CANCERUL TIROIDIAN TENDINŢE ACTUALE - serm.md€¦ · CANCERUL TIROIDIAN TENDINŢE ACTUALE...
Transcript of CANCERUL TIROIDIAN TENDINŢE ACTUALE - serm.md€¦ · CANCERUL TIROIDIAN TENDINŢE ACTUALE...
CANCERUL TIROIDIAN
TENDINŢE ACTUALE
Voichiţa Mogoş1, Carmen Vulpoi1, Cristina Preda1, Maria Christina Ungureanu1, Cristina Cristea1, Simona Mogoş1, Niculina Florea2,
Delia Ciobanu2, Elena Cotea3, Dan Niculescu3,Eugen Tarcoveanu3
1.Clinica Endocrinologie, 2.Laboratorul de Anatomie Patologică, 3. Clinica I Chirurgie
UMF “Grigore T Popa”Iasi
Evolutia naturală a cancerului tiroidian
• Există o tendinţă de creştere a cancerului tiroidian pe toate meridianele
• Iradierea externă este unica cauză documentată a cancerelor tiroidiene prin producerea rearanjărilor RET/PTC
• Deficitul iodat poate determina o tendintă de dezvoltare a cancerelor foliculare şi a celor anaplastice
• Suplimentarea iodată este asociată cu creşterea incidenţei cancerelor papilare cu prognostic excelent
Creşterea incidenţei cancerelor tiroidiene în lume intre
1973-2002
Incidenta cancerelor tiroidiene
a crescut de 2.4 ori
Toate cancerele
3.6/105 8.7/105/an
Papilar
2.7/105 7.7/105/an
Microcancerele papilare:
87 % din cancere nou
depistate
Mortalitate scăzută usor de la 0.57 la
0.47/105/an
Iradierea externă accidentală s-a
redus după 1961
Diagnosticul precoce prin FNB
Creşterea incidenţei cu
mortalitate stabilă poate fi
determinată de evoluţia
excelentă a cancerelor
papilare
Davies L et al. JAMA 2006
Evolutia cancerelor tiroidiene in USA 1973-
2002
Davies L et al. JAMA 2006
Pellegriti G. J.Cancer
Epidemiol. 2013
Pellegriti G. J.Cancer Epidemiol. 2013
Sunt microcancerele anodine?
• 299 cazuri de cancere papilare sub 1.5 cm.din care 218 urmarite:
• multifocalitate: 30 %
• metastaze ganglionare: 30 %
• invazie vasculara: 4.7%
• metastaze la distanta: 2.7 %
• Elemente de agresivitate: metastazele ganglionare, varianta sclerozanta mai ales în asocierea cu boala Graves, forme familiale
• Elemente de prognostic: tiroglobulina la prima evaluare postoperatorie sub defrenarea TSH sub 1 ng/mL.Peste aceasta valoare factorii de risc mentionati devin importanti
Pellegriti G et al. J.Clin.Endcorinol.Metab. 2004, 89, 3713-3720
Pellegriti G et al. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2004, 89, 3713-3720
Evolutia incidenţei cancerelor tiroidiene
Studiul comparativ la nivel mondial pe perioade de
câte 5 ani: 1973-1977 vs 1998-2002:
• rata generală a creşterii: + 58.1% (B:+48%, F:
+66.7%)
• Australia: B: +177.8%, F: +252.2%
• Scădere: Suedia: - 18.8 %, Norvegia: - 5.8%,
Spania: - 25.9%
• SEER data base:
– creşteri pentru microcancere: +128.8%
– creşteri pentru cancere peste 4 cm: +56.2 %
Kilfoy BA et al. Cancer Causes Control 2009, 20, 525-531
Evoluţia incidenţei cancerelor tiroidiene
Studiul comparativ USA pe perioade de câte 5 ani: 1992-1995 vs 2003-2005:
• rata generală a creşterii: dublată pentru bărbaţi, triplată pentru femei
• crescută cu 200% faţă de 1980-1983 şi cu 100% faţă de 1992-1995
• creşterea incidenţei cancerelor localizate: + 171% femei albe, +156% barbati albi, +290% femei afro americane, + 33 % barbaţi afro americani
• creşterea incidentei formelor cu metastaze la distanţă:
+ 49-76% femei albe, + 32 % barbaţi hispanici
Enewold E et al. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 2009, 18, 784-791
Evolutia incidenţei cancerelor tiroidiene
Studiul comparativ USA pe perioade de câte 5
ani: 1992-1995 vs 2003-2005:
• cancere < 1 cm. + 248%
• 1.1- 2cm: +106%
• 2.1-5 cm.: +113%
• >5 cm.: +222%
•Pentru cancerele papilare: 30 % din creştere
leziuni < 1 c, 30 % leziuni ½ cm, 20 % leziuni >
2 cm
Enewold E et al. Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 2009, 18, 784-
791
Creşterea incidenţei-rezultat al
detectării corecte şi precoce ?
