FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ -...

41
187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE ÎN TRATAMENTUL DIABETULUI ZANARAT TIP 2 Nicolae Bacinschi 1 , Victor Ghicavîi 1 , Natalia Baltag 2 , Aurelia Bacinschi 3 , Elena Morneală 2 1 USMF „Nicolae Testemiţanu”, catedra farmacologie şi farmacologie clinică 2 IMSP SCM „Sfânta Treime” 3 IMSP Centrul Republican de Diagnosticare Medicală Summary The realisations and perspectives in diabetes mellitus treatment The rational selection of oral antidiabetics in diabetes mellitus treatment, type II is determined by the influence upon pathogenic way, prevention of insulinoresistance and insulin secretion insufficiency. With this purpose theare can be utilized sulphonylureics (glyclazide, glypizide, glymepiride etc.), biguanides (metphormine), meglytinedes (repaglynide, nateglynide, mitiglynide), thyazolidindiones (pioglytazone, balaglyztazone, rivoglitazone etc.), dual/pan PPAR modulators ( tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, chiglitazar etc.), tetrazaharides (acarboze, vogliboze etc.), GLP-1 agonists (exenatide, exenatide LAR, liraglutide, albiglutide etc.), DPP-IV antagonists and blockers (sitaglypide, vildaglyptide, saxaglyptine, aloglyptine), amilines analogues (pramlintid), selective sodium glucose cotransporter-2 inhibitors (dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin etc.), 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors (INCB13739), situins (resveratrol etc.), AMP-activated protein kinase (imeglimin etc.), glucokinase activators (piragliatin etc.), agonists D 2 -receptors (bromcriptine), bile acid sequestrants (coleselevam) etc.. Rezumat Selectarea raţională a antidiabeticelor orale în tratamentul diabetului zaharat tip 2 este determinată de influenţa asupra verigelor patogenetice, combaterea insulinorezistenţei şi insuficienţei secreţiei insulinei. Cu acest svop se pot utiliza: sulfonilureicele (gli clazida, glipizida, glimepirida etc.), biguanidele (metformina), meglitinidele (repaglinida, nateglinida, mitiglinida), tiazolidindionele (pioglitazon, balaglitazon, rivoglitazon etc.), modulatorii bi-şi pan ai PPAR receptorilor (tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, cicglitazar etc.), tetrazaharidele (acarboza, vogliboza etc.), agoniştii GLP-1 (exenatid, exenatid LAR, liraglutid, albiglutid etc.), antagoniştii sau blocantele DPP-IV (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina etc.), analogii amilinei (pramlintid), inhibitorii sodiu-glucoză cotransportorului 2 (dalagliflozin, canagliflozin, empagliflozin etc.), inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei 1 (INCB13739), sirtuinele (resveratrol etc.), activatorii AMP-protein kinazei (imeglimin etc.), activatorii glucokinazei (piragliatin etc.), agoniştii D 2 -receptorilor (bromocriptina etc.), sechestranţii acizilor biliari (coleselevam etc.) etc.. Diabetul zaharat tip 2 este o problemă majoră de sănătate publică cu o incidenţă circa 6% (246 mln) în 2007 şi cu o tendinţă de creştere către 2025 până la 7,3% (380 mln). Aceste date îngrijorătoare determină o intensificare în elaborarea şi implementarea unor noi preparate antidiabetice prin elucidarea verigilor patogenetice ale diabetului zaharat tip 2. Interacţiunea în diabetul zaharat tip 2 dintre factorii genetici şi cei ai mediului rezultă dereglări heterogene şi progresive relevate prin grade variabile ale insulinorezistenţei şi disfuncţiei celulelor-beta ale pancreasului. Supraponderabilitatea şi obezitatea în mare parte contribuie la dezvoltarea insulinorezistenţei şi micşorarea toleranţei la glucoză. Elucidarea verigilor patogenetice ale

Transcript of FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ -...

Page 1: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

187

FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ

REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE IcircN TRATAMENTUL DIABETULUI ZANARAT TIP 2

Nicolae Bacinschi1 Victor Ghicavicirci

1 Natalia Baltag

2 Aurelia Bacinschi

3 Elena Morneală

2

1USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo catedra farmacologie şi farmacologie clinică

2IMSP SCM bdquoSfacircnta Treimerdquo

3 IMSP Centrul Republican de Diagnosticare Medicală

Summary

The realisations and perspectives in diabetes mellitus treatment

The rational selection of oral antidiabetics in diabetes mellitus treatment type II is

determined by the influence upon pathogenic way prevention of insulinoresistance and insulin

secretion insufficiency With this purpose theare can be utilized sulphonylureics (glyclazide

glypizide glymepiride etc) biguanides (metphormine) meglytinedes (repaglynide nateglynide

mitiglynide) thyazolidindiones (pioglytazone balaglyztazone rivoglitazone etc) dualpan

PPAR modulators ( tesaglitazar muraglitazar aleglitazar chiglitazar etc) tetrazaharides

(acarboze vogliboze etc) GLP-1 agonists (exenatide exenatide LAR liraglutide albiglutide

etc) DPP-IV antagonists and blockers (sitaglypide vildaglyptide saxaglyptine aloglyptine)

amilines analogues (pramlintid) selective sodium glucose cotransporter-2 inhibitors

(dapagliflozin canagliflozin empagliflozin etc) 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1

inhibitors (INCB13739) situins (resveratrol etc) AMP-activated protein kinase (imeglimin

etc) glucokinase activators (piragliatin etc) agonists D2-receptors (bromcriptine) bile acid

sequestrants (coleselevam) etc

Rezumat Selectarea raţională a antidiabeticelor orale icircn tratamentul diabetului zaharat tip 2 este

determinată de influenţa asupra verigelor patogenetice combaterea insulinorezistenţei şi

insuficienţei secreţiei insulinei Cu acest svop se pot utiliza sulfonilureicele (gliclazida

glipizida glimepirida etc) biguanidele (metformina) meglitinidele (repaglinida nateglinida

mitiglinida) tiazolidindionele (pioglitazon balaglitazon rivoglitazon etc) modulatorii bi-şi pan

ai PPAR receptorilor (tesaglitazar muraglitazar aleglitazar cicglitazar etc) tetrazaharidele

(acarboza vogliboza etc) agoniştii GLP-1 (exenatid exenatid LAR liraglutid albiglutid etc)

antagoniştii sau blocantele DPP-IV (sitagliptina vildagliptina saxagliptina alogliptina etc)

analogii amilinei (pramlintid) inhibitorii sodiu-glucoză cotransportorului 2 (dalagliflozin

canagliflozin empagliflozin etc) inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei 1

(INCB13739) sirtuinele (resveratrol etc) activatorii AMP-protein kinazei (imeglimin etc)

activatorii glucokinazei (piragliatin etc) agoniştii D2-receptorilor (bromocriptina etc)

sechestranţii acizilor biliari (coleselevam etc) etc

Diabetul zaharat tip 2 este o problemă majoră de sănătate publică cu o incidenţă circa 6

(246 mln) icircn 2007 şi cu o tendinţă de creştere către 2025 pacircnă la 73 (380 mln) Aceste date

icircngrijorătoare determină o intensificare icircn elaborarea şi implementarea unor noi preparate

antidiabetice prin elucidarea verigilor patogenetice ale diabetului zaharat tip 2 Interacţiunea icircn

diabetul zaharat tip 2 dintre factorii genetici şi cei ai mediului rezultă dereglări heterogene şi

progresive relevate prin grade variabile ale insulinorezistenţei şi disfuncţiei celulelor-beta ale

pancreasului Supraponderabilitatea şi obezitatea icircn mare parte contribuie la dezvoltarea

insulinorezistenţei şi micşorarea toleranţei la glucoză Elucidarea verigilor patogenetice ale

188

diabetului zaharat tip 2 fac posibilă elaborarea unor noi strategii terapeutice care pot avea ca

ţintă

a) corecţia disfuncţiei celulelor beta pancreatice prin mecanism incretinic ( agoniştii GLP-1

şi inhibitorii DPP-IV) şi non-incretinic (activatorii glucokinazei agoniştii G-proteinei

cuplate cu receptorul acizilor graşi antioxidanţii antagoniştii receptorilor interleukinei-1

etc)

b) modificarea disfuncţiei celulelor alfa pancreatice (incretinele (agoniştii GLP-1 şi

inhibitorii DPP-IV) blocantele receptorilor glucagonului oligonucleotidele antisens

etc)

c) influenţarea disfuncţiei celulelor alfa şi beta pancreatice (peptide cu acţiune dublă asupra

GLP-1 şi receptorilor glucagonului)

d) amplificarea acţiunii insulinei (activarea receptorilor insulinici potenţarea căilor

postrecepţionale)

e) influenţarea căilor insulin-independente (inhibitorii sodiu-glucoză cotransportorului 2

activatorii glucokinazei inhibitorii glucozo-6-fosfatazei şi fructozo-16-bifosfatazei

inhibitorii glicogen fosforilazei)

f) modificarea sindromului metabolic (antagoniştii GIP inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid-

dehidrogenazei modulatorii PPAR receptorilor etc)

g) activarea D2-receptorilor

h) sechestrarea acizilor biliari (1014 17 23)

Meglitinidele (nateglinida repaglinida mitiglinida) Mitiglinida manifestă o icircnaltă

selectivitate icircn comparaţie cu nateglinida şi repaglinida faţă de canalele de kaliu ATP-

dependente Preparatul nu formează metabopliţi activi şi nici nu determină interacţiuni

medicsmentoase prin intermediul citocromului P-450 Studiile clinice recente au demonstrat

posibilitatea asocierii metiglinidei cu insulina glargin şi insulinele mixate o eficacitate mai mare

icircn comparaţie cu acarboza control mai bun al glicemiei şi HbA1c la asocierea cu metformina

Preparatul se află la icircn studii de faza III (10)

Agoniştii GLP-1 receptorilor (exenatid exenatid LAR liraglutid tapsoglutid albiglutid

etc) potenţiază secreţia insulinei şi diminuie secreţia glucagonului dependente de glucoză

micşorează evacvuarea stomacului şi reduce injerarea alimentelor care la un efect de durată pot

scădea masa corpului Icircn studii experimentale agoniştii GLP-1 receptorilor cresc masa şi

micşorează apoptoza celulelor beta prin majorarea expresiei mai multor gene cheie implicate icircn

diferenţierea acestora De asemenea s-a constatat că agoniştii GLP-1 independent pot contribui

la acumularea glicogenului icircn ficat creşterea captării glucozei şi micşorarea concentraţiei

trigliceridelor precum şi pot manifesta efect inotrop şi cronotrop pozitiv reduce severitatea

infarctului miocardic şi creşte fracţia de ejecţie a ventricolului stacircng Actualemnte se efectuează

cercetări icircn obţinerea unor analogi non-peptidici ai GLP-1 receptorilor (S4P şi Boc5) Studiile

experimentale au demonstrat că Boc5 reduce HbA1c administrarea hranei şi surplusul ponderal

precum şi creşte toleranţa la glucoză (10 17)

Inhibitorii DPP-IV (sitagliptina vildagliptina saxagliptina linagliptina alogliptina

melogliptina etc) prelungesc acţiune GIP (peptidei insulinotrope glucozo-dependente)

Liragliptina şi alogliptina se află icircn studii clinice de faza III iar cele de fază II au demonstrat o

capacitate de majorare a toleranţei la glucoză un control bun al glicemiei icircn caz de monoterapie

precum şi la asocierea cu metformină sau metformină şi sulfonilureice (ajustarea HbA1c) fără a

creşte riscul hipoglicemiilor şi a dereglărilor renale Inhibitorii DPP-IV aflaţi icircn studiu

(linagliptina melogliptina R1438 etc) manifestă efcete similare asupra controlului glicemic dar

se deosebesc prin proprietăţile farmacocinetice (linagliptina se metabolizează icircn ficat) ce va face

posibilă utilizarea la diferite categorii de pacienţi (17)

Agoniştii GLP-1 receptorilor şi inhibitorii DPP-IV reduc secreţia glucagonului icircntr-o

maneră glucozo-dependentă şi glicemia postprandială (17)

Agoniştii receptorilor nucleari activaţi de proliferatorul peroxisomilor Un interes

prezintă preparatele cu influenţă asupra receptorilor nucleari activaţi de proliferatorul

189

peroxisomilor (PPAR) şi care sunt implicaţi icircn metabolismul lipidelor şi glucozei Aceşti

receptori sunt ţinta pentru terapia stărilor caracterizate prin insulinorezistenţă şi dislipidemie La

om s-au identificat trei tipuri de astfel de receptori PPAR alfa PPAR betadelta PPAR gama

Receptorul PPAR alfa se găseşte preponderent icircn ţesuturile cu nivel intens de metabolizare a

acizilor graşi ndash ficat creier ţesutul adipos alb şi gri rinichi miocard muşchii scheletici Icircn

aceste ţesuturi receptorii reglează genele responsabile de metabolismul acizilor graşi şi reglează

echilibrul dintre acizii graşi ai celulei şi metabolismul glucozei icircndeosebi icircn cazul stresului

metabolic şi fiziologic (ischemia hipertrofia miocardului insuficienţa cardiacă şi

insulinorezistenţa) Receptorul PPAR betadelta cunoscut şi ca receptor hormonal nuclear care

este activat de acizii graşi se găseşte icircn toate ţesuturile iar rolul principal icirci revine icircn procesele

de oxidare a acizilor graşi icircn adipocite şi muşchii scheletici Acest tip de receptor este un

mediator important icircn sensibilitatea la insulină are o reperă nemijlocită icircn procesul de obezitate

şi hipertrofia miocardului prin inhibarea factorului nuclear kappa B Receptorul PPAR gama se

depistează icircn ţesutul adipos intestinul subţire şi macrofage precum şi icircntr-o măsură mai mică icircn

muşchii scheletici miocard ficat şi alte ţesuturi Studiile au demonstrat rolul critic al

receptorului icircn reglarea diferenţierii adipocitelor acumularea de lipide icircn ţesutul adipos

menţinerea viabilităţii şi activităţii normale a adipocitelor diferenţiate (24)

Receptorii PPAR se pot cupla cu diferiţi liganzi inclusiv produsele metabolismului

acizilor graşi derivaţii prostaglandinei J preparate medicamentoase (fibraţi tiazolidindione

unele sartane) cu activarea lor de diferit grad şi stimularea activităţii transcripţionale a genelor

lipogenezei lipolizei şi metabolismului glucozei Icircn afară de liganzi s-au depistat un şir de

cofactori cu o acţiune modulatoare asupra acestor receptori Icircn dependenţă de influenţa asupra

tipurilor şi modului de activare a a receptorilor PPAR se disting următoarele grupe de preparate

1) agonişti deplini ai PPAR gama (tiazolodindionele sau glitazonele - pioglitazon balaglitazon

rivoglitazon aleglitazon etc) 2) agonişti bi- sau pan- PPAR (glitazarele ndash agonişti ai PPAR

alfagama ndash tesaglitazar muraglitazat naveglitazar aleglitazar ragaglitazar farglitazar

imiglitazar agonişti ai PPAR deltagama ndash derivaţii acidului propionic agonişti ai PPAR

alfadeltagama ndash benzafibrat ciglitazar) 3) agonişti moderaţi ai PPAR gama (sartanii ndash

telmisartar valsartan olmesartan asilsartan) 4) modulatori selectivi ai PPAR gama (galofenat

metaglidazen) (24)

Tiazolidindionele sunt analogi ai fibraţilor ce cresc sensibilitatea la insulină şi stimulează

adipogeneza Preparatele majorează masa corporală datorită redistribuirii masei adipoase icircntre

ţesutul adipos visceral şi subcutanat cresc sensibilitatea la insulină atacirct icircn ficat cacirct şi ţesuturile

periferice Glitazonele remodelează adipocitele viscerale induc apoptoza adipocitelor mari cresc

numărul adipocitelor mici insulinsensibile cu un potenţial icircnalt de acumulare a lipidelor

stimulează diferenţierea preadipocitelor icircn ţesutul adipos subcutanat şi intensifică expresia

genelor lipogenezei şi acumulării trigliceridelor Tiazolidindionele micşorează infiltrarea

ţesutului adipos cu macrofage care sunt sursa principală de TNF alfa diminuacircnd expresia

proteinei hemoatractante a monocitelor (PHM-1) de adipocite (24)

Pioglitazonul ameliorează parametrii cardiovasculari precum dislipidemia hipertensiunea

arterială biomarkerii inflamaţiei funcţia endotelioală statusul fibrinolitic Acest medicament

creşte expresia genelor ce determină hidroliza particulelor lipoproteidice bogate icircn trigliceride şi

captarea glucozei Tiazolodindionele reduc eliberarea acizilor graşi de adipocite şi afluxul lor icircn

ficat precum şi micşorează sinteza hepatică a trigliceridelor Preparatele majorează cu peste

50 nivelul expresiei adiponectinei ce creşte sensibilitatea la insulină reduce conţinutul

lipidelor icircn ficat şi nivelul expresiei adipokinelor ce determină insulinorezistenţa (IL-6

rezistina) Majorarea expresiei adiponectinei este veriga principală icircn corecţia insulinorezistenţei

şi corelează cu gradul de diminuare a nivelului lipidelor icircn ficat şi creşterea sensibilităţii

organului şi altor ţesuturi la insulină Tiazolidindionele prin majorarea conţinutului

adiponectinei stimulează producerea de monoxid de azot (NO) de către endoteliul vascular şi

reduc disfuncţia endotelială cauzată de factorul de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) Se

presupune că tiazolidindionele ameliorează sensibilitatea la insulină prin 2 căi a) adiponectin-

190

dependentă ndash creşte nivelul adiponectinei prin activarea transcripţiei genelor fără stimularea

diferenţierii adipocitelor ce duce la majorarea activităţii AMP-kinazei reducerea

gluconeogenezei icircn ficat şi creşterea sensibilităţii la insulină icircn diabet zaharat tip 2 b)

adiponectin-independentă ndash induc diferenţierea adipocitelor cu majorarea celor de dimensiuni

mici sensibile la insulină ce se asociază cu reducerea nivelului acizilor graşi liberi şi TNF-alfa

cu ameliorarea sensibilităţii muşchilor scheletici la insulină (24)

Tiazolidindionele şi alţi agonişti ai PPAR gama receptorilor prin modularea activităţii

sistemului renină-angiotensină contribuie la bolnavii cu diabet zahart tip 2 la micşorarea

tensiunii arteriale Acest efect nu depinde de sensibilitatea la insulină şi relevă că receptorii

PPAR gama reglează tonusul vascular posibil prin blocada canalelor de calciu ale musculaturii

netede vasculare inhibarea eliberării vasoconstrictorului endotelina-1 stimularea sintezei NO

adiponectin-dependentă majorarea eliberării peptidei natriiuretice tip C (24)

Utilizarea tiazolidindionelor este icircntr-o oarecare măsură limitată datorită efectelor

adverse Astfel troglitazonul unul din primele preparate a fost retras de pe piaţă din cauza

hepatotoxicităţii iar recent şi roziglitazonul a fost retras sau limitată administrarea din cauza

frecvenţei icircnalte (circa 15) a edemelor creşterii masei corporale şi adipogenezei

Actualmente se studiază tiazolidindionele de generaţia a doua ndash balaglitazon aliglitazon

rivoglitazon mitoglitazon netoglitazon etc( 1 9 10)

Balaglitazonul este un agonist parţial selectiv al PPAR gama receptorilor posibil prin

influenţa asupra diferitor subtipuri ale acestora Actualmente evidenţiază trei subtipuri de PPAR

gama receptori ndash PPARγ1 (cord muşchi colon rinichi pancreas splină) PPARγ2 (adipocite) şi

PPARγ3 (macofage intestinul subţire ţesutul adipos alb) (Adeghate E et al 2011) Preparatul icircn

doza de 10 şi 20 mg a manifestat un efect similar rosiglitazonului (45 mg) cu micşorarea

hemoglobinei glicozilate (HbA1c) şi glicemiei postprandiale de racircnd cu o frecvenţă mai redusă a

edemelor periferice şi fenomenelor cardiace Balaglitazonul se află icircn studii clinice de faza III (1

9 10)

Rivoglitazonul este un agonist deplin al PPAR gama receptorilor dar spre deosebire de

alte tiazolidindione exrecită şi un efect slab asupra PPAR ndashalfa receptorilor ce reduce

producerea glucozei de ficat şi modulează metabolismul glucozăacizi graşi icircn cord micşorează

nivelul glucozei şi trigliceridelor icircn plasmă Doza efectivă medie este cu mult mai mică faţă de

pioglitazon şi rosiglitazon cu o reducerea similară sau mai mare a HbA1c Icircn trialurile

randomizate s-a demonstrat eficacitatea şi inofensivitatea şi tolerabilitatea preparatului la

bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu micşorarea HbA1c trigliceridelor şi creşterea HDL

colesterolului (7 8 20 21) Rivoglitazonul este recomandat icircn tratamentul diabetului zaharat tip

2 ce nu poate fi controlat prin dietă şi exerciţii fizice sau monoterapie cu antidiabetice non-

tiazolidindionice - preparatul icircn doza unică de 2 şi 3 mg a determinat o reducere mai importantă

a glicemiei postprandiale şi HbA1c icircn comparaţie cu pioglitazonul (45 mg) dar şi o incidenţă mai

mare a edemelor periferice şi de creştere a masei corporale Efectele adverse enumerate erau la

nivelul pioglitazonei la utilizarea icircn doze de 1 şi 15 mg (10)

Agoniştii bi- sau pan-PPAR receptorilor Din această grupă fac parte a) agoniştii PPAR

alfagama (tesaglitazar muraglitazar naveglitazar ragaglitazar farglitazar aleglitazar) b)

agoniştii PPAR alfadeltagama (bezafibrat ciglitazar) c) agonişti PPAR alfadelta (T913659)

agoniştii PPAR deltagama (derivaţii acidului propionic) Glitazarele agonişti ai PPAR

alfagama sau PPAR alfabeta-deltagama receptorilor reprezintă o grupă de perspectivă icircn

tratamentul insulinorezistenţei sindromului metabolic obezităţii dislipidemiei şi diabetului

zahart tip 2 Prin stimularea PPAR alfa receptorilor are loc corectarea mai marcată a

dislipidemiei iar prin PPAR gama se ameliorează insulinorezistenţa Astfel agoniştii bi- sai pan-

PPAR receptorilor pot contribui la ameliorarea dereglărilor metabolice determinacircnd prioritate

faţă de agoniştii selectivi ai PPAR gama (24)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat capacitatea acestor preparate de a micşora

nivelul glucozei a jejun trigliceridelor acizilor graşi colesterolului total şi al LDL cu o creştere

celui a HDL precum şi de a reduce gluconeogeneza icircn ficat Concomitent s-a constatat că unele

191

din glitazare sunt responsabile de un şir de reacţii adverse precum anemia leucopenia disfuncţii

renale (tesaglitazar ragaglitazar) afecţiuni cardiace infarct miocardic (muraglitazar) disfuncţii

hepatice (imiglitazar) S-a relevat că aşa reacţii adverse ca edemele creşterea masei corporale

survin la doze mici care posibil sunt cauzate de influenţa preponderentă asupra PPAR gama

receptorilor deşi icircn aceste doze reduc riscurile cardiovasculare Actualmente aliglitazarul şi

ciglitazarul se află la faza II de studii clinice (24)

Modulatorii selectivi ai PPAR gama receptorilor (MSPPARγ) Aceştea reprezintă

preparate ce modifică liganzii PPAR specific cu proprietăţi genoreglatoare diferenţiate Aceste

substanţe diferenţiază efectele PPAR receptorilor asupra metabolismului glucozei şi lipidelor

precum şi asupra diferitor sisteme (gastrointestinal imun cardiovascular) Selectivitatea

MSPPARγ depinde de configuraţiile structurale icircn regiunea cuplării ligandului cu receptorul ce

permite de a implica diferite complexe de cofactori cu activarea sau represia grupelor specifice

de gene-ţintă icircn diferite ţesuturi Astfel se pot amplifica efectele dorite şisau elimina cele

nedorite (24)

Galofenatul oferă o creştere a sensibilităţii la insulină cu activitate adipogene minimă

Astfel preparatul reduce nivelul trigliceridelor şi acidului uric glucozei a jejun fără a majora

semnificativ masa corporală şi de a stimula genele responsabile de păstrarea şi transportarea

acizilor graşi Metaglidazenul un enantomer al galofenatului s-a manifestat ca un MSPPARγ

(agonistantagonist) cu activitate antidiabetică şi hipolipemiantă Preparatul icircn studiile clinice s-

a dovedit efectiv icircn tratamentul diabetului zaharat tip 2 cu o eficacitatea similară

tiazolidindionelor inclusiv la asocierea cu insulina dar cu o incidenţă mai redusă a edemelor şi a

creşterii masei corporale

Agonişti moderaţi ai PPAR receptorilor Unele blocante ale receptorilor angiotensinici

(sartane) se consideră agonişti moderaţi ai PPAR-gama receptorilor ndash melmisartan almesartan

valsartan asilsartan (24 25)

Studiile experimentale au demonstrat creşterea sensibilităţii la insulină datorită stimulării

PPAR gama receptorilor din ţesutul adipos muşchi şi hepatocite S-a constatat că angiotensina II

inhibă secreţia insulinei creşte secreţia adipokinelor (reglează sistemul cardiovascular şi

sensibilitatea la insulină) şi leptinei contribuie la eliberarea citokinelor proinflamatoare şi

micşorează nivelul adiponectinei insulinsensitizatoare şi antiinflamatoare (24) Icircn baza celor

expuse s-a presupus că blocarea sistemului renină-angiotensină poate fi benefică icircn

preicircntacircmpinarea diabetului zaharat tip 2 şi sindromului metabolic Icircn acest context sartanele pot

influenţa asupra PPAR receptorilor prin 2 mecanisme a) blocada selectivă a recptorilor

angiotensinici tip 1 cu stimularea celor de tip 2 şi PPAR gama b) penetrarea prin membrană şi icircn

nucleu cu stimularea directă a receptorilor PPAR gama cu dezvoltarea efectului hipoglicemiant

Efectul antidiabetic al unor sartane poate fi determinat de creşterea fluxului sangvin icircn

muşchi micşorarea tonusului simpatic amplificarea semnalului insulinic (calea

fosfatidilinozitolfosfat) remodelarea ţesutului adipos prin diminuarea concentraţiei acizilor graşi

liberi şi majorarea expresiei adiponectinei ce restabileşte sensibilitatea la insulină Astfel

blocantele receptorilor angiotensinici pot manifesta efecte metabolice prin modularea

receptorilor PPAR gama cu implicaţii importante icircn cascada hipertensiune-diabet cu realizarea

unei protecţii metabolice şi cardiovasculare fără a creşte masa corporală (24)

Inhibitorii selectivi ai cotransportului sodiu-glucoză tip 2 (ISCSG2) sau gliflozinele

(sergliflozin dapagliflozin remogliflozin topogliflozin canagliflozin ipragliflozin

luseogliflozin empagliflozin etc) Preparatele din această grupă acţionează ca inhibitori

reversibili şi selectivi al cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2) de la nivel renal

Acest cotransportor care are o capacitate mare dar afinitate mică este localizat la nivelul tubilor

proximali şi diminuie reabsorbţia glucozei filtrate cu creşterea excreţiei ei prin urină cu o

diminuare consecutivă a glicemiei (2 4 10 15)

Gliflozinele sunt responsabile de micşorarea HbA1c glicemiei cauzată de hrană şi celei

postprandiale icircntr-o maneră dozo-dependentă S-a constatat de asemenea o diminuare a masei

corporale (pacircnă la 2-3 kg icircn 12 săptămacircni) determinată de o diureză osmotică prin glucozurie şi

192

o reducere a caloriilor S-a determinat o influenţă benefică a gliflozinelor asupra tensiunii

arteriale preponderent a celei sistolice cu diminuarea riscului cardiovascular Infuenţa asupra

spectrului lipidic s-a relevat printr-o micşorare uşoară a nivelului trigliceridelor şi creştere a

colesterolului HDL probabil datorită scăderii masei corporale (2 4 15)

Cele mai frecvente reactii adverse observate la administrarea ISCSG2 au fost

hipoglicemia (atunci cand a fost asociat cu o sulfoniluree sau cu insulina) infecţii ale tractului

urinar şi genital dislipidemie disurie şi poliurie Hipoglicemia este de un grad mai redus şi mai

rar decacirct la sulfonilureice Aceasta se explică prin faptul că acţiunea nu este dependentă de

insulină produce o moderată micşorare a nivelului glucozei icircn sacircnge iar la revenirea la nivelul

normal se reduce şi excreţia urinară a glucozei (2 4)

Dapagliflozinul icircn doza zilnică unică a redus HbA1c glicemia cauzată de hrană şi cea

postprandială precum şi masa corporală icircn comparaţie cu placebo la asocierea cu metformina

(25-10 mgzi) terapia cu insulină sau agenţii antidiabetici orali (10-20 mgzi) Preparatul este

indicat fie ca monoterapie (la pacienţii cu intoleranţă la metformină) fie icircn asociere cu celelalte

clase de medicamente antidiabetice (inclusiv insulina) atunci cacircnd controlul concentraţiei

plasmatice al glucozei nu se poate realiza eficient prin dietă exerciţiu fizic sau prin tratament

farmacologic (din motive de intoleranţă sau de ineficienţă terapeutică) (2 4 10 15)

Sergliflozinul s-a dovedit a fi bine tolerat de voluntari şi pacienţii cu diabet zahart tip 2 la

utilizare icircn doze de 50-500 mg timp de 14 zile S-a constatat o excreţie urinară a glucozei dozo-

depepndentă cu un risc mic al hipoglicemiei

Actualmente dapagliflozinul canagliflozinul şi empagliflozinul sunt incluse icircntr-un şir de

studii randomizate de faza III la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care nu este controlat efectiv de

dietă şi exrciţiu fizic precum şi icircn asociere cu metofrmina sulfonilureicele tiazolidindionel sau

insulina (2 4 10 15 17)

Activatorii glucokinazei (piragliatin etc) S-a constatat că glucokinaza este principalul

sensor ce reglează nivelul glucozei icircn plasmă Mutaţiile sau inactivarea glucokinazei sunt

aosciate cu dezvoltarea diabetului (hiperglicemia hipoinsulinică) iar modificările genetice cu

creşterea activităţii enzimei (hipoglicemia hiperinsulinică) ndash cu hipoglicemia Glucokinaza

contribuie la fosforilarea glucozei icircn celulele beta pancreatice hepatocite şi alte celule ale

sistemului endocrin şi nervos şi joacă un rol important icircn homeostaza glucozei Enzima este un

sensor al celulelor beta ce mediază secreţia insulinei şi eliberarea ei precum şi capacitatea

ficatului de a trece glucoza icircn glicogen Glucoza după penetrarea icircn celulele beta este fosforilată

cu creşterea ulterioară a producerii ATP şi deschiderea canalelor kaliu-depepdente cu iniţierea

secreţiei insulinei (12 17)

Activatorii glucokinazei reprezintă compuşi cu masă moleculară mică care

interacţionează cu un sediu alosteric al enzimei cu creşterea afinităţii glucokinazei către glucoză

şi activităţii catalitice Preparatele cresc concentraţia insulinei şi o reduc pe cea a glucozei

intensifică metabolismul glucozei icircn ficat (includerea icircn ciclul Krebs) majorează sinteza ATP

ureei glutamatului alaninei serinei glicinei glicogenului cu diminuarea gluconeogenezei şi

glicogenolizei Concomitent s-a constatat o majorarea a nivelului trigliceridelor lactatului şi un

risc variat al hipoglicemiilor (11 12 13 14 17) Icircn trialurile clinice activatorii glucokinazei au

demonstrat eficacitate icircn micşorarea nivelului glucozei şi creşterea secreţiei insulinei stimulate

de glucoză (11 12)

Agoniştii receptorilor cuplaţi cu G-proteina a acizilor graşi sunt responsabili de

creşterea AMPc icircn celulele beta pancreatice şi potenţierea secreţiei insulinei indusă de glucoză

Aceşti receptori sunt expresaţi icircn celulele K şi L ale intestinului cu realizarea unui efect de

eliberare a insulinei prin incretinele GIP şi GLP-1 (17)

Blocantele receptorilor glucagonului Blocada receptorilor sau a transducerii

semnalelor glucagonului prin cuplarea hormonului pot rezolva disfuncţia celulelor alfa Icircn

studiile experimentale s-a demonstrat că mutaţiile receptorilor glucagonului sau reducerea

expresiei prin oligopeptidele antisens contribuie la diminuarea semnificativă a glicemiei bazale şi

creşterea toleranţei la glucoză icircn timp ce majorarea nivelului glucagonului şi hiperplazia

193

celulelor alfa provocau efecte inverse S-au obţinut un şir de compuşi peptidici şi non-peptidici

care au demonstrat efecte benefice icircn cercetările experimentale de scurtă durată dar care nu au

fost pe deplin studiaţi la utilizarea cronică S-a constatat că la suspendarea lor eliberarea de

glucoză de către ficat se restabileşte (17) O posibilă hiperglucagonemie după administrarea

antagoniştilor receptorilor glucagonului poate fi oprimată prin GLP-1 S-a obţinut o peptidă

hibridă cu acţiune dublă (conţine o secvenţă a agonistului receptorilor GLP-1 şi una a

glucagonului - peptida diabetică cu acţiune dublă - PDAD) Această peptidă a crescut secreţia

insulinei şi toleranţa la glucoză a micşorat concentraţia glucozei indusă de glucagon O altă

peptidă din familia preproglucagonului ndash oxintomodulina este secretată postprandial de celulele

L concomitent cu GLP-1 Oxintomodulina este un agonist al receptorilor GLP-1 şi glucagonului

şi induce micşorarea masei corporale administrarea hranei şi nivelul glucozei la animalele cu

obezitate (17)

Activatorii AMP protein kinazei sau gliminele AMP protein kinaza este o enzimă

cheie ce reglează homeostaza glucozei şi acizilor graşi icircn majoritatea ţesuturilor periferice şi icircn

primul racircnd icircn muşchii scheletici şi ficat ţesuturi implicate icircn patogeneza diabetului zaharat tip

2 S-au identificat preparate cu acţiune indirectă şi non-selectivă (metformina imeglimin) şi

selectivă directă asupra activităţii AMP protein kinazei Imegliminul acţionează prin 3

mecanisme importante inhibă gluconeogeneza icircn ficat creşte captarea şi utilizarea glucozei de

muşchi printr-un mecanism insulin-independent restabileşte secreţia normală a insulinei printr-

un mecanism glucozo-dependent S-a constatat că preparatul influenţează asupra transcripţiei

genelor implicate icircn gluconeogeneză şi glicogenoliză (fosfoenolpiruvat carboxikinaza glucoza-

6-fosfataza) contribuie la menţinerea masei inhibarea apoptozei şi ameliorarea funcţiilor

celulelor beta cu reducerea gluco- şi lipotoxicităţii Imegliminul se deosebeşte faţă de celelalte

antidiabetice orale prin influenţarea celor trei verigi patogenetice a demonstrat o eficacitate şi

inofensivitate similară sau chiar mai superioară (5)

Creşterea acţiunii insulinei se poate realiza prin influenţa asupra căilor intracelulare de

realizare a efectelor insulinei inclusiv prin modificarea diferitor mesageri intracelulari şisau

efcete postrecepţionale Dificultatea constă icircn faptul că acestea sunt implicate nu numai icircn

efcetele intracelulare ale insulinei ci şi icircn diferenţierea şi moartea celulelor Una din căile

posibile de potenţare a acţiunii insulinei s-a redus la prolongarea fosforilării subunităţii beta a

receptorului insulinic după cuplarea hormonului cu subunitatea alfa Un şir de compuşi

(TLK16998 etc) care nu substituie insulina de pe receptorii săi şi nu sunt efectivi icircn absenţa

insulinei dar intensifică fosforilarea subunităţii beta icircn prezenţa insulinei S-au identificat şi

inhibitorii tirozin-fosfatazei 1B care reduc defosforilarea subunităţii beta şi potenţiază acţiunea

insulinei Aceşti inhibitori icircn modele experimentale micşorează nivelul glucozei icircn sacircnge ajută

la reducerea masei şi a disfuncţiei endoteliale (17)

Inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (INCB13739 etc) Un interes

considerabil icircn patogeneza diabetului zaharat tip 2 obezităţii prezintă rolul glucocorticoizilor

endogeni 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11-HDG 1) reprezintă o 11-beta-

reductază care catalizează conversia intracelulară a cortizolului (forma neactivă) icircn cortizol

(forma activă) Această enzimă este specifică icircndeosebi pentru ficat ţesutul adipos vase creier

şi macrofage icircn care are loc creşterea nivelului intracelular al cortizolului dar nu participă la

sinteza cortizolului din colesterol Niveluu 11-HDG 1 este majorat icircn ţesutul adipos la persoanele

obeze Icircn studiile experimentale s-a constatat că majorarea activităţii 11-HDG 1 icircn ţesutul adipos

este responsabilă de creşterea masei corporale şi a ţesutului adipos visceral dezvoltarea

insulinorezistenţei hiperlipidemiei bulemiei (hiperfagiei) şi hipertensiunii arteriale Reducerea

nivelului glucocorticoizilor intracelulari prin deleţia genei 11-HDG 1 şi inhibarea ei icircn ţesutul

adipos va contribui la icircnlăturarea efectelor respective ( 16)

Preparatul INCB13739 reprezintă un inhibitor selectiv al 11-HDG 1 pentru administrarea

internă care la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 a contribuit la micşorarea HbA1c glicemiei

postprandiale masei corporale cu un control bun al nivelului lipidelor plasmatice şi presiunii

194

arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6

16 19)

Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii

cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la

persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină

Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate

cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn

tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat

glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1

an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu

06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi

Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina

sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)

Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de

adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul

aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă

un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost

studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2

Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o

micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)

Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din

această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la

bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea

insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente

folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului

lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra

metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de

hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului

glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn

ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la

glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)

Bibliografie

1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-

activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97

2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes

Dis 2010 10 193-199

3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo

lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled

study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42

4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular

Disease Research 2012 May

5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of

type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126

6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes

mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6

7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009

Oct111(2)155-66

8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a

novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab

2011 Sep13(9)806-13

195

9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome

proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008

Oct 31596(1-3)173-9

10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes

Spectrum 2009 22(2) 92-99

11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple

distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610

12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes

therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401

13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism

Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26

14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010

November 70(5) 631ndash644

15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the

treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7

16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739

Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by

Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522

17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in

treatment Lancet 2011 378182-197

18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World

J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152

19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the

treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75

20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of

rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res

Opin 2010 Jun26(6)1321-31

21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly

isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9

22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2

diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25

23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes

Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237

24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных

модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с

инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14

25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой

системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета

жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99

196

PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ

Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

Summary

Insects peptides with antiviral and antitumoral actions

Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate

immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)

as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are

toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic

activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have

been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and

therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs

Rezumat

Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute

ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)

preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi

pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu

virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată

vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi

Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea

animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi

colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai

vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn

ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului

imun al insectelor

Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează

un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi

imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor

iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică

Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50

sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă

de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale

insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine

citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile

larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală

Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn

vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din

insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri

ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite

despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente

acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi

antitumorale

Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de

substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare

sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem

menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica

medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale

imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19

20 21)

197

Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici

(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun

faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele

T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt

reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage

tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele

interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)

Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul

imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele

kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre

imunitatea icircnăscută şi dobacircndită

Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se

maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor

infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale

producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)

Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1

recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici

celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori

Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub

acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime

Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele

penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie

de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic

participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată

celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la

includerea factorilor specifici de protecţie imună

Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se

caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash

un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor

lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu

producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor

imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală

preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză

ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal

Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat

capacitatea de a realiza efectul kiling

Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către

citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este

un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă

Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi

translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la

răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor

imunologice)

Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte

inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele

chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea

plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de

compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările

experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat

prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash

aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)

