 May
5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of
type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126
6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes
mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6
7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009
Oct111(2)155-66
8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a
novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab
2011 Sep13(9)806-13
195
9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome
proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008
Oct 31596(1-3)173-9
10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes
Spectrum 2009 22(2) 92-99
11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple
distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610
12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes
therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401
13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism
Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26
14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010
November 70(5) 631ndash644
15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the
treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7
16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739
Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by
Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522
17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in
treatment Lancet 2011 378182-197
18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World
J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152
19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the
treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75
20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of
rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res
Opin 2010 Jun26(6)1321-31
21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly
isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9
22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2
diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25
23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes
Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237
24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных
модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с
инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14
25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой
системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета
жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99
196
PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ
Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
Summary
Insects peptides with antiviral and antitumoral actions
Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate
immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)
as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are
toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic
activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have
been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and
therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs
Rezumat
Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute
ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)
preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi
pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu
virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată
vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi
Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea
animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi
colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai
vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn
ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului
imun al insectelor
Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează
un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi
imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor
iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică
Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50
sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă
de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale
insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine
citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile
larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală
Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn
vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din
insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri
ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite
despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente
acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi
antitumorale
Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de
substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare
sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem
menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica
medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale
imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19
20 21)
197
Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici
(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun
faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele
T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt
reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage
tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele
interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)
Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul
imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele
kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre
imunitatea icircnăscută şi dobacircndită
Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se
maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor
infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale
producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)
Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1
recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici
celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori
Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub
acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime
Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele
penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie
de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic
participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată
celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la
includerea factorilor specifici de protecţie imună
Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se
caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash
un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor
lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu
producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor
imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală
preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză
ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal
Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat
capacitatea de a realiza efectul kiling
Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către
citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este
un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă
Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi
translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la
răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor
imunologice)
Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte
inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele
chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea
plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de
compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările
experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat
prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash
aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)
198
Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei
Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută
de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe
cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte
precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au
precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora
conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz
s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută
antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din
Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele
şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi
purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13
reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică
Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt
de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-
His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1
(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din
hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de
carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman
Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea
specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce
interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu
creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce
selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea
antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza
aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi
aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa
reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash
His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor
imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este
reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea
citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include
citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor
virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie
Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash
oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici
structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi
aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi
producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte
recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul
se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor
imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator
(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii
antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor
canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi
mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia
cancerului şi altor maladii (21)
Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii
acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi
mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare
Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un
interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa
199
referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală
Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se
consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn
deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de
interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor
sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice
Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la
şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de
referinţă remantadina şi ribavirina respectiv
Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa
capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale
acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale
de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor
şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea
stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a
limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea
citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)
Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale
Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor
veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)
Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor
virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale
imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)
Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin
alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor
limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin
amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale
(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a
citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele
NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule
perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori
prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor
afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată
prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de
menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin
creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul
infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea
efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este
important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor
(1 8 20)
Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn
calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn
focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul
acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului
cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific
generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)
Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia
infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)
hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)
Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi
200
limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a
contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii
precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn
calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital
herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)
Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col
uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă
de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn
dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor
intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că
allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator
determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine
caracteristice sistemului imun antiviral
Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la
ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT
AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul
benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi
B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)
producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare
a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a
constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6
IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat
micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul
tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-
6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza
prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a
produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene
Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu
hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi
cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)
Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile
hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)
Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi
substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de
aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte
arsenalul de preparate antivirale
Bibliografie
1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG
Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash
12632
2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina
hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781
3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea
Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567
4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte
Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-
13 decembrie 2002 96-103
5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare
a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)
Chişinău 2006 p 221-226
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
190
dependentă ndash creşte nivelul adiponectinei prin activarea transcripţiei genelor fără stimularea
diferenţierii adipocitelor ce duce la majorarea activităţii AMP-kinazei reducerea
gluconeogenezei icircn ficat şi creşterea sensibilităţii la insulină icircn diabet zaharat tip 2 b)
adiponectin-independentă ndash induc diferenţierea adipocitelor cu majorarea celor de dimensiuni
mici sensibile la insulină ce se asociază cu reducerea nivelului acizilor graşi liberi şi TNF-alfa
cu ameliorarea sensibilităţii muşchilor scheletici la insulină (24)
Tiazolidindionele şi alţi agonişti ai PPAR gama receptorilor prin modularea activităţii
sistemului renină-angiotensină contribuie la bolnavii cu diabet zahart tip 2 la micşorarea
tensiunii arteriale Acest efect nu depinde de sensibilitatea la insulină şi relevă că receptorii
PPAR gama reglează tonusul vascular posibil prin blocada canalelor de calciu ale musculaturii
netede vasculare inhibarea eliberării vasoconstrictorului endotelina-1 stimularea sintezei NO
adiponectin-dependentă majorarea eliberării peptidei natriiuretice tip C (24)
Utilizarea tiazolidindionelor este icircntr-o oarecare măsură limitată datorită efectelor
adverse Astfel troglitazonul unul din primele preparate a fost retras de pe piaţă din cauza
hepatotoxicităţii iar recent şi roziglitazonul a fost retras sau limitată administrarea din cauza
frecvenţei icircnalte (circa 15) a edemelor creşterii masei corporale şi adipogenezei
Actualmente se studiază tiazolidindionele de generaţia a doua ndash balaglitazon aliglitazon
rivoglitazon mitoglitazon netoglitazon etc( 1 9 10)
Balaglitazonul este un agonist parţial selectiv al PPAR gama receptorilor posibil prin
influenţa asupra diferitor subtipuri ale acestora Actualmente evidenţiază trei subtipuri de PPAR
gama receptori ndash PPARγ1 (cord muşchi colon rinichi pancreas splină) PPARγ2 (adipocite) şi
PPARγ3 (macofage intestinul subţire ţesutul adipos alb) (Adeghate E et al 2011) Preparatul icircn
doza de 10 şi 20 mg a manifestat un efect similar rosiglitazonului (45 mg) cu micşorarea
hemoglobinei glicozilate (HbA1c) şi glicemiei postprandiale de racircnd cu o frecvenţă mai redusă a
edemelor periferice şi fenomenelor cardiace Balaglitazonul se află icircn studii clinice de faza III (1
9 10)
Rivoglitazonul este un agonist deplin al PPAR gama receptorilor dar spre deosebire de
alte tiazolidindione exrecită şi un efect slab asupra PPAR ndashalfa receptorilor ce reduce
producerea glucozei de ficat şi modulează metabolismul glucozăacizi graşi icircn cord micşorează
nivelul glucozei şi trigliceridelor icircn plasmă Doza efectivă medie este cu mult mai mică faţă de
pioglitazon şi rosiglitazon cu o reducerea similară sau mai mare a HbA1c Icircn trialurile
randomizate s-a demonstrat eficacitatea şi inofensivitatea şi tolerabilitatea preparatului la
bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu micşorarea HbA1c trigliceridelor şi creşterea HDL
colesterolului (7 8 20 21) Rivoglitazonul este recomandat icircn tratamentul diabetului zaharat tip
2 ce nu poate fi controlat prin dietă şi exerciţii fizice sau monoterapie cu antidiabetice non-
tiazolidindionice - preparatul icircn doza unică de 2 şi 3 mg a determinat o reducere mai importantă
a glicemiei postprandiale şi HbA1c icircn comparaţie cu pioglitazonul (45 mg) dar şi o incidenţă mai
mare a edemelor periferice şi de creştere a masei corporale Efectele adverse enumerate erau la
nivelul pioglitazonei la utilizarea icircn doze de 1 şi 15 mg (10)
Agoniştii bi- sau pan-PPAR receptorilor Din această grupă fac parte a) agoniştii PPAR
alfagama (tesaglitazar muraglitazar naveglitazar ragaglitazar farglitazar aleglitazar) b)
agoniştii PPAR alfadeltagama (bezafibrat ciglitazar) c) agonişti PPAR alfadelta (T913659)
agoniştii PPAR deltagama (derivaţii acidului propionic) Glitazarele agonişti ai PPAR
alfagama sau PPAR alfabeta-deltagama receptorilor reprezintă o grupă de perspectivă icircn
tratamentul insulinorezistenţei sindromului metabolic obezităţii dislipidemiei şi diabetului
zahart tip 2 Prin stimularea PPAR alfa receptorilor are loc corectarea mai marcată a
dislipidemiei iar prin PPAR gama se ameliorează insulinorezistenţa Astfel agoniştii bi- sai pan-
PPAR receptorilor pot contribui la ameliorarea dereglărilor metabolice determinacircnd prioritate
faţă de agoniştii selectivi ai PPAR gama (24)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat capacitatea acestor preparate de a micşora
nivelul glucozei a jejun trigliceridelor acizilor graşi colesterolului total şi al LDL cu o creştere
celui a HDL precum şi de a reduce gluconeogeneza icircn ficat Concomitent s-a constatat că unele
191
din glitazare sunt responsabile de un şir de reacţii adverse precum anemia leucopenia disfuncţii
renale (tesaglitazar ragaglitazar) afecţiuni cardiace infarct miocardic (muraglitazar) disfuncţii
hepatice (imiglitazar) S-a relevat că aşa reacţii adverse ca edemele creşterea masei corporale
survin la doze mici care posibil sunt cauzate de influenţa preponderentă asupra PPAR gama
receptorilor deşi icircn aceste doze reduc riscurile cardiovasculare Actualmente aliglitazarul şi
ciglitazarul se află la faza II de studii clinice (24)
Modulatorii selectivi ai PPAR gama receptorilor (MSPPARγ) Aceştea reprezintă
preparate ce modifică liganzii PPAR specific cu proprietăţi genoreglatoare diferenţiate Aceste
substanţe diferenţiază efectele PPAR receptorilor asupra metabolismului glucozei şi lipidelor
precum şi asupra diferitor sisteme (gastrointestinal imun cardiovascular) Selectivitatea
MSPPARγ depinde de configuraţiile structurale icircn regiunea cuplării ligandului cu receptorul ce
permite de a implica diferite complexe de cofactori cu activarea sau represia grupelor specifice
de gene-ţintă icircn diferite ţesuturi Astfel se pot amplifica efectele dorite şisau elimina cele
nedorite (24)
Galofenatul oferă o creştere a sensibilităţii la insulină cu activitate adipogene minimă
Astfel preparatul reduce nivelul trigliceridelor şi acidului uric glucozei a jejun fără a majora
semnificativ masa corporală şi de a stimula genele responsabile de păstrarea şi transportarea
acizilor graşi Metaglidazenul un enantomer al galofenatului s-a manifestat ca un MSPPARγ
(agonistantagonist) cu activitate antidiabetică şi hipolipemiantă Preparatul icircn studiile clinice s-
a dovedit efectiv icircn tratamentul diabetului zaharat tip 2 cu o eficacitatea similară
tiazolidindionelor inclusiv la asocierea cu insulina dar cu o incidenţă mai redusă a edemelor şi a
creşterii masei corporale
Agonişti moderaţi ai PPAR receptorilor Unele blocante ale receptorilor angiotensinici
(sartane) se consideră agonişti moderaţi ai PPAR-gama receptorilor ndash melmisartan almesartan
valsartan asilsartan (24 25)
Studiile experimentale au demonstrat creşterea sensibilităţii la insulină datorită stimulării
PPAR gama receptorilor din ţesutul adipos muşchi şi hepatocite S-a constatat că angiotensina II
inhibă secreţia insulinei creşte secreţia adipokinelor (reglează sistemul cardiovascular şi
sensibilitatea la insulină) şi leptinei contribuie la eliberarea citokinelor proinflamatoare şi
micşorează nivelul adiponectinei insulinsensitizatoare şi antiinflamatoare (24) Icircn baza celor
expuse s-a presupus că blocarea sistemului renină-angiotensină poate fi benefică icircn
preicircntacircmpinarea diabetului zaharat tip 2 şi sindromului metabolic Icircn acest context sartanele pot
influenţa asupra PPAR receptorilor prin 2 mecanisme a) blocada selectivă a recptorilor
angiotensinici tip 1 cu stimularea celor de tip 2 şi PPAR gama b) penetrarea prin membrană şi icircn
nucleu cu stimularea directă a receptorilor PPAR gama cu dezvoltarea efectului hipoglicemiant
Efectul antidiabetic al unor sartane poate fi determinat de creşterea fluxului sangvin icircn
muşchi micşorarea tonusului simpatic amplificarea semnalului insulinic (calea
fosfatidilinozitolfosfat) remodelarea ţesutului adipos prin diminuarea concentraţiei acizilor graşi
liberi şi majorarea expresiei adiponectinei ce restabileşte sensibilitatea la insulină Astfel
blocantele receptorilor angiotensinici pot manifesta efecte metabolice prin modularea
receptorilor PPAR gama cu implicaţii importante icircn cascada hipertensiune-diabet cu realizarea
unei protecţii metabolice şi cardiovasculare fără a creşte masa corporală (24)
Inhibitorii selectivi ai cotransportului sodiu-glucoză tip 2 (ISCSG2) sau gliflozinele
(sergliflozin dapagliflozin remogliflozin topogliflozin canagliflozin ipragliflozin
luseogliflozin empagliflozin etc) Preparatele din această grupă acţionează ca inhibitori
reversibili şi selectivi al cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2) de la nivel renal
Acest cotransportor care are o capacitate mare dar afinitate mică este localizat la nivelul tubilor
proximali şi diminuie reabsorbţia glucozei filtrate cu creşterea excreţiei ei prin urină cu o
diminuare consecutivă a glicemiei (2 4 10 15)
Gliflozinele sunt responsabile de micşorarea HbA1c glicemiei cauzată de hrană şi celei
postprandiale icircntr-o maneră dozo-dependentă S-a constatat de asemenea o diminuare a masei
corporale (pacircnă la 2-3 kg icircn 12 săptămacircni) determinată de o diureză osmotică prin glucozurie şi
192
o reducere a caloriilor S-a determinat o influenţă benefică a gliflozinelor asupra tensiunii
arteriale preponderent a celei sistolice cu diminuarea riscului cardiovascular Infuenţa asupra
spectrului lipidic s-a relevat printr-o micşorare uşoară a nivelului trigliceridelor şi creştere a
colesterolului HDL probabil datorită scăderii masei corporale (2 4 15)
Cele mai frecvente reactii adverse observate la administrarea ISCSG2 au fost
hipoglicemia (atunci cand a fost asociat cu o sulfoniluree sau cu insulina) infecţii ale tractului
urinar şi genital dislipidemie disurie şi poliurie Hipoglicemia este de un grad mai redus şi mai
rar decacirct la sulfonilureice Aceasta se explică prin faptul că acţiunea nu este dependentă de
insulină produce o moderată micşorare a nivelului glucozei icircn sacircnge iar la revenirea la nivelul
normal se reduce şi excreţia urinară a glucozei (2 4)
Dapagliflozinul icircn doza zilnică unică a redus HbA1c glicemia cauzată de hrană şi cea
postprandială precum şi masa corporală icircn comparaţie cu placebo la asocierea cu metformina
(25-10 mgzi) terapia cu insulină sau agenţii antidiabetici orali (10-20 mgzi) Preparatul este
indicat fie ca monoterapie (la pacienţii cu intoleranţă la metformină) fie icircn asociere cu celelalte
clase de medicamente antidiabetice (inclusiv insulina) atunci cacircnd controlul concentraţiei
plasmatice al glucozei nu se poate realiza eficient prin dietă exerciţiu fizic sau prin tratament
farmacologic (din motive de intoleranţă sau de ineficienţă terapeutică) (2 4 10 15)
Sergliflozinul s-a dovedit a fi bine tolerat de voluntari şi pacienţii cu diabet zahart tip 2 la
utilizare icircn doze de 50-500 mg timp de 14 zile S-a constatat o excreţie urinară a glucozei dozo-
depepndentă cu un risc mic al hipoglicemiei
Actualmente dapagliflozinul canagliflozinul şi empagliflozinul sunt incluse icircntr-un şir de
studii randomizate de faza III la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care nu este controlat efectiv de
dietă şi exrciţiu fizic precum şi icircn asociere cu metofrmina sulfonilureicele tiazolidindionel sau
insulina (2 4 10 15 17)
Activatorii glucokinazei (piragliatin etc) S-a constatat că glucokinaza este principalul
sensor ce reglează nivelul glucozei icircn plasmă Mutaţiile sau inactivarea glucokinazei sunt
aosciate cu dezvoltarea diabetului (hiperglicemia hipoinsulinică) iar modificările genetice cu
creşterea activităţii enzimei (hipoglicemia hiperinsulinică) ndash cu hipoglicemia Glucokinaza
contribuie la fosforilarea glucozei icircn celulele beta pancreatice hepatocite şi alte celule ale
sistemului endocrin şi nervos şi joacă un rol important icircn homeostaza glucozei Enzima este un
sensor al celulelor beta ce mediază secreţia insulinei şi eliberarea ei precum şi capacitatea
ficatului de a trece glucoza icircn glicogen Glucoza după penetrarea icircn celulele beta este fosforilată
cu creşterea ulterioară a producerii ATP şi deschiderea canalelor kaliu-depepdente cu iniţierea
secreţiei insulinei (12 17)
Activatorii glucokinazei reprezintă compuşi cu masă moleculară mică care
interacţionează cu un sediu alosteric al enzimei cu creşterea afinităţii glucokinazei către glucoză
şi activităţii catalitice Preparatele cresc concentraţia insulinei şi o reduc pe cea a glucozei
intensifică metabolismul glucozei icircn ficat (includerea icircn ciclul Krebs) majorează sinteza ATP
ureei glutamatului alaninei serinei glicinei glicogenului cu diminuarea gluconeogenezei şi
glicogenolizei Concomitent s-a constatat o majorarea a nivelului trigliceridelor lactatului şi un
risc variat al hipoglicemiilor (11 12 13 14 17) Icircn trialurile clinice activatorii glucokinazei au
demonstrat eficacitate icircn micşorarea nivelului glucozei şi creşterea secreţiei insulinei stimulate
de glucoză (11 12)
Agoniştii receptorilor cuplaţi cu G-proteina a acizilor graşi sunt responsabili de
creşterea AMPc icircn celulele beta pancreatice şi potenţierea secreţiei insulinei indusă de glucoză
Aceşti receptori sunt expresaţi icircn celulele K şi L ale intestinului cu realizarea unui efect de
eliberare a insulinei prin incretinele GIP şi GLP-1 (17)
Blocantele receptorilor glucagonului Blocada receptorilor sau a transducerii
semnalelor glucagonului prin cuplarea hormonului pot rezolva disfuncţia celulelor alfa Icircn
studiile experimentale s-a demonstrat că mutaţiile receptorilor glucagonului sau reducerea
expresiei prin oligopeptidele antisens contribuie la diminuarea semnificativă a glicemiei bazale şi
creşterea toleranţei la glucoză icircn timp ce majorarea nivelului glucagonului şi hiperplazia
193
celulelor alfa provocau efecte inverse S-au obţinut un şir de compuşi peptidici şi non-peptidici
care au demonstrat efecte benefice icircn cercetările experimentale de scurtă durată dar care nu au
fost pe deplin studiaţi la utilizarea cronică S-a constatat că la suspendarea lor eliberarea de
glucoză de către ficat se restabileşte (17) O posibilă hiperglucagonemie după administrarea
antagoniştilor receptorilor glucagonului poate fi oprimată prin GLP-1 S-a obţinut o peptidă
hibridă cu acţiune dublă (conţine o secvenţă a agonistului receptorilor GLP-1 şi una a
glucagonului - peptida diabetică cu acţiune dublă - PDAD) Această peptidă a crescut secreţia
insulinei şi toleranţa la glucoză a micşorat concentraţia glucozei indusă de glucagon O altă
peptidă din familia preproglucagonului ndash oxintomodulina este secretată postprandial de celulele
L concomitent cu GLP-1 Oxintomodulina este un agonist al receptorilor GLP-1 şi glucagonului
şi induce micşorarea masei corporale administrarea hranei şi nivelul glucozei la animalele cu
obezitate (17)
Activatorii AMP protein kinazei sau gliminele AMP protein kinaza este o enzimă
cheie ce reglează homeostaza glucozei şi acizilor graşi icircn majoritatea ţesuturilor periferice şi icircn
primul racircnd icircn muşchii scheletici şi ficat ţesuturi implicate icircn patogeneza diabetului zaharat tip
2 S-au identificat preparate cu acţiune indirectă şi non-selectivă (metformina imeglimin) şi
selectivă directă asupra activităţii AMP protein kinazei Imegliminul acţionează prin 3
mecanisme importante inhibă gluconeogeneza icircn ficat creşte captarea şi utilizarea glucozei de
muşchi printr-un mecanism insulin-independent restabileşte secreţia normală a insulinei printr-
un mecanism glucozo-dependent S-a constatat că preparatul influenţează asupra transcripţiei
genelor implicate icircn gluconeogeneză şi glicogenoliză (fosfoenolpiruvat carboxikinaza glucoza-
6-fosfataza) contribuie la menţinerea masei inhibarea apoptozei şi ameliorarea funcţiilor
celulelor beta cu reducerea gluco- şi lipotoxicităţii Imegliminul se deosebeşte faţă de celelalte
antidiabetice orale prin influenţarea celor trei verigi patogenetice a demonstrat o eficacitate şi
inofensivitate similară sau chiar mai superioară (5)
Creşterea acţiunii insulinei se poate realiza prin influenţa asupra căilor intracelulare de
realizare a efectelor insulinei inclusiv prin modificarea diferitor mesageri intracelulari şisau
efcete postrecepţionale Dificultatea constă icircn faptul că acestea sunt implicate nu numai icircn
efcetele intracelulare ale insulinei ci şi icircn diferenţierea şi moartea celulelor Una din căile
posibile de potenţare a acţiunii insulinei s-a redus la prolongarea fosforilării subunităţii beta a
receptorului insulinic după cuplarea hormonului cu subunitatea alfa Un şir de compuşi
(TLK16998 etc) care nu substituie insulina de pe receptorii săi şi nu sunt efectivi icircn absenţa
insulinei dar intensifică fosforilarea subunităţii beta icircn prezenţa insulinei S-au identificat şi
inhibitorii tirozin-fosfatazei 1B care reduc defosforilarea subunităţii beta şi potenţiază acţiunea
insulinei Aceşti inhibitori icircn modele experimentale micşorează nivelul glucozei icircn sacircnge ajută
la reducerea masei şi a disfuncţiei endoteliale (17)
Inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (INCB13739 etc) Un interes
considerabil icircn patogeneza diabetului zaharat tip 2 obezităţii prezintă rolul glucocorticoizilor
endogeni 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11-HDG 1) reprezintă o 11-beta-
reductază care catalizează conversia intracelulară a cortizolului (forma neactivă) icircn cortizol
(forma activă) Această enzimă este specifică icircndeosebi pentru ficat ţesutul adipos vase creier
şi macrofage icircn care are loc creşterea nivelului intracelular al cortizolului dar nu participă la
sinteza cortizolului din colesterol Niveluu 11-HDG 1 este majorat icircn ţesutul adipos la persoanele
obeze Icircn studiile experimentale s-a constatat că majorarea activităţii 11-HDG 1 icircn ţesutul adipos
este responsabilă de creşterea masei corporale şi a ţesutului adipos visceral dezvoltarea
insulinorezistenţei hiperlipidemiei bulemiei (hiperfagiei) şi hipertensiunii arteriale Reducerea
nivelului glucocorticoizilor intracelulari prin deleţia genei 11-HDG 1 şi inhibarea ei icircn ţesutul
adipos va contribui la icircnlăturarea efectelor respective ( 16)
Preparatul INCB13739 reprezintă un inhibitor selectiv al 11-HDG 1 pentru administrarea
internă care la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 a contribuit la micşorarea HbA1c glicemiei
postprandiale masei corporale cu un control bun al nivelului lipidelor plasmatice şi presiunii
194
arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6
16 19)
Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii
cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la
persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină
Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate
cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn
tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat
glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1
an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu
06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi
Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina
sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)
Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de
adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul
aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă
un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost
studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2
Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o
micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)
Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din
această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la
bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea
insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente
folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului
lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra
metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de
hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului
glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn
ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la
glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)
Bibliografie
1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-
activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97
2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes
Dis 2010 10 193-199
3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo
lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled
study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42
4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular
Disease Research 2012 May
5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of
type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126
6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes
mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6
7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009
Oct111(2)155-66
8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a
novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab
2011 Sep13(9)806-13
195
9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome
proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008
Oct 31596(1-3)173-9
10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes
Spectrum 2009 22(2) 92-99
11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple
distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610
12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes
therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401
13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism
Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26
14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010
November 70(5) 631ndash644
15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the
treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7
16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739
Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by
Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522
17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in
treatment Lancet 2011 378182-197
18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World
J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152
19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the
treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75
20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of
rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res
Opin 2010 Jun26(6)1321-31
21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly
isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9
22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2
diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25
23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes
Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237
24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных
модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с
инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14
25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой
системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета
жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99
196
PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ
Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
Summary
Insects peptides with antiviral and antitumoral actions
Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate
immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)
as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are
toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic
activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have
been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and
therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs
Rezumat
Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute
ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)
preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi
pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu
virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată
vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi
Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea
animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi
colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai
vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn
ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului
imun al insectelor
Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează
un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi
imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor
iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică
Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50
sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă
de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale
insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine
citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile
larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală
Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn
vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din
insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri
ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite
despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente
acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi
antitumorale
Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de
substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare
sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem
menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica
medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale
imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19
20 21)
197
Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici
(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun
faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele
T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt
reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage
tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele
interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)
Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul
imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele
kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre
imunitatea icircnăscută şi dobacircndită
Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se
maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor
infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale
producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)
Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1
recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici
celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori
Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub
acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime
Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele
penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie
de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic
participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată
celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la
includerea factorilor specifici de protecţie imună
Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se
caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash
un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor
lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu
producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor
imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală
preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză
ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal
Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat
capacitatea de a realiza efectul kiling
Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către
citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este
un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă
Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi
translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la
răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor
imunologice)
Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte
inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele
chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea
plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de
compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările
experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat
prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash
aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)
198
Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei
Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută
de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe
cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte
precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au
precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora
conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz
s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută
antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din
Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele
şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi
purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13
reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică
Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt
de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-
His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1
(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din
hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de
carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman
Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea
specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce
interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu
creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce
selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea
antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza
aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi
aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa
reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash
His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor
imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este
reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea
citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include
citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor
virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie
Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash
oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici
structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi
aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi
producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte
recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul
se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor
imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator
(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii
antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor
canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi
mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia
cancerului şi altor maladii (21)
Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii
acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi
mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare
Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un
interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa
199
referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală
Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se
consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn
deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de
interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor
sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice
Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la
şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de
referinţă remantadina şi ribavirina respectiv
Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa
capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale
acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale
de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor
şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea
stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a
limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea
citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)
Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale
Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor
veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)
Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor
virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale
imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)
Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin
alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor
limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin
amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale
(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a
citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele
NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule
perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori
prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor
afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată
prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de
menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin
creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul
infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea
efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este
important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor
(1 8 20)
Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn
calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn
focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul
acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului
cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific
generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)
Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia
infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)
hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)
Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi
200
limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a
contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii
precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn
calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital
herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)
Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col
uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă
de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn
dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor
intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că
allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator
determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine
caracteristice sistemului imun antiviral
Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la
ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT
AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul
benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi
B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)
producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare
a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a
constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6
IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat
micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul
tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-
6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza
prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a
produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene
Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu
hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi
cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)
Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile
hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)
Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi
substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de
aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte
arsenalul de preparate antivirale
Bibliografie
1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG
Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash
12632
2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina
hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781
3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea
Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567
4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte
Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-
13 decembrie 2002 96-103
5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare
a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)
Chişinău 2006 p 221-226
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
191
din glitazare sunt responsabile de un şir de reacţii adverse precum anemia leucopenia disfuncţii
renale (tesaglitazar ragaglitazar) afecţiuni cardiace infarct miocardic (muraglitazar) disfuncţii
hepatice (imiglitazar) S-a relevat că aşa reacţii adverse ca edemele creşterea masei corporale
survin la doze mici care posibil sunt cauzate de influenţa preponderentă asupra PPAR gama
receptorilor deşi icircn aceste doze reduc riscurile cardiovasculare Actualmente aliglitazarul şi
ciglitazarul se află la faza II de studii clinice (24)
Modulatorii selectivi ai PPAR gama receptorilor (MSPPARγ) Aceştea reprezintă
preparate ce modifică liganzii PPAR specific cu proprietăţi genoreglatoare diferenţiate Aceste
substanţe diferenţiază efectele PPAR receptorilor asupra metabolismului glucozei şi lipidelor
precum şi asupra diferitor sisteme (gastrointestinal imun cardiovascular) Selectivitatea
MSPPARγ depinde de configuraţiile structurale icircn regiunea cuplării ligandului cu receptorul ce
permite de a implica diferite complexe de cofactori cu activarea sau represia grupelor specifice
de gene-ţintă icircn diferite ţesuturi Astfel se pot amplifica efectele dorite şisau elimina cele
nedorite (24)
Galofenatul oferă o creştere a sensibilităţii la insulină cu activitate adipogene minimă
Astfel preparatul reduce nivelul trigliceridelor şi acidului uric glucozei a jejun fără a majora
semnificativ masa corporală şi de a stimula genele responsabile de păstrarea şi transportarea
acizilor graşi Metaglidazenul un enantomer al galofenatului s-a manifestat ca un MSPPARγ
(agonistantagonist) cu activitate antidiabetică şi hipolipemiantă Preparatul icircn studiile clinice s-
a dovedit efectiv icircn tratamentul diabetului zaharat tip 2 cu o eficacitatea similară
tiazolidindionelor inclusiv la asocierea cu insulina dar cu o incidenţă mai redusă a edemelor şi a
creşterii masei corporale
Agonişti moderaţi ai PPAR receptorilor Unele blocante ale receptorilor angiotensinici
(sartane) se consideră agonişti moderaţi ai PPAR-gama receptorilor ndash melmisartan almesartan
valsartan asilsartan (24 25)
Studiile experimentale au demonstrat creşterea sensibilităţii la insulină datorită stimulării
PPAR gama receptorilor din ţesutul adipos muşchi şi hepatocite S-a constatat că angiotensina II
inhibă secreţia insulinei creşte secreţia adipokinelor (reglează sistemul cardiovascular şi
sensibilitatea la insulină) şi leptinei contribuie la eliberarea citokinelor proinflamatoare şi
micşorează nivelul adiponectinei insulinsensitizatoare şi antiinflamatoare (24) Icircn baza celor
expuse s-a presupus că blocarea sistemului renină-angiotensină poate fi benefică icircn
preicircntacircmpinarea diabetului zaharat tip 2 şi sindromului metabolic Icircn acest context sartanele pot
influenţa asupra PPAR receptorilor prin 2 mecanisme a) blocada selectivă a recptorilor
angiotensinici tip 1 cu stimularea celor de tip 2 şi PPAR gama b) penetrarea prin membrană şi icircn
nucleu cu stimularea directă a receptorilor PPAR gama cu dezvoltarea efectului hipoglicemiant
Efectul antidiabetic al unor sartane poate fi determinat de creşterea fluxului sangvin icircn
muşchi micşorarea tonusului simpatic amplificarea semnalului insulinic (calea
fosfatidilinozitolfosfat) remodelarea ţesutului adipos prin diminuarea concentraţiei acizilor graşi
liberi şi majorarea expresiei adiponectinei ce restabileşte sensibilitatea la insulină Astfel
blocantele receptorilor angiotensinici pot manifesta efecte metabolice prin modularea
receptorilor PPAR gama cu implicaţii importante icircn cascada hipertensiune-diabet cu realizarea
unei protecţii metabolice şi cardiovasculare fără a creşte masa corporală (24)
Inhibitorii selectivi ai cotransportului sodiu-glucoză tip 2 (ISCSG2) sau gliflozinele
(sergliflozin dapagliflozin remogliflozin topogliflozin canagliflozin ipragliflozin
luseogliflozin empagliflozin etc) Preparatele din această grupă acţionează ca inhibitori
reversibili şi selectivi al cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2) de la nivel renal
Acest cotransportor care are o capacitate mare dar afinitate mică este localizat la nivelul tubilor
proximali şi diminuie reabsorbţia glucozei filtrate cu creşterea excreţiei ei prin urină cu o
diminuare consecutivă a glicemiei (2 4 10 15)
Gliflozinele sunt responsabile de micşorarea HbA1c glicemiei cauzată de hrană şi celei
postprandiale icircntr-o maneră dozo-dependentă S-a constatat de asemenea o diminuare a masei
corporale (pacircnă la 2-3 kg icircn 12 săptămacircni) determinată de o diureză osmotică prin glucozurie şi
192
o reducere a caloriilor S-a determinat o influenţă benefică a gliflozinelor asupra tensiunii
arteriale preponderent a celei sistolice cu diminuarea riscului cardiovascular Infuenţa asupra
spectrului lipidic s-a relevat printr-o micşorare uşoară a nivelului trigliceridelor şi creştere a
colesterolului HDL probabil datorită scăderii masei corporale (2 4 15)
Cele mai frecvente reactii adverse observate la administrarea ISCSG2 au fost
hipoglicemia (atunci cand a fost asociat cu o sulfoniluree sau cu insulina) infecţii ale tractului
urinar şi genital dislipidemie disurie şi poliurie Hipoglicemia este de un grad mai redus şi mai
rar decacirct la sulfonilureice Aceasta se explică prin faptul că acţiunea nu este dependentă de
insulină produce o moderată micşorare a nivelului glucozei icircn sacircnge iar la revenirea la nivelul
normal se reduce şi excreţia urinară a glucozei (2 4)
Dapagliflozinul icircn doza zilnică unică a redus HbA1c glicemia cauzată de hrană şi cea
postprandială precum şi masa corporală icircn comparaţie cu placebo la asocierea cu metformina
(25-10 mgzi) terapia cu insulină sau agenţii antidiabetici orali (10-20 mgzi) Preparatul este
indicat fie ca monoterapie (la pacienţii cu intoleranţă la metformină) fie icircn asociere cu celelalte
clase de medicamente antidiabetice (inclusiv insulina) atunci cacircnd controlul concentraţiei
plasmatice al glucozei nu se poate realiza eficient prin dietă exerciţiu fizic sau prin tratament
farmacologic (din motive de intoleranţă sau de ineficienţă terapeutică) (2 4 10 15)
Sergliflozinul s-a dovedit a fi bine tolerat de voluntari şi pacienţii cu diabet zahart tip 2 la
utilizare icircn doze de 50-500 mg timp de 14 zile S-a constatat o excreţie urinară a glucozei dozo-
depepndentă cu un risc mic al hipoglicemiei
Actualmente dapagliflozinul canagliflozinul şi empagliflozinul sunt incluse icircntr-un şir de
studii randomizate de faza III la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care nu este controlat efectiv de
dietă şi exrciţiu fizic precum şi icircn asociere cu metofrmina sulfonilureicele tiazolidindionel sau
insulina (2 4 10 15 17)
Activatorii glucokinazei (piragliatin etc) S-a constatat că glucokinaza este principalul
sensor ce reglează nivelul glucozei icircn plasmă Mutaţiile sau inactivarea glucokinazei sunt
aosciate cu dezvoltarea diabetului (hiperglicemia hipoinsulinică) iar modificările genetice cu
creşterea activităţii enzimei (hipoglicemia hiperinsulinică) ndash cu hipoglicemia Glucokinaza
contribuie la fosforilarea glucozei icircn celulele beta pancreatice hepatocite şi alte celule ale
sistemului endocrin şi nervos şi joacă un rol important icircn homeostaza glucozei Enzima este un
sensor al celulelor beta ce mediază secreţia insulinei şi eliberarea ei precum şi capacitatea
ficatului de a trece glucoza icircn glicogen Glucoza după penetrarea icircn celulele beta este fosforilată
cu creşterea ulterioară a producerii ATP şi deschiderea canalelor kaliu-depepdente cu iniţierea
secreţiei insulinei (12 17)
Activatorii glucokinazei reprezintă compuşi cu masă moleculară mică care
interacţionează cu un sediu alosteric al enzimei cu creşterea afinităţii glucokinazei către glucoză
şi activităţii catalitice Preparatele cresc concentraţia insulinei şi o reduc pe cea a glucozei
intensifică metabolismul glucozei icircn ficat (includerea icircn ciclul Krebs) majorează sinteza ATP
ureei glutamatului alaninei serinei glicinei glicogenului cu diminuarea gluconeogenezei şi
glicogenolizei Concomitent s-a constatat o majorarea a nivelului trigliceridelor lactatului şi un
risc variat al hipoglicemiilor (11 12 13 14 17) Icircn trialurile clinice activatorii glucokinazei au
demonstrat eficacitate icircn micşorarea nivelului glucozei şi creşterea secreţiei insulinei stimulate
de glucoză (11 12)
Agoniştii receptorilor cuplaţi cu G-proteina a acizilor graşi sunt responsabili de
creşterea AMPc icircn celulele beta pancreatice şi potenţierea secreţiei insulinei indusă de glucoză
Aceşti receptori sunt expresaţi icircn celulele K şi L ale intestinului cu realizarea unui efect de
eliberare a insulinei prin incretinele GIP şi GLP-1 (17)
Blocantele receptorilor glucagonului Blocada receptorilor sau a transducerii
semnalelor glucagonului prin cuplarea hormonului pot rezolva disfuncţia celulelor alfa Icircn
studiile experimentale s-a demonstrat că mutaţiile receptorilor glucagonului sau reducerea
expresiei prin oligopeptidele antisens contribuie la diminuarea semnificativă a glicemiei bazale şi
creşterea toleranţei la glucoză icircn timp ce majorarea nivelului glucagonului şi hiperplazia
193
celulelor alfa provocau efecte inverse S-au obţinut un şir de compuşi peptidici şi non-peptidici
care au demonstrat efecte benefice icircn cercetările experimentale de scurtă durată dar care nu au
fost pe deplin studiaţi la utilizarea cronică S-a constatat că la suspendarea lor eliberarea de
glucoză de către ficat se restabileşte (17) O posibilă hiperglucagonemie după administrarea
antagoniştilor receptorilor glucagonului poate fi oprimată prin GLP-1 S-a obţinut o peptidă
hibridă cu acţiune dublă (conţine o secvenţă a agonistului receptorilor GLP-1 şi una a
glucagonului - peptida diabetică cu acţiune dublă - PDAD) Această peptidă a crescut secreţia
insulinei şi toleranţa la glucoză a micşorat concentraţia glucozei indusă de glucagon O altă
peptidă din familia preproglucagonului ndash oxintomodulina este secretată postprandial de celulele
L concomitent cu GLP-1 Oxintomodulina este un agonist al receptorilor GLP-1 şi glucagonului
şi induce micşorarea masei corporale administrarea hranei şi nivelul glucozei la animalele cu
obezitate (17)
Activatorii AMP protein kinazei sau gliminele AMP protein kinaza este o enzimă
cheie ce reglează homeostaza glucozei şi acizilor graşi icircn majoritatea ţesuturilor periferice şi icircn
primul racircnd icircn muşchii scheletici şi ficat ţesuturi implicate icircn patogeneza diabetului zaharat tip
2 S-au identificat preparate cu acţiune indirectă şi non-selectivă (metformina imeglimin) şi
selectivă directă asupra activităţii AMP protein kinazei Imegliminul acţionează prin 3
mecanisme importante inhibă gluconeogeneza icircn ficat creşte captarea şi utilizarea glucozei de
muşchi printr-un mecanism insulin-independent restabileşte secreţia normală a insulinei printr-
un mecanism glucozo-dependent S-a constatat că preparatul influenţează asupra transcripţiei
genelor implicate icircn gluconeogeneză şi glicogenoliză (fosfoenolpiruvat carboxikinaza glucoza-
6-fosfataza) contribuie la menţinerea masei inhibarea apoptozei şi ameliorarea funcţiilor
celulelor beta cu reducerea gluco- şi lipotoxicităţii Imegliminul se deosebeşte faţă de celelalte
antidiabetice orale prin influenţarea celor trei verigi patogenetice a demonstrat o eficacitate şi
inofensivitate similară sau chiar mai superioară (5)
Creşterea acţiunii insulinei se poate realiza prin influenţa asupra căilor intracelulare de
realizare a efectelor insulinei inclusiv prin modificarea diferitor mesageri intracelulari şisau
efcete postrecepţionale Dificultatea constă icircn faptul că acestea sunt implicate nu numai icircn
efcetele intracelulare ale insulinei ci şi icircn diferenţierea şi moartea celulelor Una din căile
posibile de potenţare a acţiunii insulinei s-a redus la prolongarea fosforilării subunităţii beta a
receptorului insulinic după cuplarea hormonului cu subunitatea alfa Un şir de compuşi
(TLK16998 etc) care nu substituie insulina de pe receptorii săi şi nu sunt efectivi icircn absenţa
insulinei dar intensifică fosforilarea subunităţii beta icircn prezenţa insulinei S-au identificat şi
inhibitorii tirozin-fosfatazei 1B care reduc defosforilarea subunităţii beta şi potenţiază acţiunea
insulinei Aceşti inhibitori icircn modele experimentale micşorează nivelul glucozei icircn sacircnge ajută
la reducerea masei şi a disfuncţiei endoteliale (17)
Inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (INCB13739 etc) Un interes
considerabil icircn patogeneza diabetului zaharat tip 2 obezităţii prezintă rolul glucocorticoizilor
endogeni 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11-HDG 1) reprezintă o 11-beta-
reductază care catalizează conversia intracelulară a cortizolului (forma neactivă) icircn cortizol
(forma activă) Această enzimă este specifică icircndeosebi pentru ficat ţesutul adipos vase creier
şi macrofage icircn care are loc creşterea nivelului intracelular al cortizolului dar nu participă la
sinteza cortizolului din colesterol Niveluu 11-HDG 1 este majorat icircn ţesutul adipos la persoanele
obeze Icircn studiile experimentale s-a constatat că majorarea activităţii 11-HDG 1 icircn ţesutul adipos
este responsabilă de creşterea masei corporale şi a ţesutului adipos visceral dezvoltarea
insulinorezistenţei hiperlipidemiei bulemiei (hiperfagiei) şi hipertensiunii arteriale Reducerea
nivelului glucocorticoizilor intracelulari prin deleţia genei 11-HDG 1 şi inhibarea ei icircn ţesutul
adipos va contribui la icircnlăturarea efectelor respective ( 16)
Preparatul INCB13739 reprezintă un inhibitor selectiv al 11-HDG 1 pentru administrarea
internă care la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 a contribuit la micşorarea HbA1c glicemiei
postprandiale masei corporale cu un control bun al nivelului lipidelor plasmatice şi presiunii
194
arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6
16 19)
Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii
cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la
persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină
Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate
cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn
tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat
glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1
an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu
06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi
Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina
sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)
Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de
adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul
aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă
un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost
studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2
Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o
micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)
Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din
această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la
bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea
insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente
folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului
lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra
metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de
hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului
glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn
ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la
glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)
Bibliografie
1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-
activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97
2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes
Dis 2010 10 193-199
3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo
lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled
study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42
4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular
Disease Research 2012 May
5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of
type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126
6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes
mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6
7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009