• Diagnostic mai corect intre nodulii tiroidieni
• 50 % din populatie reprezintă un rezervor important
pentru depistarea cancerelor
• mai multe examinări US si efectuarea de rutină a FNB
au determinat “o explozie” a cazurilor nou diagnosticate
• examinări US pentru vasele cervicale
• MRI, CT, PET pentru alte leziuni cervicale permite
detectarea “incidentaloamelor tiroidiene”
Pellegriti G. J.Cancer Epidemiol. 2013
Creşterea incidenţei-rezultat al
detectării corecte şi precoce ?
• Creşterea tiroidectomiilor şi examenul minuţios al
pieselor de tiroidectomie cu schimbarea incadrarii papilar
vs folicular
• Se constată o creştere a incidenţei la cei care au acces
mai mare la serviciile medicale (status socio-economic
bun, nivel de educţie mai bun)
• 80% din cancere sunt mai mici de 1 cm la diagnostic-
microcancere
• Risc de “hiperdiagnostic” şi “hipertratament”
Pellegriti G. J.Cancer Epidemiol. 2013
Creşterea incidenţei este reală
Reală
Pentru toate cancerele, inclusiv
pentru cele in stadii avansate1
Majoritatea sunt cancere papilare.
Dacă ar fi doar un diagnostic mai
corect şi precoce toate tipurile de
cancere ar creşte ca incidenţă 1
Modificarea profilului genetic al
cancerelor papilare 2:
Perioada RET/PTC BRAF
V600E
1996-
2000
33% 28%
2001-
2005
17% 48.9%
2006-
2010
9.8% 59.1%
Pellegriti G. J.Cancer Epidemiol. 2013
Romei C. J.Clin Endocrinol.Metab. 2012, 97, 1758-1765
Caracteristicile cancerelor tiroidiene induse prin
iradiere
• Apariţia la copii şi adolescenţi. Cancerele apărute după 5 ani de la iradiere sunt considerate determinate de iradiere. Pattern papilar cu zone solide, element de agresivitate şi de dediferenţire
• Existenţa unui element de predispoziţie familială pentru repararea anormală prin rearanjare a ADN
• Descoperirea in faze mai avansate local, cu metastaze ganglionare şi la distanţa
• Prezintă rearanjarea RET/PTC3 în până la 70 % din cazuri
• Prognosticul ramâne favorabil chiar pentru cazurile avansate dată fiind histologia papilară
• Cancerele tiroidiene sporadice apar la vârste mai avansate, au caracter papilar pur, au extensie locală şi regională mai redusă la diagnostic şi progresiune la lentă
Schlumberger M et a. Medicine/Science 2012, 28, 746-756
Boltze C et.al.Oncology Reports 2009, 22, 459-467
Cancere radioinduse vs sporadice • Diferente intre cancerele dezoltate in Ucraina si cele din
Italia
–Extensie extratiroidiană
• 49.1% vs 24.9 %
–Metastaze ganglionare
• 64% vs 53.9 %
–Metastaze la distanţă
• 7.8 % vs 17.3 %
• pentru formele latente papilare poate fi asteptat un nou vârf de incidenţă
• În 20 ani de la Cernobâl au fost diagnosticate 5000 noi cazuri de cancere tiroidiene 60-70 % aveau N1 si 10-15% aveau M1
Pacini F. et al. J.Clin.Endocrinol.Metab. 1997, Tuttle RM et al. Clin.Oncolocy 2011
Reiners C. Hormones, 2009, 8, 185-191
Alte cauze de iradiere
• În ultimii 25 de ani doza individuală de radiaţii s-a dublat
de la 3mSv/an in 1980 la 6 mSv/an in 2006
• procedee medicale şi dentare
• CTs sunt responsabile pentru 50 % din iradierile
potential nocive actuale. Mediile de contrast iodate cresc
nivelul iradierii tiroidiene prin blocarea fotonilor
• CTs ar fi responsabile pentru 390 cancere tiroidiene/
milion de indivizi expusi
• Pot fi implicate: radiografiile dentare si toracice
• 131 I imageria si tratamentul (hipertiroidism)
• Se fac eforturi pentru limitarea CT şi a examenelor