198

Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei

Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută

de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe

cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte

precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au

precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora

conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz

s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută

antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din

Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele

şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi

purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13

reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică

Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt

de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-

His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1

(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din

hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de

carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman

Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea

specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce

interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu

creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce

selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea

antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza

aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi

aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa

reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash

His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor

imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este

reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea

citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include

citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor

virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie

Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash

oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici

structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi

aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi

producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte

recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul

se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor

imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator

(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii

antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor

canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi

mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia

cancerului şi altor maladii (21)

Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii

acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi

mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare

Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un

interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa

199

referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală

Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se

consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn

deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de

interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor

sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice

Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la

şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de

referinţă remantadina şi ribavirina respectiv

Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa

capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale

acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale

de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor

şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea

stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a

limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea

citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)

Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale

Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor

veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)

Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor

virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale

imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)

Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin

alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor

limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin

amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale

(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a

citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele

NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule

perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori

prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor

afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată

prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de

menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin

creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul

infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea

efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este

important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor

(1 8 20)

Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn

calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn

focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul

acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului

cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific

generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)

Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia

infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)

hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)

Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi

200

limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a

contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii

precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn

calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital

herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)

Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col

uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă

de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn

dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor

intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că

allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator

determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine

caracteristice sistemului imun antiviral

Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la

ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT

AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul

benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi

B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)

producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare

a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a

constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6

IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat

micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul

tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-

6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza

prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a

produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene

Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu

hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi

cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)

Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile

hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)

Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi

substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de

aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte

arsenalul de preparate antivirale

Bibliografie

1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG

Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash

12632

2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina

hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781

3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea

Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567

4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte

Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-

13 decembrie 2002 96-103

5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare

a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)

Chişinău 2006 p 221-226

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 2: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

188

diabetului zaharat tip 2 fac posibilă elaborarea unor noi strategii terapeutice care pot avea ca

ţintă

a) corecţia disfuncţiei celulelor beta pancreatice prin mecanism incretinic ( agoniştii GLP-1

şi inhibitorii DPP-IV) şi non-incretinic (activatorii glucokinazei agoniştii G-proteinei

cuplate cu receptorul acizilor graşi antioxidanţii antagoniştii receptorilor interleukinei-1

etc)

b) modificarea disfuncţiei celulelor alfa pancreatice (incretinele (agoniştii GLP-1 şi

inhibitorii DPP-IV) blocantele receptorilor glucagonului oligonucleotidele antisens

etc)

c) influenţarea disfuncţiei celulelor alfa şi beta pancreatice (peptide cu acţiune dublă asupra

GLP-1 şi receptorilor glucagonului)

d) amplificarea acţiunii insulinei (activarea receptorilor insulinici potenţarea căilor

postrecepţionale)

e) influenţarea căilor insulin-independente (inhibitorii sodiu-glucoză cotransportorului 2

activatorii glucokinazei inhibitorii glucozo-6-fosfatazei şi fructozo-16-bifosfatazei

inhibitorii glicogen fosforilazei)

f) modificarea sindromului metabolic (antagoniştii GIP inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid-

dehidrogenazei modulatorii PPAR receptorilor etc)

g) activarea D2-receptorilor

h) sechestrarea acizilor biliari (1014 17 23)

Meglitinidele (nateglinida repaglinida mitiglinida) Mitiglinida manifestă o icircnaltă

selectivitate icircn comparaţie cu nateglinida şi repaglinida faţă de canalele de kaliu ATP-

dependente Preparatul nu formează metabopliţi activi şi nici nu determină interacţiuni

medicsmentoase prin intermediul citocromului P-450 Studiile clinice recente au demonstrat

posibilitatea asocierii metiglinidei cu insulina glargin şi insulinele mixate o eficacitate mai mare

icircn comparaţie cu acarboza control mai bun al glicemiei şi HbA1c la asocierea cu metformina

Preparatul se află la icircn studii de faza III (10)

Agoniştii GLP-1 receptorilor (exenatid exenatid LAR liraglutid tapsoglutid albiglutid

etc) potenţiază secreţia insulinei şi diminuie secreţia glucagonului dependente de glucoză

micşorează evacvuarea stomacului şi reduce injerarea alimentelor care la un efect de durată pot

scădea masa corpului Icircn studii experimentale agoniştii GLP-1 receptorilor cresc masa şi

micşorează apoptoza celulelor beta prin majorarea expresiei mai multor gene cheie implicate icircn

diferenţierea acestora De asemenea s-a constatat că agoniştii GLP-1 independent pot contribui

la acumularea glicogenului icircn ficat creşterea captării glucozei şi micşorarea concentraţiei

trigliceridelor precum şi pot manifesta efect inotrop şi cronotrop pozitiv reduce severitatea

infarctului miocardic şi creşte fracţia de ejecţie a ventricolului stacircng Actualemnte se efectuează

cercetări icircn obţinerea unor analogi non-peptidici ai GLP-1 receptorilor (S4P şi Boc5) Studiile

experimentale au demonstrat că Boc5 reduce HbA1c administrarea hranei şi surplusul ponderal

precum şi creşte toleranţa la glucoză (10 17)

Inhibitorii DPP-IV (sitagliptina vildagliptina saxagliptina linagliptina alogliptina

melogliptina etc) prelungesc acţiune GIP (peptidei insulinotrope glucozo-dependente)

Liragliptina şi alogliptina se află icircn studii clinice de faza III iar cele de fază II au demonstrat o

capacitate de majorare a toleranţei la glucoză un control bun al glicemiei icircn caz de monoterapie

precum şi la asocierea cu metformină sau metformină şi sulfonilureice (ajustarea HbA1c) fără a

creşte riscul hipoglicemiilor şi a dereglărilor renale Inhibitorii DPP-IV aflaţi icircn studiu

(linagliptina melogliptina R1438 etc) manifestă efcete similare asupra controlului glicemic dar

se deosebesc prin proprietăţile farmacocinetice (linagliptina se metabolizează icircn ficat) ce va face

posibilă utilizarea la diferite categorii de pacienţi (17)

Agoniştii GLP-1 receptorilor şi inhibitorii DPP-IV reduc secreţia glucagonului icircntr-o

maneră glucozo-dependentă şi glicemia postprandială (17)

Agoniştii receptorilor nucleari activaţi de proliferatorul peroxisomilor Un interes

prezintă preparatele cu influenţă asupra receptorilor nucleari activaţi de proliferatorul

189

peroxisomilor (PPAR) şi care sunt implicaţi icircn metabolismul lipidelor şi glucozei Aceşti

receptori sunt ţinta pentru terapia stărilor caracterizate prin insulinorezistenţă şi dislipidemie La

om s-au identificat trei tipuri de astfel de receptori PPAR alfa PPAR betadelta PPAR gama

Receptorul PPAR alfa se găseşte preponderent icircn ţesuturile cu nivel intens de metabolizare a

acizilor graşi ndash ficat creier ţesutul adipos alb şi gri rinichi miocard muşchii scheletici Icircn

aceste ţesuturi receptorii reglează genele responsabile de metabolismul acizilor graşi şi reglează

echilibrul dintre acizii graşi ai celulei şi metabolismul glucozei icircndeosebi icircn cazul stresului

metabolic şi fiziologic (ischemia hipertrofia miocardului insuficienţa cardiacă şi

insulinorezistenţa) Receptorul PPAR betadelta cunoscut şi ca receptor hormonal nuclear care

este activat de acizii graşi se găseşte icircn toate ţesuturile iar rolul principal icirci revine icircn procesele

de oxidare a acizilor graşi icircn adipocite şi muşchii scheletici Acest tip de receptor este un

mediator important icircn sensibilitatea la insulină are o reperă nemijlocită icircn procesul de obezitate

şi hipertrofia miocardului prin inhibarea factorului nuclear kappa B Receptorul PPAR gama se

depistează icircn ţesutul adipos intestinul subţire şi macrofage precum şi icircntr-o măsură mai mică icircn

muşchii scheletici miocard ficat şi alte ţesuturi Studiile au demonstrat rolul critic al

receptorului icircn reglarea diferenţierii adipocitelor acumularea de lipide icircn ţesutul adipos

menţinerea viabilităţii şi activităţii normale a adipocitelor diferenţiate (24)

Receptorii PPAR se pot cupla cu diferiţi liganzi inclusiv produsele metabolismului

acizilor graşi derivaţii prostaglandinei J preparate medicamentoase (fibraţi tiazolidindione

unele sartane) cu activarea lor de diferit grad şi stimularea activităţii transcripţionale a genelor

lipogenezei lipolizei şi metabolismului glucozei Icircn afară de liganzi s-au depistat un şir de

cofactori cu o acţiune modulatoare asupra acestor receptori Icircn dependenţă de influenţa asupra

tipurilor şi modului de activare a a receptorilor PPAR se disting următoarele grupe de preparate

1) agonişti deplini ai PPAR gama (tiazolodindionele sau glitazonele - pioglitazon balaglitazon

rivoglitazon aleglitazon etc) 2) agonişti bi- sau pan- PPAR (glitazarele ndash agonişti ai PPAR

alfagama ndash tesaglitazar muraglitazat naveglitazar aleglitazar ragaglitazar farglitazar

imiglitazar agonişti ai PPAR deltagama ndash derivaţii acidului propionic agonişti ai PPAR

alfadeltagama ndash benzafibrat ciglitazar) 3) agonişti moderaţi ai PPAR gama (sartanii ndash

telmisartar valsartan olmesartan asilsartan) 4) modulatori selectivi ai PPAR gama (galofenat

metaglidazen) (24)

Tiazolidindionele sunt analogi ai fibraţilor ce cresc sensibilitatea la insulină şi stimulează

adipogeneza Preparatele majorează masa corporală datorită redistribuirii masei adipoase icircntre

ţesutul adipos visceral şi subcutanat cresc sensibilitatea la insulină atacirct icircn ficat cacirct şi ţesuturile

periferice Glitazonele remodelează adipocitele viscerale induc apoptoza adipocitelor mari cresc

numărul adipocitelor mici insulinsensibile cu un potenţial icircnalt de acumulare a lipidelor

stimulează diferenţierea preadipocitelor icircn ţesutul adipos subcutanat şi intensifică expresia

genelor lipogenezei şi acumulării trigliceridelor Tiazolidindionele micşorează infiltrarea

ţesutului adipos cu macrofage care sunt sursa principală de TNF alfa diminuacircnd expresia

proteinei hemoatractante a monocitelor (PHM-1) de adipocite (24)

Pioglitazonul ameliorează parametrii cardiovasculari precum dislipidemia hipertensiunea

arterială biomarkerii inflamaţiei funcţia endotelioală statusul fibrinolitic Acest medicament

creşte expresia genelor ce determină hidroliza particulelor lipoproteidice bogate icircn trigliceride şi

captarea glucozei Tiazolodindionele reduc eliberarea acizilor graşi de adipocite şi afluxul lor icircn

ficat precum şi micşorează sinteza hepatică a trigliceridelor Preparatele majorează cu peste

50 nivelul expresiei adiponectinei ce creşte sensibilitatea la insulină reduce conţinutul

lipidelor icircn ficat şi nivelul expresiei adipokinelor ce determină insulinorezistenţa (IL-6

rezistina) Majorarea expresiei adiponectinei este veriga principală icircn corecţia insulinorezistenţei

şi corelează cu gradul de diminuare a nivelului lipidelor icircn ficat şi creşterea sensibilităţii

organului şi altor ţesuturi la insulină Tiazolidindionele prin majorarea conţinutului

adiponectinei stimulează producerea de monoxid de azot (NO) de către endoteliul vascular şi

reduc disfuncţia endotelială cauzată de factorul de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) Se

presupune că tiazolidindionele ameliorează sensibilitatea la insulină prin 2 căi a) adiponectin-

190

dependentă ndash creşte nivelul adiponectinei prin activarea transcripţiei genelor fără stimularea

diferenţierii adipocitelor ce duce la majorarea activităţii AMP-kinazei reducerea

gluconeogenezei icircn ficat şi creşterea sensibilităţii la insulină icircn diabet zaharat tip 2 b)

adiponectin-independentă ndash induc diferenţierea adipocitelor cu majorarea celor de dimensiuni

mici sensibile la insulină ce se asociază cu reducerea nivelului acizilor graşi liberi şi TNF-alfa

cu ameliorarea sensibilităţii muşchilor scheletici la insulină (24)

Tiazolidindionele şi alţi agonişti ai PPAR gama receptorilor prin modularea activităţii

sistemului renină-angiotensină contribuie la bolnavii cu diabet zahart tip 2 la micşorarea

tensiunii arteriale Acest efect nu depinde de sensibilitatea la insulină şi relevă că receptorii

PPAR gama reglează tonusul vascular posibil prin blocada canalelor de calciu ale musculaturii

netede vasculare inhibarea eliberării vasoconstrictorului endotelina-1 stimularea sintezei NO

adiponectin-dependentă majorarea eliberării peptidei natriiuretice tip C (24)

Utilizarea tiazolidindionelor este icircntr-o oarecare măsură limitată datorită efectelor

adverse Astfel troglitazonul unul din primele preparate a fost retras de pe piaţă din cauza

hepatotoxicităţii iar recent şi roziglitazonul a fost retras sau limitată administrarea din cauza

frecvenţei icircnalte (circa 15) a edemelor creşterii masei corporale şi adipogenezei

Actualmente se studiază tiazolidindionele de generaţia a doua ndash balaglitazon aliglitazon

rivoglitazon mitoglitazon netoglitazon etc( 1 9 10)

Balaglitazonul este un agonist parţial selectiv al PPAR gama receptorilor posibil prin

influenţa asupra diferitor subtipuri ale acestora Actualmente evidenţiază trei subtipuri de PPAR

gama receptori ndash PPARγ1 (cord muşchi colon rinichi pancreas splină) PPARγ2 (adipocite) şi

PPARγ3 (macofage intestinul subţire ţesutul adipos alb) (Adeghate E et al 2011) Preparatul icircn

doza de 10 şi 20 mg a manifestat un efect similar rosiglitazonului (45 mg) cu micşorarea

hemoglobinei glicozilate (HbA1c) şi glicemiei postprandiale de racircnd cu o frecvenţă mai redusă a

edemelor periferice şi fenomenelor cardiace Balaglitazonul se află icircn studii clinice de faza III (1

9 10)

Rivoglitazonul este un agonist deplin al PPAR gama receptorilor dar spre deosebire de

alte tiazolidindione exrecită şi un efect slab asupra PPAR ndashalfa receptorilor ce reduce

producerea glucozei de ficat şi modulează metabolismul glucozăacizi graşi icircn cord micşorează

nivelul glucozei şi trigliceridelor icircn plasmă Doza efectivă medie este cu mult mai mică faţă de

pioglitazon şi rosiglitazon cu o reducerea similară sau mai mare a HbA1c Icircn trialurile

randomizate s-a demonstrat eficacitatea şi inofensivitatea şi tolerabilitatea preparatului la

bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu micşorarea HbA1c trigliceridelor şi creşterea HDL

colesterolului (7 8 20 21) Rivoglitazonul este recomandat icircn tratamentul diabetului zaharat tip

2 ce nu poate fi controlat prin dietă şi exerciţii fizice sau monoterapie cu antidiabetice non-

tiazolidindionice - preparatul icircn doza unică de 2 şi 3 mg a determinat o reducere mai importantă

a glicemiei postprandiale şi HbA1c icircn comparaţie cu pioglitazonul (45 mg) dar şi o incidenţă mai

mare a edemelor periferice şi de creştere a masei corporale Efectele adverse enumerate erau la

nivelul pioglitazonei la utilizarea icircn doze de 1 şi 15 mg (10)

Agoniştii bi- sau pan-PPAR receptorilor Din această grupă fac parte a) agoniştii PPAR

alfagama (tesaglitazar muraglitazar naveglitazar ragaglitazar farglitazar aleglitazar) b)

agoniştii PPAR alfadeltagama (bezafibrat ciglitazar) c) agonişti PPAR alfadelta (T913659)

agoniştii PPAR deltagama (derivaţii acidului propionic) Glitazarele agonişti ai PPAR

alfagama sau PPAR alfabeta-deltagama receptorilor reprezintă o grupă de perspectivă icircn

tratamentul insulinorezistenţei sindromului metabolic obezităţii dislipidemiei şi diabetului

zahart tip 2 Prin stimularea PPAR alfa receptorilor are loc corectarea mai marcată a

dislipidemiei iar prin PPAR gama se ameliorează insulinorezistenţa Astfel agoniştii bi- sai pan-

PPAR receptorilor pot contribui la ameliorarea dereglărilor metabolice determinacircnd prioritate

faţă de agoniştii selectivi ai PPAR gama (24)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat capacitatea acestor preparate de a micşora

nivelul glucozei a jejun trigliceridelor acizilor graşi colesterolului total şi al LDL cu o creştere

celui a HDL precum şi de a reduce gluconeogeneza icircn ficat Concomitent s-a constatat că unele

191

din glitazare sunt responsabile de un şir de reacţii adverse precum anemia leucopenia disfuncţii

renale (tesaglitazar ragaglitazar) afecţiuni cardiace infarct miocardic (muraglitazar) disfuncţii

hepatice (imiglitazar) S-a relevat că aşa reacţii adverse ca edemele creşterea masei corporale

survin la doze mici care posibil sunt cauzate de influenţa preponderentă asupra PPAR gama

receptorilor deşi icircn aceste doze reduc riscurile cardiovasculare Actualmente aliglitazarul şi

ciglitazarul se află la faza II de studii clinice (24)

Modulatorii selectivi ai PPAR gama receptorilor (MSPPARγ) Aceştea reprezintă

preparate ce modifică liganzii PPAR specific cu proprietăţi genoreglatoare diferenţiate Aceste

substanţe diferenţiază efectele PPAR receptorilor asupra metabolismului glucozei şi lipidelor

precum şi asupra diferitor sisteme (gastrointestinal imun cardiovascular) Selectivitatea

MSPPARγ depinde de configuraţiile structurale icircn regiunea cuplării ligandului cu receptorul ce

permite de a implica diferite complexe de cofactori cu activarea sau represia grupelor specifice

de gene-ţintă icircn diferite ţesuturi Astfel se pot amplifica efectele dorite şisau elimina cele

nedorite (24)

Galofenatul oferă o creştere a sensibilităţii la insulină cu activitate adipogene minimă

Astfel preparatul reduce nivelul trigliceridelor şi acidului uric glucozei a jejun fără a majora

semnificativ masa corporală şi de a stimula genele responsabile de păstrarea şi transportarea

acizilor graşi Metaglidazenul un enantomer al galofenatului s-a manifestat ca un MSPPARγ

(agonistantagonist) cu activitate antidiabetică şi hipolipemiantă Preparatul icircn studiile clinice s-

a dovedit efectiv icircn tratamentul diabetului zaharat tip 2 cu o eficacitatea similară

tiazolidindionelor inclusiv la asocierea cu insulina dar cu o incidenţă mai redusă a edemelor şi a

creşterii masei corporale

Agonişti moderaţi ai PPAR receptorilor Unele blocante ale receptorilor angiotensinici

(sartane) se consideră agonişti moderaţi ai PPAR-gama receptorilor ndash melmisartan almesartan

valsartan asilsartan (24 25)

Studiile experimentale au demonstrat creşterea sensibilităţii la insulină datorită stimulării

PPAR gama receptorilor din ţesutul adipos muşchi şi hepatocite S-a constatat că angiotensina II

inhibă secreţia insulinei creşte secreţia adipokinelor (reglează sistemul cardiovascular şi

sensibilitatea la insulină) şi leptinei contribuie la eliberarea citokinelor proinflamatoare şi

micşorează nivelul adiponectinei insulinsensitizatoare şi antiinflamatoare (24) Icircn baza celor

expuse s-a presupus că blocarea sistemului renină-angiotensină poate fi benefică icircn

preicircntacircmpinarea diabetului zaharat tip 2 şi sindromului metabolic Icircn acest context sartanele pot

influenţa asupra PPAR receptorilor prin 2 mecanisme a) blocada selectivă a recptorilor

angiotensinici tip 1 cu stimularea celor de tip 2 şi PPAR gama b) penetrarea prin membrană şi icircn

nucleu cu stimularea directă a receptorilor PPAR gama cu dezvoltarea efectului hipoglicemiant

Efectul antidiabetic al unor sartane poate fi determinat de creşterea fluxului sangvin icircn

muşchi micşorarea tonusului simpatic amplificarea semnalului insulinic (calea

fosfatidilinozitolfosfat) remodelarea ţesutului adipos prin diminuarea concentraţiei acizilor graşi

liberi şi majorarea expresiei adiponectinei ce restabileşte sensibilitatea la insulină Astfel

blocantele receptorilor angiotensinici pot manifesta efecte metabolice prin modularea

receptorilor PPAR gama cu implicaţii importante icircn cascada hipertensiune-diabet cu realizarea

unei protecţii metabolice şi cardiovasculare fără a creşte masa corporală (24)

Inhibitorii selectivi ai cotransportului sodiu-glucoză tip 2 (ISCSG2) sau gliflozinele

(sergliflozin dapagliflozin remogliflozin topogliflozin canagliflozin ipragliflozin

luseogliflozin empagliflozin etc) Preparatele din această grupă acţionează ca inhibitori

reversibili şi selectivi al cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2) de la nivel renal

Acest cotransportor care are o capacitate mare dar afinitate mică este localizat la nivelul tubilor

proximali şi diminuie reabsorbţia glucozei filtrate cu creşterea excreţiei ei prin urină cu o

diminuare consecutivă a glicemiei (2 4 10 15)

Gliflozinele sunt responsabile de micşorarea HbA1c glicemiei cauzată de hrană şi celei

postprandiale icircntr-o maneră dozo-dependentă S-a constatat de asemenea o diminuare a masei

corporale (pacircnă la 2-3 kg icircn 12 săptămacircni) determinată de o diureză osmotică prin glucozurie şi

192

o reducere a caloriilor S-a determinat o influenţă benefică a gliflozinelor asupra tensiunii

arteriale preponderent a celei sistolice cu diminuarea riscului cardiovascular Infuenţa asupra

spectrului lipidic s-a relevat printr-o micşorare uşoară a nivelului trigliceridelor şi creştere a

colesterolului HDL probabil datorită scăderii masei corporale (2 4 15)

Cele mai frecvente reactii adverse observate la administrarea ISCSG2 au fost

hipoglicemia (atunci cand a fost asociat cu o sulfoniluree sau cu insulina) infecţii ale tractului

urinar şi genital dislipidemie disurie şi poliurie Hipoglicemia este de un grad mai redus şi mai

rar decacirct la sulfonilureice Aceasta se explică prin faptul că acţiunea nu este dependentă de

insulină produce o moderată micşorare a nivelului glucozei icircn sacircnge iar la revenirea la nivelul

normal se reduce şi excreţia urinară a glucozei (2 4)

Dapagliflozinul icircn doza zilnică unică a redus HbA1c glicemia cauzată de hrană şi cea

postprandială precum şi masa corporală icircn comparaţie cu placebo la asocierea cu metformina

(25-10 mgzi) terapia cu insulină sau agenţii antidiabetici orali (10-20 mgzi) Preparatul este

indicat fie ca monoterapie (la pacienţii cu intoleranţă la metformină) fie icircn asociere cu celelalte

clase de medicamente antidiabetice (inclusiv insulina) atunci cacircnd controlul concentraţiei

plasmatice al glucozei nu se poate realiza eficient prin dietă exerciţiu fizic sau prin tratament

farmacologic (din motive de intoleranţă sau de ineficienţă terapeutică) (2 4 10 15)

Sergliflozinul s-a dovedit a fi bine tolerat de voluntari şi pacienţii cu diabet zahart tip 2 la

utilizare icircn doze de 50-500 mg timp de 14 zile S-a constatat o excreţie urinară a glucozei dozo-

depepndentă cu un risc mic al hipoglicemiei

Actualmente dapagliflozinul canagliflozinul şi empagliflozinul sunt incluse icircntr-un şir de

studii randomizate de faza III la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care nu este controlat efectiv de

dietă şi exrciţiu fizic precum şi icircn asociere cu metofrmina sulfonilureicele tiazolidindionel sau

insulina (2 4 10 15 17)

Activatorii glucokinazei (piragliatin etc) S-a constatat că glucokinaza este principalul

sensor ce reglează nivelul glucozei icircn plasmă Mutaţiile sau inactivarea glucokinazei sunt

aosciate cu dezvoltarea diabetului (hiperglicemia hipoinsulinică) iar modificările genetice cu

creşterea activităţii enzimei (hipoglicemia hiperinsulinică) ndash cu hipoglicemia Glucokinaza

contribuie la fosforilarea glucozei icircn celulele beta pancreatice hepatocite şi alte celule ale

sistemului endocrin şi nervos şi joacă un rol important icircn homeostaza glucozei Enzima este un

sensor al celulelor beta ce mediază secreţia insulinei şi eliberarea ei precum şi capacitatea

ficatului de a trece glucoza icircn glicogen Glucoza după penetrarea icircn celulele beta este fosforilată

cu creşterea ulterioară a producerii ATP şi deschiderea canalelor kaliu-depepdente cu iniţierea

secreţiei insulinei (12 17)

Activatorii glucokinazei reprezintă compuşi cu masă moleculară mică care

interacţionează cu un sediu alosteric al enzimei cu creşterea afinităţii glucokinazei către glucoză

şi activităţii catalitice Preparatele cresc concentraţia insulinei şi o reduc pe cea a glucozei

intensifică metabolismul glucozei icircn ficat (includerea icircn ciclul Krebs) majorează sinteza ATP

ureei glutamatului alaninei serinei glicinei glicogenului cu diminuarea gluconeogenezei şi

glicogenolizei Concomitent s-a constatat o majorarea a nivelului trigliceridelor lactatului şi un

risc variat al hipoglicemiilor (11 12 13 14 17) Icircn trialurile clinice activatorii glucokinazei au

demonstrat eficacitate icircn micşorarea nivelului glucozei şi creşterea secreţiei insulinei stimulate

de glucoză (11 12)

Agoniştii receptorilor cuplaţi cu G-proteina a acizilor graşi sunt responsabili de

creşterea AMPc icircn celulele beta pancreatice şi potenţierea secreţiei insulinei indusă de glucoză

Aceşti receptori sunt expresaţi icircn celulele K şi L ale intestinului cu realizarea unui efect de

eliberare a insulinei prin incretinele GIP şi GLP-1 (17)

Blocantele receptorilor glucagonului Blocada receptorilor sau a transducerii

semnalelor glucagonului prin cuplarea hormonului pot rezolva disfuncţia celulelor alfa Icircn

studiile experimentale s-a demonstrat că mutaţiile receptorilor glucagonului sau reducerea

expresiei prin oligopeptidele antisens contribuie la diminuarea semnificativă a glicemiei bazale şi

creşterea toleranţei la glucoză icircn timp ce majorarea nivelului glucagonului şi hiperplazia

193

celulelor alfa provocau efecte inverse S-au obţinut un şir de compuşi peptidici şi non-peptidici

care au demonstrat efecte benefice icircn cercetările experimentale de scurtă durată dar care nu au

fost pe deplin studiaţi la utilizarea cronică S-a constatat că la suspendarea lor eliberarea de

glucoză de către ficat se restabileşte (17) O posibilă hiperglucagonemie după administrarea

antagoniştilor receptorilor glucagonului poate fi oprimată prin GLP-1 S-a obţinut o peptidă

hibridă cu acţiune dublă (conţine o secvenţă a agonistului receptorilor GLP-1 şi una a

glucagonului - peptida diabetică cu acţiune dublă - PDAD) Această peptidă a crescut secreţia

insulinei şi toleranţa la glucoză a micşorat concentraţia glucozei indusă de glucagon O altă

peptidă din familia preproglucagonului ndash oxintomodulina este secretată postprandial de celulele

L concomitent cu GLP-1 Oxintomodulina este un agonist al receptorilor GLP-1 şi glucagonului

şi induce micşorarea masei corporale administrarea hranei şi nivelul glucozei la animalele cu

obezitate (17)

Activatorii AMP protein kinazei sau gliminele AMP protein kinaza este o enzimă

cheie ce reglează homeostaza glucozei şi acizilor graşi icircn majoritatea ţesuturilor periferice şi icircn

primul racircnd icircn muşchii scheletici şi ficat ţesuturi implicate icircn patogeneza diabetului zaharat tip

2 S-au identificat preparate cu acţiune indirectă şi non-selectivă (metformina imeglimin) şi

selectivă directă asupra activităţii AMP protein kinazei Imegliminul acţionează prin 3

mecanisme importante inhibă gluconeogeneza icircn ficat creşte captarea şi utilizarea glucozei de

muşchi printr-un mecanism insulin-independent restabileşte secreţia normală a insulinei printr-

un mecanism glucozo-dependent S-a constatat că preparatul influenţează asupra transcripţiei

genelor implicate icircn gluconeogeneză şi glicogenoliză (fosfoenolpiruvat carboxikinaza glucoza-

6-fosfataza) contribuie la menţinerea masei inhibarea apoptozei şi ameliorarea funcţiilor

celulelor beta cu reducerea gluco- şi lipotoxicităţii Imegliminul se deosebeşte faţă de celelalte

antidiabetice orale prin influenţarea celor trei verigi patogenetice a demonstrat o eficacitate şi

inofensivitate similară sau chiar mai superioară (5)

Creşterea acţiunii insulinei se poate realiza prin influenţa asupra căilor intracelulare de

realizare a efectelor insulinei inclusiv prin modificarea diferitor mesageri intracelulari şisau

efcete postrecepţionale Dificultatea constă icircn faptul că acestea sunt implicate nu numai icircn

efcetele intracelulare ale insulinei ci şi icircn diferenţierea şi moartea celulelor Una din căile

posibile de potenţare a acţiunii insulinei s-a redus la prolongarea fosforilării subunităţii beta a

receptorului insulinic după cuplarea hormonului cu subunitatea alfa Un şir de compuşi

(TLK16998 etc) care nu substituie insulina de pe receptorii săi şi nu sunt efectivi icircn absenţa

insulinei dar intensifică fosforilarea subunităţii beta icircn prezenţa insulinei S-au identificat şi

inhibitorii tirozin-fosfatazei 1B care reduc defosforilarea subunităţii beta şi potenţiază acţiunea

insulinei Aceşti inhibitori icircn modele experimentale micşorează nivelul glucozei icircn sacircnge ajută

la reducerea masei şi a disfuncţiei endoteliale (17)

Inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (INCB13739 etc) Un interes

considerabil icircn patogeneza diabetului zaharat tip 2 obezităţii prezintă rolul glucocorticoizilor

endogeni 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11-HDG 1) reprezintă o 11-beta-

reductază care catalizează conversia intracelulară a cortizolului (forma neactivă) icircn cortizol

(forma activă) Această enzimă este specifică icircndeosebi pentru ficat ţesutul adipos vase creier

şi macrofage icircn care are loc creşterea nivelului intracelular al cortizolului dar nu participă la

sinteza cortizolului din colesterol Niveluu 11-HDG 1 este majorat icircn ţesutul adipos la persoanele

obeze Icircn studiile experimentale s-a constatat că majorarea activităţii 11-HDG 1 icircn ţesutul adipos

este responsabilă de creşterea masei corporale şi a ţesutului adipos visceral dezvoltarea

insulinorezistenţei hiperlipidemiei bulemiei (hiperfagiei) şi hipertensiunii arteriale Reducerea

nivelului glucocorticoizilor intracelulari prin deleţia genei 11-HDG 1 şi inhibarea ei icircn ţesutul

adipos va contribui la icircnlăturarea efectelor respective ( 16)

Preparatul INCB13739 reprezintă un inhibitor selectiv al 11-HDG 1 pentru administrarea

internă care la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 a contribuit la micşorarea HbA1c glicemiei

postprandiale masei corporale cu un control bun al nivelului lipidelor plasmatice şi presiunii

194

arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6

16 19)

Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii

cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la

persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină

Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate

cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn

tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat

glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1

an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu

06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi

Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina

sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)

Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de

adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul

aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă

un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost

studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2

Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o

micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)

Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din

această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la

bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea

insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente

folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului

lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra

metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de

hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului

glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn

ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la

glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)

Bibliografie

1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-

activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97

2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes

Dis 2010 10 193-199

3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo

lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled

study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42

4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular

Disease Research 2012 May

5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of

type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126

6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes

mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6

7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009

Oct111(2)155-66

8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a

novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab

2011 Sep13(9)806-13

195

9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome

proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008

Oct 31596(1-3)173-9

10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes

Spectrum 2009 22(2) 92-99

11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple

distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610

12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes

therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401

13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism

Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26

14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010

November 70(5) 631ndash644

15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the

treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7

16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739

Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by

Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522

17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in

treatment Lancet 2011 378182-197

18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World

J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152

19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the

treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75

20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of

rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res

Opin 2010 Jun26(6)1321-31

21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly

isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9

22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2

diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25

23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes

Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237

24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных

модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с

инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14

25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой

системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета

жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99

196

PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ

Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

Summary

Insects peptides with antiviral and antitumoral actions

Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate

immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)

as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are

toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic

activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have

been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and

therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs

Rezumat

Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute

ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)

preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi

pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu

virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată

vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi

Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea

animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi

colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai

vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn

ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului

imun al insectelor

Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează

un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi

imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor

iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică

Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50

sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă

de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale

insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine

citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile

larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală

Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn

vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din

insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri

ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite

despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente

acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi

antitumorale

Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de

substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare

sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem

menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica

medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale

imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19

20 21)

197

Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici

(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun

faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele

T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt

reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage

tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele

interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)

Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul

imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele

kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre

imunitatea icircnăscută şi dobacircndită

Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se

maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor

infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale

producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)

Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1

recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici

celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori

Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub

acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime

Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele

penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie

de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic

participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată

celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la

includerea factorilor specifici de protecţie imună

Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se

caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash

un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor

lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu

producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor

imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală

preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză

ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal

Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat

capacitatea de a realiza efectul kiling

Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către

citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este

un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă

Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi

translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la

răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor

imunologice)

Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte

inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele

chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea

plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de

compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările

experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat

prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash

aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)

198

Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei

Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută

de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe

cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte

precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au

precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora

conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz

s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută

antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din

Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele

şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi

purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13

reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică

Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt

de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-

His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1

(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din

hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de

carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman

Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea

specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce

interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu

creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce

selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea

antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza

aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi

aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa

reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash

His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor

imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este

reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea

citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include

citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor

virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie

Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash

oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici

structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi

aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi

producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte

recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul

se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor

imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator

(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii

antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor

canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi

mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia

cancerului şi altor maladii (21)

Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii

acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi

mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare

Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un

interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa

199

referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală

Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se

consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn

deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de

interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor

sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice

Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la

şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de

referinţă remantadina şi ribavirina respectiv

Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa

capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale

acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale

de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor

şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea

stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a

limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea

citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)

Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale

Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor

veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)

Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor

virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale

imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)

Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin

alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor

limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin

amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale

(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a

citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele

NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule

perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori

prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor

afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată

prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de

menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin

creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul

infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea

efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este

important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor

(1 8 20)

Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn

calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn

focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul

acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului

cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific

generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)

Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia

infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)

hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)

Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi

200

limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a

contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii

precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn

calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital

herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)

Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col

uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă

de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn

dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor

intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că

allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator

determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine

caracteristice sistemului imun antiviral

Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la

ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT

AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul

benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi

B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)

producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare

a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a

constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6

IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat

micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul

tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-

6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza

prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a

produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene

Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu

hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi

cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)

Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile

hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)

Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi

substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de

aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte

arsenalul de preparate antivirale

Bibliografie

1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG

Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash

12632

2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina

hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781

3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea

Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567

4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte

Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-

13 decembrie 2002 96-103

5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare

a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)

Chişinău 2006 p 221-226

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 3: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

189

peroxisomilor (PPAR) şi care sunt implicaţi icircn metabolismul lipidelor şi glucozei Aceşti

receptori sunt ţinta pentru terapia stărilor caracterizate prin insulinorezistenţă şi dislipidemie La

om s-au identificat trei tipuri de astfel de receptori PPAR alfa PPAR betadelta PPAR gama

Receptorul PPAR alfa se găseşte preponderent icircn ţesuturile cu nivel intens de metabolizare a

acizilor graşi ndash ficat creier ţesutul adipos alb şi gri rinichi miocard muşchii scheletici Icircn

aceste ţesuturi receptorii reglează genele responsabile de metabolismul acizilor graşi şi reglează

echilibrul dintre acizii graşi ai celulei şi metabolismul glucozei icircndeosebi icircn cazul stresului

metabolic şi fiziologic (ischemia hipertrofia miocardului insuficienţa cardiacă şi

insulinorezistenţa) Receptorul PPAR betadelta cunoscut şi ca receptor hormonal nuclear care

este activat de acizii graşi se găseşte icircn toate ţesuturile iar rolul principal icirci revine icircn procesele

de oxidare a acizilor graşi icircn adipocite şi muşchii scheletici Acest tip de receptor este un

mediator important icircn sensibilitatea la insulină are o reperă nemijlocită icircn procesul de obezitate

şi hipertrofia miocardului prin inhibarea factorului nuclear kappa B Receptorul PPAR gama se

depistează icircn ţesutul adipos intestinul subţire şi macrofage precum şi icircntr-o măsură mai mică icircn

muşchii scheletici miocard ficat şi alte ţesuturi Studiile au demonstrat rolul critic al

receptorului icircn reglarea diferenţierii adipocitelor acumularea de lipide icircn ţesutul adipos

menţinerea viabilităţii şi activităţii normale a adipocitelor diferenţiate (24)

Receptorii PPAR se pot cupla cu diferiţi liganzi inclusiv produsele metabolismului

acizilor graşi derivaţii prostaglandinei J preparate medicamentoase (fibraţi tiazolidindione

unele sartane) cu activarea lor de diferit grad şi stimularea activităţii transcripţionale a genelor

lipogenezei lipolizei şi metabolismului glucozei Icircn afară de liganzi s-au depistat un şir de

cofactori cu o acţiune modulatoare asupra acestor receptori Icircn dependenţă de influenţa asupra

tipurilor şi modului de activare a a receptorilor PPAR se disting următoarele grupe de preparate

1) agonişti deplini ai PPAR gama (tiazolodindionele sau glitazonele - pioglitazon balaglitazon

rivoglitazon aleglitazon etc) 2) agonişti bi- sau pan- PPAR (glitazarele ndash agonişti ai PPAR

alfagama ndash tesaglitazar muraglitazat naveglitazar aleglitazar ragaglitazar farglitazar

imiglitazar agonişti ai PPAR deltagama ndash derivaţii acidului propionic agonişti ai PPAR

alfadeltagama ndash benzafibrat ciglitazar) 3) agonişti moderaţi ai PPAR gama (sartanii ndash

telmisartar valsartan olmesartan asilsartan) 4) modulatori selectivi ai PPAR gama (galofenat

metaglidazen) (24)

Tiazolidindionele sunt analogi ai fibraţilor ce cresc sensibilitatea la insulină şi stimulează

adipogeneza Preparatele majorează masa corporală datorită redistribuirii masei adipoase icircntre

ţesutul adipos visceral şi subcutanat cresc sensibilitatea la insulină atacirct icircn ficat cacirct şi ţesuturile

periferice Glitazonele remodelează adipocitele viscerale induc apoptoza adipocitelor mari cresc

numărul adipocitelor mici insulinsensibile cu un potenţial icircnalt de acumulare a lipidelor

stimulează diferenţierea preadipocitelor icircn ţesutul adipos subcutanat şi intensifică expresia

genelor lipogenezei şi acumulării trigliceridelor Tiazolidindionele micşorează infiltrarea

ţesutului adipos cu macrofage care sunt sursa principală de TNF alfa diminuacircnd expresia

proteinei hemoatractante a monocitelor (PHM-1) de adipocite (24)