Oct111(2)155-66
8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a
novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab
2011 Sep13(9)806-13
195
9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome
proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008
Oct 31596(1-3)173-9
10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes
Spectrum 2009 22(2) 92-99
11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple
distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610
12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes
therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401
13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism
Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26
14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010
November 70(5) 631ndash644
15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the
treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7
16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739
Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by
Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522
17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in
treatment Lancet 2011 378182-197
18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World
J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152
19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the
treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75
20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of
rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res
Opin 2010 Jun26(6)1321-31
21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly
isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9
22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2
diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25
23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes
Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237
24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных
модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с
инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14
25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой
системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета
жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99
196
PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ
Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
Summary
Insects peptides with antiviral and antitumoral actions
Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate
immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)
as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are
toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic
activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have
been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and
therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs
Rezumat
Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute
ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)
preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi
pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu
virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată
vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi
Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea
animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi
colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai
vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn
ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului
imun al insectelor
Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează
un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi
imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor
iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică
Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50
sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă
de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale
insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine
citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile
larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală
Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn
vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din
insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri
ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite
despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente
acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi
antitumorale
Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de
substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare
sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem
menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica
medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale
imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19
20 21)
197
Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici
(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun
faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele
T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt
reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage
tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele
interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)
Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul
imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele
kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre
imunitatea icircnăscută şi dobacircndită
Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se
maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor
infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale
producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)
Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1
recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici
celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori
Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub
acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime
Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele
penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie
de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic
participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată
celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la
includerea factorilor specifici de protecţie imună
Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se
caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash
un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor
lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu
producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor
imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală
preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză
ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal
Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat
capacitatea de a realiza efectul kiling
Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către
citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este
un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă
Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi
translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la
răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor
imunologice)
Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte
inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele
chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea
plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de
compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările
experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat
prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash
aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)
198
Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei
Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută
de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe
cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte
precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au
precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora
conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz
s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută
antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din
Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele
şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi
purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13
reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică
Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt
de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-
His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1
(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din
hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de
carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman
Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea
specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce
interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu
creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce
selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea
antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza
aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi
aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa
reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash
His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor
imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este
reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea
citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include
citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor
virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie
Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash
oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici
structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi
aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi
producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte
recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul
se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor
imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator
(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii
antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor
canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi
mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia
cancerului şi altor maladii (21)
Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii
acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi
mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare
Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un
interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa
199
referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală
Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se
consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn
deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de
interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor
sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice
Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la
şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de
referinţă remantadina şi ribavirina respectiv
Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa
capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale
acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale
de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor
şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea
stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a
limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea
citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)
Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale
Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor
veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)
Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor
virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale
imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)
Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin
alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor
limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin
amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale
(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a
citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele
NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule
perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori
prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor
afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată
prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de
menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin
creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul
infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea
efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este
important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor
(1 8 20)
Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn
calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn
focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul
acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului
cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific
generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)
Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia
infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)
hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)
Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi
200
limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a
contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii
precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn
calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital
herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)
Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col
uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă
de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn
dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor
intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că
allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator
determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine
caracteristice sistemului imun antiviral
Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la
ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT
AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul
benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi
B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)
producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare
a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a
constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6
IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat
micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul
tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-
6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza
prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a
produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene
Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu
hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi
cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)
Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile
hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)
Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi
substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de
aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte
arsenalul de preparate antivirale
Bibliografie
1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG
Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash
12632
2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina
hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781
3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea
Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567
4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte
Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-
13 decembrie 2002 96-103
5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare
a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)
Chişinău 2006 p 221-226
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
192
o reducere a caloriilor S-a determinat o influenţă benefică a gliflozinelor asupra tensiunii
arteriale preponderent a celei sistolice cu diminuarea riscului cardiovascular Infuenţa asupra
spectrului lipidic s-a relevat printr-o micşorare uşoară a nivelului trigliceridelor şi creştere a
colesterolului HDL probabil datorită scăderii masei corporale (2 4 15)
Cele mai frecvente reactii adverse observate la administrarea ISCSG2 au fost
hipoglicemia (atunci cand a fost asociat cu o sulfoniluree sau cu insulina) infecţii ale tractului
urinar şi genital dislipidemie disurie şi poliurie Hipoglicemia este de un grad mai redus şi mai
rar decacirct la sulfonilureice Aceasta se explică prin faptul că acţiunea nu este dependentă de
insulină produce o moderată micşorare a nivelului glucozei icircn sacircnge iar la revenirea la nivelul
normal se reduce şi excreţia urinară a glucozei (2 4)
Dapagliflozinul icircn doza zilnică unică a redus HbA1c glicemia cauzată de hrană şi cea
postprandială precum şi masa corporală icircn comparaţie cu placebo la asocierea cu metformina
(25-10 mgzi) terapia cu insulină sau agenţii antidiabetici orali (10-20 mgzi) Preparatul este
indicat fie ca monoterapie (la pacienţii cu intoleranţă la metformină) fie icircn asociere cu celelalte
clase de medicamente antidiabetice (inclusiv insulina) atunci cacircnd controlul concentraţiei
plasmatice al glucozei nu se poate realiza eficient prin dietă exerciţiu fizic sau prin tratament
farmacologic (din motive de intoleranţă sau de ineficienţă terapeutică) (2 4 10 15)
Sergliflozinul s-a dovedit a fi bine tolerat de voluntari şi pacienţii cu diabet zahart tip 2 la
utilizare icircn doze de 50-500 mg timp de 14 zile S-a constatat o excreţie urinară a glucozei dozo-
depepndentă cu un risc mic al hipoglicemiei
Actualmente dapagliflozinul canagliflozinul şi empagliflozinul sunt incluse icircntr-un şir de
studii randomizate de faza III la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care nu este controlat efectiv de
dietă şi exrciţiu fizic precum şi icircn asociere cu metofrmina sulfonilureicele tiazolidindionel sau
insulina (2 4 10 15 17)
Activatorii glucokinazei (piragliatin etc) S-a constatat că glucokinaza este principalul
sensor ce reglează nivelul glucozei icircn plasmă Mutaţiile sau inactivarea glucokinazei sunt
aosciate cu dezvoltarea diabetului (hiperglicemia hipoinsulinică) iar modificările genetice cu
creşterea activităţii enzimei (hipoglicemia hiperinsulinică) ndash cu hipoglicemia Glucokinaza
contribuie la fosforilarea glucozei icircn celulele beta pancreatice hepatocite şi alte celule ale
sistemului endocrin şi nervos şi joacă un rol important icircn homeostaza glucozei Enzima este un
sensor al celulelor beta ce mediază secreţia insulinei şi eliberarea ei precum şi capacitatea
ficatului de a trece glucoza icircn glicogen Glucoza după penetrarea icircn celulele beta este fosforilată
cu creşterea ulterioară a producerii ATP şi deschiderea canalelor kaliu-depepdente cu iniţierea
secreţiei insulinei (12 17)
Activatorii glucokinazei reprezintă compuşi cu masă moleculară mică care
interacţionează cu un sediu alosteric al enzimei cu creşterea afinităţii glucokinazei către glucoză
şi activităţii catalitice Preparatele cresc concentraţia insulinei şi o reduc pe cea a glucozei
intensifică metabolismul glucozei icircn ficat (includerea icircn ciclul Krebs) majorează sinteza ATP
ureei glutamatului alaninei serinei glicinei glicogenului cu diminuarea gluconeogenezei şi
glicogenolizei Concomitent s-a constatat o majorarea a nivelului trigliceridelor lactatului şi un
risc variat al hipoglicemiilor (11 12 13 14 17) Icircn trialurile clinice activatorii glucokinazei au
demonstrat eficacitate icircn micşorarea nivelului glucozei şi creşterea secreţiei insulinei stimulate
de glucoză (11 12)
Agoniştii receptorilor cuplaţi cu G-proteina a acizilor graşi sunt responsabili de
creşterea AMPc icircn celulele beta pancreatice şi potenţierea secreţiei insulinei indusă de glucoză
Aceşti receptori sunt expresaţi icircn celulele K şi L ale intestinului cu realizarea unui efect de
eliberare a insulinei prin incretinele GIP şi GLP-1 (17)
Blocantele receptorilor glucagonului Blocada receptorilor sau a transducerii
semnalelor glucagonului prin cuplarea hormonului pot rezolva disfuncţia celulelor alfa Icircn
studiile experimentale s-a demonstrat că mutaţiile receptorilor glucagonului sau reducerea
expresiei prin oligopeptidele antisens contribuie la diminuarea semnificativă a glicemiei bazale şi
creşterea toleranţei la glucoză icircn timp ce majorarea nivelului glucagonului şi hiperplazia
193
celulelor alfa provocau efecte inverse S-au obţinut un şir de compuşi peptidici şi non-peptidici
care au demonstrat efecte benefice icircn cercetările experimentale de scurtă durată dar care nu au
fost pe deplin studiaţi la utilizarea cronică S-a constatat că la suspendarea lor eliberarea de
glucoză de către ficat se restabileşte (17) O posibilă hiperglucagonemie după administrarea
antagoniştilor receptorilor glucagonului poate fi oprimată prin GLP-1 S-a obţinut o peptidă
hibridă cu acţiune dublă (conţine o secvenţă a agonistului receptorilor GLP-1 şi una a
glucagonului - peptida diabetică cu acţiune dublă - PDAD) Această peptidă a crescut secreţia
insulinei şi toleranţa la glucoză a micşorat concentraţia glucozei indusă de glucagon O altă
peptidă din familia preproglucagonului ndash oxintomodulina este secretată postprandial de celulele
L concomitent cu GLP-1 Oxintomodulina este un agonist al receptorilor GLP-1 şi glucagonului
şi induce micşorarea masei corporale administrarea hranei şi nivelul glucozei la animalele cu
obezitate (17)
Activatorii AMP protein kinazei sau gliminele AMP protein kinaza este o enzimă
cheie ce reglează homeostaza glucozei şi acizilor graşi icircn majoritatea ţesuturilor periferice şi icircn
primul racircnd icircn muşchii scheletici şi ficat ţesuturi implicate icircn patogeneza diabetului zaharat tip
2 S-au identificat preparate cu acţiune indirectă şi non-selectivă (metformina imeglimin) şi
selectivă directă asupra activităţii AMP protein kinazei Imegliminul acţionează prin 3
mecanisme importante inhibă gluconeogeneza icircn ficat creşte captarea şi utilizarea glucozei de
muşchi printr-un mecanism insulin-independent restabileşte secreţia normală a insulinei printr-
un mecanism glucozo-dependent S-a constatat că preparatul influenţează asupra transcripţiei
genelor implicate icircn gluconeogeneză şi glicogenoliză (fosfoenolpiruvat carboxikinaza glucoza-
6-fosfataza) contribuie la menţinerea masei inhibarea apoptozei şi ameliorarea funcţiilor
celulelor beta cu reducerea gluco- şi lipotoxicităţii Imegliminul se deosebeşte faţă de celelalte
antidiabetice orale prin influenţarea celor trei verigi patogenetice a demonstrat o eficacitate şi
inofensivitate similară sau chiar mai superioară (5)
Creşterea acţiunii insulinei se poate realiza prin influenţa asupra căilor intracelulare de
realizare a efectelor insulinei inclusiv prin modificarea diferitor mesageri intracelulari şisau
efcete postrecepţionale Dificultatea constă icircn faptul că acestea sunt implicate nu numai icircn
efcetele intracelulare ale insulinei ci şi icircn diferenţierea şi moartea celulelor Una din căile
posibile de potenţare a acţiunii insulinei s-a redus la prolongarea fosforilării subunităţii beta a
receptorului insulinic după cuplarea hormonului cu subunitatea alfa Un şir de compuşi
(TLK16998 etc) care nu substituie insulina de pe receptorii săi şi nu sunt efectivi icircn absenţa
insulinei dar intensifică fosforilarea subunităţii beta icircn prezenţa insulinei S-au identificat şi
inhibitorii tirozin-fosfatazei 1B care reduc defosforilarea subunităţii beta şi potenţiază acţiunea
insulinei Aceşti inhibitori icircn modele experimentale micşorează nivelul glucozei icircn sacircnge ajută
la reducerea masei şi a disfuncţiei endoteliale (17)
Inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (INCB13739 etc) Un interes
considerabil icircn patogeneza diabetului zaharat tip 2 obezităţii prezintă rolul glucocorticoizilor
endogeni 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11-HDG 1) reprezintă o 11-beta-
reductază care catalizează conversia intracelulară a cortizolului (forma neactivă) icircn cortizol
(forma activă) Această enzimă este specifică icircndeosebi pentru ficat ţesutul adipos vase creier
şi macrofage icircn care are loc creşterea nivelului intracelular al cortizolului dar nu participă la
sinteza cortizolului din colesterol Niveluu 11-HDG 1 este majorat icircn ţesutul adipos la persoanele
obeze Icircn studiile experimentale s-a constatat că majorarea activităţii 11-HDG 1 icircn ţesutul adipos
este responsabilă de creşterea masei corporale şi a ţesutului adipos visceral dezvoltarea
insulinorezistenţei hiperlipidemiei bulemiei (hiperfagiei) şi hipertensiunii arteriale Reducerea
nivelului glucocorticoizilor intracelulari prin deleţia genei 11-HDG 1 şi inhibarea ei icircn ţesutul
adipos va contribui la icircnlăturarea efectelor respective ( 16)
Preparatul INCB13739 reprezintă un inhibitor selectiv al 11-HDG 1 pentru administrarea
internă care la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 a contribuit la micşorarea HbA1c glicemiei
postprandiale masei corporale cu un control bun al nivelului lipidelor plasmatice şi presiunii
194
arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6
16 19)
Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii
cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la
persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină
Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate
cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn
tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat
glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1
an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu
06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi
Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina
sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)
Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de
adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul
aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă
un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost
studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2
Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o
micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)
Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din
această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la
bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea
insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente
folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului
lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra
metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de
hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului
glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn
ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la
glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)
Bibliografie
1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-
activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97
2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes
Dis 2010 10 193-199
3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo
lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled
study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42
4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular
Disease Research 2012 May
5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of
type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126
6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes
mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6
7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009
Oct111(2)155-66
8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a
novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab
2011 Sep13(9)806-13
195
9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome
proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008
Oct 31596(1-3)173-9
10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes
Spectrum 2009 22(2) 92-99
11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple
distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610
12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes
therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401
13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism
Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26
14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010
November 70(5) 631ndash644
15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the
treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7
16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739
Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by
Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522
17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in
treatment Lancet 2011 378182-197
18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World
J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152
19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the
treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75
20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of
rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res
Opin 2010 Jun26(6)1321-31
21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly
isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9
22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2
diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25
23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes
Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237
24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных
модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с
инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14
25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой
системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета
жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99
196
PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ
Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
Summary
Insects peptides with antiviral and antitumoral actions
Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate
immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)
as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are
toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic
activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have
been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and
therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs
Rezumat
Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute
ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)
preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi
pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu
virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată
vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi
Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea
animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi
colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai
vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn
ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului
imun al insectelor
Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează
un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi
imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor
iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică
Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50
sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă
de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale
insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine
citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile
larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală
Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn
vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din
insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri
ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite
despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente
acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi
antitumorale
Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de
substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare
sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem
menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica
medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale
imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19
20 21)
197
Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici
(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun
faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele
T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt
reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage
tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele
interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)
Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul
imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele
kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre
imunitatea icircnăscută şi dobacircndită
Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se
maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor
infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale
producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)
Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1
recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici
celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori
Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub
acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime
Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele
penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie
de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic
participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată
celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la
includerea factorilor specifici de protecţie imună
Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se
caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash
un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor
lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu
producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor
imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală
preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză
ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal
Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat
capacitatea de a realiza efectul kiling
Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către
citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este
un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă
Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi
translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la
răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor
imunologice)
Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte
inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele
chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea
plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de
compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările
experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat
prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash
aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)
198
Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei
Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută
de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe
cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte
precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au
precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora
conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz
s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută
antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din
Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele
şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi
purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13
reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică
Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt
de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-
His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1
(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din
hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de
carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman
Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea
specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce
interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu
creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce
selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea
antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza
aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi
aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa
reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash
His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor
imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este
reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea
citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include
citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor
virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie
Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash
oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici
structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi
aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi
producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte
recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul
se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor
imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator
(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii
antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor
canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi
mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia
cancerului şi altor maladii (21)
Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii
acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi
mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare
Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un
interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa
199
referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală
Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se
consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn
deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de
interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor
sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice
Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la
şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de
referinţă remantadina şi ribavirina respectiv
Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa
capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale
acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale
de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor
şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea
stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a
limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea
citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)
Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale
Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor
veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)
Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor
virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale
imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)
Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin
alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor
limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin
amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale
(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a
citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele
NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule
perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori
prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor
afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată
prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de
menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin
creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul
infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea
efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este
important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor
(1 8 20)
Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn
calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn
focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul
acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului
cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific
generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)
Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia
infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)
hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)
Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi
200
limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a
contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii
precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn
calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital
herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)
Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col
uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă
de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn
dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor
intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că
allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator
determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine
caracteristice sistemului imun antiviral
Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la
ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT
AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul
benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi
B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)
producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare
a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a
constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6
IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat
micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul
tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-
6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza
prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a
produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene
Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu
hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi
cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)
Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile
hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)
Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi
substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de
aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte
arsenalul de preparate antivirale
Bibliografie
1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG
Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash
12632
2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina
hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781
3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea
Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567
4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte
Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-
13 decembrie 2002 96-103
5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare
a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)
Chişinău 2006 p 221-226
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
193
celulelor alfa provocau efecte inverse S-au obţinut un şir de compuşi peptidici şi non-peptidici
care au demonstrat efecte benefice icircn cercetările experimentale de scurtă durată dar care nu au
fost pe deplin studiaţi la utilizarea cronică S-a constatat că la suspendarea lor eliberarea de
glucoză de către ficat se restabileşte (17) O posibilă hiperglucagonemie după administrarea
antagoniştilor receptorilor glucagonului poate fi oprimată prin GLP-1 S-a obţinut o peptidă
hibridă cu acţiune dublă (conţine o secvenţă a agonistului receptorilor GLP-1 şi una a
glucagonului - peptida diabetică cu acţiune dublă - PDAD) Această peptidă a crescut secreţia
insulinei şi toleranţa la glucoză a micşorat concentraţia glucozei indusă de glucagon O altă
peptidă din familia preproglucagonului ndash oxintomodulina este secretată postprandial de celulele
L concomitent cu GLP-1 Oxintomodulina este un agonist al receptorilor GLP-1 şi glucagonului
şi induce micşorarea masei corporale administrarea hranei şi nivelul glucozei la animalele cu
obezitate (17)
Activatorii AMP protein kinazei sau gliminele AMP protein kinaza este o enzimă
cheie ce reglează homeostaza glucozei şi acizilor graşi icircn majoritatea ţesuturilor periferice şi icircn
primul racircnd icircn muşchii scheletici şi ficat ţesuturi implicate icircn patogeneza diabetului zaharat tip
2 S-au identificat preparate cu acţiune indirectă şi non-selectivă (metformina imeglimin) şi
selectivă directă asupra activităţii AMP protein kinazei Imegliminul acţionează prin 3
mecanisme importante inhibă gluconeogeneza icircn ficat creşte captarea şi utilizarea glucozei de
muşchi printr-un mecanism insulin-independent restabileşte secreţia normală a insulinei printr-
un mecanism glucozo-dependent S-a constatat că preparatul influenţează asupra transcripţiei
genelor implicate icircn gluconeogeneză şi glicogenoliză (fosfoenolpiruvat carboxikinaza glucoza-
6-fosfataza) contribuie la menţinerea masei inhibarea apoptozei şi ameliorarea funcţiilor
celulelor beta cu reducerea gluco- şi lipotoxicităţii Imegliminul se deosebeşte faţă de celelalte
antidiabetice orale prin influenţarea celor trei verigi patogenetice a demonstrat o eficacitate şi
inofensivitate similară sau chiar mai superioară (5)
Creşterea acţiunii insulinei se poate realiza prin influenţa asupra căilor intracelulare de
realizare a efectelor insulinei inclusiv prin modificarea diferitor mesageri intracelulari şisau
efcete postrecepţionale Dificultatea constă icircn faptul că acestea sunt implicate nu numai icircn
efcetele intracelulare ale insulinei ci şi icircn diferenţierea şi moartea celulelor Una din căile
posibile de potenţare a acţiunii insulinei s-a redus la prolongarea fosforilării subunităţii beta a
receptorului insulinic după cuplarea hormonului cu subunitatea alfa Un şir de compuşi
(TLK16998 etc) care nu substituie insulina de pe receptorii săi şi nu sunt efectivi icircn absenţa
insulinei dar intensifică fosforilarea subunităţii beta icircn prezenţa insulinei S-au identificat şi
inhibitorii tirozin-fosfatazei 1B care reduc defosforilarea subunităţii beta şi potenţiază acţiunea
insulinei Aceşti inhibitori icircn modele experimentale micşorează nivelul glucozei icircn sacircnge ajută
la reducerea masei şi a disfuncţiei endoteliale (17)
Inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (INCB13739 etc) Un interes
considerabil icircn patogeneza diabetului zaharat tip 2 obezităţii prezintă rolul glucocorticoizilor
endogeni 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11-HDG 1) reprezintă o 11-beta-
reductază care catalizează conversia intracelulară a cortizolului (forma neactivă) icircn cortizol
(forma activă) Această enzimă este specifică icircndeosebi pentru ficat ţesutul adipos vase creier
şi macrofage icircn care are loc creşterea nivelului intracelular al cortizolului dar nu participă la
sinteza cortizolului din colesterol Niveluu 11-HDG 1 este majorat icircn ţesutul adipos la persoanele
obeze Icircn studiile experimentale s-a constatat că majorarea activităţii 11-HDG 1 icircn ţesutul adipos
este responsabilă de creşterea masei corporale şi a ţesutului adipos visceral dezvoltarea
insulinorezistenţei hiperlipidemiei bulemiei (hiperfagiei) şi hipertensiunii arteriale Reducerea
nivelului glucocorticoizilor intracelulari prin deleţia genei 11-HDG 1 şi inhibarea ei icircn ţesutul
adipos va contribui la icircnlăturarea efectelor respective ( 16)
Preparatul INCB13739 reprezintă un inhibitor selectiv al 11-HDG 1 pentru administrarea
internă care la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 a contribuit la micşorarea HbA1c glicemiei
postprandiale masei corporale cu un control bun al nivelului lipidelor plasmatice şi presiunii
194
arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6
16 19)
Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii
cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la
persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină
Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate
cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn
tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat
glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1
an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu
06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi
Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina
sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)
Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de
adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul
aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă
un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost
studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2
Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o
micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)
Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din
această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la
bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea
insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente
folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului
lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra
metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de
hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului
glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn
ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la
glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)
Bibliografie
1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-
activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97
2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes
Dis 2010 10 193-199
3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo
lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled
study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42
4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular
Disease Research 2012 May
5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of
type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126
6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes
mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6
7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009
Oct111(2)155-66
8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a
novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab
2011 Sep13(9)806-13
195
9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome
proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008
Oct 31596(1-3)173-9
10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes
Spectrum 2009 22(2) 92-99
11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple
distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610
12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes
therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401
13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism
Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26
14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010
November 70(5) 631ndash644
15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the
treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7
16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739
Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by
Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522
17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in
treatment Lancet 2011 378182-197
18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World
J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152
19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the
treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75
20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of
rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res
Opin 2010 Jun26(6)1321-31
21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly
isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9
22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2
diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25
23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes
Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237
24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных
модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с
инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14
25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой
системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета
жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99
196
PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ
Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
Summary
Insects peptides with antiviral and antitumoral actions
Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate
immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)
as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are
toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic
activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have
been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and
therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs
Rezumat
Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute
ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)
preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi
pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu
virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată
vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi
Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea
animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi
colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai
vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn
ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului
imun al insectelor
Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează
un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi
imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor
iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică
Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50
sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă
de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale
insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine
citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile
larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală
Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn
vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din
insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri
ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite
despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente
acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi
antitumorale
Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de
substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare
sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem
menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica
medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale
imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19
20 21)
197
Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici
(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun
faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele
T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt
reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage
tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele
interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)
Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul
imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele
kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre
imunitatea icircnăscută şi dobacircndită
Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se
maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor
infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale
producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)
Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1
recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici
celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori
Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub
acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime
Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele
penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie
de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic
participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată
celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la
includerea factorilor specifici de protecţie imună
Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se
caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash
un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor
lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu
producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor
imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală
preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză
ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal
Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat
capacitatea de a realiza efectul kiling
Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către
citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este
un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă
Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi
translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la
răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor
imunologice)
Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte
inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele
chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea
plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de
compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările
experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat
prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash
aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)
198
Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei
Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută
de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe
cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte
precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au
precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora
conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz
s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută
antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din
Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele
şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi
purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13
reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică
Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt
de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-
His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1
(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din
hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de
carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman
Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea
specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce
interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu
creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce
selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea
antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza
aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi
aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa
reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash
His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor
imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este
reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea
citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include
citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor
virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie
Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash
oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici
structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi
aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi
producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte
recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul
se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor
imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator
(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii
antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor
canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi
mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia
cancerului şi altor maladii (21)
Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii
acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi
mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare
Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un
interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa
199
referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală
Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se
consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn
deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de
interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor
sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice
Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la
şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de
referinţă remantadina şi ribavirina respectiv
Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa
capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale
acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale
de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor
şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea
stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a
limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea
citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)
Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale
Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor
veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)
Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor
virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale
imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)
Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin
alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor
limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin
amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale
(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a
citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele
NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule
perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori
prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor
afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată
prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de
menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin
creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul
infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea
efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este
important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor
(1 8 20)
Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn
calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn
focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul
acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului
cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific
generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)
Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia
infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)
hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)
Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi
200
limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a
contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii
precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn
calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital
herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)
Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col
uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă
de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn
dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor
intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că
allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator
determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine
caracteristice sistemului imun antiviral
Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la
ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT
AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul
benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi
B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)
producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare
a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a
constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6
IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat
micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul
tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-
6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza
prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a
produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene
Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu
hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi
cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)
Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile
hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)
Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi
substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de
aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte
arsenalul de preparate antivirale
Bibliografie
1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG
Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash
12632
2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina
hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781
3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea
Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567
4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte
Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-
13 decembrie 2002 96-103
5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare
a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)
Chişinău 2006 p 221-226
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
194
arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6
16 19)
Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii
cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la
persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină
Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate
cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn
tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat
glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1
an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu
06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi
Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina
sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)
Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de
adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul
aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă
un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost
studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2
Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o
micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)
Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din
această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la
bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea
insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente
folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului
lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra
metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de
hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului
glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn
ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la
glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)
Bibliografie
1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-
activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97
2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes
Dis 2010 10 193-199
3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo
lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled
study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42
4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular
Disease Research 2012 May
5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of
type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126
6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes
mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6
7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009
Oct111(2)155-66
8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a
novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab
2011 Sep13(9)806-13
195
9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome
proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008
Oct 31596(1-3)173-9
10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes
Spectrum 2009 22(2) 92-99
11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple
distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610
12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes
therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401
13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism
Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26
14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010
November 70(5) 631ndash644
15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the
treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7
16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739
Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by
Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522
17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in
treatment Lancet 2011 378182-197
18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World
J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152
19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the
treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75
20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of
rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res
Opin 2010 Jun26(6)1321-31
21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly
isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9
22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2
diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25
23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes
Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237
24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных
модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с
инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14
25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой
системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета
жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99
196
PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ
Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
Summary
Insects peptides with antiviral and antitumoral actions
Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate
immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)
as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are
toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic
activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have
been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and
therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs
Rezumat
Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute
ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)
preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi
pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu
virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată
vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi
Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea
animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi
colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai
vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn
ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului
imun al insectelor
Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează
un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi
imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor
iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică
Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50
sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă
de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale
insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine
citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile
larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală
Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn
vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din
insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri
ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite
despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente
acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi
antitumorale
Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de
substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare
sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem
menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica
medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale
imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19
20 21)
197
Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici
(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun
faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele
T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt
reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage
tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele
interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)
Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul
imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele
kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre
imunitatea icircnăscută şi dobacircndită
Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se
maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor
infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale
producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)
Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1
recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici
celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori
Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub
acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime
Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele
penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie
de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic
participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată
celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la
includerea factorilor specifici de protecţie imună
Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se
caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash
un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor
lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu
producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor
imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală
preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză
ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal
Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat
capacitatea de a realiza efectul kiling
Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către
citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este
un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă
Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi
translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la
răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor
imunologice)
Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte
inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele
chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea
plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de
compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările
experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat
prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash
aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)
198
Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei
Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută
de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe
cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte
precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au
precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora
conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz
s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută
antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din
Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele
şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi
purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13
reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică
Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt
de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-
His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1
(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din
hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de
carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman
Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea
specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce
interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu
creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce
selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea
antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza
aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi
aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa
reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash
His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor
imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este
reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea
citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include
citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor
virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie
Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash
oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici
structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi
aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi
producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte
recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul
se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor
imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator
(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii
antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor
canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi
mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia
cancerului şi altor maladii (21)
Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii
acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi
mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare
Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un
interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa
199
referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală
Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se
consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn
deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de
interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor
sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice
Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la
şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de
referinţă remantadina şi ribavirina respectiv
Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa
capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale
acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale
de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor
şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea
stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a
limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea
citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)
Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale
Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor
veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)
Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor
virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale
imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)
Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin
alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor
limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin
amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale
(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a
citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele
NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule
perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori
prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor
afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată
prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de
menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin
creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul
infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea
efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este
important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor
(1 8 20)
Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn
calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn
focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul
acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului
cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific
generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)
Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia
infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)
hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)
Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi
200
limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a
contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii
precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn
calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital
herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)
Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col
uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă
de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn
dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor
intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că
allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator
determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine
caracteristice sistemului imun antiviral
Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la
ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT
AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul
benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi
B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)
producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare
a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a
constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6
IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat
micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul
tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-
6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza
prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a
produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene
Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu
hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi
cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)
Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile
hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)
Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi
substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de
aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte
arsenalul de preparate antivirale
Bibliografie
1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG
Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash
12632
2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina
hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781
3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea
Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567
4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte
Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-
13 decembrie 2002 96-103
5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare
a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)
Chişinău 2006 p 221-226
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
195
9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome
proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008
Oct 31596(1-3)173-9
10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes
Spectrum 2009 22(2) 92-99
11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple
distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610
12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes
therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401
13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism
Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26
14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010
November 70(5) 631ndash644
15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the
treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7
16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739
Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by
Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522
17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in
treatment Lancet 2011 378182-197
18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World
J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152
19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the
treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75
20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of
rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res
Opin 2010 Jun26(6)1321-31
21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-
activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly
isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9
22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2
diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25
23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes
Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237
24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных
модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с
инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14
25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой
системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета
жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99
196
PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ
Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
Summary
Insects peptides with antiviral and antitumoral actions
Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate
immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)
as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are
toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic
activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have
been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and
therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs
Rezumat
Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute
ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)
preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi
pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu
virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată
vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi
Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea
animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi
colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai
vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn
ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului
imun al insectelor
Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează
un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi
imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor
iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică
Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50
sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă
de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale
insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine
citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile
larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală
Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn
vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din
insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri
ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite
despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente
acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi
antitumorale
Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de
substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare
sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem
menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica
medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale
imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19
20 21)
197
Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici
(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun
faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele
T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt
reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage
tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele
interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)
Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul
imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele
kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre
imunitatea icircnăscută şi dobacircndită
Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se
maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor
infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale
producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)
Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1
recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici
celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori
Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub
acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime
Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele
penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie
de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic
participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată
celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la
includerea factorilor specifici de protecţie imună
Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se
caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash
un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor
lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu
producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor
imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală
preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză
ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal
Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat
capacitatea de a realiza efectul kiling
Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către
citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este
un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă
Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi
translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la
răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor
imunologice)
Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte
inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele
chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea
plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de
compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările
experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat
prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash
aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)
198
Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei
Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută
de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe
cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte
precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au
precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora
conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz
s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută
antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din
Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele
şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi
purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13
reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică
Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt
de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-
His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1
(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din
hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de
carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman
Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea
specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce
interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu
creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce
selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea
antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza
aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi
aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa
reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash
His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor
imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este
reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea
citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include
citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor
virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie
Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash
oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici
structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi
aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi
producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte
recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul
se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor
imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator
(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii
antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor
canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi
mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia
cancerului şi altor maladii (21)
Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii
acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi
mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare
Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un
interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa
199
referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală
Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se
consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn
deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de
interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor
sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice
Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la
şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de
referinţă remantadina şi ribavirina respectiv
Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa
capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale
acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale
de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor
şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea
stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a
limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea
citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)
Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale
Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor
veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)
Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor
virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale
imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)
Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin
alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor
limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin
amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale
(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a
citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele
NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule
perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori
prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor
afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată
prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de
menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin
creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul
infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea
efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este
important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor
(1 8 20)
Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn
calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn
focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul
acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului
cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific
generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)
Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia
infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)
hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)
Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi
200
limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a
contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii
precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn
calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital
herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)
Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col
uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă
de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn
dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor
intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că
allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator
determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine
caracteristice sistemului imun antiviral
Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la
ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT
AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul
benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi
B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)
producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare
a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a
constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6
IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat
micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul
tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-
6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza
prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a
produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene
Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu
hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi
cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)
Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile
hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)
Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi
substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de
aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte
arsenalul de preparate antivirale
Bibliografie
1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG
Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash
12632
2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina
hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781
3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea
Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567
4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte
Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-
13 decembrie 2002 96-103
5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare
a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)
Chişinău 2006 p 221-226
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
196
PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ
Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
Summary
Insects peptides with antiviral and antitumoral actions
Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate
immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)
as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are
toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic
activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have
been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and
therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs
Rezumat
Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute
ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)
preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi
pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu
virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată
vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi
Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea
animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi
colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai
vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn
ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului
imun al insectelor
Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează
un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi
imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor
iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică
Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50
sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă
de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale
insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine
citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile
larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală
Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn
vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din
insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri
ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite
despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente
acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi
antitumorale
Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de
substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare
sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem
menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica
medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale
imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19