radiologice la copil (USA)
Pellegriti G. J.Cancer Epidemiol. 2013
Schlumberger M et a. Medicine/Science 2012, 28, 746-756
Iodul si cancerul tiroidian Relaţia dintre cancerul tiroidian şi iodul din dietă este
controversată
Iodul poate creşte incidenţa tumorilor tiroidiene la animale
• Iodul ar putea actiona drept cocarcinogen si poate determina profilul histologic al anumitor cancere
• Suplimentarea iodată a crescut incidenţa cancerului tiroidian si în particular a celui papilar
• In ariile de deficit iodat in care dieta a fost suplimentată cu iod s-a notat creşterea incidentei mutaţiei BRAF care este recunoscută în mare parte dintre cancerele papilare
• BRAF este probabil legatura dintre creşterea incidenţei cancerului papilar si suplimentarea iodată
Knobel M et al. Arq.Bras. Endocrinol.Metab. 2007,
Belfiore A et al. Cancer 1987,
Pellegriti G J.cancer Epidemiol. 2013
Iodul şi cancerul tiroidian
Cardis E. Et al. J.Natl.Cancer Institute, 2005, 97, 724-732,
Deficitul de iod şi riscul de iradiere
• riscul de dezvoltare a cancerelor radioinduse este mai
mare în condiţii de deficit iodat, riscul fiind produsul dintre
anomaliile determinate de deficitul iodat şi rata de
proliferare caracteristică din copilărie
• Glandele tiroide în ariile de deficit iodat au o mai mare
susceptibilitate de a capta iodul radioactiv, determinând
nu numai un nivel de iradiere locală mai mare dar şi
efecte asupra progresiunii bolii.
• Chiar dacă iodul stabil este administrat după un accident
nuclear, acesta exercită un efect protectiv prin reducerea
ratei de proliferare tiroidiană la copil
Iodul şi cancerul tiroidian
1. Petterson B et al. Int.J.Cancer 1996, 65, 13-19
2. Galanti MR et al. Int J.Cancer 1995, 61, 615-621
Deficitul de iod este asociat cu riscul relativ
scazut de cancer tiroidian după cum este
raportat (Suedia):
• 0.92 pentru toate tipurile histologice
• 0.80 pentru cancerul papilar
• 0.87 pentru cancerul anaplastic
• 1.98 pentru cancerul folicular
Profilaxia iodată şi cancerele tirodiene
• Papilar – pre profilaxie 44% vs
– post profilaxie: 60 %
• Papilar/folicular ratio – 1.7/1 la 3.1/1
• Raport papilar/folicular in funcţie de aportul de iod2
– deficit: 0.1/1
– Ingestie moderată de iod: 1.6/1-3.7/1
– Aport crescut de iod: 3.4/1-6.5/1
1. Harach H et al. Endocr.Pathol. 2002,
2. Lind p et al. Thyroid 1998,
Iodul şi cancerul tiroidian
Profilul histologic al cancerelor in Sicilia
Belfiore A et al. Cancer 1987, 60, 3096-3102
Aport
redus de
iod
Aport
crescut de
iod
Numarul de cazuri operate 911 (126) 2437 (419)
Papilar 11 103
Folicular 11 27
Anaplastic 5 9
Frecventa fi formele histologice de cancer
tiroidian in Salta Argentina inainte si după
profilaxia iodată
Harach C et al. Clin.Endocrinol. 1995, 43, 701-706
Numar de cazuri Ani de profilaxia iodată
10 11-26
Total 59 85
Papilar 26 46
Folicular 15 15
Anaplastic 9 13
Raport papilar/ folicular 1.7 3.1
Date controvesate
Burgess JR, Thyroid 2000, 85, 1513-1517
Profilul cancerelor tiroidiene in ultimii
35 ani
• Cresterea incidentei
– Cancerelor papilare 80,5 % 91%
– cancer < 1 cm. De la 7,9% 28,7 %
• Reducerea incidenţei
– Cancere foliculare 19,5 % 9 %;
– Cancere macroinvazive 7 % 1,9 %;
– Cancere cu metastaze la distanţă 5,4 2 %;
– Cazuri cu metastaze ganglionare 34,2 % 22, 4%;
– Cazuri avansate dupa clasificarea TNM
• stadiul III 10,8 7,4 %
• stadiul IV de la 4,2% 1,7 %.