Pioglitazonul ameliorează parametrii cardiovasculari precum dislipidemia hipertensiunea

arterială biomarkerii inflamaţiei funcţia endotelioală statusul fibrinolitic Acest medicament

creşte expresia genelor ce determină hidroliza particulelor lipoproteidice bogate icircn trigliceride şi

captarea glucozei Tiazolodindionele reduc eliberarea acizilor graşi de adipocite şi afluxul lor icircn

ficat precum şi micşorează sinteza hepatică a trigliceridelor Preparatele majorează cu peste

50 nivelul expresiei adiponectinei ce creşte sensibilitatea la insulină reduce conţinutul

lipidelor icircn ficat şi nivelul expresiei adipokinelor ce determină insulinorezistenţa (IL-6

rezistina) Majorarea expresiei adiponectinei este veriga principală icircn corecţia insulinorezistenţei

şi corelează cu gradul de diminuare a nivelului lipidelor icircn ficat şi creşterea sensibilităţii

organului şi altor ţesuturi la insulină Tiazolidindionele prin majorarea conţinutului

adiponectinei stimulează producerea de monoxid de azot (NO) de către endoteliul vascular şi

reduc disfuncţia endotelială cauzată de factorul de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) Se

presupune că tiazolidindionele ameliorează sensibilitatea la insulină prin 2 căi a) adiponectin-

190

dependentă ndash creşte nivelul adiponectinei prin activarea transcripţiei genelor fără stimularea

diferenţierii adipocitelor ce duce la majorarea activităţii AMP-kinazei reducerea

gluconeogenezei icircn ficat şi creşterea sensibilităţii la insulină icircn diabet zaharat tip 2 b)

adiponectin-independentă ndash induc diferenţierea adipocitelor cu majorarea celor de dimensiuni

mici sensibile la insulină ce se asociază cu reducerea nivelului acizilor graşi liberi şi TNF-alfa

cu ameliorarea sensibilităţii muşchilor scheletici la insulină (24)

Tiazolidindionele şi alţi agonişti ai PPAR gama receptorilor prin modularea activităţii

sistemului renină-angiotensină contribuie la bolnavii cu diabet zahart tip 2 la micşorarea

tensiunii arteriale Acest efect nu depinde de sensibilitatea la insulină şi relevă că receptorii

PPAR gama reglează tonusul vascular posibil prin blocada canalelor de calciu ale musculaturii

netede vasculare inhibarea eliberării vasoconstrictorului endotelina-1 stimularea sintezei NO

adiponectin-dependentă majorarea eliberării peptidei natriiuretice tip C (24)

Utilizarea tiazolidindionelor este icircntr-o oarecare măsură limitată datorită efectelor

adverse Astfel troglitazonul unul din primele preparate a fost retras de pe piaţă din cauza

hepatotoxicităţii iar recent şi roziglitazonul a fost retras sau limitată administrarea din cauza

frecvenţei icircnalte (circa 15) a edemelor creşterii masei corporale şi adipogenezei

Actualmente se studiază tiazolidindionele de generaţia a doua ndash balaglitazon aliglitazon

rivoglitazon mitoglitazon netoglitazon etc( 1 9 10)

Balaglitazonul este un agonist parţial selectiv al PPAR gama receptorilor posibil prin

influenţa asupra diferitor subtipuri ale acestora Actualmente evidenţiază trei subtipuri de PPAR

gama receptori ndash PPARγ1 (cord muşchi colon rinichi pancreas splină) PPARγ2 (adipocite) şi

PPARγ3 (macofage intestinul subţire ţesutul adipos alb) (Adeghate E et al 2011) Preparatul icircn

doza de 10 şi 20 mg a manifestat un efect similar rosiglitazonului (45 mg) cu micşorarea

hemoglobinei glicozilate (HbA1c) şi glicemiei postprandiale de racircnd cu o frecvenţă mai redusă a

edemelor periferice şi fenomenelor cardiace Balaglitazonul se află icircn studii clinice de faza III (1

9 10)

Rivoglitazonul este un agonist deplin al PPAR gama receptorilor dar spre deosebire de

alte tiazolidindione exrecită şi un efect slab asupra PPAR ndashalfa receptorilor ce reduce

producerea glucozei de ficat şi modulează metabolismul glucozăacizi graşi icircn cord micşorează

nivelul glucozei şi trigliceridelor icircn plasmă Doza efectivă medie este cu mult mai mică faţă de

pioglitazon şi rosiglitazon cu o reducerea similară sau mai mare a HbA1c Icircn trialurile

randomizate s-a demonstrat eficacitatea şi inofensivitatea şi tolerabilitatea preparatului la

bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu micşorarea HbA1c trigliceridelor şi creşterea HDL

colesterolului (7 8 20 21) Rivoglitazonul este recomandat icircn tratamentul diabetului zaharat tip

2 ce nu poate fi controlat prin dietă şi exerciţii fizice sau monoterapie cu antidiabetice non-

tiazolidindionice - preparatul icircn doza unică de 2 şi 3 mg a determinat o reducere mai importantă

a glicemiei postprandiale şi HbA1c icircn comparaţie cu pioglitazonul (45 mg) dar şi o incidenţă mai

mare a edemelor periferice şi de creştere a masei corporale Efectele adverse enumerate erau la

nivelul pioglitazonei la utilizarea icircn doze de 1 şi 15 mg (10)

Agoniştii bi- sau pan-PPAR receptorilor Din această grupă fac parte a) agoniştii PPAR

alfagama (tesaglitazar muraglitazar naveglitazar ragaglitazar farglitazar aleglitazar) b)

agoniştii PPAR alfadeltagama (bezafibrat ciglitazar) c) agonişti PPAR alfadelta (T913659)

agoniştii PPAR deltagama (derivaţii acidului propionic) Glitazarele agonişti ai PPAR

alfagama sau PPAR alfabeta-deltagama receptorilor reprezintă o grupă de perspectivă icircn

tratamentul insulinorezistenţei sindromului metabolic obezităţii dislipidemiei şi diabetului

zahart tip 2 Prin stimularea PPAR alfa receptorilor are loc corectarea mai marcată a

dislipidemiei iar prin PPAR gama se ameliorează insulinorezistenţa Astfel agoniştii bi- sai pan-

PPAR receptorilor pot contribui la ameliorarea dereglărilor metabolice determinacircnd prioritate

faţă de agoniştii selectivi ai PPAR gama (24)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat capacitatea acestor preparate de a micşora

nivelul glucozei a jejun trigliceridelor acizilor graşi colesterolului total şi al LDL cu o creştere

celui a HDL precum şi de a reduce gluconeogeneza icircn ficat Concomitent s-a constatat că unele

191

din glitazare sunt responsabile de un şir de reacţii adverse precum anemia leucopenia disfuncţii

renale (tesaglitazar ragaglitazar) afecţiuni cardiace infarct miocardic (muraglitazar) disfuncţii

hepatice (imiglitazar) S-a relevat că aşa reacţii adverse ca edemele creşterea masei corporale

survin la doze mici care posibil sunt cauzate de influenţa preponderentă asupra PPAR gama

receptorilor deşi icircn aceste doze reduc riscurile cardiovasculare Actualmente aliglitazarul şi

ciglitazarul se află la faza II de studii clinice (24)

Modulatorii selectivi ai PPAR gama receptorilor (MSPPARγ) Aceştea reprezintă

preparate ce modifică liganzii PPAR specific cu proprietăţi genoreglatoare diferenţiate Aceste

substanţe diferenţiază efectele PPAR receptorilor asupra metabolismului glucozei şi lipidelor

precum şi asupra diferitor sisteme (gastrointestinal imun cardiovascular) Selectivitatea

MSPPARγ depinde de configuraţiile structurale icircn regiunea cuplării ligandului cu receptorul ce

permite de a implica diferite complexe de cofactori cu activarea sau represia grupelor specifice

de gene-ţintă icircn diferite ţesuturi Astfel se pot amplifica efectele dorite şisau elimina cele

nedorite (24)

Galofenatul oferă o creştere a sensibilităţii la insulină cu activitate adipogene minimă

Astfel preparatul reduce nivelul trigliceridelor şi acidului uric glucozei a jejun fără a majora

semnificativ masa corporală şi de a stimula genele responsabile de păstrarea şi transportarea

acizilor graşi Metaglidazenul un enantomer al galofenatului s-a manifestat ca un MSPPARγ

(agonistantagonist) cu activitate antidiabetică şi hipolipemiantă Preparatul icircn studiile clinice s-

a dovedit efectiv icircn tratamentul diabetului zaharat tip 2 cu o eficacitatea similară

tiazolidindionelor inclusiv la asocierea cu insulina dar cu o incidenţă mai redusă a edemelor şi a

creşterii masei corporale

Agonişti moderaţi ai PPAR receptorilor Unele blocante ale receptorilor angiotensinici

(sartane) se consideră agonişti moderaţi ai PPAR-gama receptorilor ndash melmisartan almesartan

valsartan asilsartan (24 25)

Studiile experimentale au demonstrat creşterea sensibilităţii la insulină datorită stimulării

PPAR gama receptorilor din ţesutul adipos muşchi şi hepatocite S-a constatat că angiotensina II

inhibă secreţia insulinei creşte secreţia adipokinelor (reglează sistemul cardiovascular şi

sensibilitatea la insulină) şi leptinei contribuie la eliberarea citokinelor proinflamatoare şi

micşorează nivelul adiponectinei insulinsensitizatoare şi antiinflamatoare (24) Icircn baza celor

expuse s-a presupus că blocarea sistemului renină-angiotensină poate fi benefică icircn

preicircntacircmpinarea diabetului zaharat tip 2 şi sindromului metabolic Icircn acest context sartanele pot

influenţa asupra PPAR receptorilor prin 2 mecanisme a) blocada selectivă a recptorilor

angiotensinici tip 1 cu stimularea celor de tip 2 şi PPAR gama b) penetrarea prin membrană şi icircn

nucleu cu stimularea directă a receptorilor PPAR gama cu dezvoltarea efectului hipoglicemiant

Efectul antidiabetic al unor sartane poate fi determinat de creşterea fluxului sangvin icircn

muşchi micşorarea tonusului simpatic amplificarea semnalului insulinic (calea

fosfatidilinozitolfosfat) remodelarea ţesutului adipos prin diminuarea concentraţiei acizilor graşi

liberi şi majorarea expresiei adiponectinei ce restabileşte sensibilitatea la insulină Astfel

blocantele receptorilor angiotensinici pot manifesta efecte metabolice prin modularea

receptorilor PPAR gama cu implicaţii importante icircn cascada hipertensiune-diabet cu realizarea

unei protecţii metabolice şi cardiovasculare fără a creşte masa corporală (24)

Inhibitorii selectivi ai cotransportului sodiu-glucoză tip 2 (ISCSG2) sau gliflozinele

(sergliflozin dapagliflozin remogliflozin topogliflozin canagliflozin ipragliflozin

luseogliflozin empagliflozin etc) Preparatele din această grupă acţionează ca inhibitori

reversibili şi selectivi al cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2) de la nivel renal

Acest cotransportor care are o capacitate mare dar afinitate mică este localizat la nivelul tubilor

proximali şi diminuie reabsorbţia glucozei filtrate cu creşterea excreţiei ei prin urină cu o

diminuare consecutivă a glicemiei (2 4 10 15)

Gliflozinele sunt responsabile de micşorarea HbA1c glicemiei cauzată de hrană şi celei

postprandiale icircntr-o maneră dozo-dependentă S-a constatat de asemenea o diminuare a masei

corporale (pacircnă la 2-3 kg icircn 12 săptămacircni) determinată de o diureză osmotică prin glucozurie şi

192

o reducere a caloriilor S-a determinat o influenţă benefică a gliflozinelor asupra tensiunii

arteriale preponderent a celei sistolice cu diminuarea riscului cardiovascular Infuenţa asupra

spectrului lipidic s-a relevat printr-o micşorare uşoară a nivelului trigliceridelor şi creştere a

colesterolului HDL probabil datorită scăderii masei corporale (2 4 15)

Cele mai frecvente reactii adverse observate la administrarea ISCSG2 au fost

hipoglicemia (atunci cand a fost asociat cu o sulfoniluree sau cu insulina) infecţii ale tractului

urinar şi genital dislipidemie disurie şi poliurie Hipoglicemia este de un grad mai redus şi mai

rar decacirct la sulfonilureice Aceasta se explică prin faptul că acţiunea nu este dependentă de

insulină produce o moderată micşorare a nivelului glucozei icircn sacircnge iar la revenirea la nivelul

normal se reduce şi excreţia urinară a glucozei (2 4)

Dapagliflozinul icircn doza zilnică unică a redus HbA1c glicemia cauzată de hrană şi cea

postprandială precum şi masa corporală icircn comparaţie cu placebo la asocierea cu metformina

(25-10 mgzi) terapia cu insulină sau agenţii antidiabetici orali (10-20 mgzi) Preparatul este

indicat fie ca monoterapie (la pacienţii cu intoleranţă la metformină) fie icircn asociere cu celelalte

clase de medicamente antidiabetice (inclusiv insulina) atunci cacircnd controlul concentraţiei

plasmatice al glucozei nu se poate realiza eficient prin dietă exerciţiu fizic sau prin tratament

farmacologic (din motive de intoleranţă sau de ineficienţă terapeutică) (2 4 10 15)

Sergliflozinul s-a dovedit a fi bine tolerat de voluntari şi pacienţii cu diabet zahart tip 2 la

utilizare icircn doze de 50-500 mg timp de 14 zile S-a constatat o excreţie urinară a glucozei dozo-

depepndentă cu un risc mic al hipoglicemiei

Actualmente dapagliflozinul canagliflozinul şi empagliflozinul sunt incluse icircntr-un şir de

studii randomizate de faza III la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care nu este controlat efectiv de

dietă şi exrciţiu fizic precum şi icircn asociere cu metofrmina sulfonilureicele tiazolidindionel sau

insulina (2 4 10 15 17)

Activatorii glucokinazei (piragliatin etc) S-a constatat că glucokinaza este principalul

sensor ce reglează nivelul glucozei icircn plasmă Mutaţiile sau inactivarea glucokinazei sunt

aosciate cu dezvoltarea diabetului (hiperglicemia hipoinsulinică) iar modificările genetice cu

creşterea activităţii enzimei (hipoglicemia hiperinsulinică) ndash cu hipoglicemia Glucokinaza

contribuie la fosforilarea glucozei icircn celulele beta pancreatice hepatocite şi alte celule ale

sistemului endocrin şi nervos şi joacă un rol important icircn homeostaza glucozei Enzima este un

sensor al celulelor beta ce mediază secreţia insulinei şi eliberarea ei precum şi capacitatea

ficatului de a trece glucoza icircn glicogen Glucoza după penetrarea icircn celulele beta este fosforilată

cu creşterea ulterioară a producerii ATP şi deschiderea canalelor kaliu-depepdente cu iniţierea

secreţiei insulinei (12 17)

Activatorii glucokinazei reprezintă compuşi cu masă moleculară mică care

interacţionează cu un sediu alosteric al enzimei cu creşterea afinităţii glucokinazei către glucoză

şi activităţii catalitice Preparatele cresc concentraţia insulinei şi o reduc pe cea a glucozei

intensifică metabolismul glucozei icircn ficat (includerea icircn ciclul Krebs) majorează sinteza ATP

ureei glutamatului alaninei serinei glicinei glicogenului cu diminuarea gluconeogenezei şi

glicogenolizei Concomitent s-a constatat o majorarea a nivelului trigliceridelor lactatului şi un

risc variat al hipoglicemiilor (11 12 13 14 17) Icircn trialurile clinice activatorii glucokinazei au

demonstrat eficacitate icircn micşorarea nivelului glucozei şi creşterea secreţiei insulinei stimulate

de glucoză (11 12)

Agoniştii receptorilor cuplaţi cu G-proteina a acizilor graşi sunt responsabili de

creşterea AMPc icircn celulele beta pancreatice şi potenţierea secreţiei insulinei indusă de glucoză

Aceşti receptori sunt expresaţi icircn celulele K şi L ale intestinului cu realizarea unui efect de

eliberare a insulinei prin incretinele GIP şi GLP-1 (17)

Blocantele receptorilor glucagonului Blocada receptorilor sau a transducerii

semnalelor glucagonului prin cuplarea hormonului pot rezolva disfuncţia celulelor alfa Icircn

studiile experimentale s-a demonstrat că mutaţiile receptorilor glucagonului sau reducerea

expresiei prin oligopeptidele antisens contribuie la diminuarea semnificativă a glicemiei bazale şi

creşterea toleranţei la glucoză icircn timp ce majorarea nivelului glucagonului şi hiperplazia

193

celulelor alfa provocau efecte inverse S-au obţinut un şir de compuşi peptidici şi non-peptidici

care au demonstrat efecte benefice icircn cercetările experimentale de scurtă durată dar care nu au

fost pe deplin studiaţi la utilizarea cronică S-a constatat că la suspendarea lor eliberarea de

glucoză de către ficat se restabileşte (17) O posibilă hiperglucagonemie după administrarea

antagoniştilor receptorilor glucagonului poate fi oprimată prin GLP-1 S-a obţinut o peptidă

hibridă cu acţiune dublă (conţine o secvenţă a agonistului receptorilor GLP-1 şi una a

glucagonului - peptida diabetică cu acţiune dublă - PDAD) Această peptidă a crescut secreţia

insulinei şi toleranţa la glucoză a micşorat concentraţia glucozei indusă de glucagon O altă

peptidă din familia preproglucagonului ndash oxintomodulina este secretată postprandial de celulele

L concomitent cu GLP-1 Oxintomodulina este un agonist al receptorilor GLP-1 şi glucagonului

şi induce micşorarea masei corporale administrarea hranei şi nivelul glucozei la animalele cu

obezitate (17)

Activatorii AMP protein kinazei sau gliminele AMP protein kinaza este o enzimă

cheie ce reglează homeostaza glucozei şi acizilor graşi icircn majoritatea ţesuturilor periferice şi icircn

primul racircnd icircn muşchii scheletici şi ficat ţesuturi implicate icircn patogeneza diabetului zaharat tip

2 S-au identificat preparate cu acţiune indirectă şi non-selectivă (metformina imeglimin) şi

selectivă directă asupra activităţii AMP protein kinazei Imegliminul acţionează prin 3

mecanisme importante inhibă gluconeogeneza icircn ficat creşte captarea şi utilizarea glucozei de

muşchi printr-un mecanism insulin-independent restabileşte secreţia normală a insulinei printr-

un mecanism glucozo-dependent S-a constatat că preparatul influenţează asupra transcripţiei

genelor implicate icircn gluconeogeneză şi glicogenoliză (fosfoenolpiruvat carboxikinaza glucoza-

6-fosfataza) contribuie la menţinerea masei inhibarea apoptozei şi ameliorarea funcţiilor

celulelor beta cu reducerea gluco- şi lipotoxicităţii Imegliminul se deosebeşte faţă de celelalte

antidiabetice orale prin influenţarea celor trei verigi patogenetice a demonstrat o eficacitate şi

inofensivitate similară sau chiar mai superioară (5)

Creşterea acţiunii insulinei se poate realiza prin influenţa asupra căilor intracelulare de

realizare a efectelor insulinei inclusiv prin modificarea diferitor mesageri intracelulari şisau

efcete postrecepţionale Dificultatea constă icircn faptul că acestea sunt implicate nu numai icircn

efcetele intracelulare ale insulinei ci şi icircn diferenţierea şi moartea celulelor Una din căile

posibile de potenţare a acţiunii insulinei s-a redus la prolongarea fosforilării subunităţii beta a

receptorului insulinic după cuplarea hormonului cu subunitatea alfa Un şir de compuşi

(TLK16998 etc) care nu substituie insulina de pe receptorii săi şi nu sunt efectivi icircn absenţa

insulinei dar intensifică fosforilarea subunităţii beta icircn prezenţa insulinei S-au identificat şi

inhibitorii tirozin-fosfatazei 1B care reduc defosforilarea subunităţii beta şi potenţiază acţiunea

insulinei Aceşti inhibitori icircn modele experimentale micşorează nivelul glucozei icircn sacircnge ajută

la reducerea masei şi a disfuncţiei endoteliale (17)

Inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (INCB13739 etc) Un interes

considerabil icircn patogeneza diabetului zaharat tip 2 obezităţii prezintă rolul glucocorticoizilor

endogeni 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11-HDG 1) reprezintă o 11-beta-

reductază care catalizează conversia intracelulară a cortizolului (forma neactivă) icircn cortizol

(forma activă) Această enzimă este specifică icircndeosebi pentru ficat ţesutul adipos vase creier

şi macrofage icircn care are loc creşterea nivelului intracelular al cortizolului dar nu participă la

sinteza cortizolului din colesterol Niveluu 11-HDG 1 este majorat icircn ţesutul adipos la persoanele

obeze Icircn studiile experimentale s-a constatat că majorarea activităţii 11-HDG 1 icircn ţesutul adipos

este responsabilă de creşterea masei corporale şi a ţesutului adipos visceral dezvoltarea

insulinorezistenţei hiperlipidemiei bulemiei (hiperfagiei) şi hipertensiunii arteriale Reducerea

nivelului glucocorticoizilor intracelulari prin deleţia genei 11-HDG 1 şi inhibarea ei icircn ţesutul

adipos va contribui la icircnlăturarea efectelor respective ( 16)

Preparatul INCB13739 reprezintă un inhibitor selectiv al 11-HDG 1 pentru administrarea

internă care la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 a contribuit la micşorarea HbA1c glicemiei

postprandiale masei corporale cu un control bun al nivelului lipidelor plasmatice şi presiunii

194

arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6

16 19)

Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii

cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la

persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină

Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate

cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn

tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat

glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1

an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu

06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi

Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina

sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)

Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de

adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul

aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă

un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost

studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2

Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o

micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)

Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din

această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la

bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea

insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente

folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului

lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra

metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de

hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului

glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn

ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la

glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)

Bibliografie

1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-

activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97

2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes

Dis 2010 10 193-199

3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo

lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled

study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42

4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular

Disease Research 2012 May

5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of

type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126

6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes

mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6

7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009

Oct111(2)155-66

8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a

novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab

2011 Sep13(9)806-13

195

9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome

proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008

Oct 31596(1-3)173-9

10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes

Spectrum 2009 22(2) 92-99

11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple

distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610

12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes

therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401

13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism

Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26

14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010

November 70(5) 631ndash644

15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the

treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7

16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739

Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by

Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522

17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in

treatment Lancet 2011 378182-197

18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World

J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152

19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the

treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75

20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of

rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res

Opin 2010 Jun26(6)1321-31

21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly

isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9

22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2

diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25

23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes

Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237

24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных

модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с

инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14

25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой

системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета

жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99

196

PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ

Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

Summary

Insects peptides with antiviral and antitumoral actions

Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate

immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)

as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are

toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic

activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have

been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and

therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs

Rezumat

Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute

ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)

preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi

pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu

virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată

vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi

Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea

animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi

colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai

vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn

ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului

imun al insectelor

Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează

un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi

imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor

iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică

Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50

sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă

de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale

insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine

citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile

larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală

Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn

vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din

insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri

ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite

despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente

acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi

antitumorale

Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de

substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare

sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem

menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica

medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale

imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19

20 21)

197

Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici

(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun

faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele

T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt

reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage

tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele

interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)

Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul

imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele

kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre

imunitatea icircnăscută şi dobacircndită

Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se

maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor

infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale

producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)

Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1

recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici

celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori

Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub

acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime

Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele

penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie

de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic

participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată

celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la

includerea factorilor specifici de protecţie imună

Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se

caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash

un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor

lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu

producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor

imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală

preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză

ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal

Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat

capacitatea de a realiza efectul kiling

Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către

citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este

un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă

Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi

translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la

răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor

imunologice)

Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte

inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele

chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea

plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de

compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările

experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat

prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash

aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)

198

Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei

Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută

de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe

cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte

precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au

precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora

conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz

s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută

antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din

Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele

şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi

purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13

reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică

Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt

de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-

His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1

(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din

hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de

carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman

Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea

specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce

interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu

creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce

selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea

antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza

aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi

aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa

reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash

His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor

imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este

reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea

citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include

citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor

virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie

Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash

oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici

structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi

aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi

producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte

recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul

se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor

imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator

(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii

antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor

canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi

mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia

cancerului şi altor maladii (21)

Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii

acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi

mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare

Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un

interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa

199

referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală

Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se

consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn

deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de

interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor

sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice

Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la

şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de

referinţă remantadina şi ribavirina respectiv

Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa

capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale

acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale

de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor

şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea

stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a

limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea

citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)

Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale

Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor

veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)

Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor

virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale

imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)

Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin

alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor

limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin

amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale

(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a

citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele

NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule

perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori

prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor

afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată

prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de

menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin

creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul

infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea

efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este

important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor

(1 8 20)

Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn

calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn

focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul

acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului

cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific

generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)

Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia

infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)

hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)

Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi

200

limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a

contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii

precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn

calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital

herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)

Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col

uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă

de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn

dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor

intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că

allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator

determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine

caracteristice sistemului imun antiviral

Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la

ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT

AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul

benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi

B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)

producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare

a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a

constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6

IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat

micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul

tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-

6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza

prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a

produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene

Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu

hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi

cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)

Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile

hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)

Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi

substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de

aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte

arsenalul de preparate antivirale

Bibliografie

1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG

Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash

12632

2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina

hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781

3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea

Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567

4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte

Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-

13 decembrie 2002 96-103

5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare

a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)

Chişinău 2006 p 221-226

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 4: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

190

dependentă ndash creşte nivelul adiponectinei prin activarea transcripţiei genelor fără stimularea

diferenţierii adipocitelor ce duce la majorarea activităţii AMP-kinazei reducerea

gluconeogenezei icircn ficat şi creşterea sensibilităţii la insulină icircn diabet zaharat tip 2 b)

adiponectin-independentă ndash induc diferenţierea adipocitelor cu majorarea celor de dimensiuni

mici sensibile la insulină ce se asociază cu reducerea nivelului acizilor graşi liberi şi TNF-alfa

cu ameliorarea sensibilităţii muşchilor scheletici la insulină (24)

Tiazolidindionele şi alţi agonişti ai PPAR gama receptorilor prin modularea activităţii

sistemului renină-angiotensină contribuie la bolnavii cu diabet zahart tip 2 la micşorarea

tensiunii arteriale Acest efect nu depinde de sensibilitatea la insulină şi relevă că receptorii

PPAR gama reglează tonusul vascular posibil prin blocada canalelor de calciu ale musculaturii

netede vasculare inhibarea eliberării vasoconstrictorului endotelina-1 stimularea sintezei NO

adiponectin-dependentă majorarea eliberării peptidei natriiuretice tip C (24)

Utilizarea tiazolidindionelor este icircntr-o oarecare măsură limitată datorită efectelor

adverse Astfel troglitazonul unul din primele preparate a fost retras de pe piaţă din cauza

hepatotoxicităţii iar recent şi roziglitazonul a fost retras sau limitată administrarea din cauza

frecvenţei icircnalte (circa 15) a edemelor creşterii masei corporale şi adipogenezei

Actualmente se studiază tiazolidindionele de generaţia a doua ndash balaglitazon aliglitazon

rivoglitazon mitoglitazon netoglitazon etc( 1 9 10)

Balaglitazonul este un agonist parţial selectiv al PPAR gama receptorilor posibil prin

influenţa asupra diferitor subtipuri ale acestora Actualmente evidenţiază trei subtipuri de PPAR

gama receptori ndash PPARγ1 (cord muşchi colon rinichi pancreas splină) PPARγ2 (adipocite) şi

PPARγ3 (macofage intestinul subţire ţesutul adipos alb) (Adeghate E et al 2011) Preparatul icircn

doza de 10 şi 20 mg a manifestat un efect similar rosiglitazonului (45 mg) cu micşorarea

hemoglobinei glicozilate (HbA1c) şi glicemiei postprandiale de racircnd cu o frecvenţă mai redusă a

edemelor periferice şi fenomenelor cardiace Balaglitazonul se află icircn studii clinice de faza III (1

9 10)

Rivoglitazonul este un agonist deplin al PPAR gama receptorilor dar spre deosebire de

alte tiazolidindione exrecită şi un efect slab asupra PPAR ndashalfa receptorilor ce reduce

producerea glucozei de ficat şi modulează metabolismul glucozăacizi graşi icircn cord micşorează

nivelul glucozei şi trigliceridelor icircn plasmă Doza efectivă medie este cu mult mai mică faţă de

pioglitazon şi rosiglitazon cu o reducerea similară sau mai mare a HbA1c Icircn trialurile

randomizate s-a demonstrat eficacitatea şi inofensivitatea şi tolerabilitatea preparatului la

bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu micşorarea HbA1c trigliceridelor şi creşterea HDL

colesterolului (7 8 20 21) Rivoglitazonul este recomandat icircn tratamentul diabetului zaharat tip

2 ce nu poate fi controlat prin dietă şi exerciţii fizice sau monoterapie cu antidiabetice non-

tiazolidindionice - preparatul icircn doza unică de 2 şi 3 mg a determinat o reducere mai importantă

a glicemiei postprandiale şi HbA1c icircn comparaţie cu pioglitazonul (45 mg) dar şi o incidenţă mai

mare a edemelor periferice şi de creştere a masei corporale Efectele adverse enumerate erau la

nivelul pioglitazonei la utilizarea icircn doze de 1 şi 15 mg (10)

Agoniştii bi- sau pan-PPAR receptorilor Din această grupă fac parte a) agoniştii PPAR

alfagama (tesaglitazar muraglitazar naveglitazar ragaglitazar farglitazar aleglitazar) b)

agoniştii PPAR alfadeltagama (bezafibrat ciglitazar) c) agonişti PPAR alfadelta (T913659)

agoniştii PPAR deltagama (derivaţii acidului propionic) Glitazarele agonişti ai PPAR

alfagama sau PPAR alfabeta-deltagama receptorilor reprezintă o grupă de perspectivă icircn

tratamentul insulinorezistenţei sindromului metabolic obezităţii dislipidemiei şi diabetului

zahart tip 2 Prin stimularea PPAR alfa receptorilor are loc corectarea mai marcată a

dislipidemiei iar prin PPAR gama se ameliorează insulinorezistenţa Astfel agoniştii bi- sai pan-

PPAR receptorilor pot contribui la ameliorarea dereglărilor metabolice determinacircnd prioritate

faţă de agoniştii selectivi ai PPAR gama (24)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat capacitatea acestor preparate de a micşora

nivelul glucozei a jejun trigliceridelor acizilor graşi colesterolului total şi al LDL cu o creştere

celui a HDL precum şi de a reduce gluconeogeneza icircn ficat Concomitent s-a constatat că unele

191

din glitazare sunt responsabile de un şir de reacţii adverse precum anemia leucopenia disfuncţii

renale (tesaglitazar ragaglitazar) afecţiuni cardiace infarct miocardic (muraglitazar) disfuncţii

hepatice (imiglitazar) S-a relevat că aşa reacţii adverse ca edemele creşterea masei corporale

survin la doze mici care posibil sunt cauzate de influenţa preponderentă asupra PPAR gama

receptorilor deşi icircn aceste doze reduc riscurile cardiovasculare Actualmente aliglitazarul şi

ciglitazarul se află la faza II de studii clinice (24)

Modulatorii selectivi ai PPAR gama receptorilor (MSPPARγ) Aceştea reprezintă

preparate ce modifică liganzii PPAR specific cu proprietăţi genoreglatoare diferenţiate Aceste

substanţe diferenţiază efectele PPAR receptorilor asupra metabolismului glucozei şi lipidelor

precum şi asupra diferitor sisteme (gastrointestinal imun cardiovascular) Selectivitatea

MSPPARγ depinde de configuraţiile structurale icircn regiunea cuplării ligandului cu receptorul ce

permite de a implica diferite complexe de cofactori cu activarea sau represia grupelor specifice

de gene-ţintă icircn diferite ţesuturi Astfel se pot amplifica efectele dorite şisau elimina cele

nedorite (24)

Galofenatul oferă o creştere a sensibilităţii la insulină cu activitate adipogene minimă

Astfel preparatul reduce nivelul trigliceridelor şi acidului uric glucozei a jejun fără a majora

semnificativ masa corporală şi de a stimula genele responsabile de păstrarea şi transportarea

acizilor graşi Metaglidazenul un enantomer al galofenatului s-a manifestat ca un MSPPARγ

(agonistantagonist) cu activitate antidiabetică şi hipolipemiantă Preparatul icircn studiile clinice s-

a dovedit efectiv icircn tratamentul diabetului zaharat tip 2 cu o eficacitatea similară

tiazolidindionelor inclusiv la asocierea cu insulina dar cu o incidenţă mai redusă a edemelor şi a

creşterii masei corporale

Agonişti moderaţi ai PPAR receptorilor Unele blocante ale receptorilor angiotensinici

(sartane) se consideră agonişti moderaţi ai PPAR-gama receptorilor ndash melmisartan almesartan

valsartan asilsartan (24 25)

Studiile experimentale au demonstrat creşterea sensibilităţii la insulină datorită stimulării

PPAR gama receptorilor din ţesutul adipos muşchi şi hepatocite S-a constatat că angiotensina II

inhibă secreţia insulinei creşte secreţia adipokinelor (reglează sistemul cardiovascular şi

sensibilitatea la insulină) şi leptinei contribuie la eliberarea citokinelor proinflamatoare şi

micşorează nivelul adiponectinei insulinsensitizatoare şi antiinflamatoare (24) Icircn baza celor

expuse s-a presupus că blocarea sistemului renină-angiotensină poate fi benefică icircn

preicircntacircmpinarea diabetului zaharat tip 2 şi sindromului metabolic Icircn acest context sartanele pot

influenţa asupra PPAR receptorilor prin 2 mecanisme a) blocada selectivă a recptorilor

angiotensinici tip 1 cu stimularea celor de tip 2 şi PPAR gama b) penetrarea prin membrană şi icircn

nucleu cu stimularea directă a receptorilor PPAR gama cu dezvoltarea efectului hipoglicemiant

Efectul antidiabetic al unor sartane poate fi determinat de creşterea fluxului sangvin icircn

muşchi micşorarea tonusului simpatic amplificarea semnalului insulinic (calea

fosfatidilinozitolfosfat) remodelarea ţesutului adipos prin diminuarea concentraţiei acizilor graşi

liberi şi majorarea expresiei adiponectinei ce restabileşte sensibilitatea la insulină Astfel

blocantele receptorilor angiotensinici pot manifesta efecte metabolice prin modularea

receptorilor PPAR gama cu implicaţii importante icircn cascada hipertensiune-diabet cu realizarea

unei protecţii metabolice şi cardiovasculare fără a creşte masa corporală (24)

Inhibitorii selectivi ai cotransportului sodiu-glucoză tip 2 (ISCSG2) sau gliflozinele

(sergliflozin dapagliflozin remogliflozin topogliflozin canagliflozin ipragliflozin

luseogliflozin empagliflozin etc) Preparatele din această grupă acţionează ca inhibitori

reversibili şi selectivi al cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2) de la nivel renal

Acest cotransportor care are o capacitate mare dar afinitate mică este localizat la nivelul tubilor

proximali şi diminuie reabsorbţia glucozei filtrate cu creşterea excreţiei ei prin urină cu o

diminuare consecutivă a glicemiei (2 4 10 15)

Gliflozinele sunt responsabile de micşorarea HbA1c glicemiei cauzată de hrană şi celei

postprandiale icircntr-o maneră dozo-dependentă S-a constatat de asemenea o diminuare a masei

corporale (pacircnă la 2-3 kg icircn 12 săptămacircni) determinată de o diureză osmotică prin glucozurie şi

192

o reducere a caloriilor S-a determinat o influenţă benefică a gliflozinelor asupra tensiunii

arteriale preponderent a celei sistolice cu diminuarea riscului cardiovascular Infuenţa asupra

spectrului lipidic s-a relevat printr-o micşorare uşoară a nivelului trigliceridelor şi creştere a

colesterolului HDL probabil datorită scăderii masei corporale (2 4 15)

Cele mai frecvente reactii adverse observate la administrarea ISCSG2 au fost

hipoglicemia (atunci cand a fost asociat cu o sulfoniluree sau cu insulina) infecţii ale tractului

urinar şi genital dislipidemie disurie şi poliurie Hipoglicemia este de un grad mai redus şi mai

rar decacirct la sulfonilureice Aceasta se explică prin faptul că acţiunea nu este dependentă de

insulină produce o moderată micşorare a nivelului glucozei icircn sacircnge iar la revenirea la nivelul

normal se reduce şi excreţia urinară a glucozei (2 4)

Dapagliflozinul icircn doza zilnică unică a redus HbA1c glicemia cauzată de hrană şi cea

postprandială precum şi masa corporală icircn comparaţie cu placebo la asocierea cu metformina

(25-10 mgzi) terapia cu insulină sau agenţii antidiabetici orali (10-20 mgzi) Preparatul este

indicat fie ca monoterapie (la pacienţii cu intoleranţă la metformină) fie icircn asociere cu celelalte

clase de medicamente antidiabetice (inclusiv insulina) atunci cacircnd controlul concentraţiei

plasmatice al glucozei nu se poate realiza eficient prin dietă exerciţiu fizic sau prin tratament

farmacologic (din motive de intoleranţă sau de ineficienţă terapeutică) (2 4 10 15)

Sergliflozinul s-a dovedit a fi bine tolerat de voluntari şi pacienţii cu diabet zahart tip 2 la

utilizare icircn doze de 50-500 mg timp de 14 zile S-a constatat o excreţie urinară a glucozei dozo-

depepndentă cu un risc mic al hipoglicemiei

Actualmente dapagliflozinul canagliflozinul şi empagliflozinul sunt incluse icircntr-un şir de

studii randomizate de faza III la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care nu este controlat efectiv de

dietă şi exrciţiu fizic precum şi icircn asociere cu metofrmina sulfonilureicele tiazolidindionel sau

insulina (2 4 10 15 17)

Activatorii glucokinazei (piragliatin etc) S-a constatat că glucokinaza este principalul

sensor ce reglează nivelul glucozei icircn plasmă Mutaţiile sau inactivarea glucokinazei sunt

aosciate cu dezvoltarea diabetului (hiperglicemia hipoinsulinică) iar modificările genetice cu

creşterea activităţii enzimei (hipoglicemia hiperinsulinică) ndash cu hipoglicemia Glucokinaza

contribuie la fosforilarea glucozei icircn celulele beta pancreatice hepatocite şi alte celule ale

sistemului endocrin şi nervos şi joacă un rol important icircn homeostaza glucozei Enzima este un

sensor al celulelor beta ce mediază secreţia insulinei şi eliberarea ei precum şi capacitatea

ficatului de a trece glucoza icircn glicogen Glucoza după penetrarea icircn celulele beta este fosforilată

cu creşterea ulterioară a producerii ATP şi deschiderea canalelor kaliu-depepdente cu iniţierea

secreţiei insulinei (12 17)

Activatorii glucokinazei reprezintă compuşi cu masă moleculară mică care

interacţionează cu un sediu alosteric al enzimei cu creşterea afinităţii glucokinazei către glucoză

şi activităţii catalitice Preparatele cresc concentraţia insulinei şi o reduc pe cea a glucozei

intensifică metabolismul glucozei icircn ficat (includerea icircn ciclul Krebs) majorează sinteza ATP

ureei glutamatului alaninei serinei glicinei glicogenului cu diminuarea gluconeogenezei şi

glicogenolizei Concomitent s-a constatat o majorarea a nivelului trigliceridelor lactatului şi un

risc variat al hipoglicemiilor (11 12 13 14 17) Icircn trialurile clinice activatorii glucokinazei au

demonstrat eficacitate icircn micşorarea nivelului glucozei şi creşterea secreţiei insulinei stimulate

de glucoză (11 12)

Agoniştii receptorilor cuplaţi cu G-proteina a acizilor graşi sunt responsabili de

creşterea AMPc icircn celulele beta pancreatice şi potenţierea secreţiei insulinei indusă de glucoză

Aceşti receptori sunt expresaţi icircn celulele K şi L ale intestinului cu realizarea unui efect de

eliberare a insulinei prin incretinele GIP şi GLP-1 (17)

