Cancer Pulmonar NSCLC Metastaticcer Pulmonar NSCLC Metastatic

7/21/2019 Cancer Pulmonar NSCLC Metastaticcer Pulmonar NSCLC Metastatic

1/12

Cancerul pulmonar fr celule mici n stadiu metastatic(NSCLC): Ghidurile de practic clinic ESMO pentru

diagnostic, tratament i urmrire

S. Peters1, A.A. Adjei2, C. Gridelli3, M. Reck4, K. Kerr5i E. Felip6din parteaGrupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*

1Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Lausanne, Elveia; 2Department of Medicine, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY,

SUA; 3Department of Medical Oncology, S.G. Moscati Hospital, Avellino, Italia; 4Department of Thoracic Oncology, Hospital Grosshansdorf,

Grosshansdorf, Germania; 5Aberdeen Royal Inrmary, Aberdeen, Marea Britanie; 6Vall dHebron University Hospital, Barcelona, Spania

Inciden i epidemiologie

Cancerul pulmonar primar este cea mai frecventafeciune malign dup cancerul cutanat non-melanocitari principala cauz de deces prin cancer la nivel mondial[1]. Cu toate c, ncepnd din anul 1960, cancerul pulmonar

primar a constituit cea mai important cauz de mortalitateprin cancer la brbai, ncepnd din anul 1990 a egalat naceast privin cancerul mamar la femei. La nivel mondial,att prevalena ct i mortalitatea prin cancer pulmonar se

a n cretere. n rile dezvoltate, mortalitatea la brbaia nregistrat un declin, reectnd o scdere a consumuluitabagic i a atins un platou la femei n majoritatea riloreuropene i n Statele Unite ale Americiiunde ratamortalitii prin cancer pulmonar la femei se apropie decea nregistrat la brbai. Se preconizeaz c decesele princancer pulmonar la femei vor crete (+7%) n UE n anul2012 [2].

Cancerul pulmonar fr celule mici (NSCLC, non-small-cell lung cancer) este responsabil de 80-85% dintrecazurile de cancer pulmonar, n timp ce frecvena cancerului

pulmonar cu celule mici a nregistrat o scdere n ultimeledou decenii.

Fumatul este principala cauz a apariiei canceruluipulmonar, ind responsabil pentru 80% dintre cazuri.

Variaiile frecvenei cancerului pulmonar, observate de lao ar la alta, reect n principal diferenele dintre stadiuli gradul epidemiei tabagice, ratele brute raportate aleincidenei ind de 2/100 00080/100 000 la brbai i de1/100 00039/100 000 la femei. Exist mai muli ali factoride risc cunoscui care includ expunerea la azbest, arsenic,radon i hidrocarburi aromatice policiclice neasociatetutunului, precum i ipoteze interesante privind poluareadomestic (de exemplu cauzat de sobe alimentate cucrbune i fumul de grtar) ce par s contribuie la proporiarelativ ridicat a cancerului pulmonar non-tabagic la femei.

n Statele Unite ale Americii, se estimeaz c prevalenacancerului pulmonar la femeile fr istoric de consumtabagic este de 19%, comparativ cu prevalena de 9% acarcinomului pulmonar la brbai [3]. Sexul feminin estereprezentat excesiv n rndul pacienilor tineri, ceea ceridic problema unei sensibiliti la carcinogenii pulmonaridifereniat n funcie de sex [4]. Recent, s-a observato cretere a proporiei pacienilor cu NSCLC care nu aufumat niciodat, mai ales n rile asiatice [5]. Acestedate epidemiologice noi au determinat denirea unei noientiti nosologice i anume cancerul pulmonar neasociat

cu fumatul, n cadrul creia sunt recunoscute caracteristicitumorale specice de natur molecular i genetic.

Diagnostic

n general, diagnosticul histopatologic trebuie stabilitn conformitate cu clasicarea Organizaiei Mondiale aSntii (OMS). Totui, clasicarea adenocarcinomuluielaborat de ctre Asociaia Internaional pentruStudiul Cancerului Pulmonar (IASLC, The International

Association for the Study of Lung Cancer) furnizeaz

*Adres de coresponden: ESMO Guidelines Working Group,ESMO Head Ofce, Via L. Taddei 4,CH-6962 Viganello-Lugano, Elveia;E-mail: [email protected]

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilorterapeutice: februarie 2002, ultima actualizare n iunie 2012. Aceastpublicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2010; 21(Suppl 5): v116v119.