Elisei R., et all.J.Clin. Endocrinol.Metab. 2010,95, 1516-1527
Este profilaxia iodată un avantaj în condiţiile actuale?
Se reduce frecvenţa mutaţiei RET/PTC3 care apare direct
proporţional cu intensitatea expunerii la iradiere
Creşte frecvenţa mutaţiei BRAF care apare invers
proporţional cu expunerea la iradiere şi este mai frecventă
după introducerea profilaxiei iodate
Creşterea incidenţei cancerului tiroidian este o fatalitate cu
multiple necunoscute ?
Boltze C et al.Oncology Reports,2009,22,459-467, Ory C et al.Genes 2012,3, 19-34,
Schlumberger M et a. Medicine/Science 2012, 28, 746-756
Mutaţia RET/PTC3 determină o “amprentă genetică specifică” prin reglarea
înaltă de genelor pentru expresia metaloproteazelor matriciale, a
catepsinelor şi expresia receptorului pentru NGF (NTRK1) care determină
un potenţial invaziv crescut şi reducerea răspunsului la stress oxidativ.
Dezvoltarea cancerelor radioinduse este facilitată de predispoziţia
genetică la repararea anormală a ADN după stressul oxidativ determinat de
iradiere
BRAF (V600): V raf murine sarcoma viral
oncogene homolog B1
Prezenţa mutaţiei BRAF determină:
• Metilarea aberantă a cu reglare joasă a genelor supresoare pentru tumori şi a genelor implicate în metabolismul intratiroidian al iodului
– TIMP3 - tissue inhibitor of metalloproteases
– DAPK - death –associated protein kinase
– RARβ2 – receptorul pentru acidul retionoic
– Gena pentru NIS
– Gena SLC26A4 pentru pendrină
– Gena pentru TPO
– Gena pentru sinteza tiroglobulinei
– Gena pentru sinteza TSH-R
Rezultat: tendinţă la dediferenţiere, piederea afinităţii pentru iod radiaoctiv, reducerea posibilităţilor de urmărire a evoluţiei bolii prin markerul specific tiroglobulina, dezvoltarea variantelor cu celule înalte sau forma foliculară a cancerului papilar
Xing M. Endocrine Reviews, 2007, 28, 742-762
BRAF (V600): V raf murine sarcoma viral
oncogene homolog B1
Prezenţa mutaţiei BRAF determină:
• Reglarea înaltă a genelor care promovează dezvoltare tumorilor
– Activarea genelor metaloproteazelor MMP3
– Activarea Nuclear Transcription factor Kβ care promovează invazia matricială
Perspective:
– Testarea pentru BRAF prin PCR pe citologia recoltată prin puncţie prepară practicianul pentru eşecul tratamentului cu iod radioactiv şi pentru scanare negativă în prezenţa evoluţiei locale şi la distanţă
– Testarea pentru BRAF nouă metodă de stratificare pentru riscul de recurenţă şi metastaze la distanţă stadiile III şi IV
– Ţintirea terapeutică a BRAF şi a sintezei de proteine în aval de MAPK şi asociarea agenţilor demetilanţi va permite restaurarea posibilităţilor de tratament cu iod radioactiv şi restabilirea sintezei de tiroglobulină