Blocantele receptorilor glucagonului Blocada receptorilor sau a transducerii

semnalelor glucagonului prin cuplarea hormonului pot rezolva disfuncţia celulelor alfa Icircn

studiile experimentale s-a demonstrat că mutaţiile receptorilor glucagonului sau reducerea

expresiei prin oligopeptidele antisens contribuie la diminuarea semnificativă a glicemiei bazale şi

creşterea toleranţei la glucoză icircn timp ce majorarea nivelului glucagonului şi hiperplazia

193

celulelor alfa provocau efecte inverse S-au obţinut un şir de compuşi peptidici şi non-peptidici

care au demonstrat efecte benefice icircn cercetările experimentale de scurtă durată dar care nu au

fost pe deplin studiaţi la utilizarea cronică S-a constatat că la suspendarea lor eliberarea de

glucoză de către ficat se restabileşte (17) O posibilă hiperglucagonemie după administrarea

antagoniştilor receptorilor glucagonului poate fi oprimată prin GLP-1 S-a obţinut o peptidă

hibridă cu acţiune dublă (conţine o secvenţă a agonistului receptorilor GLP-1 şi una a

glucagonului - peptida diabetică cu acţiune dublă - PDAD) Această peptidă a crescut secreţia

insulinei şi toleranţa la glucoză a micşorat concentraţia glucozei indusă de glucagon O altă

peptidă din familia preproglucagonului ndash oxintomodulina este secretată postprandial de celulele

L concomitent cu GLP-1 Oxintomodulina este un agonist al receptorilor GLP-1 şi glucagonului

şi induce micşorarea masei corporale administrarea hranei şi nivelul glucozei la animalele cu

obezitate (17)

Activatorii AMP protein kinazei sau gliminele AMP protein kinaza este o enzimă

cheie ce reglează homeostaza glucozei şi acizilor graşi icircn majoritatea ţesuturilor periferice şi icircn

primul racircnd icircn muşchii scheletici şi ficat ţesuturi implicate icircn patogeneza diabetului zaharat tip

2 S-au identificat preparate cu acţiune indirectă şi non-selectivă (metformina imeglimin) şi

selectivă directă asupra activităţii AMP protein kinazei Imegliminul acţionează prin 3

mecanisme importante inhibă gluconeogeneza icircn ficat creşte captarea şi utilizarea glucozei de

muşchi printr-un mecanism insulin-independent restabileşte secreţia normală a insulinei printr-

un mecanism glucozo-dependent S-a constatat că preparatul influenţează asupra transcripţiei

genelor implicate icircn gluconeogeneză şi glicogenoliză (fosfoenolpiruvat carboxikinaza glucoza-

6-fosfataza) contribuie la menţinerea masei inhibarea apoptozei şi ameliorarea funcţiilor

celulelor beta cu reducerea gluco- şi lipotoxicităţii Imegliminul se deosebeşte faţă de celelalte

antidiabetice orale prin influenţarea celor trei verigi patogenetice a demonstrat o eficacitate şi

inofensivitate similară sau chiar mai superioară (5)

Creşterea acţiunii insulinei se poate realiza prin influenţa asupra căilor intracelulare de

realizare a efectelor insulinei inclusiv prin modificarea diferitor mesageri intracelulari şisau

efcete postrecepţionale Dificultatea constă icircn faptul că acestea sunt implicate nu numai icircn

efcetele intracelulare ale insulinei ci şi icircn diferenţierea şi moartea celulelor Una din căile

posibile de potenţare a acţiunii insulinei s-a redus la prolongarea fosforilării subunităţii beta a

receptorului insulinic după cuplarea hormonului cu subunitatea alfa Un şir de compuşi

(TLK16998 etc) care nu substituie insulina de pe receptorii săi şi nu sunt efectivi icircn absenţa

insulinei dar intensifică fosforilarea subunităţii beta icircn prezenţa insulinei S-au identificat şi

inhibitorii tirozin-fosfatazei 1B care reduc defosforilarea subunităţii beta şi potenţiază acţiunea

insulinei Aceşti inhibitori icircn modele experimentale micşorează nivelul glucozei icircn sacircnge ajută

la reducerea masei şi a disfuncţiei endoteliale (17)

Inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (INCB13739 etc) Un interes

considerabil icircn patogeneza diabetului zaharat tip 2 obezităţii prezintă rolul glucocorticoizilor

endogeni 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11-HDG 1) reprezintă o 11-beta-

reductază care catalizează conversia intracelulară a cortizolului (forma neactivă) icircn cortizol

(forma activă) Această enzimă este specifică icircndeosebi pentru ficat ţesutul adipos vase creier

şi macrofage icircn care are loc creşterea nivelului intracelular al cortizolului dar nu participă la

sinteza cortizolului din colesterol Niveluu 11-HDG 1 este majorat icircn ţesutul adipos la persoanele

obeze Icircn studiile experimentale s-a constatat că majorarea activităţii 11-HDG 1 icircn ţesutul adipos

este responsabilă de creşterea masei corporale şi a ţesutului adipos visceral dezvoltarea

insulinorezistenţei hiperlipidemiei bulemiei (hiperfagiei) şi hipertensiunii arteriale Reducerea

nivelului glucocorticoizilor intracelulari prin deleţia genei 11-HDG 1 şi inhibarea ei icircn ţesutul

adipos va contribui la icircnlăturarea efectelor respective ( 16)

Preparatul INCB13739 reprezintă un inhibitor selectiv al 11-HDG 1 pentru administrarea

internă care la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 a contribuit la micşorarea HbA1c glicemiei

postprandiale masei corporale cu un control bun al nivelului lipidelor plasmatice şi presiunii

194

arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6

16 19)

Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii

cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la

persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină

Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate

cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn

tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat

glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1

an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu

06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi

Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina

sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)

Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de

adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul

aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă

un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost

studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2

Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o

micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)

Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din

această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la

bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea

insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente

folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului

lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra

metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de

hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului

glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn

ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la

glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)

Bibliografie

1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-

activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97

2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes

Dis 2010 10 193-199

3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo

lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled

study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42

4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular

Disease Research 2012 May

5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of

type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126

6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes

mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6

7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009

Oct111(2)155-66

8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a

novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab

2011 Sep13(9)806-13

195

9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome

proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008

Oct 31596(1-3)173-9

10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes

Spectrum 2009 22(2) 92-99

11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple

distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610

12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes

therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401

13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism

Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26

14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010

November 70(5) 631ndash644

15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the

treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7

16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739

Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by

Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522

17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in

treatment Lancet 2011 378182-197

18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World

J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152

19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the

treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75

20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of

rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res

Opin 2010 Jun26(6)1321-31

21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly

isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9

22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2

diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25

23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes

Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237

24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных

модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с

инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14

25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой

системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета

жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99

196

PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ

Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

Summary

Insects peptides with antiviral and antitumoral actions

Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate

immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)

as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are

toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic

activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have

been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and

therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs

Rezumat

Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute

ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)

preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi

pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu

virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată

vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi

Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea

animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi

colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai

vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn

ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului

imun al insectelor

Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează

un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi

imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor

iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică

Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50

sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă

de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale

insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine

citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile

larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală

Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn

vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din

insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri

ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite

despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente

acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi

antitumorale

Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de

substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare

sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem

menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica

medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale

imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19

20 21)

197

Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici

(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun

faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele

T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt

reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage

tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele

interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)

Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul

imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele

kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre

imunitatea icircnăscută şi dobacircndită

Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se

maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor

infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale

producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)

Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1

recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici

celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori

Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub

acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime

Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele

penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie

de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic

participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată

celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la

includerea factorilor specifici de protecţie imună

Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se

caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash

un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor

lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu

producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor

imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală

preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză

ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal

Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat

capacitatea de a realiza efectul kiling

Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către

citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este

un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă

Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi

translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la

răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor

imunologice)

Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte

inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele

chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea

plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de

compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările

experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat

prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash

aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)

198

Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei

Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută

de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe

cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte

precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au

precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora

conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz

s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută

antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din

Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele

şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi

purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13

reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică

Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt

de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-

His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1

(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din

hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de

carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman

Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea

specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce

interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu

creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce

selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea

antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza

aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi

aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa

reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash

His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor

imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este

reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea

citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include

citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor

virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie

Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash

oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici

structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi

aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi

producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte

recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul

se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor

imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator

(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii

antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor

canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi

mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia

cancerului şi altor maladii (21)

Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii

acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi

mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare

Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un

interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa

199

referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală

Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se

consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn

deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de

interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor

sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice

Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la

şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de

referinţă remantadina şi ribavirina respectiv

Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa

capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale

acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale

de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor

şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea

stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a

limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea

citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)

Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale

Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor

veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)

Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor

virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale

imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)

Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin

alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor

limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin

amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale

(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a

citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele

NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule

perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori

prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor

afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată

prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de

menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin

creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul

infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea

efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este

important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor

(1 8 20)

Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn

calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn

focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul

acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului

cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific

generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)

Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia

infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)

hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)

Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi

200

limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a

contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii

precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn

calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital

herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)

Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col

uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă

de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn

dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor

intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că

allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator

determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine

caracteristice sistemului imun antiviral

Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la

ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT

AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul

benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi

B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)

producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare

a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a

constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6

IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat

micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul

tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-

6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza

prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a

produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene

Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu

hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi

cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)

Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile

hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)

Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi

substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de

aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte

arsenalul de preparate antivirale

Bibliografie

1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG

Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash

12632

2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina

hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781

3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea

Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567

4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte

Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-

13 decembrie 2002 96-103

5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare

a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)

Chişinău 2006 p 221-226

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 5: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

191

din glitazare sunt responsabile de un şir de reacţii adverse precum anemia leucopenia disfuncţii

renale (tesaglitazar ragaglitazar) afecţiuni cardiace infarct miocardic (muraglitazar) disfuncţii

hepatice (imiglitazar) S-a relevat că aşa reacţii adverse ca edemele creşterea masei corporale

survin la doze mici care posibil sunt cauzate de influenţa preponderentă asupra PPAR gama

receptorilor deşi icircn aceste doze reduc riscurile cardiovasculare Actualmente aliglitazarul şi

ciglitazarul se află la faza II de studii clinice (24)

Modulatorii selectivi ai PPAR gama receptorilor (MSPPARγ) Aceştea reprezintă

preparate ce modifică liganzii PPAR specific cu proprietăţi genoreglatoare diferenţiate Aceste

substanţe diferenţiază efectele PPAR receptorilor asupra metabolismului glucozei şi lipidelor

precum şi asupra diferitor sisteme (gastrointestinal imun cardiovascular) Selectivitatea

MSPPARγ depinde de configuraţiile structurale icircn regiunea cuplării ligandului cu receptorul ce

permite de a implica diferite complexe de cofactori cu activarea sau represia grupelor specifice

de gene-ţintă icircn diferite ţesuturi Astfel se pot amplifica efectele dorite şisau elimina cele

nedorite (24)

Galofenatul oferă o creştere a sensibilităţii la insulină cu activitate adipogene minimă

Astfel preparatul reduce nivelul trigliceridelor şi acidului uric glucozei a jejun fără a majora

semnificativ masa corporală şi de a stimula genele responsabile de păstrarea şi transportarea

acizilor graşi Metaglidazenul un enantomer al galofenatului s-a manifestat ca un MSPPARγ

(agonistantagonist) cu activitate antidiabetică şi hipolipemiantă Preparatul icircn studiile clinice s-

a dovedit efectiv icircn tratamentul diabetului zaharat tip 2 cu o eficacitatea similară

tiazolidindionelor inclusiv la asocierea cu insulina dar cu o incidenţă mai redusă a edemelor şi a

creşterii masei corporale

Agonişti moderaţi ai PPAR receptorilor Unele blocante ale receptorilor angiotensinici

(sartane) se consideră agonişti moderaţi ai PPAR-gama receptorilor ndash melmisartan almesartan

valsartan asilsartan (24 25)

Studiile experimentale au demonstrat creşterea sensibilităţii la insulină datorită stimulării

PPAR gama receptorilor din ţesutul adipos muşchi şi hepatocite S-a constatat că angiotensina II

inhibă secreţia insulinei creşte secreţia adipokinelor (reglează sistemul cardiovascular şi

sensibilitatea la insulină) şi leptinei contribuie la eliberarea citokinelor proinflamatoare şi

micşorează nivelul adiponectinei insulinsensitizatoare şi antiinflamatoare (24) Icircn baza celor

expuse s-a presupus că blocarea sistemului renină-angiotensină poate fi benefică icircn

preicircntacircmpinarea diabetului zaharat tip 2 şi sindromului metabolic Icircn acest context sartanele pot

influenţa asupra PPAR receptorilor prin 2 mecanisme a) blocada selectivă a recptorilor

angiotensinici tip 1 cu stimularea celor de tip 2 şi PPAR gama b) penetrarea prin membrană şi icircn

nucleu cu stimularea directă a receptorilor PPAR gama cu dezvoltarea efectului hipoglicemiant

Efectul antidiabetic al unor sartane poate fi determinat de creşterea fluxului sangvin icircn

muşchi micşorarea tonusului simpatic amplificarea semnalului insulinic (calea

fosfatidilinozitolfosfat) remodelarea ţesutului adipos prin diminuarea concentraţiei acizilor graşi

liberi şi majorarea expresiei adiponectinei ce restabileşte sensibilitatea la insulină Astfel

blocantele receptorilor angiotensinici pot manifesta efecte metabolice prin modularea

receptorilor PPAR gama cu implicaţii importante icircn cascada hipertensiune-diabet cu realizarea

unei protecţii metabolice şi cardiovasculare fără a creşte masa corporală (24)

Inhibitorii selectivi ai cotransportului sodiu-glucoză tip 2 (ISCSG2) sau gliflozinele

(sergliflozin dapagliflozin remogliflozin topogliflozin canagliflozin ipragliflozin

luseogliflozin empagliflozin etc) Preparatele din această grupă acţionează ca inhibitori

reversibili şi selectivi al cotransportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2) de la nivel renal

Acest cotransportor care are o capacitate mare dar afinitate mică este localizat la nivelul tubilor

proximali şi diminuie reabsorbţia glucozei filtrate cu creşterea excreţiei ei prin urină cu o

diminuare consecutivă a glicemiei (2 4 10 15)

Gliflozinele sunt responsabile de micşorarea HbA1c glicemiei cauzată de hrană şi celei

postprandiale icircntr-o maneră dozo-dependentă S-a constatat de asemenea o diminuare a masei

corporale (pacircnă la 2-3 kg icircn 12 săptămacircni) determinată de o diureză osmotică prin glucozurie şi

192

o reducere a caloriilor S-a determinat o influenţă benefică a gliflozinelor asupra tensiunii

arteriale preponderent a celei sistolice cu diminuarea riscului cardiovascular Infuenţa asupra

spectrului lipidic s-a relevat printr-o micşorare uşoară a nivelului trigliceridelor şi creştere a

colesterolului HDL probabil datorită scăderii masei corporale (2 4 15)

Cele mai frecvente reactii adverse observate la administrarea ISCSG2 au fost

hipoglicemia (atunci cand a fost asociat cu o sulfoniluree sau cu insulina) infecţii ale tractului

urinar şi genital dislipidemie disurie şi poliurie Hipoglicemia este de un grad mai redus şi mai

rar decacirct la sulfonilureice Aceasta se explică prin faptul că acţiunea nu este dependentă de

insulină produce o moderată micşorare a nivelului glucozei icircn sacircnge iar la revenirea la nivelul

normal se reduce şi excreţia urinară a glucozei (2 4)

Dapagliflozinul icircn doza zilnică unică a redus HbA1c glicemia cauzată de hrană şi cea

postprandială precum şi masa corporală icircn comparaţie cu placebo la asocierea cu metformina

(25-10 mgzi) terapia cu insulină sau agenţii antidiabetici orali (10-20 mgzi) Preparatul este

indicat fie ca monoterapie (la pacienţii cu intoleranţă la metformină) fie icircn asociere cu celelalte

clase de medicamente antidiabetice (inclusiv insulina) atunci cacircnd controlul concentraţiei

plasmatice al glucozei nu se poate realiza eficient prin dietă exerciţiu fizic sau prin tratament

farmacologic (din motive de intoleranţă sau de ineficienţă terapeutică) (2 4 10 15)

Sergliflozinul s-a dovedit a fi bine tolerat de voluntari şi pacienţii cu diabet zahart tip 2 la

utilizare icircn doze de 50-500 mg timp de 14 zile S-a constatat o excreţie urinară a glucozei dozo-

depepndentă cu un risc mic al hipoglicemiei

Actualmente dapagliflozinul canagliflozinul şi empagliflozinul sunt incluse icircntr-un şir de

studii randomizate de faza III la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care nu este controlat efectiv de

dietă şi exrciţiu fizic precum şi icircn asociere cu metofrmina sulfonilureicele tiazolidindionel sau

insulina (2 4 10 15 17)

Activatorii glucokinazei (piragliatin etc) S-a constatat că glucokinaza este principalul

sensor ce reglează nivelul glucozei icircn plasmă Mutaţiile sau inactivarea glucokinazei sunt

aosciate cu dezvoltarea diabetului (hiperglicemia hipoinsulinică) iar modificările genetice cu

creşterea activităţii enzimei (hipoglicemia hiperinsulinică) ndash cu hipoglicemia Glucokinaza

contribuie la fosforilarea glucozei icircn celulele beta pancreatice hepatocite şi alte celule ale

sistemului endocrin şi nervos şi joacă un rol important icircn homeostaza glucozei Enzima este un

sensor al celulelor beta ce mediază secreţia insulinei şi eliberarea ei precum şi capacitatea

ficatului de a trece glucoza icircn glicogen Glucoza după penetrarea icircn celulele beta este fosforilată

cu creşterea ulterioară a producerii ATP şi deschiderea canalelor kaliu-depepdente cu iniţierea

secreţiei insulinei (12 17)

Activatorii glucokinazei reprezintă compuşi cu masă moleculară mică care

interacţionează cu un sediu alosteric al enzimei cu creşterea afinităţii glucokinazei către glucoză

şi activităţii catalitice Preparatele cresc concentraţia insulinei şi o reduc pe cea a glucozei

intensifică metabolismul glucozei icircn ficat (includerea icircn ciclul Krebs) majorează sinteza ATP

ureei glutamatului alaninei serinei glicinei glicogenului cu diminuarea gluconeogenezei şi

glicogenolizei Concomitent s-a constatat o majorarea a nivelului trigliceridelor lactatului şi un

risc variat al hipoglicemiilor (11 12 13 14 17) Icircn trialurile clinice activatorii glucokinazei au

demonstrat eficacitate icircn micşorarea nivelului glucozei şi creşterea secreţiei insulinei stimulate

de glucoză (11 12)

Agoniştii receptorilor cuplaţi cu G-proteina a acizilor graşi sunt responsabili de

creşterea AMPc icircn celulele beta pancreatice şi potenţierea secreţiei insulinei indusă de glucoză

Aceşti receptori sunt expresaţi icircn celulele K şi L ale intestinului cu realizarea unui efect de

eliberare a insulinei prin incretinele GIP şi GLP-1 (17)

Blocantele receptorilor glucagonului Blocada receptorilor sau a transducerii

semnalelor glucagonului prin cuplarea hormonului pot rezolva disfuncţia celulelor alfa Icircn

studiile experimentale s-a demonstrat că mutaţiile receptorilor glucagonului sau reducerea

expresiei prin oligopeptidele antisens contribuie la diminuarea semnificativă a glicemiei bazale şi

creşterea toleranţei la glucoză icircn timp ce majorarea nivelului glucagonului şi hiperplazia

193

celulelor alfa provocau efecte inverse S-au obţinut un şir de compuşi peptidici şi non-peptidici

care au demonstrat efecte benefice icircn cercetările experimentale de scurtă durată dar care nu au

fost pe deplin studiaţi la utilizarea cronică S-a constatat că la suspendarea lor eliberarea de

glucoză de către ficat se restabileşte (17) O posibilă hiperglucagonemie după administrarea

antagoniştilor receptorilor glucagonului poate fi oprimată prin GLP-1 S-a obţinut o peptidă

hibridă cu acţiune dublă (conţine o secvenţă a agonistului receptorilor GLP-1 şi una a

glucagonului - peptida diabetică cu acţiune dublă - PDAD) Această peptidă a crescut secreţia

insulinei şi toleranţa la glucoză a micşorat concentraţia glucozei indusă de glucagon O altă

peptidă din familia preproglucagonului ndash oxintomodulina este secretată postprandial de celulele

L concomitent cu GLP-1 Oxintomodulina este un agonist al receptorilor GLP-1 şi glucagonului

şi induce micşorarea masei corporale administrarea hranei şi nivelul glucozei la animalele cu

obezitate (17)

Activatorii AMP protein kinazei sau gliminele AMP protein kinaza este o enzimă

cheie ce reglează homeostaza glucozei şi acizilor graşi icircn majoritatea ţesuturilor periferice şi icircn

primul racircnd icircn muşchii scheletici şi ficat ţesuturi implicate icircn patogeneza diabetului zaharat tip

2 S-au identificat preparate cu acţiune indirectă şi non-selectivă (metformina imeglimin) şi

selectivă directă asupra activităţii AMP protein kinazei Imegliminul acţionează prin 3

mecanisme importante inhibă gluconeogeneza icircn ficat creşte captarea şi utilizarea glucozei de

muşchi printr-un mecanism insulin-independent restabileşte secreţia normală a insulinei printr-

un mecanism glucozo-dependent S-a constatat că preparatul influenţează asupra transcripţiei

genelor implicate icircn gluconeogeneză şi glicogenoliză (fosfoenolpiruvat carboxikinaza glucoza-

6-fosfataza) contribuie la menţinerea masei inhibarea apoptozei şi ameliorarea funcţiilor

celulelor beta cu reducerea gluco- şi lipotoxicităţii Imegliminul se deosebeşte faţă de celelalte

antidiabetice orale prin influenţarea celor trei verigi patogenetice a demonstrat o eficacitate şi

inofensivitate similară sau chiar mai superioară (5)

Creşterea acţiunii insulinei se poate realiza prin influenţa asupra căilor intracelulare de

realizare a efectelor insulinei inclusiv prin modificarea diferitor mesageri intracelulari şisau

efcete postrecepţionale Dificultatea constă icircn faptul că acestea sunt implicate nu numai icircn

efcetele intracelulare ale insulinei ci şi icircn diferenţierea şi moartea celulelor Una din căile

posibile de potenţare a acţiunii insulinei s-a redus la prolongarea fosforilării subunităţii beta a

receptorului insulinic după cuplarea hormonului cu subunitatea alfa Un şir de compuşi

(TLK16998 etc) care nu substituie insulina de pe receptorii săi şi nu sunt efectivi icircn absenţa

insulinei dar intensifică fosforilarea subunităţii beta icircn prezenţa insulinei S-au identificat şi

inhibitorii tirozin-fosfatazei 1B care reduc defosforilarea subunităţii beta şi potenţiază acţiunea

insulinei Aceşti inhibitori icircn modele experimentale micşorează nivelul glucozei icircn sacircnge ajută

la reducerea masei şi a disfuncţiei endoteliale (17)

Inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (INCB13739 etc) Un interes

considerabil icircn patogeneza diabetului zaharat tip 2 obezităţii prezintă rolul glucocorticoizilor

endogeni 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11-HDG 1) reprezintă o 11-beta-

reductază care catalizează conversia intracelulară a cortizolului (forma neactivă) icircn cortizol

(forma activă) Această enzimă este specifică icircndeosebi pentru ficat ţesutul adipos vase creier

şi macrofage icircn care are loc creşterea nivelului intracelular al cortizolului dar nu participă la

sinteza cortizolului din colesterol Niveluu 11-HDG 1 este majorat icircn ţesutul adipos la persoanele

obeze Icircn studiile experimentale s-a constatat că majorarea activităţii 11-HDG 1 icircn ţesutul adipos

este responsabilă de creşterea masei corporale şi a ţesutului adipos visceral dezvoltarea

insulinorezistenţei hiperlipidemiei bulemiei (hiperfagiei) şi hipertensiunii arteriale Reducerea

nivelului glucocorticoizilor intracelulari prin deleţia genei 11-HDG 1 şi inhibarea ei icircn ţesutul

adipos va contribui la icircnlăturarea efectelor respective ( 16)

Preparatul INCB13739 reprezintă un inhibitor selectiv al 11-HDG 1 pentru administrarea

internă care la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 a contribuit la micşorarea HbA1c glicemiei

postprandiale masei corporale cu un control bun al nivelului lipidelor plasmatice şi presiunii

194

arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6

16 19)

Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii

cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la

persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină

Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate

cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn

tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat

glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1

an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu

06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi

Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina

sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)

Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de

adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul

aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă

un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost

studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2

Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o

micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)

Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din

această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la

bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea

insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente

folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului

lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra

metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de

hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului

glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn

ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la

glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)

Bibliografie

1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-

activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97

2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes

Dis 2010 10 193-199

3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo

lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled

study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42

4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular

Disease Research 2012 May

5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of

type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126

6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes

mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6

7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009

Oct111(2)155-66

8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a

novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab

2011 Sep13(9)806-13

195

9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome

proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008

Oct 31596(1-3)173-9

10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes

Spectrum 2009 22(2) 92-99

11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple

distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610

12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes

therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401

13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism

Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26

14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010

November 70(5) 631ndash644

15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the

treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7

16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739

Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by

Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522

17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in

treatment Lancet 2011 378182-197

18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World

J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152

19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the

treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75

20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of

rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res

Opin 2010 Jun26(6)1321-31

21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly

isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9

22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2

diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25

23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes

Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237

24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных

модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с

инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14

25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой

системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета

жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99

196

PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ

Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

Summary

Insects peptides with antiviral and antitumoral actions

Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate

immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)

as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are

toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic

activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have

been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and

therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs

Rezumat

Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute

ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)

preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi

pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu

virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată

vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi

Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea

animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi

colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai

vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn

ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului

imun al insectelor

Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează

un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi

imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor

iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică

Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50

sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă

de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale

insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine

citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile

larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală

Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn

vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din

insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri

ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite

despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente

acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi

antitumorale

Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de

substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare

sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem

menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica

medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale

imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19

20 21)

197

Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici

(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun

faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele

T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt

reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage

tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele

interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)

Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul

imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele

kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre

imunitatea icircnăscută şi dobacircndită

Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se

maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor

infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale

producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)

Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1

recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici

celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori

Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub

acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime

Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele

penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie

de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic

participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată

celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la

includerea factorilor specifici de protecţie imună

Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se

caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash

un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor

lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu

producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor

imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală

preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză

ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal

Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat

capacitatea de a realiza efectul kiling

Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către

citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este

un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă

Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi

translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la

răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor

imunologice)

Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte

inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele

chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea

plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de

compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările

experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat

prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash

aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)

198

Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei

Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută

de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe

cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte

precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au

precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora

conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz

s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută

antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din

Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele

şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi

purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13

reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică

Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt

de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-

His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1

(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din

hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de

carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman

Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea

specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce

interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu

creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce

selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea

antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza

aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi

aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa

reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash

His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor

imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este

reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea

citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include

citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor

virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie

Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash

oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici

structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi

aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi

producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte

recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul

se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor

imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator

(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii

antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor

canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi

mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia

cancerului şi altor maladii (21)

Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii

acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi

mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare

Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un

interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa

199

referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală

Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se

consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn

deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de

interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor

sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice

Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la

şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de

referinţă remantadina şi ribavirina respectiv

Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa

capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale

acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale

de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor

şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea

stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a

limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea

citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)

Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale

Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor

veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)

Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor

virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale

imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)

Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin

alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor

limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin

amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale

(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a

citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele

NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule

perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori

prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor

afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată

prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de

menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin

creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul

infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea

efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este

important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor

(1 8 20)

Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn

calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn

focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul

acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului

cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific

generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)

Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia

infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)

hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)

Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi

200

limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a

contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii

precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn

calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital

herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)

Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col

uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă

de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn

dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor

intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că

allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator

determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine

caracteristice sistemului imun antiviral

Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la

ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT

AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul

benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi

B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)

producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare

a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a

constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6

IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat

micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul

tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-

6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza

prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a

produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene

Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu

hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi

cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)

Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile

hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)

Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi

substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de

aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte

arsenalul de preparate antivirale

Bibliografie

1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG

Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash

12632

2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina

hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781

3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea

Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567

4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte

Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-

13 decembrie 2002 96-103

5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare

a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)

Chişinău 2006 p 221-226

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 6: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

192

o reducere a caloriilor S-a determinat o influenţă benefică a gliflozinelor asupra tensiunii

arteriale preponderent a celei sistolice cu diminuarea riscului cardiovascular Infuenţa asupra

spectrului lipidic s-a relevat printr-o micşorare uşoară a nivelului trigliceridelor şi creştere a

colesterolului HDL probabil datorită scăderii masei corporale (2 4 15)

Cele mai frecvente reactii adverse observate la administrarea ISCSG2 au fost

hipoglicemia (atunci cand a fost asociat cu o sulfoniluree sau cu insulina) infecţii ale tractului

urinar şi genital dislipidemie disurie şi poliurie Hipoglicemia este de un grad mai redus şi mai

rar decacirct la sulfonilureice Aceasta se explică prin faptul că acţiunea nu este dependentă de

insulină produce o moderată micşorare a nivelului glucozei icircn sacircnge iar la revenirea la nivelul

normal se reduce şi excreţia urinară a glucozei (2 4)

Dapagliflozinul icircn doza zilnică unică a redus HbA1c glicemia cauzată de hrană şi cea

postprandială precum şi masa corporală icircn comparaţie cu placebo la asocierea cu metformina

(25-10 mgzi) terapia cu insulină sau agenţii antidiabetici orali (10-20 mgzi) Preparatul este

indicat fie ca monoterapie (la pacienţii cu intoleranţă la metformină) fie icircn asociere cu celelalte

clase de medicamente antidiabetice (inclusiv insulina) atunci cacircnd controlul concentraţiei

plasmatice al glucozei nu se poate realiza eficient prin dietă exerciţiu fizic sau prin tratament

farmacologic (din motive de intoleranţă sau de ineficienţă terapeutică) (2 4 10 15)

Sergliflozinul s-a dovedit a fi bine tolerat de voluntari şi pacienţii cu diabet zahart tip 2 la

utilizare icircn doze de 50-500 mg timp de 14 zile S-a constatat o excreţie urinară a glucozei dozo-

depepndentă cu un risc mic al hipoglicemiei

Actualmente dapagliflozinul canagliflozinul şi empagliflozinul sunt incluse icircntr-un şir de

studii randomizate de faza III la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care nu este controlat efectiv de

dietă şi exrciţiu fizic precum şi icircn asociere cu metofrmina sulfonilureicele tiazolidindionel sau

insulina (2 4 10 15 17)

Activatorii glucokinazei (piragliatin etc) S-a constatat că glucokinaza este principalul

sensor ce reglează nivelul glucozei icircn plasmă Mutaţiile sau inactivarea glucokinazei sunt

aosciate cu dezvoltarea diabetului (hiperglicemia hipoinsulinică) iar modificările genetice cu

creşterea activităţii enzimei (hipoglicemia hiperinsulinică) ndash cu hipoglicemia Glucokinaza

contribuie la fosforilarea glucozei icircn celulele beta pancreatice hepatocite şi alte celule ale

sistemului endocrin şi nervos şi joacă un rol important icircn homeostaza glucozei Enzima este un

sensor al celulelor beta ce mediază secreţia insulinei şi eliberarea ei precum şi capacitatea

ficatului de a trece glucoza icircn glicogen Glucoza după penetrarea icircn celulele beta este fosforilată

cu creşterea ulterioară a producerii ATP şi deschiderea canalelor kaliu-depepdente cu iniţierea

secreţiei insulinei (12 17)

Activatorii glucokinazei reprezintă compuşi cu masă moleculară mică care

interacţionează cu un sediu alosteric al enzimei cu creşterea afinităţii glucokinazei către glucoză

şi activităţii catalitice Preparatele cresc concentraţia insulinei şi o reduc pe cea a glucozei

intensifică metabolismul glucozei icircn ficat (includerea icircn ciclul Krebs) majorează sinteza ATP

ureei glutamatului alaninei serinei glicinei glicogenului cu diminuarea gluconeogenezei şi

glicogenolizei Concomitent s-a constatat o majorarea a nivelului trigliceridelor lactatului şi un

risc variat al hipoglicemiilor (11 12 13 14 17) Icircn trialurile clinice activatorii glucokinazei au

demonstrat eficacitate icircn micşorarea nivelului glucozei şi creşterea secreţiei insulinei stimulate

de glucoză (11 12)

Agoniştii receptorilor cuplaţi cu G-proteina a acizilor graşi sunt responsabili de

creşterea AMPc icircn celulele beta pancreatice şi potenţierea secreţiei insulinei indusă de glucoză

Aceşti receptori sunt expresaţi icircn celulele K şi L ale intestinului cu realizarea unui efect de

eliberare a insulinei prin incretinele GIP şi GLP-1 (17)

Blocantele receptorilor glucagonului Blocada receptorilor sau a transducerii

semnalelor glucagonului prin cuplarea hormonului pot rezolva disfuncţia celulelor alfa Icircn

studiile experimentale s-a demonstrat că mutaţiile receptorilor glucagonului sau reducerea

expresiei prin oligopeptidele antisens contribuie la diminuarea semnificativă a glicemiei bazale şi

creşterea toleranţei la glucoză icircn timp ce majorarea nivelului glucagonului şi hiperplazia

193

celulelor alfa provocau efecte inverse S-au obţinut un şir de compuşi peptidici şi non-peptidici

care au demonstrat efecte benefice icircn cercetările experimentale de scurtă durată dar care nu au

fost pe deplin studiaţi la utilizarea cronică S-a constatat că la suspendarea lor eliberarea de

glucoză de către ficat se restabileşte (17) O posibilă hiperglucagonemie după administrarea

antagoniştilor receptorilor glucagonului poate fi oprimată prin GLP-1 S-a obţinut o peptidă

hibridă cu acţiune dublă (conţine o secvenţă a agonistului receptorilor GLP-1 şi una a

glucagonului - peptida diabetică cu acţiune dublă - PDAD) Această peptidă a crescut secreţia

insulinei şi toleranţa la glucoză a micşorat concentraţia glucozei indusă de glucagon O altă

peptidă din familia preproglucagonului ndash oxintomodulina este secretată postprandial de celulele

L concomitent cu GLP-1 Oxintomodulina este un agonist al receptorilor GLP-1 şi glucagonului

şi induce micşorarea masei corporale administrarea hranei şi nivelul glucozei la animalele cu

obezitate (17)

Activatorii AMP protein kinazei sau gliminele AMP protein kinaza este o enzimă

cheie ce reglează homeostaza glucozei şi acizilor graşi icircn majoritatea ţesuturilor periferice şi icircn

primul racircnd icircn muşchii scheletici şi ficat ţesuturi implicate icircn patogeneza diabetului zaharat tip

2 S-au identificat preparate cu acţiune indirectă şi non-selectivă (metformina imeglimin) şi

selectivă directă asupra activităţii AMP protein kinazei Imegliminul acţionează prin 3

mecanisme importante inhibă gluconeogeneza icircn ficat creşte captarea şi utilizarea glucozei de

muşchi printr-un mecanism insulin-independent restabileşte secreţia normală a insulinei printr-

un mecanism glucozo-dependent S-a constatat că preparatul influenţează asupra transcripţiei

genelor implicate icircn gluconeogeneză şi glicogenoliză (fosfoenolpiruvat carboxikinaza glucoza-

6-fosfataza) contribuie la menţinerea masei inhibarea apoptozei şi ameliorarea funcţiilor

celulelor beta cu reducerea gluco- şi lipotoxicităţii Imegliminul se deosebeşte faţă de celelalte

antidiabetice orale prin influenţarea celor trei verigi patogenetice a demonstrat o eficacitate şi

inofensivitate similară sau chiar mai superioară (5)

Creşterea acţiunii insulinei se poate realiza prin influenţa asupra căilor intracelulare de

realizare a efectelor insulinei inclusiv prin modificarea diferitor mesageri intracelulari şisau

efcete postrecepţionale Dificultatea constă icircn faptul că acestea sunt implicate nu numai icircn

efcetele intracelulare ale insulinei ci şi icircn diferenţierea şi moartea celulelor Una din căile

posibile de potenţare a acţiunii insulinei s-a redus la prolongarea fosforilării subunităţii beta a

receptorului insulinic după cuplarea hormonului cu subunitatea alfa Un şir de compuşi

(TLK16998 etc) care nu substituie insulina de pe receptorii săi şi nu sunt efectivi icircn absenţa

insulinei dar intensifică fosforilarea subunităţii beta icircn prezenţa insulinei S-au identificat şi

inhibitorii tirozin-fosfatazei 1B care reduc defosforilarea subunităţii beta şi potenţiază acţiunea

insulinei Aceşti inhibitori icircn modele experimentale micşorează nivelul glucozei icircn sacircnge ajută

la reducerea masei şi a disfuncţiei endoteliale (17)

Inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (INCB13739 etc) Un interes

considerabil icircn patogeneza diabetului zaharat tip 2 obezităţii prezintă rolul glucocorticoizilor

endogeni 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11-HDG 1) reprezintă o 11-beta-

reductază care catalizează conversia intracelulară a cortizolului (forma neactivă) icircn cortizol

(forma activă) Această enzimă este specifică icircndeosebi pentru ficat ţesutul adipos vase creier

şi macrofage icircn care are loc creşterea nivelului intracelular al cortizolului dar nu participă la

sinteza cortizolului din colesterol Niveluu 11-HDG 1 este majorat icircn ţesutul adipos la persoanele

obeze Icircn studiile experimentale s-a constatat că majorarea activităţii 11-HDG 1 icircn ţesutul adipos

este responsabilă de creşterea masei corporale şi a ţesutului adipos visceral dezvoltarea

insulinorezistenţei hiperlipidemiei bulemiei (hiperfagiei) şi hipertensiunii arteriale Reducerea

nivelului glucocorticoizilor intracelulari prin deleţia genei 11-HDG 1 şi inhibarea ei icircn ţesutul

adipos va contribui la icircnlăturarea efectelor respective ( 16)

Preparatul INCB13739 reprezintă un inhibitor selectiv al 11-HDG 1 pentru administrarea

internă care la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 a contribuit la micşorarea HbA1c glicemiei

postprandiale masei corporale cu un control bun al nivelului lipidelor plasmatice şi presiunii

194

arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6

16 19)

Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii

cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la

persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină

Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate

cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn

tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat

glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1

an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu

06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi

Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina

sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)

Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de

adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul

aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă

un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost

studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2

Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o

micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)

Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din

această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la

bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea

insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente

folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului

lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra

metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de

hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului

glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn

ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la

glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)

Bibliografie

1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-

activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97

2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes

Dis 2010 10 193-199

3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo

lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled

study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42

4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular

Disease Research 2012 May

5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of

type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126

6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes

mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6

7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009

Oct111(2)155-66

8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a

novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab

2011 Sep13(9)806-13

195

9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome

proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008

Oct 31596(1-3)173-9

10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes

Spectrum 2009 22(2) 92-99

11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple

distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610

12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes

therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401

13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism

Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26

14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010

November 70(5) 631ndash644

15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the

treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7

16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739

Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by

Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522

17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in

treatment Lancet 2011 378182-197

18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World

J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152

19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the

treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75

20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of

rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res

Opin 2010 Jun26(6)1321-31

21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly

isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9

22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2

diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25

23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes

Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237

24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных

модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с

инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14

25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой

системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета

жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99

196

PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ

Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

Summary

Insects peptides with antiviral and antitumoral actions

Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate

immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)

as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are

toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic

activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have

been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and

therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs

Rezumat

Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute

ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)

preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi

pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu

virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată

vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi

Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea

animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi

colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai

vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn

ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului

imun al insectelor

Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează

un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi

imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor

iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică

Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50

sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă

de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale

insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine

citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile

larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală

Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn

vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din

insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri

ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite

despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente

acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi

antitumorale

Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de

substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare

sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem

menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica

medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale

imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19

20 21)