20 21)
197
Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici
(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun
faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele
T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt
reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage
tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele
interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)
Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul
imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele
kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre
imunitatea icircnăscută şi dobacircndită
Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se
maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor
infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale
producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)
Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1
recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici
celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori
Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub
acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime
Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele
penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie
de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic
participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată
celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la
includerea factorilor specifici de protecţie imună
Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se
caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash
un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor
lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu
producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor
imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală
preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză
ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal
Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat
capacitatea de a realiza efectul kiling
Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către
citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este
un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă
Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi
translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la
răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor
imunologice)
Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte
inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele
chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea
plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de
compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările
experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat
prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash
aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)
198
Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei
Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută
de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe
cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte
precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au
precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora
conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz
s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută
antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din
Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele
şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi
purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13
reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică
Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt
de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-
His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1
(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din
hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de
carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman
Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea
specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce
interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu
creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce
selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea
antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza
aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi
aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa
reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash
His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor
imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este
reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea
citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include
citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor
virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie
Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash
oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici
structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi
aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi
producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte
recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul
se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor
imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator
(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii
antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor
canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi
mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia
cancerului şi altor maladii (21)
Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii
acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi
mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare
Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un
interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa
199
referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală
Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se
consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn
deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de
interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor
sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice
Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la
şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de
referinţă remantadina şi ribavirina respectiv
Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa
capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale
acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale
de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor
şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea
stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a
limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea
citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)
Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale
Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor
veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)
Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor
virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale
imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)
Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin
alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor
limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin
amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale
(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a
citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele
NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule
perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori
prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor
afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată
prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de
menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin
creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul
infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea
efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este
important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor
(1 8 20)
Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn
calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn
focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul
acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului
cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific
generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)
Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia
infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)
hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)
Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi
200
limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a
contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii
precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn
calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital
herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)
Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col
uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă
de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn
dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor
intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că
allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator
determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine
caracteristice sistemului imun antiviral
Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la
ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT
AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul
benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi
B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)
producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare
a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a
constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6
IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat
micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul
tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-
6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza
prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a
produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene
Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu
hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi
cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)
Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile
hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)
Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi
substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de
aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte
arsenalul de preparate antivirale
Bibliografie
1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG
Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash
12632
2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina
hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781
3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea
Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567
4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte
Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-
13 decembrie 2002 96-103
5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare
a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)
Chişinău 2006 p 221-226
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
197
Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici
(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun
faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele
T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt
reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage
tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele
interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)
Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul
imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele
kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre
imunitatea icircnăscută şi dobacircndită
Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se
maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor
infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale
producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)
Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1
recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici
celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori
Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub
acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime
Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele
penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie
de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic
participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată
celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la
includerea factorilor specifici de protecţie imună
Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se
caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash
un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor
lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu
producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor
imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală
preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză
ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal
Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat
capacitatea de a realiza efectul kiling
Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către
citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este
un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă
Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi
translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la
răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor
imunologice)
Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte
inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele
chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea
plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de
compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările
experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat
prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash
aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)
198
Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei
Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută
de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe
cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte
precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au
precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora
conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz
s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută
antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din
Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele
şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi
purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13
reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică
Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt
de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-
His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1
(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din
hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de
carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman
Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea
specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce
interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu
creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce
selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea
antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza
aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi
aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa
reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash
His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor
imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este
reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea
citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include
citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor
virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie
Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash
oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici
structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi
aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi
producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte
recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul
se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor
imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator
(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii
antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor
canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi
mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia
cancerului şi altor maladii (21)
Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii
acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi
mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare
Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un
interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa
199
referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală
Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se
consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn
deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de
interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor
sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice
Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la
şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de
referinţă remantadina şi ribavirina respectiv
Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa
capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale
acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale
de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor
şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea
stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a
limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea
citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)
Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale
Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor
veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)
Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor
virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale
imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)
Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin
alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor
limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin
amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale
(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a
citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele
NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule
perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori
prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor
afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată
prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de
menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin
creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul
infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea
efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este
important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor
(1 8 20)
Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn
calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn
focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul
acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului
cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific
generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)
Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia
infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)
hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)
Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi
200
limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a
contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii
precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn
calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital
herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)
Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col
uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă
de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn
dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor
intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că
allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator
determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine
caracteristice sistemului imun antiviral
Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la
ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT
AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul
benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi
B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)
producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare
a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a
constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6
IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat
micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul
tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-
6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza
prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a
produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene
Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu
hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi
cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)
Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile
hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)
Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi
substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de
aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte
arsenalul de preparate antivirale
Bibliografie
1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG
Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash
12632
2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina
hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781
3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea
Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567
4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte
Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-
13 decembrie 2002 96-103
5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare
a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)
Chişinău 2006 p 221-226
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
198
Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei
Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută
de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe
cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte
precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au
precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora
conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz
s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută
antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din
Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele
şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi
purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13
reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică
Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt
de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-
His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1
(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din
hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de
carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman
Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea
specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce
interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu
creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce
selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea
antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza
aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi
aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa
reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash
His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor
imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este
reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea
citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include
citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor
virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie
Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash
oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici
structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi
aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi
producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte
recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul
se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor
imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator
(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii
antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor
canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi
mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia
cancerului şi altor maladii (21)
Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii
acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi
mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare
Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un
interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa
199
referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală
Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se
consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn
deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de
interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor
sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice
Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la
şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de
referinţă remantadina şi ribavirina respectiv
Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa
capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale
acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale
de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor
şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea
stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a
limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea
citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)
Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale
Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor
veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)
Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor
virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale
imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)
Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin
alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor
limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin
amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale
(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a
citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele
NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule
perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori
prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor
afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată
prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de
menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin
creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul
infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea
efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este
important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor
(1 8 20)
Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn
calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn
focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul
acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului
cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific
generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)
Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia
infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)
hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)
Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi
200
limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a
contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii
precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn
calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital
herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)
Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col
uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă
de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn
dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor
intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că
allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator
determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine
caracteristice sistemului imun antiviral
Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la
ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT
AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul
benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi
B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)
producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare
a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a
constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6
IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat
micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul
tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-
6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza
prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a
produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene
Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu
hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi
cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)
Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile
hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)
Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi
substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de
aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte
arsenalul de preparate antivirale
Bibliografie
1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG
Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash
12632
2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina
hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781
3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea
Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567
4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte
Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-
13 decembrie 2002 96-103
5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare
a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)
Chişinău 2006 p 221-226
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
199
referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală
Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se
consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn
deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de
interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor
sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice
Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la
şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de
referinţă remantadina şi ribavirina respectiv
Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa
capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale
acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale
de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor
şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea
stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a
limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea
citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)
Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale
Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor
veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)
Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor
virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale
imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)
Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin
alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor
limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin
amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale
(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a
citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele
NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule
perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori
prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor
afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată
prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de
menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin
creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul
infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea
efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este
important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor
(1 8 20)
Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn
calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn
focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul
acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului
cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific
generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)
Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia
infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)
hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)
Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele
infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi
200
limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a
contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii
precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn
calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital
herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)
Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col
uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă
de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn
dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor
intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că
allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator
determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine
caracteristice sistemului imun antiviral
Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la
ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT
AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul
benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi
B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)
producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare
a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a
constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6
IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat
micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul
tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-
6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza
prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a
produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene
Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu
hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi
cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)
Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile
hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)
Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi
substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de
aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte
arsenalul de preparate antivirale
Bibliografie
1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG
Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash
12632
2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina
hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781
3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea
Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567
4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte
Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-
13 decembrie 2002 96-103
5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare
a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)
Chişinău 2006 p 221-226
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
200
limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a
contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii
precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn
calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital
herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)
Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col
uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă
de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn
dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor
intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că
allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator
determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine
caracteristice sistemului imun antiviral
Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la
ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT
AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul
benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi
B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)
producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare
a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a
constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6
IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat
micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul
tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-
6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza
prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a
produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene
Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu
hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi
cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)
Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile
hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)
Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi
substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de
aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte
arsenalul de preparate antivirale
Bibliografie
1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG
Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash
12632
2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina
hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781
3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea
Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567
4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte
Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-
13 decembrie 2002 96-103
5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare
a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)
Chişinău 2006 p 221-226
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
201
6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С
рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с
7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении
папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46
8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных
инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008
9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов
Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-
61
10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции
Terra Medica Nova 2006 31-4
11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных
лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия
Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961
12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные
вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-
практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43
13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской
звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008
14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005
15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как
стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C
Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX
5 прил 34 тезисы 370 с 98
16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной
инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51
17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению
Terra Medica Nova 2010 231-35
18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova
2006 440-44
19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы
иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology
2004 v9 s1 36
20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа
Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723
21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera
calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и
физиологии 2011 47 6 444-452
22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и
безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В
Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г
М 2003 24
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
202
TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ
IcircNAINTATĂ
Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi
Catedra farmacologie şi farmacologie clinică
USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Treatment of hypertension in elderly population
Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in
elderly patients with high systolic and diastolic pressure
Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly
population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors
antagonists of angiotensin receptors
Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii
vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice
sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează
preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii
receptorilor angiotenzinici
Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi
a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe
parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS
hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg
şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe
criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel
Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)
Categoria Sistolică Diastolică
Optimă
Normală
Normal icircnaltă
Hipertensiune grad 1(uşor)
Hipertensiune grad 2 (moderat)
Hipertensiune grad 3 (sever)
Hipertensiune sistolică izolată
lt120 şi
120-129 şisau
130-139
140-159
160-179
gt180
gt140
lt80
80-84
85-89
90-99
100-109
gt110
lt90
Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici
Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii
colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare
se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei
hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este
micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care
contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie
(darr RVP)
Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70
ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a
depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74
ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii
arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]
Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
203
1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată
2Durata lungă
3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct
miocardic insuficienţă cardiacă etc
4Hemodinamica de tip hipochinetic
5creşterea rezistenţei vasculare periferice
6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune
7Reacţii ortostatice dese
8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)
Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la
ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex
170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă
conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct
să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni
ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a
indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune
o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de
vacircrstă
S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce
esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]
Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente
cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)
reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea
regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50
mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)
Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007
recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive
1 diuretice
2 beta-blocante
3 alfa-blocante
4 inhibitorii enzimei de conversie
5 antagoniştii receptorilor angiotensinici
6 antagoniştii de Calciu
Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de
diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor
receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv
puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]
Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este
administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor
receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră
efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu
hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au
administrat acest preparat [7]
Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se
recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus
De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva
preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse
Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg
[4]
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
204
Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt
1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici
2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu
3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie
4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu
5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante
6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate
1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie
2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici
3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice
4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice
5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice
6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii
receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu
Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate
mai frecvent
inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril
antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan
blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil
diuretice triamterenhidrochlorotiazida
spironolactona indapamida clortalidon
E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie
de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei
dependenţă de răspuns [1]
Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii
1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi
2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)
3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate
Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ
contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici
Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli
cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii
este mai mare
Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă
ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele
sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare
precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii
posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor
poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-
adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]
La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată
se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)
Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control
de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală
(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul
colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]
Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei
severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
205
cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă
hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil
Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici
trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele
1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate
2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze
pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din
polimorbiditate)
3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu
tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100
mm Hg
4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de
medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea
hipotensiunii ortostatice
dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri
5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici
terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente
6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia
antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode
nemedicamentoase
Bibliografie
1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document
on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology
Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in
Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society
American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension
American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European
Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114
2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5
3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al
Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem
(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)
4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al
Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52
5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful
combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442
6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy
for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907
7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of
systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93
8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research
Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin
vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart
Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975
9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control
of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)
2010 1225
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
206
NEAMON-HEPA CAPSULE
PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN
IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE
Vladimir Valica1 Sergiu Parii
1 Liliana Rusnac
1
Tatiana Petrova2 Pavel Golovin
1 Mihail Todiraş
1
1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului
2 IcircM Eurofarmaco SA
Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită
cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii
Summary
Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation
in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis
The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug
Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate
spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis
The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex
therapeutic effect
Rezumat
Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului
Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile
active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul
hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru
de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex
Introducere
Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn
centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi
tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a
devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea
monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de
durata optimă a medicaţiei [12]
Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt
utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care
totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea
sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale
suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional
actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a
determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la
icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor
Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine
următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90
mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de
magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de
medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi
Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa
pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul
Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA
Eurofarmaco [4]
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
207
Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular
şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn
sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale
aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn
tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]
BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei
cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor
oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de
regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De
asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt
important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]
Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul
Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la
nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de
potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din
cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]
Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul
investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni
hepatice cronice
Material si metode
1 Elaborarea formei medicamentoase
Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost
elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul
activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost
respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor
cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR
uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I
(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu
BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de
magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn
capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn
ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă
cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)
Fig1 Neamon-hepa capsule
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
208
2 Investigaţii experimentale preclinice
Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator
Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta
12-16 săptămacircni
Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu
vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului
Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42
ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml
pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind
din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală
Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul
experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut
Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu
CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2
ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost
sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid
prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi
stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi
Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală
apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)
lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt
Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn
cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi
următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina
enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza
3Investigaţii clinice
Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra
Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP
Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF
(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia
Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare
Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul
informativ scris al pacienţilor
Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi
femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie
virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd
criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)
Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea
evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici
de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei
vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea
tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor
Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit
tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn
zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază
(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
209
Rezultate preclinice
Efectele medicamentului la animalele intacte
Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări
esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii
ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la
animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor
citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei
alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au
consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice
ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei
Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4
Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat
modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa
corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul
ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor
hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul
colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei
cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic
profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa
Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice
Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a
constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată
de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn
lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2
ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa
Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a
scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei
AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei
alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30
La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)
catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului
tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza
dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat
zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa
30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă
cacirct şi icircn ficat
Rezultate clinice
Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita
de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a
constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat
sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10
grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic
(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -
25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial
determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după
tratament - la 65)
Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la
142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat
diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm
şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept
de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
210
diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la
121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm
Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii
cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii
AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a
AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a
ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la
764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere
a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380
gl) şi a albuminelor
Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului
colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la
199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul
(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul
(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a
indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc
Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT
protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis
Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de
bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă
icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor
din grupul martor
Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a
constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu
produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa
stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice
Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea
veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei
iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii
antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat
şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii
hidroperoxizilor lipidici
Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de
etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor
clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea
parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv
Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu
Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat
administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi
toleranţa tratamentului fiind icircnaltă
Concluzii
1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi
procedeelor farmacotehnologice corecte
2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa
contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează
metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat
intoxicaţie cronica cu CCl4
3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine
virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-
Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
211
sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice
(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală
4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia
standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este
benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe
medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor
active) cacirct şi economic
Bibliografie
1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a
hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80
2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava
Chişinău 2005 334 p
3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006
Oct55 Suppl 6vi1-12
4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry
development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66
5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology
200439841ndash56
6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p
7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine
in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5
8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic
mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology
199827(2)377-82
9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p
10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with
furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized
comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92
UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC
Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari
1 Rodica Peredelcu
1 Vasile Cazacu
1
Cristina Popa1 Oleg Scutari
2
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal
2
Summary
Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a
rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating
the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-
growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological
investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the
elaboration of medicinal forms in association with other active substances
Rezumat
Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea
sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de
AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
212
farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active
Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale
constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul
Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a
soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină
şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii
biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea
intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul
substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea
structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea
membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]
Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora
permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul
de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor
virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn
1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)
de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi
icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să
scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi
farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de
utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu
distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru
substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu
succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi
grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia
abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv
şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai
foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei
ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia
cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea
AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo
pielii
Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina
condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai
puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei
enzime
Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina
keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)
Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea
produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi
lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul
fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un
pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară
la pH-35-45
Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul
hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei
Este activă la un pH-6
Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea
concomitentă a rezidului de acid uronic
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
213
Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate
majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce
deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii
antitumorale
Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară
obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul
infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test
diagnostic icircn cancerul vezicii urinare
Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei
monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason
etc)
imobilizate - hialuronidaza imobilizată
combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil
(hialuronidaza+heparinoid)
recombinate - hialuronidaza umană recombinată
Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele
biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp
ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor
patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor
Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului
hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin
grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele
celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile
viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre
Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului
icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii
precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin
acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase
procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi
matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează
migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea
ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată
de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni
Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn
apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi
conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-
a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din
bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar
acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi
glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea
Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul
reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune
imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din
testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o
activitate de 1000-2500 UImg [4]
Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează
sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză
tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul
imun celular)
Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile
nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame
edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
214
varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu
difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu
manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]
Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un
efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de
carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a
fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi
migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare
parenchimatoase icircn ficat [9]
Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn
SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina
morfina anestezicele locale etc)
Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea
absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului
glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2
Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei
plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea
variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea
glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]
Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp
vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical
extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator
pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru
uz topic
AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară
mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia
acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH
formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]
Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă
creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH
obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a
fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva
articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă
Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii
dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic
Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii
icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea
inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor
de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor
medicamentoase icircn baza acestei substanţe
Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale
acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor
medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active
Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii
acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo
Chişinău 1998 p84
2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din
cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae
Testemitanuraquo Chisinau1998 p56
3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
215
inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn
farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177
4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the
treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-
8
5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated
hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012
6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted
Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66
7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of
effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr
113(4) p 488-94
8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a
ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-
42
9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using
composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J
2012 p1742-1781
UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL
CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC
Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului
Summary
Some effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level
In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association
interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6
ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids
esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total
lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15
mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the
increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-
lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic
metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO
was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO
reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -
pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi
propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)
a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol
esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor
totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn
condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei
de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La
administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o
interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
216
combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor
metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă
de acumulare a efectelor
Actualitatea
Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)
care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente
lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o
aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33
28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu
oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative
OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea
acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al
medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte
şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn
fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31
34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample
şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al
interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt
descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată
icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de
către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de
specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de
OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi
profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor
indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea
izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de
OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul
hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi
propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn
asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a
organismului la aplicarea OHB
Material şi metode
Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu
masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact
(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul
neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat
intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins
animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg
Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li
s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min
icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen
icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi
decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar
sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de
reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)
colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul
fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
217
esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul
cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul
bdquotrdquo Student
Rezultate şi discuţii
După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil
conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a
influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn
regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de
LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP
cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al
fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu
319 de CS al β-LP cu 478
Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de
FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către
stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda
tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de
OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi
intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc
Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din
componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL
observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea
concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice
icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic
Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice
Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel
icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre
reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi
hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează
funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului
acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd
capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate
lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-
colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-
sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe
fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări
analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres
Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB
este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS
de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea
cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de
transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine
Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul
funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat
de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile
de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele
realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea
ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia
concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime
Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat
(exogenă sau endogenă)
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
218
Tabelul 1
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele
gl
Colesterolul
esterificat mmoll
1 CAO+apă purificată 324plusmn014
(31)
132plusmn005
(25)
033plusmn002
(29)
094plusmn006
(37)
2 O2+apă purificată 423plusmn025
(20)
168plusmn008
(16)
032plusmn003
(26)
146plusmn012
(21)
3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013
(10)
165plusmn01
(10)
043plusmn003
(10)
108plusmn011
(10)
4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12
(10)
122plusmn005
(10)
027plusmn003
(10)
054plusmn004
(10)
Tabelul 2
Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)
Nr
ord Condiţiile experimentului
Indicii (Mplusmnm)
LP totale gl α+γ-LP gl β-LP
gl
CS LP totale
mmoll
CS α+γ-LP
mmoll
CS β-LP
mmoll
1 CAO+apă purificată 26plusmn008
(53)
194plusmn008
(53)
066plusmn0059
(53)
169plusmn0049
(53)
1004plusmn0041
(53)
069plusmn003
(53)
2 O2+apă purificată 352plusmn025
(18)
255plusmn021
(18)
0975plusmn0087
(18)
234plusmn016
(18)
1324plusmn0109
(18)
102plusmn009
(18)
3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017
(10)
177plusmn014
(10)
0931plusmn0076
(10)
189plusmn012
(10)
092plusmn007
(10)
097plusmn008
(10)
4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01
(10)
134plusmn009
(10)
0813plusmn0014
(10)
154plusmn005
(10)
069plusmn005
(10)
084plusmn001
(10)
Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte
- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate
- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice
CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor
proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea
a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi
LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt
substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care
catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină
glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori
sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai
vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular
Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală
manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash
sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn
metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi
indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului
Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat
semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-
63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă
Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul
comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-
lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi
colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel
combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea
asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a
observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct
şi faţă de propranolol
Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o
scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale
(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol
esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele
preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia
acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor
totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar
propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul
esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade
Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-
lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere
nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor
totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-
lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de
alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le
modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului
de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi
colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-
adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale
Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus
considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol
esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile
oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii
hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei
pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat
icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa
lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea
conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)
Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ
nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al
lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de
beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -
134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa
lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor
pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a
acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu
acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de
beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică
Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra
efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu
ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului
lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune
complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul
metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat
modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi
lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii
respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor
s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a
acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au
modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu
oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul
comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate
constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol
Concluzii
1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide
totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine
beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor
2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea
conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-
lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor
3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul
hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic
Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările
indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar
manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor
Bibliografie
1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological
Rewies v23 N2 1971 p37-133
2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)
Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494
3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-
p504-511
4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală
1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556
5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in
pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366
6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-
V26- N12- P1554-1562
7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in
emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P
558-568
8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых
легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном
лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-
2009- с 9-10
9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при
сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф
дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с
10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры
физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в
комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я
Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)
Санкт-Петербург 2012 с 5-16
11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-
сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с
12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО
Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19
13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях
кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-
Ярославль- 1988- 25 с
14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория
знаний- 2009- 720 с
15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний
Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120
с
16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях
гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-
1985- 28 с
17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации
Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с
18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск
laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с
19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии
на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической
болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22
20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при
интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 37-38
21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное
лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138
22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В
кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26
23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в
комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-
практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с
52-53
24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации
Воронеж- 1980- с 161-168
25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической
медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза
Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21
26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к
гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25
27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у
больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации
раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29
28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической
оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической
медицины- 2007- 1-2- с 28-29
29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский
КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с
30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М
laquoМедицинаraquo 1976- 344 с
31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая
оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с
32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие
фармакологических средств В кн Метаболические механизмы
гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34
33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация
(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы
гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43
34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М
laquoМедици-наraquo 1986- 416 с
35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и
гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении
раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53
36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая
эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных
заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-
28
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E
Elena Bodrug
Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo
Summary
Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E
In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute
poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E
prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication
Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning
with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent
period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases
Rezumat
Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn
intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a
preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Actualitatea
Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei
clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul
intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei
medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi
tratamentului intoxicaţiilor acute
Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii
experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă
şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a
cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor
De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute
(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn
intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn
intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi
ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea
adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai
redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac
(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)
Obiectivele
S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas
E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină
Material şi metode
Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre
180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor
sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a
sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de
cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost
suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral
se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de
amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706
mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi
comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor
cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor
Rezultate şi discuţii
Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a
antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15
minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi
supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au
dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)
Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a
100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi
adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei
intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au
demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]
Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel
enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a
contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46
[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului
(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii
intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi
cardiomiopatii
Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de amitriptilină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolani-
lor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Amitriptilină 120 mgkg
(lotul-martor)
10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533
2 Amitriptilină 120 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 - - -
3 Amitriptilină 120 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 - - -
Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă
sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali
ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]
Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn
normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari
doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625
mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului
MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]
Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa
evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp
de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi
folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]
E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea
icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza
rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea
eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după
gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia
intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-
martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite
a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei
Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte
situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor
acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]
Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii
provocate de propranolol
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numă-
rul
şobola-
nilor n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m (min)
L e t a l i t a t e a
Numă-
rul n
Perioada
latentă
M plusmn m
(min)
1 Propranolol 2000 mgkg
(lotul-martor)
10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421
2 Propranolol 2000 mgkg +
CM 700 mgkg
10 725 plusmn 056
8 80 390 plusmn 208
3 Propranolol 2000 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 152 plusmn 075
6 60 425 plusmn 469
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de
2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259
plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a
toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la
diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi
latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate
mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului
deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date
similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi
Wax PM şi coaut [13]
Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea
propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are
unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de
distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu
formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute
deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor
farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin
benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor
antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)
Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn
circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)
Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la
supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar
fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas
E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3
ori (tab 3)
Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor
şi a letalităţii provocate de isoniazidă
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilo
r n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Isoniazidă 1706 mgkg
(lotul-martor)
10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72
2 Isoniazidă 1706 mgkg
+ CM 700 mgkg
10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162
3 Isoniazidă 1706 mgkg
+ Medicas E 700 mgkg
10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea
enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1
Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină
Nr
lot Condiţiile experienţei
Numărul
şobolanilor
n
Perioada
latentă a
convulsiilor
M plusmn m
(min)
L e t a l i t a t e a
Numărul
n
Perioada
latentă
M plusmn m (min)
1 Digoxină 5 mgkg
(lotul-martor)
10 - 9 90 3798 plusmn 925
2 Digoxină 5 mgkg +
CM 700 mgkg
10 - 2 20 4690 plusmn 190
3 Digoxină 5 mgkg +
Medicas E 700 mgkg
10 - 1 10 4780 plusmn 0
Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)
Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon
terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90
din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv
(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a
redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii
similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea
cu circa 100 minute a latenţei decesului
Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de
Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi
coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore
de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore
[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu
o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]
Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn
această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78
Concluzii
1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146
icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină
2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn
intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a
perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii
animalelor
Bibliografie
1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală
1984 238 p
2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии
на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями
медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных
диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи
пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной
конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash
Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132
3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром
отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и
внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической
токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы
Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный
редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65
4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования
изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и
метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических
и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от
острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26
сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд
ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71
5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic
antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209
6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose
activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362
7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004
Mar Vol 15 N 116 (6) p 430
8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International
Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30
9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In
Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199
10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5
min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to
lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278
11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por
carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis
repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354
12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto
activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid
chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology
1997 Vol 35 3 p 269-276
13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-
hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146