Xing M. Endocrine Reviews, 2007, 28, 742-762
Cancere tiroidiene operate in Clinica I Chirurgie Iaşi
1975-2009
345 cazuri
19 18 17
37
52
71
131
0
20
40
60
80
100
120
140
1975-79 1980-84 1985-89 1990-94 1995-99 2000-05 2005-09
interval
TUMORI TIROIDIENE OPERATE PE PERIOADE DE 5
ANI
Histologia cancerelor tiroidiene operate in
Clinica I Chirurgie UMF Iasi (%)
Interval
1975
1979
1980
1984
1985
1989
1990
1994
1995
1999
2000
2004
2005
2009
Papilar 21.05 33.3 23.5 21.6 30.76 61.97 85.5
Pap fol var 11.1 11.7 2.7 17.3 2.8 0.8
Folicular 63.2 44.5 23.5 35.13 25 9.85 3.81
Fol mai putin
dif. 19.5 11.1 29.4 27.02 5.76 1.4
CMT 5.26 3.84 5.6 3.8
Anaplastic 11.76 13.5 1.92 9.85 1.52
Interval
1975-
1979
1980-
1984
1985-
1989
1990-
1994
1995-
1999
2000-
2005
2005-
2009
Tumora
unilaterală 63.15 94.4 88.23 86.48 86.5 94.4 89.3
Tumora
bilaterală 36.7 5.6 5.88 13.5 13.4 5.63 10.6
Invazie
ganglionară 26.3 5.5 35.3 72 42.3 31 22.9
Dezvoltare
pe guşă 52.6 55.5 47.05 71.8 74.46 83 16.7
• Usoara reducere a cazurilor diagnsoticate in stadii tardive
• in cazurile operate in ultimii 5 ani analizaţi nu apare contextul de guşă
datorită profilaxiei iodate
Tendinţe ale cancerelor tiroidiene – Clinica I Chirurgie
Interval
1975-
1979
1980-
1984
1985-
1989
1990-
1994
1995-
1999
2000-
2004
2005-
2009
micro
carcinom 5.4 4.5 6.25 0.8
T I 31.6 27.8 5.88 18.9 20.45 35.93 34.44
T II 57.9 55.5 58.8 32.4 43.2 26.6 25.6
T III 10.5 16.7 23.5 27.2 29.5 18.8 32.8
T IV 11.76 13.5 2.27 12.5 6.4
Tendinţe ale cancerului tiroidian – Clinica I Chirurgie Iaşi
După 1990
• Creşterea numărului de microcarcinoame & tumorilor stadiul I
• Scăderea numărului de tumori de stadiul IV (TNM classification VI)
0.73 0.8 0.66 0.39 1.56
5.75
22.6
0
5
10
15
20
25
1975-79 1980-84 1985-89 1990-94 1995-99 2000-04 2005-09
Raportul Papilar/folicular marker indirect al aportului
iodat. Clinica I Chirurgie
Targu Mures – 1990-2009
Catana R t al, Rom J Morphol Embryol, 2012
Cancerele la copil - IOCN
Piciu D et al, Endocr J, 2012
•Mean age 15.3 y
•Sex ratio F/M 6/1
•Net increase after 10 years
•Stationary after 25 years
•40.2% diagnosed with metastasis
•80.5% free of disease
CONCLUZII
• Există:
• o creştere importantă pentru – Noile cazuri diagnosticate în fiecare perioadă e 5 ani analizată
– Raportul dintre cancerele papilare şi cele foliculare
– Cazurile diagnosticate în stadii precoce de evoluţiee
• o reducere drastica a numarului de cancere anaplastice
Cauze
• Profilaxia iodată
• Diagnostic precoce
• Schimbari de încadrare histologică si acurateţea crescută a examenului histologic
• Posibil - rolul iradierii externe