197

Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici

(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun

faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele

T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt

reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage

tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele

interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)

Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul

imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele

kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre

imunitatea icircnăscută şi dobacircndită

Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se

maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor

infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale

producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)

Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1

recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici

celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori

Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub

acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime

Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele

penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie

de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic

participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată

celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la

includerea factorilor specifici de protecţie imună

Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se

caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash

un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor

lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu

producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor

imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală

preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză

ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal

Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat

capacitatea de a realiza efectul kiling

Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către

citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este

un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă

Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi

translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la

răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor

imunologice)

Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte

inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele

chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea

plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de

compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările

experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat

prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash

aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)

198

Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei

Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută

de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe

cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte

precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au

precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora

conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz

s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută

antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din

Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele

şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi

purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13

reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică

Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt

de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-

His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1

(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din

hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de

carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman

Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea

specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce

interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu

creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce

selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea

antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza

aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi

aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa

reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash

His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor

imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este

reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea

citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include

citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor

virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie

Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash

oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici

structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi

aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi

producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte

recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul

se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor

imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator

(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii

antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor

canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi

mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia

cancerului şi altor maladii (21)

Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii

acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi

mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare

Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un

interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa

199

referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală

Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se

consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn

deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de

interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor

sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice

Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la

şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de

referinţă remantadina şi ribavirina respectiv

Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa

capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale

acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale

de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor

şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea

stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a

limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea

citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)

Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale

Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor

veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)

Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor

virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale

imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)

Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin

alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor

limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin

amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale

(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a

citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele

NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule

perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori

prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor

afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată

prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de

menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin

creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul

infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea

efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este

important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor

(1 8 20)

Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn

calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn

focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul

acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului

cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific

generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)

Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia

infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)

hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)

Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi

200

limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a

contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii

precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn

calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital

herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)

Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col

uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă

de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn

dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor

intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că

allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator

determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine

caracteristice sistemului imun antiviral

Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la

ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT

AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul

benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi

B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)

producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare

a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a

constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6

IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat

micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul

tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-

6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza

prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a

produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene

Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu

hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi

cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)

Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile

hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)

Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi

substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de

aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte

arsenalul de preparate antivirale

Bibliografie

1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG

Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash

12632

2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina

hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781

3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea

Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567

4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte

Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-

13 decembrie 2002 96-103

5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare

a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)

Chişinău 2006 p 221-226

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 7: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

193

celulelor alfa provocau efecte inverse S-au obţinut un şir de compuşi peptidici şi non-peptidici

care au demonstrat efecte benefice icircn cercetările experimentale de scurtă durată dar care nu au

fost pe deplin studiaţi la utilizarea cronică S-a constatat că la suspendarea lor eliberarea de

glucoză de către ficat se restabileşte (17) O posibilă hiperglucagonemie după administrarea

antagoniştilor receptorilor glucagonului poate fi oprimată prin GLP-1 S-a obţinut o peptidă

hibridă cu acţiune dublă (conţine o secvenţă a agonistului receptorilor GLP-1 şi una a

glucagonului - peptida diabetică cu acţiune dublă - PDAD) Această peptidă a crescut secreţia

insulinei şi toleranţa la glucoză a micşorat concentraţia glucozei indusă de glucagon O altă

peptidă din familia preproglucagonului ndash oxintomodulina este secretată postprandial de celulele

L concomitent cu GLP-1 Oxintomodulina este un agonist al receptorilor GLP-1 şi glucagonului

şi induce micşorarea masei corporale administrarea hranei şi nivelul glucozei la animalele cu

obezitate (17)

Activatorii AMP protein kinazei sau gliminele AMP protein kinaza este o enzimă

cheie ce reglează homeostaza glucozei şi acizilor graşi icircn majoritatea ţesuturilor periferice şi icircn

primul racircnd icircn muşchii scheletici şi ficat ţesuturi implicate icircn patogeneza diabetului zaharat tip

2 S-au identificat preparate cu acţiune indirectă şi non-selectivă (metformina imeglimin) şi

selectivă directă asupra activităţii AMP protein kinazei Imegliminul acţionează prin 3

mecanisme importante inhibă gluconeogeneza icircn ficat creşte captarea şi utilizarea glucozei de

muşchi printr-un mecanism insulin-independent restabileşte secreţia normală a insulinei printr-

un mecanism glucozo-dependent S-a constatat că preparatul influenţează asupra transcripţiei

genelor implicate icircn gluconeogeneză şi glicogenoliză (fosfoenolpiruvat carboxikinaza glucoza-

6-fosfataza) contribuie la menţinerea masei inhibarea apoptozei şi ameliorarea funcţiilor

celulelor beta cu reducerea gluco- şi lipotoxicităţii Imegliminul se deosebeşte faţă de celelalte

antidiabetice orale prin influenţarea celor trei verigi patogenetice a demonstrat o eficacitate şi

inofensivitate similară sau chiar mai superioară (5)

Creşterea acţiunii insulinei se poate realiza prin influenţa asupra căilor intracelulare de

realizare a efectelor insulinei inclusiv prin modificarea diferitor mesageri intracelulari şisau

efcete postrecepţionale Dificultatea constă icircn faptul că acestea sunt implicate nu numai icircn

efcetele intracelulare ale insulinei ci şi icircn diferenţierea şi moartea celulelor Una din căile

posibile de potenţare a acţiunii insulinei s-a redus la prolongarea fosforilării subunităţii beta a

receptorului insulinic după cuplarea hormonului cu subunitatea alfa Un şir de compuşi

(TLK16998 etc) care nu substituie insulina de pe receptorii săi şi nu sunt efectivi icircn absenţa

insulinei dar intensifică fosforilarea subunităţii beta icircn prezenţa insulinei S-au identificat şi

inhibitorii tirozin-fosfatazei 1B care reduc defosforilarea subunităţii beta şi potenţiază acţiunea

insulinei Aceşti inhibitori icircn modele experimentale micşorează nivelul glucozei icircn sacircnge ajută

la reducerea masei şi a disfuncţiei endoteliale (17)

Inhibitorii 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenazei tip 1 (INCB13739 etc) Un interes

considerabil icircn patogeneza diabetului zaharat tip 2 obezităţii prezintă rolul glucocorticoizilor

endogeni 11-beta-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 1 (11-HDG 1) reprezintă o 11-beta-

reductază care catalizează conversia intracelulară a cortizolului (forma neactivă) icircn cortizol

(forma activă) Această enzimă este specifică icircndeosebi pentru ficat ţesutul adipos vase creier

şi macrofage icircn care are loc creşterea nivelului intracelular al cortizolului dar nu participă la

sinteza cortizolului din colesterol Niveluu 11-HDG 1 este majorat icircn ţesutul adipos la persoanele

obeze Icircn studiile experimentale s-a constatat că majorarea activităţii 11-HDG 1 icircn ţesutul adipos

este responsabilă de creşterea masei corporale şi a ţesutului adipos visceral dezvoltarea

insulinorezistenţei hiperlipidemiei bulemiei (hiperfagiei) şi hipertensiunii arteriale Reducerea

nivelului glucocorticoizilor intracelulari prin deleţia genei 11-HDG 1 şi inhibarea ei icircn ţesutul

adipos va contribui la icircnlăturarea efectelor respective ( 16)

Preparatul INCB13739 reprezintă un inhibitor selectiv al 11-HDG 1 pentru administrarea

internă care la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 a contribuit la micşorarea HbA1c glicemiei

postprandiale masei corporale cu un control bun al nivelului lipidelor plasmatice şi presiunii

194

arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6

16 19)

Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii

cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la

persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină

Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate

cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn

tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat

glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1

an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu

06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi

Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina

sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)

Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de

adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul

aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă

un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost

studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2

Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o

micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)

Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din

această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la

bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea

insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente

folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului

lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra

metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de

hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului

glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn

ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la

glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)

Bibliografie

1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-

activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97

2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes

Dis 2010 10 193-199

3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo

lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled

study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42

4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular

Disease Research 2012 May

5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of

type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126

6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes

mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6

7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009

Oct111(2)155-66

8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a

novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab

2011 Sep13(9)806-13

195

9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome

proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008

Oct 31596(1-3)173-9

10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes

Spectrum 2009 22(2) 92-99

11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple

distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610

12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes

therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401

13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism

Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26

14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010

November 70(5) 631ndash644

15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the

treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7

16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739

Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by

Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522

17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in

treatment Lancet 2011 378182-197

18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World

J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152

19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the

treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75

20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of

rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res

Opin 2010 Jun26(6)1321-31

21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly

isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9

22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2

diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25

23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes

Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237

24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных

модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с

инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14

25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой

системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета

жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99

196

PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ

Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

Summary

Insects peptides with antiviral and antitumoral actions

Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate

immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)

as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are

toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic

activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have

been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and

therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs

Rezumat

Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute

ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)

preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi

pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu

virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată

vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi

Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea

animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi

colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai

vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn

ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului

imun al insectelor

Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează

un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi

imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor

iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică

Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50

sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă

de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale

insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine

citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile

larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală

Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn

vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din

insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri

ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite

despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente

acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi

antitumorale

Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de

substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare

sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem

menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica

medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale

imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19

20 21)

197

Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici

(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun

faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele

T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt

reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage

tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele

interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)

Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul

imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele

kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre

imunitatea icircnăscută şi dobacircndită

Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se

maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor

infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale

producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)

Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1

recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici

celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori

Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub

acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime

Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele

penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie

de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic

participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată

celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la

includerea factorilor specifici de protecţie imună

Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se

caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash

un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor

lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu

producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor

imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală

preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză

ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal

Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat

capacitatea de a realiza efectul kiling

Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către

citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este

un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă

Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi

translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la

răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor

imunologice)

Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte

inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele

chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea

plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de

compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările

experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat

prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash

aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)

198

Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei

Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută

de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe

cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte

precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au

precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora

conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz

s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută

antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din

Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele

şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi

purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13

reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică

Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt

de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-

His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1

(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din

hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de

carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman

Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea

specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce

interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu

creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce

selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea

antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza

aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi

aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa

reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash

His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor

imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este

reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea

citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include

citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor

virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie

Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash

oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici

structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi

aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi

producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte

recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul

se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor

imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator

(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii

antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor

canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi

mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia

cancerului şi altor maladii (21)

Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii

acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi

mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare

Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un

interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa

199

referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală

Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se

consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn

deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de

interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor

sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice

Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la

şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de

referinţă remantadina şi ribavirina respectiv

Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa

capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale

acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale

de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor

şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea

stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a

limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea

citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)

Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale

Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor

veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)

Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor

virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale

imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)

Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin

alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor

limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin

amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale

(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a

citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele

NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule

perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori

prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor

afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată

prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de

menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin

creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul

infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea

efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este

important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor

(1 8 20)

Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn

calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn

focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul

acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului

cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific

generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)

Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia

infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)

hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)

Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi

200

limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a

contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii

precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn

calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital

herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)

Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col

uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă

de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn

dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor

intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că

allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator

determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine

caracteristice sistemului imun antiviral

Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la

ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT

AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul

benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi

B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)

producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare

a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a

constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6

IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat

micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul

tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-

6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza

prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a

produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene

Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu

hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi

cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)

Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile

hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)

Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi

substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de

aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte

arsenalul de preparate antivirale

Bibliografie

1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG

Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash

12632

2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina

hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781

3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea

Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567

4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte

Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-

13 decembrie 2002 96-103

5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare

a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)

Chişinău 2006 p 221-226

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 8: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

194

arteriale Substanţa s-a dovedit efectivă la persoanele ce nu răspundeau adecvat la metformină (6

16 19)

Inhibitorii 11-HDG 1 se consideră ca o grupă potenţială de antidiabetice orale la pacienţii

cu diabet zaharat tip 2 cu sau fără obezitate hiperlipidemie hipertrigliceridemie precum şi la

persoanele ce nu răspund adecvat la metofrmină

Agoniştii D2-receptorilor Bromocriptina utilizată icircn tratamentul disfuncţiei asociate

cu hiperprolactinemie acromegaliei şi bolii Parkinson de mai mulţi ani se studiază icircn

tratamentul diabetului zaharat tip 2 Icircn studiile-pilot s-a constatat că preparatul a micşorat

glucemia postprandială şi HbA1c Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat timp de 1

an (3070 pacienţi cu diabet zaharat tip 2) a demonstrat că bromocriptina a redus nivelul HbA1c cu

06 mai mult icircn comparaţie cu placebo cu o diminuare acesteia sub 7 la 32 bolnavi

Micşorarea HbA1c a fost mai accentuată la asocierea cu antidiabeticele orale (metformina

sulfonilureicele tiazolidindionele sau cobinaţiile acestora) (10 17)

Antioxidanţii Succinobucolul este un antioxidant şi antagonist al moleculelor de

adeziune vasculară pentru administrarea orală aflat la faza III a studiilor clinice icircn tratamentul

aterosclerozei (sindromului coronarian acut etc) şi diabetului zaharat tip 2 Preparatul reprezintă

un ester monosuccinat al probucolului remediu hipolipemiant Succinobucolul iniţial a fost

studiat icircn tratamentul sindromului coronarian acut iar ulterior şi icircn cel al diabetului zahart tip 2

Icircn studiile de faza III preparatul icircn doza de 75 şi 150 mgzi timp de 6 luni a determinat o

micşorare a HbA1c de la 04 la 06 fără a creşte masa corporală şi hipoglicemii (10)

Sechestranţii acizilor biliari (colesevelam colestipol colestiramina) Preparatele din

această grupă au fost rpimele care s-au utilizat icircn corecţia metabolismului lipidic inclusiv şi la

bolnavii cu diabet zaharat tip 2 cu restabilirea secreţiei insulinei şi diminuarea

insulinorezistenţei Remediile de prima generaţie colestiramina şi colestipolul sunt actulamente

folosite limitat din cauza tolerabilităţii reduse şi efectului slab asupra colesterolului

lipoproteidelor de densitate mică (LDL) Coleselevamul exercită influenţă benefică asupra

metabolismului glucozei prin mai multe mecanisme creşterea secreţiei incretinelor indusă de

hrană influenţarea farnesoid receptorilor hepatici (FXR) cu ameliorarea metabolismului

glucozei inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei activarea metabolismului energetic icircn

ţesutul adipos şi muşchi creşterea activităţii X receptorilor icircn ficat cu majorarea sensibilităţii la

glucoză şi reducerea gluconeogenezei (3 18 22)

Bibliografie

1 Agrawal R Jain P Dikshit SN Balaglitazone a second generation peroxisome proliferator-

activated receptor (PPAR) gamma (γ) agonist Mini Rev Med Chem 2012 Feb12(2)87-97

2 Bailey CJ Day C SGLT2 inhibitors glucuretic treatment for type 2 diabetes BrJDiabetes

Dis 2010 10 193-199

3 Beysen C et al Effect of bile acid sequestrants on glucose metabolism hepatic de novo

lipogenesis and cholesterol and bile acid kinetics in type 2 diabetes a randomised controlled

study Diabetologia 2012 Feb55(2)432-42

4 Foote C Et al Effects of SGLT2 inhibitors on cardiovascular outcomes Diabetes ampVascular

Disease Research 2012 May

5 Fouqueray Pet al Imeglimin ndash a new oral anti-diabetic that targets the three key defects of

type 2 diabetes JDiabetes metab 2011 2 126

6 Hollis G Huber R 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibition in type 2 diabetes

mellitus Diabetes Obes Metab 2011 Jan13(1)1-6

7 Kanda S et al Potent antidiabetic effects of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor-gamma agonist in obese diabetic rodent models J Pharmacol Sci 2009

Oct111(2)155-66

8 Kong AP et al A randomized-controlled trial to investigate the effects of rivoglitazone a

novel PPAR gamma agonist on glucose-lipid control in type 2 diabetes Diabetes Obes Metab

2011 Sep13(9)806-13

195

9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome

proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008

Oct 31596(1-3)173-9

10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes

Spectrum 2009 22(2) 92-99

11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple

distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610

12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes

therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401

13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism

Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26

14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010

November 70(5) 631ndash644

15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the

treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7

16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739

Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by

Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522

17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in

treatment Lancet 2011 378182-197

18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World

J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152

19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the

treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75

20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of

rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res

Opin 2010 Jun26(6)1321-31

21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly

isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9

22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2

diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25

23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes

Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237

24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных

модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с

инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14

25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой

системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета

жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99

196

PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ

Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

Summary

Insects peptides with antiviral and antitumoral actions

Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate

immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)

as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are

toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic

activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have

been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and

therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs

Rezumat

Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute

ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)

preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi

pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu

virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată

vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi

Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea

animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi

colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai

vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn

ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului

imun al insectelor

Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează

un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi

imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor

iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică

Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50

sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă

de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale

insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine

citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile

larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală

Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn

vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din

insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri

ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite

despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente

acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi

antitumorale

Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de

substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare

sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem

menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica

medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale

imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19

20 21)

197

Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici

(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun

faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele

T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt

reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage

tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele

interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)

Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul

imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele

kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre

imunitatea icircnăscută şi dobacircndită

Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se

maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor

infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale

producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)

Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1

recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici

celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori

Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub

acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime

Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele

penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie

de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic

participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată

celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la

includerea factorilor specifici de protecţie imună

Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se

caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash

un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor

lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu

producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor

imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală

preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză

ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal

Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat

capacitatea de a realiza efectul kiling

Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către

citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este

un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă

Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi

translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la

răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor

imunologice)

Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte

inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele

chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea

plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de

compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările

experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat

prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash

aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)

198

Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei

Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută

de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe

cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte

precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au

precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora

conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz

s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută

antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din

Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele

şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi

purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13

reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică

Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt

de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-

His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1

(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din

hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de

carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman

Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea

specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce

interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu

creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce

selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea

antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza

aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi

aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa

reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash

His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor

imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este

reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea

citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include

citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor

virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie

Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash

oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici

structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi

aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi

producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte

recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul

se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor

imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator

(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii

antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor

canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi

mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia

cancerului şi altor maladii (21)

Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii

acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi

mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare

Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un

interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa

199

referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală

Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se

consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn

deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de

interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor

sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice

Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la

şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de

referinţă remantadina şi ribavirina respectiv

Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa

capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale

acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale

de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor

şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea

stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a

limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea

citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)

Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale

Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor

veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)

Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor

virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale

imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)

Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin

alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor

limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin

amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale

(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a

citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele

NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule

perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori

prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor

afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată

prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de

menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin

creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul

infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea

efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este

important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor

(1 8 20)

Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn

calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn

focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul

acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului

cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific

generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)

Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia

infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)

hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)

Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi

200

limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a

contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii

precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn

calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital

herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)

Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col

uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă

de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn

dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor

intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că

allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator

determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine

caracteristice sistemului imun antiviral

Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la

ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT

AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul

benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi

B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)

producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare

a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a

constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6

IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat

micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul

tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-

6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza

prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a

produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene

Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu

hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi

cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)

Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile

hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)

Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi

substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de

aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte

arsenalul de preparate antivirale

Bibliografie

1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG

Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash

12632

2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina

hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781

3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea

Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567

4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte

Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-

13 decembrie 2002 96-103

5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare

a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)

Chişinău 2006 p 221-226

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 9: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

195

9 Larsen PJ et al Dissociation of antihyperglycaemic and adverse effects of partial perioxisome

proliferator-activated receptor (PPAR-gamma) agonist balaglitazone Eur J Pharmacol 2008

Oct 31596(1-3)173-9

10 Levien TL baker DE new drugs in development for the treatment of diabetes Diabetes

Spectrum 2009 22(2) 92-99

11 Liu Set al Insights into Mechanism of Glucokinase Activation Observation of multiple

distinct protein conformations J Biol Chem 2012 Apr 20287(17)13598-610

12 Matschinsky FM et al Research and development of glucokinase activators for diabetes

therapy theoretical and practical aspects Handb Exp Pharmacol 2011(203)357-401

13 Nissim I et al Effects of a Glucokinase Activator on Hepatic Intermediary Metabolism

Study With 13C Isotopomer-Based Metabolomics Biochem J 2012 Mar 26

14 Piya MKet al Emerging treatment options for type 2 diabetes Br J Clin Pharmacol 2010

November 70(5) 631ndash644

15 Ratkim Kumar Grosh et al SGLT2 inhibitors a new emerging therapeutic ckass in the

treatmen of type 2 diabetes mellitus JClinPharmacol 2011 41-7

16 Rosenstock Jet al The 11-β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitor INCB13739

Improves Hyperglycemia in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled by

Metformin Monotherapy Diabetes Care 2010 July 33(7) 1516ndash1522

17 Tahtani AAet al Management of type 2 diabetes new and future developments in

treatment Lancet 2011 378182-197

18 Takebayashi Ket al Role of bile acid sequestrants in the treatment of type 2 diabetes World

J Diabetes 2010 November 15 1(5) 146ndash152

19 Tiwari AINCB-13739 an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor for the

treatment of type 2 diabetes IDrugs 2010 Apr13(4)266-75

20 Truitt KE et al A 26-week placebo- and pioglitazone-controlled dose-ranging study of

rivoglitazone a novel thiazolidinedione for the treatment of type 2 diabetes Curr Med Res

Opin 2010 Jun26(6)1321-31

21 Uchiyama M et al In vitro metabolism of rivoglitazone a novel peroxisome proliferator-

activated receptor γ agonist in rat monkey and human liver microsomes and freshly

isolated hepatocytes Drug Metab Dispos 2011 Jul39(7)1311-9

22 Younk LM Davis SN Evaluation of colesevelam hydrochloride for the treatment of type 2

diabetes Expert Opin Drug Metab Toxicol 2012 Apr8(4)515-25

23 Verspohl EJ Novel pharmacological approaches to the treatment of type 2 diabetes

Pharmacol Rev 2012 Apr64(2)188-237

24 Бабак ОЯ и др Перспективы и безрпасность применения агонистов и селективных

модуляторов активности в коррекции метаболических нарушений связанных с

инсулинорезистентностью Украинский терапевтический журнал 2010 37-14

25 Кравченко НА Войтенко ЕИ Эффективность ингибиторов ренин-ангиотензиновой

системы в повышении чувствительности к инсулину снижении риска диабета

жировой печени фиброза печени Проблемы эндокринной патологии 2011 3 95-99

196

PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ

Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

Summary

Insects peptides with antiviral and antitumoral actions

Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate

immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)

as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are

toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic

activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have

been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and

therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs

Rezumat

Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute

ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)

preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi

pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu

virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată

vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi

Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea

animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi

colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai

vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn

ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului

imun al insectelor

Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează

un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi

imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor

iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică

Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50

sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă

de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale

insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine

citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile

larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală

Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn

vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din

insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri

ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite

despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente

acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi

antitumorale

Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de

substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare

sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem

menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica

medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale

imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19

20 21)

197

Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici

(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun

faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele

T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt

reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage

tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele

interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)

Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul

imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele

kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre

imunitatea icircnăscută şi dobacircndită

Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se

maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor

infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale

producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)

Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1

recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici

celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori

Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub

acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime

Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele

penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie

de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic

participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată

celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la

includerea factorilor specifici de protecţie imună

Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se

caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash

un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor

lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu

producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor

imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală

preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză

ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal

Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat

capacitatea de a realiza efectul kiling

Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către

citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este

un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă

Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi

translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la

răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor

imunologice)

Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte

inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele

chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea

plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de

compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările

experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat

prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash

aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)

198

Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei

Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută

de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe

cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte

precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au

precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora

conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz

s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută

antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din

Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele

şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi

purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13

reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică

Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt

de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-

His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1

(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din

hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de

carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman

Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea

specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce

interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu

creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce

selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea

antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza

aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi

aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa

reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash

His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor

imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este

reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea

citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include

citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor

virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie

Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash

oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici

structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi

aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi

producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte

recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul

se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor

imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator

(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii

antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor

canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi

mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia

cancerului şi altor maladii (21)

Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii

acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi

mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare

Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un

interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa

199

referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală

Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se

consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn

deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de

interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor

sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice

Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la

şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de

referinţă remantadina şi ribavirina respectiv

Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa

capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale

acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale

de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor

şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea

stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a

limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea

citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)

Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale

Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor

veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)

Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor

virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale

imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)

Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin

alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor

limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin

amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale

(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a

citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele

NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule

perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori

prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor

afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată

prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de

menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin

creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul

infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea

efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este

important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor

(1 8 20)

Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn

calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn

focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul

acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului

cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific

generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)

Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia

infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)

hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)

Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi

200

limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a

contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii

precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn

calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital

herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)

Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col

uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă

de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn

dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor

intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că

allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator

determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine

caracteristice sistemului imun antiviral

Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la

ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT

AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul

benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi

B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)

producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare

a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a

constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6

IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat

micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul

tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-

6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza

prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a

produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene

Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu

hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi

cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)

Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile

hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)

Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi

substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de

aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte

arsenalul de preparate antivirale

Bibliografie

1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG

Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash

12632

2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina

hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781

3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea

Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567

4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte

Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-

13 decembrie 2002 96-103

5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare

a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)

Chişinău 2006 p 221-226

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 10: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

196

PEPTIDE DIN INSECTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ ŞI ANTITUMORALĂ

Nicolae Bacinschi Victor Ghicavicirci Ina Pogonea

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

Summary

Insects peptides with antiviral and antitumoral actions

Antimicrobial peptides (AMPs) are among the main effector molecules in host innate

immunity and act as a broad spectrum of microbes (bacteria fungi protozoa enveloped viruses)

as well as on a variety of tumor cells The cationic antimicrobial peptides (AMPs) which are

toxic to bacteria but not to normal mammalian cells exhibit a broad spectrum of cytotoxic

activity against viral-infecteded and cancer cells In the relatively near future AMPs that have

been optimized for antiviral and anticancer activity may be an economically viable and

therapeutically superior alternative to the current generation of chemotherapeutic drugs

Rezumat

Peptidele antimicrobiene (PAM) sunt unele dim multiplele celule ale imunităţii icircnnăscute

ce afectează un larg spectru de microbi (bacterii fungi protozoare şi virusuri cu membrană)

preum şi un şir de celule tumorale Peptidele cationice care sunt toxice pentru bacterii dar nu şi

pentru celulele vertebratelor exercită o activitate citotoxică variată faţă de celulele infectate cu

virus şi tumorale Icircn viitorul apropiat PAM cu o activitate antivirală şi antitumorală optimizată

vor fi o alternativă economică şi terapeutică pentru obţinerea unor chimioterapice noi

Insectele constituie 55 din biodiversităţile totale a vietăţilor şi circa 85 din lumea

animalelor Se consideră că insectele au apărut icircn epoca Devoniam 350 mln ani icircn urmă şi

colonizează toate nişele terestre şi acvatice toate climatele de la poli la deşerturi Din cele mai

vechi timpuri sunt cunoscute proprietăţile curative ale produselor din albine furnici etc Icircn

ultimii ani un interes tot mai mare prezintă studiul substanţelor biologic active şi al sistemului

imun al insectelor

Sistemul imun al insectelor la contactul cu microorganismele sintetizează şi eliberează

un şir de molecule ale răspunsului imun ndash peptide cu acţiune antimicrobiană şi

imunomodulatoare Descifrarea structurii acestora va permite sinteza chimică şi biologică a lor

iar ulterior va servi ca bază pentru obţinerea unor medicamente noi de origine entomologică

Actualmente sunt descrise circa 1200 de astfel de peptide de origine naturală dintre care 50

sunt din insecte Acestea s-au format pe parcirsul evoluţiei şi pretind la rolul de o generaţie noă

de preparate antibacteriene antivirale şi antifungice Mecanismele celulare de protecţie ale

insectelor reprezintă un obiect de studiu icircn imunologie Astfel la insecte s-au depistat chemokine

citotoxice (analogi ai kilerilor naturali) care apar icircnainte de metamorfoză şi distruc ţesuturile

larvelor Studiile in vitro au demonstrat că aceste chemokine manifestă acţiune antitumorală

Omniprezenţa insectelor icircn toate sistemele ecologice stimulează cercetările ştiinţifice icircn

vederea obţinerii unor agenţi terapeutici noi Printre peptidelepolipeptidele biologic active din

insecte au fost caracterizate peptidele cu acţiune antimicrobiană ce constituie descoperiri

ştiinţifice fascinante de utilizare icircn terapeutică Icircn orice caz relativ puţine date au fost găsite

despre moleculele din insecte cu activitate antivirală şi antitumorală Din aceste considerente

acest domeniu de cercetări reprezintă o sursă importantă de obţinere a preparatelor antivirale şi

antitumorale

Actualmente biologii au constatat că insectele sunt capabile să producă o mulţime de

substanţe biologic active (peptide hormoni feromoni etc) ce pot servi ca un model de imitare

sau ce e şi mai important ca o sursă nouă pentru obţinerea preparatelor medicamentoase Putem

menţiona că aceste intenţii deja au dat primele rezultate soldate prin introducerea icircn practica

medicală a unor suplimente alimentare sau medicamente entomologice cu proprietăţi antivirale

imunomodulatoare antibacteriene hepatoprotectoare antitumorale etc (1 2 3 4 5 9 14 19

20 21)

197

Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici

(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun

faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele

T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt

reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage

tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele

interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)

Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul

imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele

kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre

imunitatea icircnăscută şi dobacircndită

Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se

maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor

infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale

producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)

Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1

recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici

celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori

Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub

acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime

Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele

penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie

de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic

participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată

celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la

includerea factorilor specifici de protecţie imună

Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se

caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash

un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor

lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu

producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor

imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală

preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză

ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal

Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat

capacitatea de a realiza efectul kiling

Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către

citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este

un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă

Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi

translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la

răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor

imunologice)

Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte

inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele

chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea

plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de

compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările

experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat

prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash

aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)

198

Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei

Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută

de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe

cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte

precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au

precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora

conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz

s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută

antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din

Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele

şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi

purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13

reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică

Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt

de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-

His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1

(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din

hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de

carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman

Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea

specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce

interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu

creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce

selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea

antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza

aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi

aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa

reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash

His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor

imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este

reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea

citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include

citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor

virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie

Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash

oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici

structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi

aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi

producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte

recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul

se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor

imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator

(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii

antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor

canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi

mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia

cancerului şi altor maladii (21)

Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii

acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi

mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare

Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un

interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa

199

referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală

Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se

consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn

deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de

interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor

sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice

Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la

şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de

referinţă remantadina şi ribavirina respectiv

Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa

capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale

acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale

de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor

şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea

stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a

limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea

citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)

Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale

Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor

veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)

Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor

virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale

imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)

Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin

alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor

limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin

amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale

(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a

citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele

NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule

perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori

prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor

afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată

prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de

menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin

creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul

infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea

efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este

important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor

(1 8 20)

Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn

calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn

focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul

acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului

cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific

generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)

Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia

infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)

hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)

Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi

200

limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a

contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii

precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn

calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital

herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)

Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col

uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă

de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn

dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor

intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că

allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator

determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine

caracteristice sistemului imun antiviral

Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la

ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT

AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul

benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi

B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)

producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare

a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a

constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6

IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat

micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul

tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-

6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza

prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a

produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene

Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu

hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi

cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)

Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile

hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)

Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi

substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de

aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte

arsenalul de preparate antivirale

Bibliografie

1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG

Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash

12632

2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina

hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781

3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea

Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567

4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte

Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-

13 decembrie 2002 96-103

5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare

a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)

Chişinău 2006 p 221-226

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 11: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

197

Protecţia organismului de infecţia virală se realizează prin factorii nespecifici

(omoarăblochează virusurile bacteriile celulele infectate) şi specifici (formează răspunsul imun

faţă de virusul concret inclusiv celulele memorie) Factorii de protecţie specifică sunt limfocitele

T citotoxice (CD8+) şi limfocitele B (produc anticorpii specifici) iar cei nespecifici sunt

reprezentaţi prin sistemul kilerilor naturali fagocitele mononucleare (monocite macrofage

tisulare) granulocite (neutrofile eozinofile bazofile) interferonii alfa beta gamma unele

interleuchine (TNFalfa IL-6 etc) şi unele proteine plasmatice (sistemul complementului)

Sistemul kilerilor naturali este grupa factorilor celulari cu rol important icircn mecanismul

imunităţii naturale (icircnăscute) reprezentat prin celulele NK ndash celulele kiler naturali K ndash celulele

kiler LAK ndash celulele kiler limfochin activate NKT-limfocite ndash verigă intermediară icircntre

imunitatea icircnăscută şi dobacircndită

Celulele NK sunt o populaţie a limfocitelor ce provin din celula stem hemopoietică şi se

maturizează icircn măduva osoasă Acestea au o funcţie de supreveghere imună prin liza celulelor

infectate de virusuri şi alte microorganisme intracelulare precum şi a unor celule tumorale

producerea şi secreţia unor citokine imunoreglatoare (INF alfa gamma IL-1 limfotoxina)

Icircn infecţia virală NK-celulele migrează icircn ţesutul infectat sub influenţa INF tip 1

recunosc şi lizează celulele-ţintă pe care lipsesc sau sunt modificaţi markerii caracteristici

celulelor sănătoase Pe suprafaţa NK-celulelor sunt receptorii kiling activatori şi kiling inhibitori

Celulele infectate sunt recunoscute de receptorii kiling activatori expresia cărora creşte sub

acţiunea citokinelor Icircn rezultatul recunoaşterii NK-celulele secretă perforine şi gransime

Perforinele se infiltrează icircn membrana celulei-ţintă cu formarea porilor iar gransimele

penetrează icircn celula-ţintă cu liza acesteia Celulele NK pentru realizarea efectului nu au nevoie

de proliferare transcripţie sau sinteza proteinelor (nu necesită timp pentru maturare) şi nic

participarea anticorpilor şi complementului Astfel de citoliză se numeşte citotoxicitate mediată

celular Activitatea NK-celulelor nu are specificitate imunologică şi se manifestă pacircnă la

includerea factorilor specifici de protecţie imună

Limfocitele NKT sunt o verigă intermediară icircntre imunitatea icircnăscuticirc şi dobacircndită şi se

caracterizează prin prezenţa markerilor NK-celulelor (CD56 şi CD16) şi celui a limfocitelor T ndash

un receptor ce recunoaşte antigenul receptor natural format pentru identificarea antigenilor

lipidici Aceste celule au nu numai funcţie de kiler dar şi transmit semnalul pentru Th1 şi Th2 cu

producerea de citokine Astfel amplifică reglarea răspunsului imun cu includerea mecanismelor

imunităţii specifice (protecţia contra virusurilor bacteriilor paraziţilor imunitatea antitumorală

preicircntacircmpinarea dezvoltării patologiei autoimune) Limfocitele NKT sunt rezistente la apoptoză

ce permite de a supraveţui după activare şi de a menţine cantitatea lor la un nivel normal

Celulele LAK reprezintă limfocite obişnuite care au fost activate de IL-2 şi au căpătat

capacitatea de a realiza efectul kiling

Celulele K au pe suprafaţa sa receptor către Fc-fragmentul IgG şi sunt capabile către

citotoxicitatea mediată celular dependentă de anticorpi Interacţiunea dintre aceste elemente este

un mecanism cheie al procesului citolitic icircn care o celulă K poate liza cacircteva celule-ţintă

Rolul citokinelor icircn organism se reduce la inhibarea transcripţiei genomului viral şi

translaţiei ARNm viral cu micşorarea viremiei şi creşterea procesului de eliminare contribuie la

răspunsul imun adecvat la infiltrarea agentului infecţios icircn organism (iniţiază cascada reacţiilor

imunologice)

Icircn anii 80 ai secolului XX savanţii ruşi cercetează substanşele biologic active din insecte

inclusiv peptidele antibacteriene izolate din mai multe specii Studiile s-au axat pe larvele

chirurgicale utilizate de IPirogov icircncă icircn secolul XIX icircn războiul ruso-turc icircn vindecarea

plăgilor şi ulcerelor Icircn cele din urmă din hemolimfa insectelor s-au separat cacircteva familii de

compuşi proteici capabile să icircndrepte sistemul imun la lupta cu infcţiile virale Cercetările

experimentale ale imunităţii celulare şi umorale la larvele Callophora vicina au elucidat

prezenţa a trei grupe de substanţe farmacologic active de perspectivă pentru medicină ndash

aloferoni alostatine şi peptide antimicrobiene (21)

198

Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei

Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută

de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe

cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte

precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au

precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora

conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz

s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută

antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din

Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele

şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi

purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13

reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică

Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt

de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-

His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1

(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din

hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de

carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman

Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea

specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce

interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu

creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce

selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea

antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza

aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi

aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa

reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash

His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor

imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este

reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea

citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include

citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor

virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie

Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash

oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici

structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi

aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi

producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte

recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul

se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor

imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator

(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii

antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor

canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi

mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia

cancerului şi altor maladii (21)

Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii

acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi

mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare

Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un

interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa

199

referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală

Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se

consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn

deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de

interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor

sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice

Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la

şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de

referinţă remantadina şi ribavirina respectiv

Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa

capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale

acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale

de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor

şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea

stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a

limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea

citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)

Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale

Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor

veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)

Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor

virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale

imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)

Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin

alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor

limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin

amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale

(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a

citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele

NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule

perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori

prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor

afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată

prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de

menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin

creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul

infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea

efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este

important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor

(1 8 20)

Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn

calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn

focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul

acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului

cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific

generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)

Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia

infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)

hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)

Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi

200

limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a

contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii

precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn

calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital

herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)

Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col

uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă

de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn

dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor

intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că

allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator

determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine

caracteristice sistemului imun antiviral

Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la

ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT

AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul

benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi

B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)

producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare

a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a

constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6

IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat

micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul

tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-

6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza

prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a

produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene

Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu

hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi

cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)

Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile

hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)

Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi

substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de

aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte

arsenalul de preparate antivirale

Bibliografie

1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG

Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash

12632

2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina

hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781

3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea

Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567

4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte

Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-

13 decembrie 2002 96-103

5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare

a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)

Chişinău 2006 p 221-226

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 12: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

198

Peptidele izolate din larvele chirurgicale (ce lezează bacteriile) sau din hemolimfa muştei

Calliphora vicina au o lungă istorie de utilizare icircn medicină Calliphora vicina este cunoscută

de asemenea prin capacitatea de a produce după o modelare experimentală o serie de substanţe

cu efect potenţial antimicrobian cu o structură primară similară a celor descrise din alte insecte

precum defensine cecropine diptericine şi proteine bogaste icircn prolină Experimentele ce au

precedat descoperirea alloferonilor au notat că hemolimfa primară (prospătă) de Calliphora

conţine un factor capabil să stimuleze rezistenţa antivirală şi antitumorală la şoricei Icircn acest caz

s-a constatat o majorarea icircn splină a NK-celulelor elemente cheie icircn imunitatea icircnăscută

antivirală şi antitumorală la vertebrate şi unele nevertebrate S-a presupus că hemolimfa din

Calliphora poate conţine material asemănător citokinelor care interacţionează cu NK-celulele

şoriceilor ce protezează de infectarea virală sau modificarea tumorală După extragerea şi

purificarea hemolimfei s-au obţinut 2 peptide cu 13 şi 12 reziduri de aminoacizi Peptida cu 13

reziduri a fost numită alloferon 1 care ulterior a fost sintetizată şi studiată activitatea biologică

Ulterior s-au sitetizat alloferon 2 (rezid de 12 aminoacizi) şi alloferon 3 şi 4 cu un lanţ mai scurt

de aminoacizi dar care manifestau o acţiune biologică similară determinată de secvenţa Ser-Gly-

His-Gly-Gln-His-Gly-Val ce corespunde alloferon 4 Structura alloferon 1

(HGVSGHQHGVHG) şi alloferon 2 (GVSGHGQHGVHG) au secvenţe comune cu cele din

hemaglutinina virusului gripei B proteinei antifungice din Sarcophaga peregrina (musca de

carne) kininogenul din bovine şi colagenului endotelial uman

Aloferonii ndash peptide ale sistemului imun similare citokinelor ce reglează imunitatea

specifică antivirală şi antitumorală Acestea sunt peptide liniare din 12-13 L-aminoacizi ce

interacţionează cu celulele imunocompetente umane (neutrofile limfocite şi monocite) cu

creşterea activităţii citotoxice şi stimularea producerii interferoniilor Aloferonii sunt peptide ce

selectiv stimulează activitatea citotoxică a kilerilor naturali cu rol important icircn imunitatea

antivirală şi antitumorală a vertebratelor Datorită dimensiunilor mici a fost posibilă sinteza

aloferonilor fără impurităţi Icircn baza aloferonilor s-au sintetzat un şir de substanţe printer care şi

aloferonul alfa icircnregiatrat icircn Rusia icircn 2003 icircn calitate de preparat antiviral Aloferonul alfa

reprezintă o oligopeptidă liniară din 13 L-aminoacizi (HisndashGlyndashValndashSerndashGlyndashHisndashGlyndashGlnndash

His-Gly-Val- HisndashGly) reprezentatul unei clase noi de stimulatori selectivi ai factorilor

imunităţii icircnăscute cu propretăţi antivirale şi antitumorale (1 19 20) Preparatul este

reprezentantul unei noi grupe de antivirale (numite ndash preparate ce preicirctacircmpină evitarea

citokinelor) bazate pe capacitatea oligopeptidelor sistemului imun al insectelor de a include

citokinele icircn lupta cu virusurile S-a demonstrat eficacitatea icircnaltă icircn tratamentul infecţiilor

virale (hepatite herpes infecţii cu papilomavirus) şi posibilitatea de a le utiliza ca monoterapie

Studiul aloferonilor a permis de a modifica ţintit sinteza şi de a obţine alostatine ndash

oligopeptide din 10-15 aminoacizi Alostatinele sunt peptide sintetice ce icircmbină caracteristici

structurale pentru aloferoni şi unele proteine imunologic active ale vertebratelor Acestea ca şi

aloferonii manifestă efect stimulator asupra activităţii citotoxice ale kilerilor naturali şi

producerea interferonilor iar unele din ele au proprietăţi adjuvante ndash abilitatea de a creşte

recunoaşterea imună a antigenelor Aceste peptide posedă efect antiviral şi antitumoral Ultimul

se bazează pe inhibarea directă a proliferării celulelor canceroase şi activarea mecanismelor

imunologice de respingere a tumorii Alostatinele icircntrunesc proprietăţile de imunomodulator

(mobilizarea limfocitelor citotoxice interferonilor şi posibil altor mecanisme ale imunităţii

antitumorale şi antivirale) şi cele de citostatic (inhibarea nemijlocită a proliferării celulelor

canceroase) Actualmente aceste substanţe sunt efective icircn creşterea rezistenţei pielii şi

mucoaselor la infecţiile virale iar icircn viitorul apropiat icircşi vor găsi utilizarea icircn imunoterapia

cancerului şi altor maladii (21)

Studiile experimentale au demonstrat că aloferonii nu sunt toxici (icircn cadrul toxicităţii

acute şi cronice) şi nu manifestă acţiune sensibilizantă alergizantă embriotoxică teratogenă şi

mutagenă Se supune rapid şi complet biodegradării prin proteazele extra şi intracelulare

Alloferonul este o peptidă asemănătoare citokinelor şi se poate considera ca un

interferonomimetic deoarece activitatea farmacologică este similară cu cea a interferonului alfa

199

referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală

Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se

consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn

deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de

interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor

sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice

Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la

şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de

referinţă remantadina şi ribavirina respectiv

Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa

capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale

acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale

de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor

şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea

stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a

limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea

citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)

Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale

Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor

veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)

Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor

virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale

imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)

Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin

alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor

limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin

amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale

(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a

citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele

NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule

perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori

prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor

afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată

prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de

menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin

creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul

infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea

efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este

important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor

(1 8 20)

Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn

calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn

focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul

acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului

cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific

generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)

Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia

infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)

hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)

Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi

200

limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a

contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii

precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn

calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital

herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)

Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col

uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă

de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn

dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor

intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că

allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator

determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine

caracteristice sistemului imun antiviral

Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la

ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT

AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul

benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi

B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)

producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare

a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a

constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6

IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat

micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul

tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-

6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza

prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a

produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene

Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu

hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi

cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)

Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile

hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)

Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi

substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de

aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte

arsenalul de preparate antivirale

Bibliografie

1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG

Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash

12632

2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina

hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781

3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea

Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567

4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte

Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-

13 decembrie 2002 96-103

5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare

a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)

Chişinău 2006 p 221-226

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 13: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

199

referitoare la influenţa asupra sistemului kilerilor naturali şi rezistenţei la infecţia virală

Acţiunea alloferonului se realizează icircn concentraţii foarte mici ndash 005-05 ngml Alloferonul se

consideră un inductor al sintezei interferonilor efect caracterizat prin 2 picuri (6 şi 24 ore) icircn

deosebi la 24 ore spre deosebire de alţi interferonoinductori (cicloferon) Proprietăţile de

interferonomimetic şi interferonoinductor sunt importante pentru tratamentul deficienţelor

sistemului kilerilor naturali şi interferonului icircntacirclnite icircn maladiile virale micotice şi oncologice

Alloferonul (intranazal şi subcutan) s-a dovedit efectiv icircn tratamentul infecţiilor virale la

şoricei cauzate de virusul gripei A şi B icircn doze cu mult mai mici icircn comparaţie cu preparatele de

referinţă remantadina şi ribavirina respectiv

Studiul activităţii antitumorale a remarcat proprietatea alloferonului de a potenţa

capacitatea limfocitelor din sacircngele periferic a persoanelor sănătoase de a liza celulele tumorale

acţiune ce nu ceda interferonului alfa Concomitent preparatul a stimulat liza celulelor tumorale

de limfocitele citotoxice al bolnavilor oncologici Efectul era mai manifest asupra NK-celulelor

şi mai marcat la bolnavii cu leucoză acută şi cronică dar mai mică la cei cu limfoame Acţiunea

stimulatoare a alloferonului şi interferonului alfa corela cu citotoxicitatea redusă sau nulă a

limfocitelor Alloferon 1 şi analogii lui 3 şi 4 similar cu interferonul alfa stimulau activitatea

citotoxică a limfocitelor persoanelor sănătoase şi pacienţilor cu maladii oncologice (1)

Allochin alfa este un preparat antiviral ce simulează selectiv factorii imunităţii naturale

Substanţa activă a preparatului este alloferonul oligopeptid sintetic icircn baza peptidului insectelor

veriga principală a protecţiei antivirale (1 20)

Mecanismul de acţiune al preparatului constă din a) stimularea recunoaşterii antigenelor

virale şi celulelor afectate de kilerii naturali (NK) neutrofile şi alte sisteme efectoare ale

imunităţii naturale (icircnăscute) b) stimularea sintezei interferonilor (1 8 11 16 20)

Activarea sistemului kilerilor naturali (NK-celulelor şi NKT-limfocitelor) Allochin

alfa este un stimulator selectiv al activităţii funcţionale a NK-celulelor şi NKT-limfocitelor

limfocite citotoxice ce recunosc şi lizează celulele afectate de virus Aceasta se realizează prin

amplificarea expresiei receptorilor activaţi kiler al NK-celulelor şi activării lor funcţionale

(recunoaşterii celulelor infectate de virus) precum şi majorarea producerii de către acestea a

citokinelor (interferon alfa şi gamma interleukinelor 1 şi 2 (IL-1 IL-2) limfotoxinei) Celulele

NK icircn rezultatul recunoaşterii celulelor-ţintă şi contactului cu ele eliberează din granule

perforine şi gransime Perforimele se infiltrează icircn membrana celulelor afectate şi formează pori

prin care permit gransimelor să pătrundă icircn celulă ca icircn cele din urmă să ducă la liza celulelor

afectate Preparatul contribuia la restabilirea activităţii funcţionale a imunităţii celulare relevată

prin expresia genelor citokinelor cu creşterea producţiei IL-6 IL-10 IL-12 IL-18 E necesar de

menţionat că Allochinul alfa selectiv stimulează activitatea funcţională a NK-celulelor prin

creşterea citotoxicităţii lor dar nu a numărului lor Tot odată preparatul acţionează icircn focarul

infecţiei fără o activare a cascadei reacţiilor imune ale organismului deoarece pentru realizarea

efectului este necesară prezenţa antigenului viral sau a celulei afectate Acest mecanism este

important icircn tratamentul infecţiilor virale (herpetice etc) deoarece virusurile protejeaă celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activităţii T şi NK-celulelor

(1 8 20)

Inducerea sintezei interferonilor Allochin alfa manifestă proprietăţi imunotrope icircn

calitate de cofactor al creşterii producerii INF-gamma de NK-celule INF-alfa de leucocite icircn

focarul infecţiei datorită reacţiei la antigenul viral Astfel inducţia sintezei INF este rezultatul

acţiunii virusului şi nu a allochinului alfa Aceasta este o particularitate specifică a preparatului

cu localizarea acţiunii şi reducerea efectelor sistemice nedorite cauzate de răspunsul nespecific

generalizat constatat la utilizarea preparatelor imunomodulatoare (1 8 20)

Studiile clinice au demonstrat eficacitate allochinului alfa icircn tratamentul şi profilaxia

infecţiilor herpetice (8 10 12 18) infecţiilor cu papilomavirusuri (7 8 11 16 17 20)

hepatitelor virale B şi C ( 6 8 15 22 ) gripei A şi B (1 8 20)

Icircn infecţiile herpetice s-a constatat capacitatea virusurilor herpetice de a proteja celulele

infectate ale gazdei de acţiunea limfocitelor citotoxice prin blocarea activării NK-celulelor şi

200

limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a

contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii

precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn

calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital

herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)

Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col

uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă

de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn

dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor

intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că

allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator

determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine

caracteristice sistemului imun antiviral

Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la

ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT

AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul

benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi

B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)

producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare

a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a

constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6

IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat

micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul

tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-

6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza

prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a

produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene

Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu

hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi

cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)

Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile

hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)

Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi

substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de

aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte

arsenalul de preparate antivirale

Bibliografie

1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG

Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash

12632

2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina

hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781

3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea

Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567

4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte

Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-

13 decembrie 2002 96-103

5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare

a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)

Chişinău 2006 p 221-226

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 14: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

200

limfocitelor T ce determină cronicizarea procesului (8 10 18) Utilizarea allochinului alfa a

contribuit la reducerea duratei frecvenţei şi intensităţii recidivelor cu ameliorarea calităţii vieţii

precum şi creşterea numărului şi activităţii NK-celulelor Autorii recomandă preparatul icircn

calitate de monoterapie sau tratament complex al afecţiunilor herpetice (herpesului genital

herpesului simplex varicelozosterian citomegalic şi Epştein-Bar)

Virusurile papilomei la om se consideră factorul etiologic principal al cancerului ce col

uterin Tratamentul complex cu alloferon şi anume alloferonul 3 (allostatina sub forma externă

de preparat allomedin) a demonstrat o eficacitate icircn 70-98 cazuri şi poate fi recomandat icircn

dermatologie ginecologie şi urologie pentru tratamentul infecţiilor papilomatoase displaziilor

intraepiteliale ale mucoaselor de origine virală candiloamelor etc (8 17 20) S-a demonstrat că

allomedinul (alloferon 3) spre deosebire de allochin alfa manifesta şi un efect antiinflamator

determinat de modificarea reacţiei inflamatoare nespecifice icircrin mecanisme mai fine

caracteristice sistemului imun antiviral

Allochin alfa la tratamentul pacienţilor cu hepatită acută virală B şi C a contribuit la

ameliorarea simptomelor clinice (intoxicaţiei icterului etc) parametrilor biochimici (AlAT

AsAT FA GGTP etc) şi eliminarea markerilor virali (8 22) Autorii consideră că efectul

benefic al preparatului este determinat de activarea sistemului interferonilor şi normalizarea T şi

B-imunităţii expresiei genelor citokinelor (INFalfa INF gamma TNF alfa IL-12 IL-18 IL-8)

producerii INF-gama cu restabilirea activităţii funcţionale a limfocitelor T capacităţii de activare

a sistemului imun şi răspunsului imun după tipul Th-1 La pacienţii cu hepatită virală C s-a

constatat creşterea numărului celor cu ARNm citochinelor INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-6

IL-8 IL-18 icircn comparaţie cu voluntarii Concomitent icircn perioada de acutizare s-a determinat

micşorarea pacienţilor cu ARNm la INF-gamma TNF alfa IL-12 faţă de voluntari Pe fondalul

tratamentului cu allochin alfa se menţinea producerea ARNm INF alfa IL-1 beta IL-2 IL-4 IL-

6 IL-8 IL-18 cu o majorare celui a INF gamma IL-10 Activitatea limfocitelor B se caracteriza

prin capacitatea lor de a creşte sinteza INF alfa IL-1beta IL-4 IL-2 IL-10 iar a Th2 de a

produce IL-4 şi IL-10 ial allochinul alfa stimula expresia acestor gene

Allochinul alfa se recomandă de inclus icircn standardul de tratament al pacienţilor cu

hepatită virală B cronică şi farmacoterapia complexă a hepatitei virale cronice B şi C inclusiv şi

cu INF alfa datorită faptului că stimulează leucopoieza (15)

Substanţele biologic active din insecte au manifestat acţiune antivirală faţă de virusurile

hepatitelor herpesului HIVSIDA etc (4)

Un interes deosebit prezintă cercetarea unor noi medicamente icircn bază de entovironi

substanţe produse de sistemul imun al insectelor ce răspund la infecţia virală Spre deosebire de

aloferoni aceştea manifestă acţiune antivirală directă iar varietatea entovironilor depăşeşte

arsenalul de preparate antivirale

Bibliografie

1 Cernysh SI Kim SI Bekker G Pleskach VA Filatova NA Aniin VB Platonov VG

Bulet P Antiviral and antitumor peptides from insects PNAS 2002 vol99 N20 12628 ndash

12632

2 Cernysh SI Filatova NA Cernysh NS Cytotoxic activity of blow fly Calliphora vicina

hemocytes Journal of Insect Physiology 2004 v50 777-781

3 Ciuhrii M Vernescu S Entomologia la finele secolului XX Lucrările celui de-al II-lea

Congres bdquoDezvoltarea icircn pragul milemiului IIIrdquo Bucureşti 1999 560-567

4 Ciuhrii MTerapii complementare noi bazate pe subsanţe biologic active extrase din insecte

Lucrările simpozionului bdquoPriorităţi icircn dezvoltarea biotehnologiei romacircneştirdquo Tacircrgovişte 12-

13 decembrie 2002 96-103

5 Ghicavicirci V Bacinschi N Preparatele entomologice ndash o nouă direcţie de cercetare şi elaborare

a medicamentelor Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei Ştiinţe medicale 3 (7)

Chişinău 2006 p 221-226

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 15: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

201

6 Беляева НМ Турьянов МХ Рабинович ЭЗ Комбинированная терапия гепатита С

рибавирином и альфа-аллофероном Пособие для врачей М200220с

7 Гайдуков СН и др Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении

папиломавирусных поражений шейки матки Terra Medica 2007 2(46) 44-46

8 Ершов ФИ и др Применение аллокина-альфа в терапии вирусных

инфекций(руководство для врачей) М-Санкт-Петербург 2008

9 Гикавый ВИ и др Фармакологические эффекты энтомологических препаратов

Материалы научно-практической конференцииraquoРавнодействиеraquo Минск 2010 стр57-

61

10Исаков ВА и др Аллокин-альфа в комплексной терапии герпетической инфекции

Terra Medica Nova 2006 31-4

11Ковчур ПИ и др Влияние laquoаллокина-альфаraquo на экспрессию маркеров регуляторных

лимфоцитов Treg у больных с хронической паптломавирусной инфекцией Известия

Самарского научного центра Российской академии наук 200911 1(5) 958-961

12Корягин ВН и др Аллокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса Актуальные

вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии Матернаучно-

практической конф 30 ноября 2007Спб200741-43

13Мальцева АА Изучение молекулярных механизмов антимикробной защиты морской

звезды Asterias Rubens Дисскандбиолнаук 2008

14Маркина Н Лекарства из насекомых 2005

15Мязин Р Г Хабибуллин Э Р Противовирусный препарат Аллокин-альфа как

стимулятор лейкопоэза у больных хроническими вирусными гепатитами B и C

Российском журнале гастроэнтерологии гепатологии колопроктологииraquo 2009т XIX

5 прил 34 тезисы 370 с 98

16Самышева ЕВ и др Опыт применения аллокина-альфа в терапии папиломавирусной

инфекции гениталий у женщин Здравоохранение Дальнего Востока 2010 2(44) 49-51

17Сафонникова НР и др Папиломавирусные инфекции новые подходы к лечению

Terra Medica Nova 2010 231-35

18Тищенко МС и др Лечение больных герпетической инфекцией Terra Medica Nova

2006 440-44

19Черныш СИ Аллокины (цитокиноподобные пептиды насекомых) как модуляторы

иммунного ответа человека и других млекопитающих Russian Journal of Immunology

2004 v9 s1 36

20Черныш СИ Аллокины антивирусные и противоопухолевые препараты нового типа

Х11 национальный конгресс laquoЧеловек и лекарствоraquo М 2005 723

21Черныщ СИ Гордя НА Иммунная система личинок Calliphora vicina (Diptera

calliphoridae) как источник лекарственных вещемтв Журнал эволюционной биохимии и

физиологии 2011 47 6 444-452

22Чешик СГ и др Клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности и

безопасности иммуномодулирующего препарата Аллоферон при остром гепатите В

Сборник тезисов VI Российского Съезда врачей-инфекционистов 29-31 октября 2003г

М 2003 24

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 16: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

202

TRATAMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE LA PACIENŢII DE VAcircRSTĂ

IcircNAINTATĂ

Ina Pogonea Victor Ghicavicirci Lilia Podgurschi

Catedra farmacologie şi farmacologie clinică

USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Treatment of hypertension in elderly population

Antihypertensive treatment contributed to the diminishing of morbidity and mortality in

elderly patients with high systolic and diastolic pressure

Small doses of thiazede diuretics are for election in treatment of hypertension in elderly

population followed by calcium blocking drugs angiotensin ndashconverting enzyme inhibitors

antagonists of angiotensin receptors

Rezumat Terapia antihipertensivă a contribuit la micşorarea morbidităţii şi mortalităţii la pacienţii

vacircrstnici cu presiunea arterială sistolică şi diastolică majorate Dozele mici de diuretice tiazidice

sunt de elecţie icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la persoanele icircn etate după care urmează

preparatele blocantele canalelor de calciu inhibitorii enzimei de conversie antagoniştii

receptorilor angiotenzinici

Hipertensiunea arterială este un sindrom caracterizat prin creşterea presiunii sistolice şi

a celei diastolice peste valorile normale Indicii hipertensiunii arteriale continuă sa crească pe

parcursul vieţii omului atingicircnd valori majore icircn stadiul avansat al vicircrstei După OMS

hipertensiunea arterială se consideră atunci cicircnd presiunea arterială sistolică este gt 140 mm Hg

şisau presiunea arterială diastolică gt 90 mm Hg Clasificarea hipertensiunii arteriale bazată pe

criteriul cantitativ este prezentată icircn următorul tabel

Clasificarea hipertensiunii bazata pe criteriul cantitativ (dupa OMS)

Categoria Sistolică Diastolică

Optimă

Normală

Normal icircnaltă

Hipertensiune grad 1(uşor)

Hipertensiune grad 2 (moderat)

Hipertensiune grad 3 (sever)

Hipertensiune sistolică izolată

lt120 şi

120-129 şisau

130-139

140-159

160-179

gt180

gt140

lt80

80-84

85-89

90-99

100-109

gt110

lt90

Hipertensiunea arterială sistolică izolată (HASI) este cel mai des icircnticirclnită la vacircrstnici

Factorul principal patogenetic constă icircn micşorarea elasticităţii arteriilor icircn urma depunerii

colagenului şi elastinei glucosaminglicanelor calciului Icircn urma micşorării filtraţiei glomerulare

se modifică rolul modulator al sistemului renin-angiotensinic-aldosteron icircn reglarea homeostazei

hidro-saline Aceasta determină sensibilitatea icircnaltă a pacienţilor la sare Icircn vacircrsta icircnaintată este

micşorată sensibilitatea baroreceptorilor reduce numărul şi sensibilitatea β-receptorilor care

contribuie la vasodilataţie Acestea toate icircmpreună cu retenţia hidrosalină duce la vasoconstricţie

(darr RVP)

Hipertensiunea arterială izolată poate fi prezentă din 10 la populaţia icircn vacircrstă de 70

ani şi 24 - la cei de vicircrsta de 80 ani După OMS persoana vacircrstnică se numeşte persoana care a

depăşit vacircrsta de 60 ani La racircndul său persoanele vacircrstnice se clasifică icircn vacircrstnic tacircnăr ndash 60-74

ani vacircrstnic propriu-zis ndash 75-85 ani şi vacircrstnic bătracircn - gt 85 ani Incidenţa hipertensiunii

arteriale la populaţia vacircrstnică este de peste 70 sau chiar mai mult in ţările europene [9]

Au fost determinate următoarele particularităţi ale manifestării HTA la vacircrstnici

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 17: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

203

1Des icircnticirclnită icircn special forma sistolică izolată

2Durata lungă

3Insuficienţa funcţională a SNC cardiacă renală cu multiple complicaţiiinsult infarct

miocardic insuficienţă cardiacă etc

4Hemodinamica de tip hipochinetic

5creşterea rezistenţei vasculare periferice

6La vacircrstnici des apare hipertensiunea bdquohalatului albrdquo şi pseudohipertensiune

7Reacţii ortostatice dese

8Prezentţa dereglărilor metabolice dese (dislipidemii diabet yaharat guta etc)

Hipertensiunea arterială la persoanele icircn vacircrstă trebuie tratată tot aticirct de insistent ca şi la

ceilalţi pacienţi Cu toate că picircnă nu demult se considera că hipertensiunea arterială la senili (ex

170100 mm Hg) este favorabilă pentru o perfuzie mai bună a organelor interne acum persistă

conceptul că este mult mai eficace să tratezi şi să normalizezi tensiunea arterială la bătracircni decicirct

să n-o tratezi Desigur icircn vicircrsta icircnaintată trebuie să se ia icircn consideraţie prezenţa unor afecţiuni

ale vaselor cerebrale de etiologie aterosclerotică fapt care impune o micşorare lentă şi atentă a

indicilor tensiunii arteriale Totuşi ţinicircnd cont de factorii individali ai fiecărui pacient se impune

o tendinţă de a normaliza indicii tensiunii arteriale la toate grupele de pacienţi indiferent de

vacircrstă

S-a demonstrat că utlizarea medicaţiei antihipertensive la persoanele senile reduce

esenţial accidentele cardio-vasculare atacul cerebro-vascular şi insuficienţa cardiacă [2]

Tratamentul hipertensiunii arteriale se icircncepe cu reducerea greutăţii corporale (alimente

cu un conţinut scazut icircn calorii şi grasimi precum şi alimente bogate icircn amidon şi fibre)

reducerea consumului de sare renunţarea la fumat evitarea cafeinei şi alcoolului efectuarea

regulată a exerciţiilor fizice şi evitarea condiţiilor stresante (persoanele active au un risc cu 50

mai scăzut de a face hipertensiune arteriala faţă de persoanele sedentare)

Ghidul pentru managementul HTA al Societăţii Europene de Cardiologie din 2007

recomandă utilizarea a 6 grupe de preparate medicamentoase antihipertensive

1 diuretice

2 beta-blocante

3 alfa-blocante

4 inhibitorii enzimei de conversie

5 antagoniştii receptorilor angiotensinici

6 antagoniştii de Calciu

Icircn vicircrsta icircnaintată hipertensiunea arterială cedează bine la administrarea dozelor mici de

diuretice tiazidice (care sunt de prima linie) inhibitorilor enzimei de conversie sau antagoniştilor

receptorilor angiotensinici Blocantele canalelor de calciu cauzează un efect antihipertensiv

puternic din care cauză aceste preparate sunt pe larg aplicate la persoanele de vicircrsta a 3-ea [3]

Se consideră că la pacienţii vacircrstnici hipertensivi fără careva complicaţii de elecţie este

administrarea dozelor mici de diuretice tiazidice blocantelor canalelor de calciu antagoniştilor

receptorilor angiotensinici inhibitorilor enzimei de conversie icircn monoterapie care se consideră

efectivă la 13 din pacienţi S-a observat că administrarea cronică a clortalidonului la vacircrstnici cu

hipertensiune arterială izolată a dus la mărirea duratei de viaţă comparativ cu cei care nu au

administrat acest preparat [7]

Dacă unul din aceste preparate utilizate icircn monoterapie este ineficace atunci se

recomandată substituirea lui cu un alt preparat dintre cele enumerate mai sus

De cele mai dese ori este mult mai preferabilă administrarea unei combinaţii din căteva

preparate decicirct monoterapia astfel micşoricircnd icircn acelaş timp şi riscul apariţiei reacţiilor adverse

Administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive este binevenită la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai maire de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100 mm Hg

[4]

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 18: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

204

Asocieri de preparate antihipertensive recomandate cu prioritate sunt

1 diuretice tiazidice+ antagoniştii receptorilor angiotenzinici

2 diuretice tiazidice + blocantele canalelor de calciu

3 diuretice tiazidice+ inhibitorii enzimei de conversie

4 antagoniştii receptorilor angiotenzinici + blocantele canalelor de calciu

5 blocantele canalelor de calciu +beta-adrenoblocante

6 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

La vacircrstnici se consideră eficace combinaţia dintre următoarele preparate

1 blocantele canalelor de calciu + inhibitorii enzimei de conversie

2 blocantele canalelor de calciu + antagoniştii recetorilor angiotenzinici

3 blocantele canalelor de calciu + doze mici de diuretice

4 inhibitorii enzimei de conversie + doze mici de diuretice

5 antagoniştii recetorilor angiotenzinici + doze mici de diuretice

6 o combinaţie din 3 preparate inhibitorii enzimei de conversieantagoniştii

receptorilor angiotenzinici doze mici de diuretice şi blocantele canalelor de calciu

Mai jos prezentăm preparatele grupelor sus numite care se recomandă de a fi utilizate

mai frecvent

inhibitorii enzimei de conversie enalapril lisinopril ramipril trandolapril

antagoniştii receptorilor angiotenzinici losartan valsartan candesartan irbesartan

blocantele canalelor de calciu amlodipina felodipina diltiazem verapamil

diuretice triamterenhidrochlorotiazida

spironolactona indapamida clortalidon

E de menţionat faptul că la persoanele icircn etate tratamentul hipertensiunii arteriale trebuie

de startat cu cele mai mici posibile doze de medicamentee cu creşterea graduală a dozei

dependenţă de răspuns [1]

Se consideră preparate de prima alegere cele care corespund următoarelor criterii

1 Administrarea preparatelor o dată sau de două ori pe zi

2 Durata lungă de acţiune (24 ore şi mai mult)

3 Preţul accesibil comparativ cu alte medicamente cu aceiaşi eficacitate

Remediile cu acţiune asupra SNC exemplu rezerpina metildopa clonidina sunt relativ

contraindicate icircn hipertensiunea la vacircrstnici

Persoanele care suferă concomitent de diabet zaharat boli renale sau boli

cardiovasculare necesita un tratament mai intensiv deoarece riscul dezvoltarii de complicatii

este mai mare

Deoarece hipertensiunea arterială la vacircrstnici este des aasociată de insuficienţa cardiacă

ateroscleroză bradicardie afecţiuni pulmonare obstructive diabet zaharat szlig-adrenoblocantele

sunt contraindicate sau se administrează la necesitate cu mare precauţie [6] La fel cu mare

precauţie se administrează şi α-adrenoblocantele fapt datorat inducerii frecvente a hipotensiunii

posturale care poate duce la sincope şi fracturi Aşa dar administrarea α-adrenoblocantelor

poate creşte riscul apariţiei insuficienţei cardiace congestive [8] Conchidem că α-

adrenoblocantele szlig-adrenoblocantele sau αszlig-adrenoblocantele se indică numai la necesitate[5]

La vacircrstnici scăderea TA trebuie să fie efectuată treptat cu 30 (scăderea mai pronunţată

se efectuează numai icircn cazurile de urgenţa astm cardiac disecţia aortei etc)

Icircnainte de iniţierea tratamentului antihipertensiv la vacircrstnici este obligatoriu un control

de rutină a unor date de laborator cum ar fi analiza urinei pentru a depista afectarea renală

(albuminuriamicroalbuminuria) analiza de sacircnge pentru a examina creatinina potasiul

colesterolul total LDL HDL şi trigliceridele determinarea glicemiei şi efectuarea ECG [1]

Prognosticul pacienţilor ce suferă de hipertensiune arteriala depinde de durata evoluţiei

severitatea şi bolile asociate cum ar fi diabetul zaharat ateroscleroza insuficienţa renală şi

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 19: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

205

cardiacă care cresc riscurile complicaţiilor oftalmologice neurologice renale şi cardiace Dacă

hipertensiunea arteriala este tratată adecvat prognosticul este mult mai favorabil

Astfel icircn concluzie putem menţiona că icircn tratamentul hipertensiunii arteriale la vărstnici

trebuie e necesar de a lua icircn consideraţie următoarele

1 tratamentul obligatoriu al tensiunii arteriale sistolice izolate

2 utilizarea diureticelor tiazidice ca preparate de linia I tratamentul de linia II să se bazeze

pe factorii de risc şi maladiile coexistente (selectarea individuală reieşind din

polimorbiditate)

3 administrarea a două sau mai multe medicamente antihipertensive la pacienţii cu

tensiunea sistolică mai mai mare de 160 mmHg sau presiunea diastolică mai mare de 100

mm Hg

4 iniţierea tratamentului hipertensiunii arteriale cu cele mai mici posibile doze de

medicamente cu creşterea graduală a dozei dependentă de răspuns pentru ievitarea

hipotensiunii ortostatice

dozele iniţiale trebuie reduse de 2 ori faţă de cele la adulţi tineri

5 lipsa recomandărilor medicamentoase concrete (standarde) pentru pacienţii vacircstnici

terapia pentru aceştea fiind dictată de comorbidităţiile existente

6 micşorarea masei corporale reducerea cantităţii de sare ndash cerinţe principale icircn terapia

antihipertensivă la vacircrstnici bullaceasta fiind după posibilităţi asociată cu metode

nemedicamentoase

Bibliografie

1 Aronow WS Fleg JL Pepine CJ et al ACCFAHA 2011 Expert Consensus Document

on Hypertension in the Elderly A Report of the American College of Cardiology

Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents Developed in

Collaboration With the American Academy of Neurology American Geriatrics Society

American Society for Preventive Cardiology American Society of Hypertension

American Society of Nephrology Association of Black Cardiologists and European

Society of Hypertension J Am Coll Cardiol May 17 201157(20)2037-114

2 Aronow WS Treatment of hypertension in the elderly Geriatrics 2008 Oct63(10)21-5

3 Hansson L Hedner T Lund-Johansen P Kjeldsen SE Lindholm LH Syvertsen JO et al

Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-

blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension the Nordic Diltiazem

(NORDIL) study Lancet Jul 29 2000356(9227)359-65)

4 Chobanian AV Bakris GL Black HR Cushman WC Green LA Izzo JL Jr et al

Seventh report of the Joint National Committee on Prevention Detection Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure Hypertension 2003421206-52

5 Manning G Millar-Craig MW Review calcium antagonists and diuretics a useful

combination in the management of hypertension J Hum Hypertens 1996 10 441ndash442

6 Messerli FH Grossman E Golgbou -blockers efficacious as first-line therapy

for hypertension in the elderly a systematic review JAMA 1998 279 1903ndash1907

7 Kostis JB Cabrera J Cheng JQ et al Association between chlorthalidone treatment of

systolic hypertension and long-term survival JAMA Dec 21 2011306(23)2588-93

8 The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research

Group Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin

vschlorthalidone the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart

Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2000 283 1967ndash1975

9 Triantafyllou A Douma S Petidis K et al ndashPrevalence awareness treatment and control

of hypertension in an elderly population in Greece Rural and Remote Health 10 (online)

2010 1225

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 20: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

206

NEAMON-HEPA CAPSULE

PREPARAT MEDICAMENTOS COMBINAT INDIGEN

IcircN TRATAMENTUL HEPATITELOR VIRALE CRONICE ŞI CIROZEI HEPATICE

Vladimir Valica1 Sergiu Parii

1 Liliana Rusnac

1

Tatiana Petrova2 Pavel Golovin

1 Mihail Todiraş

1

1 USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Centrul Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului

2 IcircM Eurofarmaco SA

Elaborarea şi implementarea preparatului Neamon-hepa a fost posibilă datorită

cercetărilor ştiinţifice a regretatului profesor Boris Parii

Summary

Neamon-hepa capsules combined indigenous medical preparation

in the treatment of chronic hepatitis and liver cirrhosis

The combination drug Neamon-hepa capsules elaborated at the Scientific Center of Drug

Research from SUMP bdquoNicolae Testemiţanurdquo contains active principles arginine aspartate

spironolactone and BioR and can be used for treatement of viral hepatitis and hepatic cirrhosis

The drug possesses polifunctional action multidirectional spectrum of activity and a complex

therapeutic effect

Rezumat

Preparatul medicamentos combinat Neamon-hepa capsule elaborat icircn cadrul Centrului

Ştiinţific icircn Domeniul Medicamentului al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo conţine principiile

active aspartat de arginină spironolacton BioR şi se recomandă a fi utilizat icircn tratamentul

hepatitelor virale cronice şi a cirozei virale Preparatul posedă acţiune polifuncţională un spectru

de acţiune multidirecţionat şi este destinat să asigure un efect terapeutic complex

Introducere

Problematica hepatitelor virale şi a cirozei hepatice pentru Republica Moldova rămacircne icircn

centrul atenţiei prin prevalenţă posibilităţi evolutive şi costurile legate de diagnostic şi

tratament Icircn ultimii ani tendinţa de creştere a morbidităţii şi mortalităţii prin ciroză hepatică a

devenit evidentă şi se discută tot mai frecvent despre noi strategii terapeutice icircmbunătăţirea

monitorizării terapiei identificarea de factori predictivi ai răspunsului la tratament sau legaţi de

durata optimă a medicaţiei [12]

Icircn prezent icircn terapia şi reabilitarea complexă a pacienţilor cu ciroză hepatică sunt

utilizate preparate imunotrope cu rol de stimulare a forţelor de protecţie a organismului care

totodată promovează şi efecte antioxidante antimicrobiene antistresorii etc Printre acestea

sunt de menţionat preparatele policomponente cu conţinut de aminoacizi şi extracte vegetale

suplimente nutritive cu conţinut de microelemente [23] Icircn acelaşi timp tratamentul tradiţional

actual nu este suficient pentru instalarea unei remisiuni stabile şi durabile [456] Aceasta a

determinat interesul multor cercetători icircn utilizarea unor medicamente care să contribuie la

icircncetinirea progresării cirozei şi ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor

Icircn acest sens a fost conceput preparatul combinat Neamon-hepa capsule care conţine

următoarele principii active aspartatul de arginină 4500 mg spironolactona 240 mg şi BioR 90

mg substanţe auxiliare lactoză anhidră amidon de cartofi celuloză microcristalină stearat de

magneziu icircn cantităţi bine stabilite pentru prima dată propuse sub forma unei combinaţii de

medicament Elaborarea produsului medicamentos a avut loc icircn cadrul Proiectului de Inovare şi

Transfer Tehnologic al AŞM bdquoImplementarea icircn practica medicală a capsulelor Neamon-hepa

pentru tratamentul şi profilaxia cirozei hepaticerdquo la Centrul Ştiinţific icircn Domeniul

Medicamentului (CŞDM) al USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo cofinanţator şi producător SA

Eurofarmaco [4]

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 21: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

207

Aspartatul de arginină a stat la bază datorită faptului că stimulează metabolismul celular

şi al ureei contribuie la neutralizarea şi eliminarea amoniacului reglează nivelul zahărului icircn

sacircnge Manifestă acţiune nootropă şi antiamnezică preacircntacircmpină modificările metabolice ale

aminoacizilor mediatori creşte fosforilarea proteinelor icircn SNC Arginina se foloseşte icircn

tratamentul şi profilaxia encefalopatiei hepatice cauzate de surplusul de amoniac icircn creier [78]

BioR este un preparat obţinut prin extragere şi fracţionare din biomasa tulpinei algei

cianofite Spirulina platensis (Nordst) Geitl Prezenţa icircn componenţa lui a aminoacizilor

oligopeptidelor şi a microelementelor Mn Fe Zn Cu Se Cr etc stimulează procesele de

regenerare a ţesuturilor şi influenţează pozitiv asupra imunităţii celulare şi humorale De

asemenea manifestă acţiune antivirală icircn urma icircmpiedicării pătrunderii virusului icircn celulă fapt

important icircn ciroza hepatică şi hepatitele de etiologie virală [9]

Spironolactona reprezintă un produs medicamentos diuretic ce economiseşte potasiul

Este un antagonist specific al aldosteronului legacircndu-se competitiv cu receptorii acestuia la

nivelul tubilor contorţi distali Stimulează excreţia ionilor de sodiu şi apă icircn schimbul celor de

potasiu magneziu şi hidrogen Are efect diuretic şi antihipertensiv Spironolactona este unul din

cele mai eficiente diuretice ce menţin ionii de kaliu icircn celule [10]

Scopul cercetărilor constă icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa icircn cadrul

investigaţiilor preclinice de laborator şi aprecierea eficacităţii remediului la pacienţi cu afectiuni

hepatice cronice

Material si metode

1 Elaborarea formei medicamentoase

Modul de preparare a formei farmaceutice Neamon-hepa capsule 834mg N30 a fost

elaborat la Laboratorul Tehnologie Farmaceutică şi Transfer Tehnologic al CŞDM componentul

activ BioR a fost elaborat la Institutul de Microbiologie şi Biotehnologie al AŞM Au fost

respectate următoarele etape cercetarea materiei prime şi excipienţilor uscarea componentelor

cernute cacircntărirea şi măsurarea volumului componentelor impregnarea lactozei cu sol BioR

uscarea lactozei cu BioR şi pulverizarea amestecului uscat pregătirea mixurilor I

(spironolactonă lactoză anhidră icircn raport 12) II (se amestecă mixul I cu lactoza impregnată cu

BioR) III (se amestecă mixul II amidon de porumb celuloză microcristalină stearat de

magneziu) IV- final ( se amestecă mixul III cu aspartat de L-arginină uscată) condiţionarea icircn

capsule ambalarea capsulelor icircn ambalaj primar (flacoane) amplasarea ambalajului primar icircn

ambalaj secundar ambalarea colectivă Conţinutul capsulei reprezintă pulbere de culoare albă

cu nuanţă gălbuie şi miros caracteristic slab (fig 1)

Fig1 Neamon-hepa capsule

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 22: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

208

2 Investigaţii experimentale preclinice

Cercetările toxico-farmacologice au fost efectuate pe şoricei şi şobolani de laborator

Toxicitatea acută a fost testată la 250 şoricei de linia C57Bl6 de ambele genuri cu vacircrsta

12-16 săptămacircni

Modelarea hepatitei cronice s-a efectuat pe şoareci de laborator (linia C57Bl6) masculi cu

vacircrsta de 12 săptămacircni şi greutatea corporală 27-30 gr la iniţierea studiului

Administrarea Neamon-hepa Conţinutul unei capsule (834 mg) a fost diluat iniţial icircn 42

ml etanol (pentru a asigura solubilitatea spironolactonei) apoi adăugat la apa potabilă (2500 ml

pentru Neamon-hepa 100 mgkg) Doza de Neamon-hepa administrată a fost calculată reieşind

din volumul mediu de apă băută zilnic care a fost aproximativ 03 mlg masă corporală

Animalele au fost tratate cu Neamon-hepa icircn dozele 10 50 şi 100 mgkg pe tot parcursul

experimentului cu icircnlocuirea zilnică a lichidului băut

Modelarea hepatitei toxice şi colectarea probelor Animalele au fost tratate cronic cu

CCl4 (Sigma) 1 mlkg diluat icircn volum egal cu ulei de susan (Sigma) administrat subcutanat de 2

ori pe săptămacircnă timp de 3 săptămacircni Icircn ziua a 5-a de la ultima tratare cu CCl4 animalele au fost

sacrificate Masa corporală a fost monitorizată săptămacircnal După decapitare au fost rapid

prelevate sacircngele şi ficatul icircn icircntregime care a fost cacircntărit divizat icircn mai multe fragmente şi

stocate conform cerinţelor protocolare ale parametrilor urmăriţi

Din ser s-au dozat activitatea AlAT AsAT fosfataza alcalină (FA) şi bilirubina totală

apreciate cu ajutorul sistemului Beckman Synchron LX (Beckman Coulter Villepinte France)

lactatdehidrogenaza (LDH)- apreciată prin metoda Bergmeyer amp Bernt

Cercetările asupra efectului antioxidant al prepartului Neamon-hepa au fost efectuate icircn

cadrul Laboratorului de Biochimie LCCŞ al USMF bdquoNicolae Testemiţanurdquo Au fost evaluaţi

următorii indici hidroxiperoxizii lipidelor dialdehida malonică oxidul nitric carnozina

enzimele anitoxidante glutationperoxidaza glutationreductaza SOD catalaza

3Investigaţii clinice

Cercetarea clinică a fost efectuată la IMSP Spitalul Clinic Republican (SCR) Catedra

Medicină Internă Nr 4 (investigator principal - Vlada-Tatiana Dumbrava prof univ) şi IMSP

Spitalul Republican de Boli Infecţioase (SBI) bdquoToma Ciorbărdquo Catedra Boli Infecţioase FECMF

(investigator principal - Victor Pacircntea prof univ) Studiul clinic a fost aprobat de către Agenţia

Medicamentului Comisia Naţională de Etică şi Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Monitorizarea desfăşurării studiului clinic a fost efectuată de personalul Laboratorului Evaluare

Preclinică şi Clinică a Medicamentelor al CŞDM Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul

informativ scris al pacienţilor

Studiul clinic s-a efectuat conform protocolului elaborat pe un lot 55 pacienţi (bărbaţi şi

femei vicircrsta 18-61 ani) cu hepatite virale cronice tip B C D şi ciroză hepatică de etiologie

virală tip BD stadiul Child-Pugh A (grupul I) Selectarea participanţilor a avut loc respecticircnd

criteriile de includereexcludere icircn studiul clinic Lotul martor 30 pacienţi (grupul II)

Pacienţii au fost supuşi unui examen clinic instrumental şi de laborator determinarea

evoluţiei sindroamelor clinice hepatice semnelor de hipertensiune portală a indicilor biochimici

de citoliză colestază şi hepatopriv monitorizarea echografică a dimensiunilor ficatului splinei

vportae vlienalis şi a indicilor sistemului de peroxidare a lipidelor pacircnă şi după efectuarea

tratamentului Toate investigaţiile s-au efectuat cu acordul informativ scris al pacienţilor

Icircn conformitate cu protocolul studiului clinic pacienţii din grupa de studiu (I) au primit

tratamentul de bază icircn asociere cu preparatul medicamentos a cicircte 1 capsulă (834 mg) o dată icircn

zi dimineaţa timp de 30 zile Bolnavii din grupa martor (II) au primit doar terapia de bază

(vitamine din grupul B C riboxină pentoxifilină dezintoxicante etc)

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 23: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

209

Rezultate preclinice

Efectele medicamentului la animalele intacte

Pe parcursul tratamentului cu remediul Neamon-hepa n-au fost observate schimbări

esenţiale icircn comportamentul animalelor şi icircn dinamica masei corporale Determinarea greutăţii

ficatului la sacrificare a stabilit că raportul dintre masa ficatului şi masa corporală nu diferă la

animalele tratate cu Neamon-hepa de cele netratate Investigarea nivelului seric al enzimelor

citolizei a arătat o uşoară diminuare nesemnificativă ale AlAT AsAT precum şi ale fosfatazei

alcaline şi bilirubinei totale la animalele tratate cu Neamon-hepa icircndeosebi la cele care au

consumat doza 100 mgkg Totodată s-a constatat că preparatul nu modifică concentraţiile serice

ale colesterolului şi lactatdehidrogenazei

Manifestările hepatitei toxice induse cu CCl4

Expunerea animalelor la intoxicaţia cronică cu xenobioticul hepatotrop CCl4 a decelat

modificări semnificative a tuturor parametrilor investigaţi Astfel a scăzut icircn dinamică masa

corporală a crescut substanţial greutatea ficatului fapt ce a augmentat de circa 2 ori raportul

ficatmasă corporală comparativ cu lotul de referinţă A crescut dramatic activitatea enzimelor

hepatocitolizei AlAT şi AsAT de circa 23 şi 9 ori respectiv FA de circa 3 ori iar LDH şi nivelul

colesterolului seric sau dublat La fel icircn serul prelevat de la animalele expuse intoxicaţiei

cronice cu CCl4 s-a atestat o augmentare de circa 3 ori a bilirubinei totale Acest teren biologic

profund alterat a servit drept model icircn investigarea acţiunii preparatului Neamon-hepa

Efectele icircn tratamentul hepatitei toxice

Tratamentul cu Neamon-hepa a redus declinul masei corporale induse de CCl4 S-a

constatat ca ameliorarea declinului greutăţii corporale a fost icircn corelaţie directă cu doza aplicată

de Neamon-hepa Totodată s-a constatat o diminuare progresivă a masei ficatului Astfel icircn

lotul tratat cu Neamon-hepa 100 mgkg indicele ficatmasa corporală s-a redus aproximativ de 2

ori comparativ cu lotul intoxicat care nu a consumat Neamon-hepa

Icircn serul prelevat de la animalele care au fost tratate cu doza maximală de Neamon-hepa a

scăzut de 2 ori nivelul bilirubinei totale s-a mixorat de circa 2 ori activitatea enzimelor citolizei

AlAT şi AsAT Simultan Neamon-hepa 100 mgkg a diminuat cu 35 activitatea fosfatazei

alcaline lactatdehidrogenazei cu 45 şi nivelul colesterolului seric cu circa 30

La animalele tratate cu CCl4 s-a micşorat activiteatea superoxiddismutazei (SOD)

catalazei glutationperoxidazei cu 521 574 şi 666 respectiv iar nivelul acidului

tiobarbituric a crescut de 2 ori Tratamentul concomitent cu Neamon-hepa icircntr-o maniera doza

dependenta a preacircntacircmpinat modificările acestor indici La lotul de animale care a consumat

zilnic 100 mgkg s-a constatat o sporire cu 65 a nivelului SOD cu 55 a catalazei şi cu circa

30 a glutationperoxidazei iar nivelul acidului tiobarbituric s-a redus substanţial atacirct icircn plasmă

cacirct şi icircn ficat

Rezultate clinice

Simptomele clinice icircn loturile I şi II au evaluat diferit La toţi pacienţii cu ciroză hepatita

de etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A cărora li s-a administrat prepapatul studiat s-a

constatat o evoluţie pozitivă a sindroamelor clinice icircn comparaţie cu grupul martor S-a ameliorat

sindromul edematos (grupul I iniţial au fost prezente la 98 pacienţi după tratament - la 10

grupul II iniţial au fost prezente la 80 pacienţi după tratament-la 30) sindromul ascitic

(grupul I iniţial ascita a fost constatată la 20 pacienţi după tratament-la 10 grupul II iniţial -

25 pacienţi după tratament - la 20) şi a diminuat sindromul astenic (grupul I iniţial

determinat la 100 pacienţi după tratament - la 50 grupul II iniţial - 100 pacienţi după

tratament - la 65)

Icircn grupul I s-a determinat o diminuare a dimensiunilor ficatului lobul drept de la

142plusmn045 cm la 133plusmn037 cm lobul stacircng de la 864plusmn03 la 78plusmn021 cm s-a constatat

diminuarea splinei de la 160plusmn085 la 143plusmn081 cm a v portae de la 127plusmn006 la 112plusmn006 cm

şi vlienalis de la 11plusmn008 la 087plusmn007 cm Icircn grupul II rezultatele sunt următoarele lobul drept

de la 142plusmn23 cm la 139plusmn21 cm lobul sticircng de la 79plusmn24 la 76plusmn098 cm s-a constatat

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 24: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

210

diminuarea splinei de la 162plusmn075 la 146plusmn071 cm a venei portae de la 126plusmn010 picircnă la

121plusmn008 cm şi a venei splenice de la 114plusmn002 la 098plusmn003 cm

Tratamentul administrat a influienţat benefic şi evoluţia indicilor biochimici la pacienţii

cu ciroză hepatică S-a apreciat scăderea indicilor sindromului citolitic prin micşorarea activităţii

AlAT de la 690plusmn139 pacircnă la 525plusmn642 Ul (grupul II de la 697plusmn116 picircnă la 624plusmn599) a

AsAT de la 8508plusmn144 pacircnă la 542plusmn59 Ul (grupul II de la 798plusmn95 picircnă la 687plusmn52) S-a

ameliorat sindromul hepatodepresiv indicele protrombinic s-a majorat de la 705plusmn25 pacircnă la

764 plusmn25 (grupul II de la 717plusmn48 gl pacircnă la 746plusmn27 gl) s-a constatat tendinţa de creştere

a proteinei totale de la 724plusmn29 pacircnă la 764plusmn21gl (grupul II de la 705plusmn42 pacircnă la 749plusmn380

gl) şi a albuminelor

Icircn urma terapiei efectuate icircn grupul de bază (I) s-au icircmbunătăţit parametrii sindromului

colestatic bilirubina s-a micşorat de la 209plusmn27 pacircnă la 195plusmn21 mcmoll (grupul II de la

199plusmn17 pacircnă la 193plusmn299) fosfataza alcalină a scăzut de la 1216plusmn113 pacircnă la 1055plusmn683 Ul

(grupul II de la 39plusmn07 pacircnă la 402plusmn13) GGTP s-a redus de la 562plusmn92 la 4551plusmn6 Ul

(grupul II de la 539plusmn65 pacircnă la 495plusmn569) De asemenea sa determinat o icircmbunătăţire a

indicilor colesterolului şi a parametrilor hematologici-hemoglobina trombocitelor etc

Veridicitate statistic semnificativă plt005 s-a constatată la icircn cazul AlAT AsAT

protrombinei şi ale dimensiunilor venei lienalis

Rezultatele indică faptul că la pacienţii din lotul martor care au primit numai terapia de

bază evoluţia pozitivă a manifestărilor clinice şi a indicilor de laborator nu este atacirct de sugestivă

icircndeosebi a indicilor de hipertensiune portală şi a sindromului de citoliză ca icircn cazul pacienţilor

din grupul martor

Investigarea biochimică a enzimelor anitoxidante şi ale hidroxiperoxizilor lipidelor a

constatat o ameliorare substanţială a indicilor stresului oxidativ la pacienţii din grupul tratat cu

produsul studiat Cercetările au confirmat efectul antioxidant al preparatului Neamon-hepa

stabilit şi icircn cazul experimentelor preclinice

Testările au stabilit o ameliorare icircn sistemul antioxidant manifestat prin majorarea

veridică a SOD iniţial - 1096plusmn235 Ug după tratament - 1199plusmn306 Ug şi ceruloplasminei

iniţial - 243plusmn17 mgl după tratament - 316plusmn114 (plt005) cacirct şi o creştere a activităţii

antioxidante totale a catalazei şi Zn la pacienţii trataţi cu Neamon-hepa Totodată s-a constatat

şi micşorarea indicilor pro-oxidanti cum ar fi dialdehida malonică şi reducerea activităţii

hidroperoxizilor lipidici

Astfel icircn studiul realizat la pacienţii cu hepatite virale cronice şi ciroză hepatică de

etiologie virală B şi D stadiul Child-Pugh A s-a apreciat o evoluţie favorabilă a sindroamelor

clinice de bază asteno-vegetativ dispeptic dolor De asemenea s-a produs ameliorarea

parametrilor biologici cu micşorarea intensităţii sindromului citolitic colestatic hepatopriv

Reacţii alergice efecte adverse şi complicaţii pe durata studiului la pacienţii trataţi cu

Neamon-hepa nu s-au constatat Toţi subiecţii participanţi icircn investigaţia clinică au finalizat

administrarea preparatului cercetat conform protocolului de cercetare compatibilitatea şi

toleranţa tratamentului fiind icircnaltă

Concluzii

1 Cercetările farmaceutice demonstrează selectarea formei farmaceutice adecvate şi

procedeelor farmacotehnologice corecte

2 Experienţele preclinice au evidenţiat faptul că icircn cadrul tratamentului cu Neamon-hepa

contracarează intensitatea citolizei reduce componentul inflamator ameliorează

metabolismul lipidic şi circulaţia intrahepatică a bilei la animale care au suportat

intoxicaţie cronica cu CCl4

3 Datele obţinute icircn studiul clinic indică că icircn tratamentul hepatitelor cronice de origine

virală BC şi D şi icircn tratamentul cirozei hepatice de etiologie virală B şi D stadiul Child-

Pugh A este indicat preparatul medicamentos Neamon-hepa caracterizat prin proprietatea

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 25: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

211

sa de hepatoprotecţie evidenţiată prin ameliorarea capacităţii funcţionale hepatice

(icircmbunătăţirea indicilor citolitici) precum şi reducerea nivelului de hipertensiune portală

4 Rezultatele administrării preparatului medicamentos combinat Neamon-hepa cu terapia

standard este superioară administrării numai a tratamentului de bază Acest fapt este

benefic atacirct din punct de vedere clinic (doze mai mici şi numărul redus de substanţe

medicamentoase administrate lipsa efectelor adverse efect sinergic al substanţelor

active) cacirct şi economic

Bibliografie

1 Spicircnu C Iarovoi P Vracircnceanu-Beneş AM şa Programul Naţional de combatere a

hepatitelor virale B C şi D icircn Republica Moldova Akademos 20091(12)76-80

2 Hepatologie bazată pe dovezi Ghid practic naţional Sub redacţia V-T Dumbrava

Chişinău 2005 334 p

3 Moore KP Aithal GP Guidelines on the management of ascites in cirrhosis Gut 2006

Oct55 Suppl 6vi1-12

4 Parii B Valica V Rusnac L Parii S Some directions of pharmaceutical industry

development in Republic of Moldova Cruierul medical Nr 1-2009 P61-66

5 Runyon B A Management of adult patients with ascites due to cirrhosis Hepatology

200439841ndash56

6 Matcovschi C Procopişin V Parii B Ghid farmacoterapeutic Chişinău 2006 1157 p

7 Tajiri K Miyakawa H Izumi N et al Systemic hypotension and diuresis by L-arginine

in cirrhotic patients with ascites role of nitric oxide Hepatology 199522(5)1430-5

8 Kakumitsu S Shijo H Yokoyama M et al Effects of L-arginine on the systemic

mesenteric and hepatic circulation in patients with cirrhosis Hepatology

199827(2)377-82

9 Rudic V Bio R Studii biomedicale si clinice Chisinau2007 375 p

10 Santos J Planas R Pardo A et al Spironolactone alone or in combination with

furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis A randomized

comparative study of efficacy and safety J Hepatol 200339187ndash92

UNELE PARTICULARITĂŢI FARMACOLOGICE ALE ACIDULUI HIALURONIC

Veaceslav Gonciar1 Corina Scutari

1 Rodica Peredelcu

1 Vasile Cazacu

1

Cristina Popa1 Oleg Scutari

2

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică1 Dispensarul Dermatovenerologic Municipal

2

Summary

Some pharmacological aspects of hyaluronic acid Hyaluronic acid can be recommended as a drug for external and parenteral use as a

rheological inflammatory protective proliferative immunomodulatory remedy for stimulating

the synthesis of hemoglobin and as an auxiliary pharmaceutical substance for topical use Ever-

growing needs of AH for pharmaceutical and cosmetic properties require pharmacological

investigations and new clinical studies of the AH as auxiliary pharmaceutical substance for the

elaboration of medicinal forms in association with other active substances

Rezumat

Acidul hialuronic (AH) este recomandat ca remediu medicamentos cu proprietăți reologice antiinflamatoare protective proliferative imunomodulatoare pentru stimularea

sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de excipient pentru uz topic Necesităţile mereu crescacircnde de

AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii icircn scopul cercetărilor proprietăţilor

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 26: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

212

farmacologice noi testării clinice a AH icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

elaborarea formelor medicamentoase icircn asociaţie cu alte substanţe active

Acidul hialuronic (AH) este un compus ubicvitar icircn ţesuturile organismelor animale

constituind substanţa de baza a ţesutului conjunctiv matricea extracelulară şi citoscheletul

Structura chimică şi stereometrică a moleculei masa moleculară mare viscozitatea mare a

soluţiei elasticitatea hidrofilia prezenţa pe membrana celulară a receptorilor specifici determină

şi calităţile biologice ale acidului hialuronic Graţie acestor calităţi AH are diverse funcţii

biologice participarea icircn procesele de embriogeneză şi morfogeneză relaţiile şi comunicarea

intercelulară rezistenţa mecanică a ţesuturilor retenţia apei transportul şi metabolismul

substanţelor micşorarea forţei de frecare icircn sistemele biomecanice formarea şi menţinerea

structurilor transparente ale ochiului formarea şi funcţia cartilajelor permeabilitatea

membranelor biologice inclusiv şi a pereţilor vasculari [3]

Prima comunicare despre capacitatea extractului din testicule bovine de a majora

permeabilitatea ţesuturilor a fost făcută de F Duran-Reynals icircn 1928 pe care l-a numit factorul

de răspacircndire (engl spreading factor) datorită capacităţii de a accelera distribuţia vaccinelor

virale de la locul administrării Icircn 1931 un factor similar a fost obţinut din spermatozoizi iar icircn

1936-1937 Karl Meier şi colaboratorii au demonstrat capacitatea acestui factor (factor de difuzie)

de a degrada polizaharidele obţinute din corpul vitros şi bacterii (streptococi) Autorii respectivi

icircn 1940 introduc termenul de hialuronidază pentru a denumi grupa de enzime capabile să

scindeze mucopolizaharidele acide Proprietăţile unice ale AH au centrat atenţia medicilor şi

farmaciştilor care icircl utilizează icircn calitate de substanţă medicamentoasă Primele tentative de

utilizare practică a AH a fost incercarea de a substitui matricea intercelulară icircn bolile cu

distrucţia acesteia şi anume icircn osteoartroze [2] Ulterior AH a fost utilizat cu succes pentru

substituirea corpului vitros al ochiului Icircn calitate de bioprotector mecanic AH se utilizează cu

succes icircn oftalmo-chirurgie artrochirurgie şi artroplastică la implantarea protezelor mecanice şi

grefarea ţesuturilor protecţia plăgilor şi tratamentul combustiilor pielii [3 8] Icircn chirurgia

abdominală şi pelvio-abdominală AH se foloseşte pentru a inhiba creşterea ţesutului conjunctiv

şi formarea aderenţelor peritoneale pleurale şi pericardice [6] Icircn dermatologie AH se mai

foloseşte pentru protecţia pielii formarea barierelor semipermeabile icircn tratamentul eczemei

ulcerelor trofice AH este pe larg utilizat icircn cosmetologie icircn calitate de emolient icircn compoziţia

cremelor loţiunilor gelurilor iar icircn calitate de protector - icircn compoziţia măştilor Proprietatea

AH de a restabili turgorul pielii şi de a lichida ridurile este cu succes folosită pentru laquoicircntinerirearaquo

pielii

Substrate ale hialuronidazei sunt mucopolizaharidele acidul hialuronic condroitina

condroitina sulfat dermatanul sulfat precum şi derivaţii oligozaharidici Dermatan sulfatul mai

puţin se supune hidrolizei de către hialuronidază deoarece este ca substrat şi inhibitor al acestei

enzime

Inhibitori ai hialuronidazei pot fi unii polianioni asemănători cu substratele (heparina

keratan sulfatul) precum şi metalele grele (icircndeosebi Cu şi Fe)

Hialuronidazele tip I hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu formarea

produselor finale mdash tetrazaharide cu aminozaharida terminală Hialuronidaza testiculară şi

lizozomală sunt capabile să manifeste activitate transglicozilatică manifestată prin transferul

fragmentelor dizaharidice icircn moleculele substratelor Hialuronidaza testiculară este activă la un

pH 4-7 (este mai termostabilă icircn comparaţie cu celelalte) iar cea lizozomală şi submandibulară

la pH-35-45

Hialuronidaza tip II hidrolizează legăturile beta-glucuronidice exclusiv icircn acidul

hialuronic cu formarea de tetrazaharide ce conţin acid glucuronic la capătul redus al moleculei

Este activă la un pH-6

Hialuronidaza tip III hidrolizează legăturile beta-N-acetilhexozaminice cu dehidratarea

concomitentă a rezidului de acid uronic

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 27: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

213

Hialuronidaza are şi funcţie de enzimă digestivă (bacterii saliva vertebratelor) Activitate

majorată a hialironidazei s-a constatat şi icircn multe linii de celule ale tumorilor maligne fapt ce

deschide perspective de a obţine preparate cu activitate antihialuronidazică icircn calitate de remedii

antitumorale

Icircn calitate de preparate icircn medicină se foloseşte preponderent hialuronidaza testiculară

obţinută din testiculele de bovine Hialuronidaza streptococică se foloseşte pentru diagnosticul

infecţiilor streptococice Concentraţii majore de hialuronidază icircn urină serveşte icircn calitate de test

diagnostic icircn cancerul vezicii urinare

Se disting următoarele preparate ale hialuronidazei

monocomponente-hialuronidaza (lidaza hidaza-imBio ronidaza actinoghial hyason

etc)

imobilizate - hialuronidaza imobilizată

combinate - longhidaza (hialuronidaza+polioxidoniu) lasonil

(hialuronidaza+heparinoid)

recombinate - hialuronidaza umană recombinată

Hialuronidaza este prezentă icircn matricea interstiţială a ţesutului conjunctiv şi icircn lichidele

biologice icircndeosebi icircn testicule splină plasmă lichidul sinovial rinichi ficat macrofage corp

ciliar şi iris Ea se conţine icircn complexele celulare şi secretele spermatozoizilor agenţilor

patogeni veninul şerpilor şi insectelor secretul lipitorilor

Hialuronidaza reprezintă enzima care catalizează depolimerizarea şi hidroliza acidului

hialuronic şi altor polizaharide (condroitina condroitina-4 sulfat condroitina-6 sulfat) ce conţin

grupele amino- aceto- sulfatate şi carboxilice prezente icircn ţesutul interstiţial şi membranele

celulare Glucozaminglicanele depolimerizate sub acţiunea hialuronidazei icircşi pierd proprietăţile

viscozitatea capacitatea de a cupla apa ionii metalelor formarea de proteine colagenice icircn fibre

Ca rezultat se măreşte permeabilitatea membranelor şi barierelor biologice cu trecerea lichidului

icircn spaţiile interstiţiale creşte elasticitatea ţesutului conjunctiv amplituda mişcărilor icircn articulaţii

precum şi se reduce formarea şi progresarea contracturilor proceselor adezive Enzima prin

acţunea sa de scădere a viscozităţii mediilor bogate icircn acid hialuronic intervine icircn numeroase

procese biologice şi fiziologice din organism inclusiv icircn modificările determinate icircn lizozomi şi

matricea extracelulară icircn timpul multiplicării normale şi tumorale a celulelor Ea facilitează

migrarea celulară iar cea eliberată de spermatozoizi este un factor esenţial icircn fecundarea

ovulului De asemenea hialuronidaza reprezintă unul din factorii activi din venin iar secretată

de unele bacterii favorizează propagarea icircn organism a unor germeni patogeni

Hialuronidaza cunoscută şi sub denumirile de Lidaza Ronidaza etc este greu solubilă icircn

apă şi posedă o activitate mică (64 UA) se supune denaturării acţiunii inhibitorilor enzimelor şi

conţine un şir de impurităţi ce limitează utilizarea clinică Icircntru rezolvarea acestor dezavantaje s-

a obţinut un derivat ce conţine hialuronidaza pe bază de manitol sau obţinerea enzimei din

bacterii Ultimele icircnsă sunt mai toxice ca cele obţinute din ţesuturile animalelor scindează doar

acidul hialuronic dar nu influenţează asupra condroitinei condroitinei sulfat şi

glucozaminglicanilor ţesutului conjunctiv ce limitează eficacitatea

Longhidaza reprezintă un conjugat dintre hialuronidază şi polioxidoniu Ultimul

reprezintă o matrice cu masă moleculară mare care posedă şi activitate biologică - acţiune

imunomodulatoare detoxicantă antioxidantă Icircn preparat s-a folosit hialuronidaza obţinută din

testiculele de bovine Enzima reprezintă un polipeptid cu masa moleculară 63000-90000 şi cu o

activitate de 1000-2500 UImg [4]

Longhidaza prin prezenţa polioxidoniului micşorează faza acută a inflamaţiei reglează

sinteza (creşte sau micşorează) mediatorilor inflamaţiei (interleikina-1 factorul de necroză

tumorală etc) manifestă efect imunomodulator (creşte rezistenţa la infecţii intensifică răspunsul

imun celular)

Lasonilul reprezintă o combinaţie dintre heparinoid si hialuronidaza utilizată icircn leziunile

nedeschise cauzate de accidente sau activităţi sportive precum entorse contuzii hematoame

edeme ale articulaţiilor cicatrice hemoroizi flebite sauşi tromboflebite tromboze superficiale

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 28: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

214

varice sau ulcer varicos Hialuronidaza contribuie la creşterea permeabilităţii dermei cu

difuziunea heparinoidului prin piele cu penetrarea icircn ţesuturile adiacente şi sacircnge cu

manifestarea proprietăţilor anticoagulante [4 9]

Hialuronidaza imobilizată obţinută printr-o metodă de nanotehnologie a manifestat un

efect hepatoprotector important la animalele cu hepatită toxică indusă prin tetraclorură de

carbon Preparatul a determinat un efect anticolestatic antiinflamator şi antisclerotic Efectul a

fost icircnsoţit de stimularea precursorilor măduvii osoase mobilizarea lor icircn sacircngele periferic şi

migrarea acestor celule icircn organele-ţintă cu creşterea numărului celulelor progenitoare

parenchimatoase icircn ficat [9]

Hialuronidaza umană recombinată obţinută prin ingineria genetică a fost aprobată icircn

SUA icircn calitate de adjuvant ce creşte absorbţia şi distribuţia altor remedii injectabile (insulina

morfina anestezicele locale etc)

Studiile experimentale şi clinice au demonstrat că preparatul a contribuit la accelerarea

absorbţiei insulinelor umane şi analogilor lor cu ameliorarea profilului glicemic (nivelului

glucozei icircn sacircnge şi hemoglobinei glicozilate) la bolnavii cu diabet zaharat tip 1 şi 2

Coadministrarea hialuronidazei cu insulinele umane şi analogii lor a crescut picul concentraţiei

plasmatice a insulinei şi a redus timpul atingerii concentraţiei maxime cu micşorarea

variabilităţilor individuale ale farmacocineticii insulinei La pacienţi s-a constatat echilibrarea

glicemiei postprandiale şi s-a micşorat riscul hipoglicemiilor [5 7]

Astfel acidul hialuronic obţinut din cordoane ombilicale umane creste de cocoş şi corp

vitros bovin poate fi recomandat icircn calitate de substanţă medicamentoasă pentru uz medical

extern şi parenteral ca remediu reologic antiinflamator protectiv proliferativ imunomodulator

pentru stimularea sintezei hemoglobinei şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru

uz topic

AH şi-a găsit utilizare şi icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară Masa moleculară

mare proprietăţile hidrofile fac din AH un vehicol de medicamente care reţine absorbţia

acestora la aplicarea topică (de ex icircn cavitatea articulară) Icircn asociaţie cu alte medicamente AH

formează un depozit cu absorbţia lentă şi dirijată a acestora [1 4]

Icircn prezent producţia şi utilizarea acidului hialuronic icircn toată lumea este icircn continuă

creştere [2 3] Intre timp icircn Republica Moldova nu există preparat autohton cu conținut de AH

obținut din creste de cucos și corp vitros bovin Din preparatele farmaceutice internaționale a

fost inregistrată Curiozina (Ungaria) iar din produsele cosmetice pe piaţă sunt prezente cacircteva

articole de import prețul cărora este destul de costisitor pentru piața farmaceutică autohtonă

Nici medicii de profil respectiv (traumatologii reumatologii oftalmologii combustiologii

dermatologii şi al) nu dispun de o gamă variată de preparate cu conținut de acid hialuronic

Necesităţile mereu crescacircnde de AH pentru farmaceutică şi cosmetică impun investigaţii

icircn scopul cercetărilor proprietăţilor farmacologice noi căutarea surselor locale de AH cercetarea

inofensivităţii şi biocompatibilităţii AH la diferite moduri de administrare elaborarea metodelor

de obţinere şi producţie a acidului hialuronic autohton a derivaţilor chimici şi a prepartelor

medicamentoase icircn baza acestei substanţe

Toate cele expuse determină necesitatea testării clinice a proprietăţilor biologice ale

acidului hialuronic icircn calitate de substanţă farmaceutică auxiliară pentru elaborarea formelor

medicamentoase icircn asociere cu alte substanţe active

Bibliografie 1 Bezdricircghin M Lutan V Parii B Studiul preclinic al biocompatibilităţii şi inofensivităţii

acidului hialuronic din cordoane ombilicale umane Zilele USMF laquoNicolae Testemitanuraquo

Chişinău 1998 p84

2 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Studiul experimental al acţiunii acidului hialuronic din

cordoane ombilicale umane asupra indicilor hematologici Zilele USMF laquoNicolae

Testemitanuraquo Chisinau1998 p56

3 Bezdricircghin M Lutan V Valica V Acţiunea biologică biocompatibilitatea şi

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 29: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

215

inofensivitatea acidului hialuronic obţinut din diferite surse naturale Realizări ştiinţifice icircn

farmacologie Chisinau 1999 p171 - 177

4 Canning DA Re endoscopic application of dextranomerhyaluronic Acid copolymer in the

treatment of vesico-ureteric reflux after renal transplantation J Urol 2012 nr 188(1) p 267-

8

5 Choi KY Jeon EJ Yoon HY Lee BS Theranostic nanoparticles based on PEGylated

hyaluronic acid for the diagnosis therapy and monitoring of colon cancer Biomaterials 2012

6 Lee SJ Ghosh SC Han HD Stone RL Metronomic Activity of CD44-Targeted

Hyaluronic Acid-Paclitaxel in Ovarian Carcinoma Clin Cancer Res 2012 p35-66

7 Loureiro Borghetti R de Vargas KF Pozatti Moure S Clinical and histologic evaluation of

effects of hyaluronic acid in rat tongue Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012 nr

113(4) p 488-94

8 Pacha O Hebert A Treating atopic dermatitis safety efficacy and patient acceptability of a

ceramide hyaluronic acid emollient foam Clin Cosmet Investig Dermatol 2012 nr 5 p 39-

42

9 Zhao JY Chai JK Song HF Influence of hyaluronic acid on wound healing using

composite porcine acellular dermal matrix grafts and autologous skin in rabbits Int Wound J

2012 p1742-1781

UNELE EFECTE ALE INTERACŢIUNII ASOCIERII IZOTURON-PROPRANOLOL

CU OXIGENUL HIPERBARIC LA NIVELUL METABOLISMULUI LIPIDIC

Eduard Cheptea Veaceslav Gonciar

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică Centrul Ştiinţific al Medicamentului

Summary

Some effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen on the lipidic metabolism level

In the experiments on rats the effects of the izoturone and propranolol association

interaction with hyperbaric oxygen (HBO) on the lipid metabolism level was studied HBO (6

ata 50 min) caused the increase of plasmatic concentration of total lipids total phospholipids

esterified cholesterol total lipoproteins α+γ-lipoproteins β-lipoproteins and cholesterol of total

lipoproteins and of their fractions Association of the izoturone (20 mgkg) and propranolol (15

mgkg) in normobaric conditions provoked the decrease of the content of total lipids and the

increase of concentration of total phospholipids triglycerids β-lipoproteins and cholesterol of β-

lipoproteins A complex metabolic interaction of the level of lipidic and lipoproteinic

metabolism on the simultaneous prescription of izoturone and propranolol combination and HBO

was revealed In majority of cases the association of izoturone and propranolol and HBO

reciprocally normalized the modification of parameters of lipidic metabolism in some -

pharmacological agents act similarly manifasting a tendency of effects accumulation

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani au fost studiate efectele interacţiunii asocierii izoturon şi

propranolol cu oxigenul hiperbaric (OHB) la nivelul metabolismului lipidic OHB (6 ata 50 min)

a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide totale fosfolipide totale colesterol

esterificat lipoproteine totale α+γ-lipoproteine β-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor

totale şi fracţiilor lor Asocierea izoturonului (20 mgkg) şi propranololului (15 mgkg) icircn

condiţii normobarice a micşorat conţinutul plasmatic de lipide totale şi majorarea concentraţiei

de fosfolipide totale trigliceride β-lipoproteine şi colesterol al β-lipoproteinelor La

administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu OHB s-a observat o

interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic Icircn majoritatea cazurilor

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 30: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

216

combinaţia izoturonului cu propranololul şi OHB au normalizat reciproc modificările indicilor

metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar manifestacircnd tendinţă

de acumulare a efectelor

Actualitatea

Este cunoscut că remediul curativ icircn oxigenobaroterapie este oxigenul hiperbaric (OHB)

care ca şi orice medicament are doză pentru o dată nictimerală şi pentru cură Actualmente

lipseşte o concepţie unică despre dozele curative ale oxigenului hiperbaric deşi ultimul are o

aplicare largă icircn tratamentul complex al diferitelor boli şi intoxicaţii [11 20 5 7 36 14 22 33

28 21 30 31 34] icircnsă posibilitatea evoluţiei efectelor adverse chiar pacircnă la intoxicaţie cu

oxigen limitează aplicarea vastă a acestei metode [30 34 15 3 2 27 6 1] Icircn scopuri curative

OHB se utilizează de regulă icircn asociere cu alte medicamente care pot modifica acţiunea

acestuia asupra organismului OHB la racircndul său poate modifica efectul farmacologic al

medicamentelor [32] Analiza detaliată a mecanismelor acţiunii OHB asupra animalelor intacte

şi cu diverse patologii efectuată pe parcursul a mai multor ani a servit drept temelie [24] icircn

fundamentarea concepţiei metabolice a acţiunii OHB care ulterior a fost desfăşurată [25 26 31

34] Multe probleme ce ţin de studiul acţiunii OHB asupra organismului sunt elucidate icircn ample

şi valoroase cercetări de specialitate [2 3 6 11 15 31 14 34] icircnsă aspectul metabolic al

interacţiunii medicamentelor cu OHB profilaxia efectelor toxice ale OHB icircn aceste lucrări sunt

descrise insuficient Conform concepţiei sus-numite evoluţia intoxicaţiei cu oxigen este legată

icircn temei de modificările proceselor metabolice ca consecinţă a activării peroxidării lipidelor de

către radicalii liberi care se formează icircn exces [29 15 2 34 12 8 19] Icircn literatura de

specialitate sunt comunicări despre schimbări esenţiale ale metabolismului lipidic cauzate de

OHB icircn regim toxic [9 13 16 17] Totodată reieşind din aceste considerente diagnosticul şi

profilaxia acţiunii toxice a OHB şi medicamentelor pot fi bazate pe aprecierea modificărilor

indicilor metabolismului respectiv Icircn comunicările anterioare s-a demonstrat că asocierea

izoturonului cu propranololul previne sindromul convulsiv şi edemul pulmonar cauzate de

OHB Prezintă interes investigarea interacţiunii combinaţiei izoturon şi propranolol cu oxigenul

hiperbaric la nivelul metabolismului lipidic

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu vis-a-vis de interacţiunea asocierii izoturon şi

propranolol cu OHB la nivelul metabolismului lipidic urmărind să evaluăm rolul acestora icircn

asemenea efecte şi să investigăm experimental premisele de suport pentru protecţia eficientă a

organismului la aplicarea OHB

Material şi metode

Programul de experimente a inclus cercetări asupra unui lot de şobolani albi masculi cu

masa corporală 180-250 g ce s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite ndash lotul intact

(martorul 1) Al doilea lot l-au constituit animalele supuse oxigenării hiperbarice ndash lotul

neprotejat (martorul 2) Şobolanilor din aceste două loturi de referinţă li s-a injectat

intraperitoneal apă purificată pentru injecţii 2 mlkilocorp Următorul lot (martorul 3) a cuprins

animalele cărora li s-a injectat intraperitoneal izoturon 20 mgkg şi propranolol 15 mgkg

Şobolanii din acest lot s-au icircntreţinut icircn condiţii atmosferice obişnuite Animalelor din lotul 4 li

s-a injectat deasemenea intraperitoneal izoturon şi propranolol icircntr-aceleaşi doze cu 10-15 min

icircnaintea şedinţei de hiperoxibarie Şobolanii din ultimul lot au fost expuşi exerciţiului cu oxigen

icircn barocamera S-203 cu volumul de 045 m3 icircn regimul 6 ata 50 min Compresiunea şi

decompresiunea au alcătuit cacircte 10 min După decompresiune şobolanii erau decapitaţi iar

sacircngele colectat Icircn sacircnge s-a dozat conţinutul lipidelor totale cu utilizarea complectului de

reactive bdquoLahemardquo (Cehia) a lipoproteinelor (LP) totale şi fracţiunilor lor (α+γ-LP β-LP)

colesterolului (CS) LP totale şi fracţiunilor lor (CS α + γ-LP CS β-LP) după metoda [4] Nivelul

fosfolipidelor totale (FL) a fost dozat după conţinutul icircn ele a fosforului [18] colesterolului

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 31: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

217

esterificat prin metoda cu digitonină [18] trigliceridelor prin reacţia de culoare cu acidul

cromotropic [18] Rezultatele de investigaţie au fost supuse analizei statistice folosind criteriul

bdquotrdquo Student

Rezultate şi discuţii

După cum au demonstrat rezultatele investigaţiilor (tab 1) OHB a majorat considerabil

conţinutul de lipide totale (+306) FL totale (+273) CS esterificat (+553) şi practic n-a

influenţat nivelul de TG Despre acţiunea hiperlipidemică şi hipercolesterolemică a OHB icircn

regim toxic au comunicat [10 13 16 17] OHB a cauzat o creştere veridică a concentraţiei de

LP totale (+354) şi a fracţiunilor lor (tab 2) Aşa nivelul de α+γ-LP sporeşte cu 314 β-LP

cu 477 Icircn aceste condiţii s-a majorat considerabil conţinutul de CS al LP totale (+385) şi al

fracţiunilor lui icircn lipoproteinele respective Astfel concentraţia de CS al α+γ-LP a crescut cu

319 de CS al β-LP cu 478

Acţiunea hiperlipidemică a hiperoxibariei probabil este rezultatul creşterii nivelului de

FL totale şi CS esterificat Posibil sporirea procesului lipolitic este legată de activarea de către

stresul oxidativ a complexului neuroendocrin prin hipotalamus-hipofiză-suprarenale glanda

tiroidă şi probabil altele Afară de aceasta modificările metabolismului lipidic provocate de

OHB sunt legate posibil de efectul membranotrop al oxigenului influenţa radicalilor liberi

intensificarea proceselor de peroxidare a lipidelor etc

Majorarea conţinutului plasmatic de FL şi CS poate fi rezultatul eliberării din

componentele lipoproteice respective dar şi a biosintezei de novo Creşterea nivelului de FL

observată icircn condiţiile stresului hiperoxic ca şi icircn alte tipuri de stres este icircnsoţită de sporirea

concomitentă a conţinutului de CS ce posibil indică la modificările interacţiunilor lipid-lipidice

icircn membranele biologice şi prin urmare microviscozităţii bistratului lipidic

Biosinteza sporită deasemenea poate fi rezultatul activării inervaţiei simpatice

Majorarea concentraţiei de FL şi CS care contribuie la stabilizarea bistratului lipidic şi astfel

icircmpiedică activarea excesivă a POL se poate atribui la mecanismele de protecţie icircndreptate spre

reducerea oxidabilităţii lipidelor membranare Probabil hiperbetalipoproteinemia şi

hipercolesterolemia sunt rezultatul dereglării funcţiei B-receptorilor Posibil OHB dereglează

funcţia B-receptorilor cu care interacţionează apo-B lipoproteinele ce duce la creşterea nivelului

acestora Pe de altă parte probabil OHB provoacă modificări calitative ale apo-B care pierd

capacitatea de a interacţiona cu B-receptorii Sporirea concentraţiei de CS esterificat se poate

lămuri prin intensificarea esterificării colesterolului icircn plasmă prin activarea enzimei lecitin-

colesterol-acil-transferaza (LCAT) Această reacţie se manifestă şi icircn alte forme de stres-

sindroame Păstrarea conţinutului de TG la nivelul valorilor respective la animalele intacte pe

fondal de lipoliză sporită probabil este legată de activarea trigliceridlipazei (TGL) Modificări

analogice au loc şi icircn alte tipuri de stres

Se poate presupune că creşterea cantităţii de LP de densitate icircnaltă sub influenţa OHB

este rezultatul modificării activităţii funcţionale a receptorilor care duce la scăderea accepţiei CS

de către hepatocite Afară de aceasta posibil OHB modifică calitativ apo-E Micşorarea

cantităţii de LP de densitate foarte mică poate fi legată de diminuarea sintezei lor sau de

transformarea sporită icircn alfa-lipoproteine

Homeostazia CS membranelor celulare icircn stare normală se menţine cu ajutorul

funcţionării adecvate a sistemului plasmatic de transport al CS Sistemul indicat este reprezentat

de LP care transportă CS icircn celulă beta-lipoproteine şi pre-beta-lipoproteine şi LP responsabile

de extragerea colesterolului din membranele celulare ndash alfa-lipoproteinele Toate lipoproteinele

realizează transportul TG şi esterilor CS După pătrunderea icircn patul vascular transformarea

ulterioară a LP (pacircnă la interacţiunea lor cu receptorii de internalizare) este fondată pe relaţia

concretă a apo-lipoproteinei icircn particulele LP de diversă componenţă lipidică şi mărime

Reglatorul principal al sistemului de metabolism al lipoproteinelor este inducţia de substrat

(exogenă sau endogenă)

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 32: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

218

Tabelul 1

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

Lipidele totale gl Fosfolipidele totale gl Trigliceridele

gl

Colesterolul

esterificat mmoll

1 CAO+apă purificată 324plusmn014

(31)

132plusmn005

(25)

033plusmn002

(29)

094plusmn006

(37)

2 O2+apă purificată 423plusmn025

(20)

168plusmn008

(16)

032plusmn003

(26)

146plusmn012

(21)

3 CAO+izoturon+propranolol 237plusmn013

(10)

165plusmn01

(10)

043plusmn003

(10)

108plusmn011

(10)

4 O2+izoturon+ propranolol 256plusmn0 12

(10)

122plusmn005

(10)

027plusmn003

(10)

054plusmn004

(10)

Tabelul 2

Indicii metabolismului lipidic la interacţiunea medicamentelor cu OHB (6 ata 50 min)

Nr

ord Condiţiile experimentului

Indicii (Mplusmnm)

LP totale gl α+γ-LP gl β-LP

gl

CS LP totale

mmoll

CS α+γ-LP

mmoll

CS β-LP

mmoll

1 CAO+apă purificată 26plusmn008

(53)

194plusmn008

(53)

066plusmn0059

(53)

169plusmn0049

(53)

1004plusmn0041

(53)

069plusmn003

(53)

2 O2+apă purificată 352plusmn025

(18)

255plusmn021

(18)

0975plusmn0087

(18)

234plusmn016

(18)

1324plusmn0109

(18)

102plusmn009

(18)

3 CAO+izoturon+propranolol 271plusmn017

(10)

177plusmn014

(10)

0931plusmn0076

(10)

189plusmn012

(10)

092plusmn007

(10)

097plusmn008

(10)

4 O2+izoturon+propranolol 215plusmn01

(10)

134plusmn009

(10)

0813plusmn0014

(10)

154plusmn005

(10)

069plusmn005

(10)

084plusmn001

(10)

Notă - P lt 005 icircn comparaţie cu animalele intacte

- P lt 005 icircn comparaţie cu animalele neprotejate

- P lt 005 icircn comparaţie cu indicii respectivi la administrarea preparatelor icircn condiţii normobarice

CAO - condiţii atmosferice obişnuite - icircn paranteze este indicat numărul animalelor

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 33: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

Excesul de substrat este inductorul sintezei apo-lipoproteinei iar nivelul acestor

proteine icircn sacircnge programează toate etapele metabolismului lipoproteic de mai departe Acţiunea

a două enzime care participă la modificarea moleculelor lipidice ndash lipoproteinlipaza (LPL) şi

LCAT se reglează de componenţa lipidică şi apoproteică a acelor LP lipidele cărora sunt

substrate pentru acţiunea enzimelor La nivelul organismului integru activitatea proceselor care

catalizează LPL şi LCAT se efectuează pe calea reglării adaptive de către hormoni (insulină

glucocorticoizi estrogeni) a sintezei apo-lipoproteinelor care icircnfăptuiesc funcţia de activatori

sau inhibitori ai enzimelor sus-numite Aceste sisteme enzimatice sunt unele din cele mai

vulnerabile locuri icircn metabolismul lipidelor icircn patul vascular

Metabolismul lipidic mai icircntacirci de toate se reglează de SNC Scoarţa cerebrală

manifestă acţiune trofică asupra ţesutului adipos fie prin segmentele subiacente ale SNC ndash

sistemele simpatic şi parasimpatic fie prin glandele endocrine Probabil hiperoxia intervine icircn

metabolismul lipoproteic printr-un mecanism complex direct (formarea radicalilor liberi) şi

indirect (prin sistemul neuroendocrin) asupra organismului

Izoturonul icircn asociere cu propranololul pe fondalul oxigenului hiperbaric a diminuat

semnificativ nivelul de lipide totale (-395) fosfolipide totale (-274) colesterol esterificat (-

63) şi neesenţial ndash a trigliceridelor (-156) modificacircnd astfel efectele OHB icircn direcţie opusă

Studiul influenţei combinaţiei asupra modificărilor lipoproteinogramei provocate de oxigenul

comprimat denotă o scădere veridică a nivelului de lipoproteine totale (-39) alfa+gama-

lipoproteine (-475) colesterolului lipoproteinelor totale (-342) colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Asocierea de asemenea a redus concentraţia beta-lipoproteinelor (-166) şi

colesterolului beta-lipoproteinelor (-177) icircnsă diferenţa a fost statistic neveridică Astfel

combinaţia modifică efectele oxigenului comprimat icircn direcţie opusă Comparacircnd eficacitatea

asocierii preparatelor cu fiecare icircn parte (comunicări anterioare) se poate menţiona că s-a

observat o acţiune antilipolitică şi antilipoproteinemică mai pronunţată atacirct faţă de izoturon cacirct

şi faţă de propranolol

Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii atmosferice obişnuite a produs o

scădere considerabilă a nivelului de lipide totale (-268) şi o creştere ndash a fosfolipidelor totale

(+25) şi trigliceridelor (+303) Totodată s-a observat sporirea concentraţiei de colesterol

esterificat (+149) dar diferenţa nu a fost veridică Confruntarea efectelor asocierii cu efectele

preparatelor separat (comunicare anterioară) a demonstrat că combinaţia păstrează direcţia

acţiunii izoturonului icircn privinţa lipidelor totale şi colesterolului esterificat iar a fosfolipidelor

totale şi trigliceridelor - dimpotrivă ndash majorează nivelul lor Combinaţia acţionează contrar

propranololului faţă de toţi indicii (majorează fosfolipidele trigliceridele şi reduce colesterolul

esterificat) cu excepţia lipidelor totale care se schimbă icircntr-aceeaşi direcţie adică le scade

Combinaţia izoturonului cu propranololul a mărit considerabil conţinutul de beta-

lipoproteine (+259) şi colesterol al beta-lipoproteinelor (+405) S-a decilat o creştere

nesemnificativă a concentraţiei de lipoproteine totale (+42) şi colesterol al lipoproteinelor

totale (+118) descreştere a alfa+gama-lipoproteinelor (-88) şi colesterolului alfa+gama-

lipoproteinelor Aceeaşi direcţie a acţiunii s-a observat şi la utilizarea izoturonului afară de

alfa+gama-lipoproteine şi colesterolul alfa+gama-lipoproteinelor pe care preparatul practic nu le

modifică Combinaţia icircn comparaţie cu propranololul a acţionat contrar icircn privinţa conţinutului

de alfa+gama-lipoproteine beta-lipoproteine colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor şi

colesterol al beta-lipoproteinelor Asocierea a atenuat acţiunea hiperlipoproteinemică a beta-

adrenoliticului şi acţionează analogic icircn privinţa colesterolului lipoproteinelor totale

Oxigenul hiperbaric pe fondalul combinaţiei izoturonului cu propranololul a redus

considerabil concentraţia de fosfolipide totale (-261) trigliceride (-372) şi colesterol

esterificat (-50) Nivelul de lipide totale a avut o tendinţă de creştere (+8) Icircn toate cazurile

oxigenul comprimat a falsificat efectele asocierii icircn condiţii normobarice La compararea acţiunii

hiperoxiei asupra efectelor numai a izoturonului se poate observa că direcţia acţiunii hiperoxiei

pe fondalul izoturonului s-a păstrat icircn toate cazurile afară de trigliceride cacircnd oxigenul a acţionat

icircntr-aceeaşi direcţie cu preparatul mărind conţinutul acestora La confruntarea influenţei

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 34: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

hiperoxiei asupra efectelor propranololului s-a observat aceeaşi direcţie a acţiunii icircn privinţa

lipidelor totale (tendinţă de sporire) iar icircn restul cazurilor ndash acţiune contrară (descreşterea

conţinutului de fosfolipide trigliceride şi colesterol esterificat)

Hiperoxia pe fondalul asocierii izoturonului cu propranololul a redus semnificativ

nivelul de lipoproteine totale (-207) alfa+gama-lipoproteine (-243) colesterol al

lipoproteinelor totale (-185) şi colesterol al alfa+gama-lipoproteinelor (-25) Conţinutul de

beta-lipoproteine şi colesterol al beta-lipoproteinelor a fost redus nesemnificativ (-127 şi -

134 respectiv) Astfel hiperoxia a modificat efectele asocierii icircn direcţie contrară icircn privinţa

lipoproteinelor totale colesterolului lipoproteinelor totale şi colesterolului beta-lipoproteinelor

pe cacircnd icircn privinţa alfa+gama-lipoproteinelor şi colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor a

acţionat icircntr-aceeaşi direcţie La confruntarea influenţei hiperoxiei asupra efectelor asocierii cu

acţiunea gazului asupra efectelor izoturonului s-a demonstrat că direcţia se păstrează afară de

beta-lipoproteine şi colesterolul beta-lipoproteinelor pe care oxigenul practic nu le modifică

Compararea influenţei hiperoxiei asupra efectelor combinaţiei cu acţiunea hiperoxiei asupra

efectelor propranololului a decilat că oxigenul comprimat a acţionat icircntr-aceeaşi direcţie cu

ultimul icircn privinţa lipoproteinelor totale alfa+gama-lipoproteinelor colesterolului

lipoproteinelor totale colesterolului alfa+gama-lipoproteinelor şi contrar icircn privinţa beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

Analizacircnd datele obţinute se poate conchide că a fost demonstrată o interacţiune

complexă a asocierii izoturon+propranolol cu oxigenul hiperbaric icircn regim toxic la nivelul

metabolismului lipidic şi lipoproteic Oxigenul comprimat icircn majoritatea cazurilor a provocat

modificări esenţiale atacirct cantitative cacirct şi calitative ale indicilor metabolismului lipidic şi

lipoproteic Totodată şi combinaţia studiată influenţează icircntr-o măsură sau alta parametrii

respectivi De menţionat că la administrarea concomitentă a combinaţiei icircn majoritatea cazurilor

s-a observat corecţia modificărilor metabolice provocate de OHB cu ajutorul asocierii care a

acţionat contrar hiperoxiei icircn alte cazuri agenţii acţionau icircntr-aceeaşi direcţie sau nu le-au

modificat Comparacircnd interacţiunea izoturonului şi propranololului administrate separat cu

oxigenul hiperbaric icircn majoritatea cazurilor ele au acţionat contrar efectelor produse de oxigenul

comprimat icircnsă confruntacircnd asocierea după efectul antilipolitic şi antilipoproteinemic se poate

constata că ea are prioritate atacirct faţă de izoturon cacirct şi faţă de propranolol

Concluzii

1 Oxigenul hiperbaric (6 ata 50 min) a cauzat majorarea concentraţiei plasmatice de lipide

totale fosfolipide totale colesterol esterificat lipoproteine totale alfa+gama-lipoproteine

beta-lipoproteine şi colesterol al lipoproteinelor totale şi fracţiunilor lor

2 Combinaţia izoturonului cu propranololul icircn condiţii normobarice a produs descreşterea

conţinutului de lipide totale şi majorarea fosfolipidelor totale trigliceridelor beta-

lipoproteinelor şi colesterolului beta-lipoproteinelor

3 La administrarea concomitentă a asocierii izoturonului şi propranololului cu oxigenul

hiperbaric s-a produs o interacţiune complexă la nivelul metabolismului lipidic şi lipoproteic

Icircn majoritatea cazurilor combinaţia şi oxigenul comprimat corectează reciproc modificările

indicilor metabolismului lipidic icircn unele ndash agenţii farmacologici acţionează similar

manifestacircnd tendinţă de acumulare a efectelor

Bibliografie

1 Clark JW Lambertsen CJ Pulmonary oxygen toxicity a review Pharmacological

Rewies v23 N2 1971 p37-133

2 Frank L Developmental aspects of experimental pulmonary oxygen toxicity (Review)

Free radical Biology and medicine- 1991- vol 11- N5- p463-494

3 Jenkinson SG Oxygen toxicity (Review) New Horizons- 1993- Vol 1 N4-

p504-511

4 Reisz Gh Dozarea concomitentă a colesterolului beta-lipoproteic şi total şi a

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 35: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

lipoproteinelor fracţionate şi totale printr-o micrometodă rapidă Viaţa Medicală

1967 vol XIV nr 32 p 1551-1556

5 Santamaria JP Wiliams ET Desautels DA Hyperbaric oxygen therapy in

pediatrics Advances in Pediatrics- 1995- nr 42- p 335-366

6 Stogner SW Payne DK Oxygen toxicity Annals of Pharmacotherapy- 1992-

V26- N12- P1554-1562

7 Weiss LD Van Meter KW The applications of hyperbaric oxygen therapy in

emergency medicine American Journal of Emergency Medicine- 1992- 10 (6)- P

558-568

8 Альвьев ВА Столяр ВП Яковлев НВ Окислительный стресс в здоровых

легких при терапевтических режимах ГБО В кн Баротерапия в комплексном

лечении и реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург-

2009- с 9-10

9 Бачинский НГ Фармакология нитроглицерина обзидана и изоптина при

сочетанном применении с кислородом под повышенным давлением Автореф

дисс канд мед наук- Ярославль- 1986- 20 с

10 Бобров ЮМ Кулешов ВИ Мясников АА Итоги деятельности кафедры

физиологии подводного плавания с 1952 по 2012 год Баротерапия в

комплексном лечении и реабилитации раненых больных и пораженных (VIII-я

Всеармейская научно-практическая конференция 15-16 марта 2012 года)

Санкт-Петербург 2012 с 5-16

11 Бураковский ВИ Бокерия ЛА Гипербарическая оксигенация в сердечно-

сосудистой хирургии- М laquoМедицинаraquo 1974- 336 с

12 Воробьев КП Концепция механизмов лечебного и патогенного действия ГБО

Вопросы гипербарической медицины- М- 2007- 1-2- с 18-19

13 Гаснаш ВБ Фармакологическое исследование нероболила в условиях

кислорода под повышенным давлением Авторефдисскандмеднаук-

Ярославль- 1988- 25 с

14 Гипербарическая медицина Под ред Д Матьё М Бином Лаборатория

знаний- 2009- 720 с

15 Гипербарическая фармакология фармакология гипероксических состояний

Мухин ЕА Кептя ЭБ Николай СЛ и др- Кишинев laquoШтиинцаraquo 1985- 120

с

16 Гончар ВИ Фармакологическое исследование преднизолона в условиях

гипербарической оксигенации Автореф дисс канд мед наук- Ярославль-

1985- 28 с

17 Дубченко ВВ Фармакология инсулина при гипербарической оксигенации

Авторефдисскандмеднаук- Ярославль- 1984- 22 с

18 Колб ВГ Камышников ВС Справочник по клинической химии Минск

laquoБеларусьraquo- 1982- 366 с

19 Колесничеснко ИВ Левин ГЯ Боровков НН Влияние оксигенобаротерапии

на гемореологию и перекисное окисление липидов у больных ишемической

болезнью сердца В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 22

20 Колосюк-Выхрова ТВ Трихлеб ВИ Ляшенко ВГ Место ГБО при

интенсивной терапии инфекционных заболеваний Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 37-38

21 Кулешов ВИ Тюрин ВИ Оксигенобаротерапия В кн Восстановительное

лечение- Санкт-Петербург-1997-с 108-138

22 Левина ОА Ромасенко МВ Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

в комплексном лечении острых заболеваний и повреждений головного мозга В

кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых больных и

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 36: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 25-26

23 Леоненко ЕВ Костенко НС Бондарчук ЧИ Гипербарическая оксигенация в

комплексе интенсивной терапии Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненыхб больных и пораженных (VIII-я Всеармейская научно-

практическая конференция 15-16 марта 2012 года) Санкт-Петербург 2012 с

52-53

24 Леонов АН Метаболические механизмы гипербарической оксигенации

Воронеж- 1980- с 161-168

25 Леонов АН Естественнонаучные элементы теории гипербарической

медицины Адаптационно-метаболическая концепция саногенеза

Гипербарическая физиология и медицина- 1997-1- с 14-21

26 Леонов АН Эволюционная стратегия адаптации биологических систем к

гипероксии Вопросы гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 24-25

27 Лисовская НА Случай кислородной интоксикации (судорожная форма) у

больного А 44 лет В кн Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации

раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2009- с 28-29

28 Лягин СВ Лукич ВЛ Ломакин ВВ Использование гипербарической

оксигенации при ишемической болезни сердца Вопросы гипербарической

медицины- 2007- 1-2- с 28-29

29 Очерки гипербарической фармакологии Мухин ЕА Кептя ЭБ Матковский

КЛ и др Кишинев laquoШтиинцаraquo 1978- 124 с

30 Петровский БВ Ефуни СН Основы гипербарической оксигенации - М

laquoМедицинаraquo 1976- 344 с

31 Петровский БВ Ефуни СН Демуров ЕА Родионов ВВ Гипербарическая

оксигенация и сердечно-сосудистая система- М laquoНаукаraquo 1987- 328 с

32 Резников КМ Влияние гипербарической оксигенации на действие

фармакологических средств В кн Метаболические механизмы

гипербарической оксигенации Воронеж- 1980- с 28-34

33 Ромасенко МВ Левина ОА Крылов ВВ и др Гипербарическая оксигенация

(ГБО) при неотложных хирургических заболеваниях Вопросы

гипербарической медицины- 2007- 1-2- с 41-43

34 Руководство по гипербарической оксигенации Под ред С Н Ефуни - М

laquoМедици-наraquo 1986- 416 с

35 Савилов ПН Яковлев ВН Свободно-радикальные процессы и

гипероксический саногенез В кн Баротерапия в комплексном лечении

раненых больных и пораженных- Санкт-Петербург- 2006- с53

36 Сосюкин АЕ Щербак СГ Дорошенко ВА и др Клиническая

эффективность гипербарической оксигенации в лечении различных

заболеваний и отравлений В кн Баротерапия в комплексном лечении и

реабилитации раненых больных и пораженных Санкт-Петербург- 2000- с 27-

28

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 37: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

PROPRIETĂŢILE ADSORBANTE ALE ENTEROSORBANTULUI MEDICAS E

Elena Bodrug

Catedra Farmacologie şi farmacie clinică USMF ldquoNicolae Testemiţanurdquo

Summary

Adsorbed properties of enterosorbent Medicas E

In experiments on rats were studied the efficiency of carbon activated Medicas E in acute

poisoning with amitriptyline propranolol isoniazid and digoxin The adsorbent Medicas E

prevents the development of seizures and death in rats with acute amitriptyline intoxication

Medicas E compared with medicinal coal showed more marked beneficial effects in poisoning

with propranolol isoniazid and digoxin manifested by significantly increasing of the latent

period of convulsions and death and by reduction of animal lethality in 40-90 cases

Rezumat

Icircn experimente pe şobolani a fost studiată eficacitatea cărbunelui activ Medicas E icircn

intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină Adsorbantul Medicas E a

preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a manifestat efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Actualitatea

Intoxicaţiile acute cu medicamente au o incidenţă icircnaltă icircn structura patologiei toxicologiei

clinice constituind 10-15 din stările comatoase iar 1-3 au sficircrşit letal [2] Tratamentul

intoxicaţiilor medicamentoase acute necesită o abordare complexă la diferite etape ale asistenţei

medicale Enterosorbţia icircn acest aspect este o metodă de perspectivă icircn vederea profilaxiei şi

tratamentului intoxicaţiilor acute

Pentru determinarea proprietăţilor specifice ale cărbunelui nou Medicas E icircn condiţii

experimentale s-au modelat intoxicaţii medicamentoase cu amitriptilină propranolol isoniazidă

şi digoxină Eficacitatea comparativă a adsorbantului dat s-a studiat icircn comparaţie cu a

cărbunelelui medicinal prin determinarea sindromului convulsiv şi a letalităţii animalelor

De multe ori antidepresivele utilizate icircn diferite scopuri sunt cauza intoxicaţiilor acute

(224) Enterosorbanţii icircn primul racircnd cărbunele medicinal şi-au demonstrat efectul pozitiv icircn

intoxicaţiile cu diferite antidepresive [5 10 9] Efectul pozitiv al enterosorbţiei s-a depistat şi icircn

intoxicaţiile cu fluoxetină [12] exprimacircndu-se prin micşorarea concentraţiei maxime (Cmax) şi

ariei de sub curba concentraţiei icircn funcţie de timp (ASC) cu 98 şi 96 respectiv la utilizarea

adsorbantului icircn primele 2 ore după supradozare Icircnsă eficacitatea enterosorbantului era mai

redusă dacă se administra la un interval de 2-4 ore Adsorbţia fluoxetinei avea loc atacirct icircn stomac

(pH ndash 12) cacirct şi icircn intestin (pH ndash 72)

Obiectivele

S-a propus realizarea unui studiu pentru determinarea eficacităţii cărbunelui activ Medicas

E icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină propranolol isoniazidă şi digoxină

Material şi metode

Experienţele au fost efectuate pe 120 şobolani albi de ambele sexe cu masa corporală icircntre

180-220 g care se aflau icircn aceleaşi condiţii de icircntreţinere şi de alimentare conform regulilor

sanitaro-igienice de vivariu S-a studiat influenţa enterosorbanţilor asupra letalităţii şi a

sindromului convulsiv la animalele intoxicate cu anumite medicamente Ca substanţă de

cercetare s-a folosit Medicas E iar pentru comparaţie ndash cărbunele medicinal Hrana a fost

suspendată cu 12 ore icircnainte de administrarea preparatelor Enterosorbanţii se introduceau

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 38: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

animalelor intragastral prin sondă icircn doză de 700 mgkg Peste 15 minute intern sau parenteral

se administrau medicamentele icircn doze letale [1] Icircn calitate de exotoxine s-au folosit soluţie de

amitriptilină (120 mgkg) pulbere de propranolol (2000 mgkg) soluţie de isoniazidă (1706

mgkg) şi soluţie de digoxină 5 (mgkg) Pe parcursul a 48 ore s-a urmărit starea şi

comportamentul animalelor Rezultatele obţinute au fost comparate cu cele din lotul-martor

cărora li s-au administrat exotoxine icircn doze letale fără utilizarea preventivă a adsorbanţilor

Rezultate şi discuţii

Intoxicaţia acută cu amitriptilină s-a modelat prin administrarea intraperitoneală a

antidepresivului icircn doza de 120 mgkg Enterosorbanţii CM şi Medicas E s-au utilizat cu 15

minute icircnainte de toxic S-au monitorizat perioada latentă a convulsiilor şi a decesului şi

supravieţiurea animalelor La şobolanii supuşi acţiunii dozelor toxice de amitriptilină s-au

dezvoltat convulsii cu o latenţă de 110 plusmn 163 minute (tab 1)

Administrarea intraperitoneală a amitriptilinei icircn doza de 120 mgkg a provocat decesul a

100 şobolani cu o latenţă de 3240 plusmn 533 minute Icircn cazul utilizării interne a CM şi

adsorbantului Medicas E icircn doze de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de injectarea amitriptilinei

intraperitoneal nu s-au constatat convulsii şi nici decesul animalelor (tab 1) Un şir de studii au

demonstrat eficacitatea enterosorbţiei icircn intoxicaţiile cu antidepresive [5 9 2 3]

Administrarea adsorbanţilor (polisorb MP polifepan cărbunele medicinal enterosgel

enterodez SUMS-1) icircn doze de 1000 mgkg icircn priză unică icircn intoxicaţiile acute cu amitriptilină a

contribuit la reducerea toxicităţii antidepresivului cu un coeficient de protecţie de la 12 la 46

[2] Icircn acest aspect studiile clinice au demonstrat prioritatea includerii enterosorbantului

(polisorb MP) la etapele prespitalicească şi spitalicească relevată prin diminuarea gravităţii

intoxicaţiei reducerea duratei tratamentului icircn staţionar a numărului de pneumonii toxice şi

cardiomiopatii

Tabelul 1 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de amitriptilină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolani-

lor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Amitriptilină 120 mgkg

(lotul-martor)

10 110 plusmn 163 10 100 324 plusmn 533

2 Amitriptilină 120 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 - - -

3 Amitriptilină 120 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 - - -

Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu medicamente inclusiv cu amitriptilină se dezvoltă

sindromul endotoxemiei manifestat prin creşterea nivelului metaboliţilor intermediari şi finali

ce exercită o acţiune toxică suplimentară asupra organelor interne şi a icircntregului organism [3]

Dintre acestea fac parte substanţele cu masă moleculară mică şi medie (MMMM) care icircn

normă participă la metabolism icircn ţesuturile şi lichidele biologice ele apar icircn concentraţii mari

doar icircn situaţiile patologice Icircn cazul intoxicaţiilor acute cu amitriptilină (25 125 şi 625

mgkg) administrată intraperitoneal se constată o creştere dozodependentă a conţinutului

MMMM icircn eritrocite iar icircn plasmă majorarea era veridică doar la doza toxică maximă [3]

Astfel eritrocitele capabile să adsoarbă şi să elibereze de pe membrană MMMM pot influenţa

evoluţia endotoxemiei Totodată s-a remarcat că icircn cazul intoxicaţiei acute cu amitriptilină timp

de o oră după pătrunderea preparatului se dezvoltă faza latentă a intoxicaţiei acute ce poate fi

folosită pentru acordarea asistenţei medicale [3]

E necesar de reţinut unele particularităţi farmacocinetice ale amitriptilinei lipofilitatea

icircnaltă volumul mare de distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 39: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

primul pasaj hepatic cu formarea metaboliţilor activi eliminarea (circa 30) prin bilă Analiza

rezultatelor obţinute ne permite să conchidem că CM şi adorbantul Medicas E prin accelerarea

eliminării (adsorbţia preparatului eliminat prin bilă şisau difuzat din patul vascular după

gradientul concentraţiei) şi diminuarea endotoxemiei induse de preparat ameliorează evoluţia

intoxicaţiilor induse de antidepresive Latenţa de circa 5 ore a decesului animalelor icircn lotul-

martor ne confirmă faptul că icircn cazul intoxicaţiei cu amitriptilină există o fază latentă ce permite

a obţine o eficienţă mai icircnaltă la utilizarea metodelor de detoxicare inclusiv a enterosorbţiei

Utilizarea pe larg a β-adrenoblocantelor efectele adverse icircn cazul folosirii incorecte

situaţiile de stres ce conduc la intenţii suicidale precum şi alţi factori sunt cauzele intoxicaţiilor

acute cu blocantele beta-adrenergice care se manifestă icircn primul racircnd prin cardiotoxicitate [4]

Tabelul 2 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor şi a letalităţii

provocate de propranolol

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numă-

rul

şobola-

nilor n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m (min)

L e t a l i t a t e a

Numă-

rul n

Perioada

latentă

M plusmn m

(min)

1 Propranolol 2000 mgkg

(lotul-martor)

10 68 plusmn 084 10 100 259 plusmn 421

2 Propranolol 2000 mgkg +

CM 700 mgkg

10 725 plusmn 056

8 80 390 plusmn 208

3 Propranolol 2000 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 152 plusmn 075

6 60 425 plusmn 469

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Studiile experimentale ne-au demonstrat că propranololul administrat intern icircn doza de

2000 mgkg provoca convulsii deja peste 6-8 minute şi moartea animalelor cu o latenţă de 259

plusmn 421 minute (tab 2) Utilizarea enterală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte a

toxicului nu a influenţat semnificativ perioada latentă a convulsiilor dar a contribuit la

diminuarea letalităţii produsă de beta-adrenoblocant (tab 2) Icircn acest caz s-a majorat esenţial şi

latenţa decesului icircn comparaţie cu lotul-martor Adsorbantul Medicas E a manifestat o eficacitate

mai mare decacirct CM relevată prin dublarea perioadei latente a convulsiilor scăderea numărului

deceselor şobolanilor pacircnă la 60 şi creşterea latenţei lor pacircnă la 425 plusmn 469 minute Date

similare privind eficacitatea enterosorbanţilor icircn supradozarea β-adrenoblocantelor a obţinut şi

Wax PM şi coaut [13]

Rezultatele experienţelor relevă că influenţa negativă asupra respiraţiei şi cardiotoxicitatea

propranololului sunt cauzele decesului rapid al animalelor Deşi β-adrenoblocantul neselectiv are

unele proprietăţi farmacocinetice similare cu ale amitriptilinei (lipofilitate volum mare de

distribuţie cuplarea intensă cu proteinele plasmatice metabolizarea la primul pasaj hepatic cu

formarea metaboliţilor activi) el are o importanţă mai mică icircn evoluţia intoxicaţiilor acute

deoarece acţiunea cardiotoxică se poate dezvolta pacircnă la realizarea modificărilor

farmacocinetice Posibil că şi efectele CM şi ale adsorbantului Medicas E sunt mai puţin

benefice decacirct ale amitriptilinei E bine cunoscut faptul că majoritatea preparatelor

antituberculoase se caracterizează prin-tr-o toxicitate icircnaltă (hepato- oto- şi nefrotoxicitate)

Administrarea intraperitoneală a isoniazidei icircn doza de 1706 mgkg s-a soldat cu instalarea icircn

circa 12-15 minute a convulsiilor şi decesul a 100 şobolani icircn timp de 70-85 minute (tab 3)

Utilizarea prealabilă cu 15 minute icircnainte de preparatul antituberculos a CM a contribuit la

supravieţiurea a 40 din animale şi la creşterea semnificativă a perioadei latente a decesului dar

fără a influenţa perioada latentă a convulsiilor (tab 3) Icircn condiţii similare adsorbantul Medicas

E a redus şi mai semnificativ toxicitatea isoniazidei relevată prin supravieţiurea a 70 din

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 40: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

şobolani şi majorarea perioadei latente a convulsiilor de circa 4 ori şi a morţii animalelor - de 3

ori (tab 3)

Tabelul 3 Influenţa adsorbanţilor asupra perioadei latente a convulsiilor

şi a letalităţii provocate de isoniazidă

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilo

r n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Isoniazidă 1706 mgkg

(lotul-martor)

10 132 plusmn 10 10 100 767 plusmn 72

2 Isoniazidă 1706 mgkg

+ CM 700 mgkg

10 152 plusmn 15 6 60 1203 plusmn 162

3 Isoniazidă 1706 mgkg

+ Medicas E 700 mgkg

10 560 plusmn 170 3 30 2297 plusmn 14 7

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Vişneveţki MK şi coaut [2] au constatat reducerea toxicităţii isoniazidei la utilizarea

enterosorbanţilor polisorb MP polifepan CM enterosgel enterodez SUMS-1

Tabelul 4 Influenţa adsorbanţilor asupra letalităţii provocate de digoxină

Nr

lot Condiţiile experienţei

Numărul

şobolanilor

n

Perioada

latentă a

convulsiilor

M plusmn m

(min)

L e t a l i t a t e a

Numărul

n

Perioada

latentă

M plusmn m (min)

1 Digoxină 5 mgkg

(lotul-martor)

10 - 9 90 3798 plusmn 925

2 Digoxină 5 mgkg +

CM 700 mgkg

10 - 2 20 4690 plusmn 190

3 Digoxină 5 mgkg +

Medicas E 700 mgkg

10 - 1 10 4780 plusmn 0

Notă - modificări statistic veridice comparativ cu lotul-martor (plt005)

Glicozidele cardiace reprezintă o grupă de medicamente cu toxicitate icircnaltă şi diapazon

terapeutic mic Administrarea dozelor toxice de digoxină (5 mgkg) s-a soldat cu decesul a 90

din şobolani care a survenit aproximativ peste 6 ore fără a fi precedat de sindromul convulsiv

(tab 4) Introducerea intragastrală a CM icircn doza de 700 mgkg cu 15 minute icircnainte de toxic a

redus seminificativ letalitatea şi a crescut perioada latentă a decesului (tab 4) Icircn condiţii

similare adsorbantul Medicas E a contribuit la supravieţiurea a 90 din animale şi la creşterea

cu circa 100 minute a latenţei decesului

Eficacitatea enterosorbanţilor icircn tratamentul intoxicaţiilor cu digoxină a fost relatată de

Chyka PA şi coaut [6] Ibanez C şi coaut [265] Fee WN [7] Montoya-Cabrera MA şi

coaut [11] Studiile experimentale au constatat o micşorare a concentraţiei digoxinei după 36 ore

de la injectarea intravenoasă şi utilizarea repetată a adsorbantului la 2 4 6 12 18 24 şi 30 ore

[6] Date similare s-au icircnregistrat şi icircn caz de intoxicaţie acută la copii cacircnd cărbunii activaţi cu

o suprafaţă de 950 m2g icircn doze repetate reduceau concentraţia toxicului cu 786 [11]

Utilizarea enterosorbanţilor s-a dovedit eficace şi icircn caz de intoxicaţie cronică cu digoxină [8] Icircn

această situaţie s-a constatat micşorarea T05 de la 68 la 36 ore iar eliminarea a crescut cu 78

Concluzii

1 Adsorbantul Medicas E a preicircntacircmpinat dezvoltarea convulsiilor şi decesul şobolanilor

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146

Page 41: FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ - …library.usmf.md/...xiii/...227_7_farmacologie_farmacologie_clinica.pdf · 187 FARMACOLOGIE ŞI FARMACOLOGIE CLINICĂ REALIZĂRI ŞI PERSPECTIVE

icircn intoxicaţia acută cu amitriptilină

2 Medicas E icircn comparaţie cu cărbunele medicinal a avut efecte benefice mai marcate icircn

intoxicaţia cu propranolol isoniazidă şi digoxină manifestate prin creşterea semnificativă a

perioadei latente a convulsiilor şi a decesului precum şi prin reducerea cu 40-90 a letalităţii

animalelor

Bibliografie

1 Dănilă G H Cotrău M Nechifor M Ghid de date toxicologice Bucureşti Editura Medicală

1984 238 p

2 Вишневецкий МК Терёхин ГА Елизаров ДП Влияние энтеросорбционной терапии

на эффективность комплексного лечения больных с острыми отравлениями

медикаментами B Проблемы стандартизации и внедрения современных

диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи

пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы Российской научной

конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash

Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с131-132

3 Чекмарев ГВ Долгих ВТ Формирование синдрома эндотоксемии при остром

отравлении различными дозами амитриптилина B Проблемы стандартизации и

внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической

токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий Тезисы

Российской научной конференции 25-26 сентября 2008 г г Екатеринбург научный

редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с63-65

4 Яцинюк ББ Долгих ВТ Сенцов ВГ Экспериментальные исследования

изолированного сердца после острого отравления обзиданом (сократимость и

метаболизм) B Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических

и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от

острых химических воздействий Тезисы Российской научной конференции 25-26

сентября 2008 г г Екатеринбург научный редактор Сенцов ВГ ndash Екатеринбург Изд

ГОУ ВПО УГМА Росздрава 2008 с65-71

5 Bosse GM et al Comparison of three methods of gut decontamination in tricyclic

antidepressant overdose In J Emerg Med 1995 Vol 13 p 203-209

6 Chyka PA et al Correlation of drug pharmacokinetics and effectiveness of multiple-dose

activated charcoal therapy In Annals of Emergency Medicine 1995 Vol 25 3 p 356-362

7 Fee WN Activated charcoal safe and effective for digoxin toxicity In Am J Med 2004

Mar Vol 15 N 116 (6) p 430

8 Ibanez C et al Activated charcoal increases digoxin elimination in patients In International

Journal of Cardiology 1995Vol 48 1 p 27-30

9 Jain V Swartz CM Charcoal enhancement of treatment for tricyclic-induced mania In

Pharmacopsychiatry 2002 Sep Vol 35 N 5 p 197-199

10 Lapatto-Reiniluoto O Kivisto KT Neuvonen PJ Gastric decontamination performed 5

min after the ingestion of temazepam verapamil and maclobemide Charcoal is superior to

lavage In Br J Clin Pharmacol 2000 Vol 49 p 274-278

11 Montoya-Cabrera MA et al El tratamiento de las intoxicaciones agudas causadas por

carbamazepina digoxina y acido acetilsalicilico mediante la administracion de dosis

repetidas de carbon activado In Gaceta Medica de Mexico 1995 Vol 131 3 p 349-354

12 Tsitoura A Atta-Politou J Koupparis MA In vitro adsorption study of fluoxetine onto

activated charcoal at gastric and intestinal pH using high performance liquid

chromatography with fluorescence detector In Journal of Toxicology-Clinical Toxicology

1997 Vol 35 3 p 269-276

13 Wax PM et al Beta-blocker ingestion an evidence-based consensus guideline for out-of-

hospital management In Clin Toxicol (Phila) 2005 Vol 43 N 3 p 131-146