S. Peters 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, v rugm s trimitei email la: [email protected].

Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articoluluiMetastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.PublicatnAnnals of Oncology23 (Supplement 7): vii56vii64, 2012. doi:10.1093/annonc/mds226


2/12

Peters et al. 2

recomandri noi i, de asemenea, abordeaz aspecteimportante care nu sunt incluse n clasicarea OMS i carevizeaz eantioanele bioptice mici i examenul citologic.Adoptarea acestor recomandri este susinut cu fermitate[6]. n prezent, pentru formularea deciziei terapeuticese impune stabilirea subtipului histopatologic al tuturor

cazurilor de NSCLC, denirea acestui prol trebuind se efectuat ori de cte ori este posibil. Pentru a reducefrecvena cazurilor de NSCLC nespecicat (NSCLC-

NOS) la mai puin de 10% dintre cazurile diagnosticate,este necesar efectuarea examenului imunohistochimic cuvaloare predictiv [6]. Prelevarea materialului tisular cares permit diagnosticul histologic i testarea moleculareste important n sensul n care permite stabilirea decizieiterapeutice individualizate. Este necesar s se ia n calculrepetarea biopsiei la momentul progresiei bolii [7].

n NSCLC au fost identicate modicri geneticecare constituie evenimente oncogenice cheie, iar pn n

prezent, dou dintre acestea ofer oportunitatea denirii

unor tratamente sistemice selective dirijate prin caleapatogenic.

Mutaiile activatoare (de sensibilizare) ale receptoruluifactorului de cretere epidermal (EGFR) au caracter

predictiv pentru rspunsul la inhibitorii tirozinkinazeiEGFR (TKI) getinib i erlotinib i, n acest context,au drept consecin rate mai bune de rspunsu (RR)i de supravieuire fr progresie (PFS), asociate cu otolerabilitate mai bun a tratamentului i cu o calitatesuperioar a vieii (QoL) comparativ cu chimioterapiade linia nti, n conformitate cu rezultatele demonstratede cteva studii clinice randomizate. Incidena mutaiilor

EGFR la nivelul populaiei caucaziene este de -10%, indmai mare la indivizii care nu au fumat niciodat, n cazuladenocarcinomului i la femei, ind, de asemenea, maimare la pacienii din Asia de Est. La pacienii cu NSCLC detip histopatologic non-scuamos n stadiu avansat se impuneanalizarea sistematic a statusului mutaional EGFR cuefectuarea secvenierii ca tehnic standard [II, A]. Testareanu este recomandat n cazul pacienilor cu diagnostic certde carcinom scuamocelular, cu excepia celor care nu aufumat niciodat/fotilor fumtori cu consum tabagic sczut(23 cm

T2 Afectarea unei bronii principale la 2 cm de la caren,invadeaz pleura visceral, atelectazie parial

T2a >35 cm

T2b >57 cm

T3 >7 cm; tumora afecteaz peretele toracic, diafragma, pericardul,pleura mediastinal, bronia principal la


3/12

3Cancerul pulmonar fr celule mici n stadiu metastatic (NSCLC):

Ghidurile de practic clinic ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

examenul zic.Teste de laborator: Testele standard includ testele

hematologice de rutin, testele funcionale renale ihepatice, precum i testele biochimice de evaluare afunciei osoase. Nu este recomandat utilizarea de rutina markerilor sericiprecum antigenul carcinoembrionar

(CEA).Explorare radiologic

Explorare imagistic prin tomograe computerizatcu substan de contrast (CT) la nivelul toracelui iabdomenului superior.

Explorarea imagistic a sistemului nervos central(SNC) este rezervat pacienilor cu simptome i semneneurologice.

Explorarea imagistic cerebral trebuie efectuatla pacienii eligibili pentru tratament loco-regional.Exploarea prin rezonan magnetic nuclear(RMN) este o metod mai sensibil dect tomograa

computerizat. Scintigraa osoas sau explorrile imagistice osoase

localizate (inclusiv RMN) sunt necesare n contextulunei suspiciuni clinice de leziune osoas care nu poate evaluat prin tomograe computerizat.

Examinarea prin tomograe computerizat cu emisie depozitroni (PET) asigur cel mai nalt grad de sensibilitaten ceea ce privete evidenierea limfadenopatiilormediastinale i evaluarea metastazelor la distan.

NSCLC este stadializat n conformitate cu sistemulelaborat deUnion for International Cancer Control(UICC)(Ediia a 7-a), categoriile TNM ind grupate n stadiile

prezentate n Tabelele 1 i 2. Este necesar ca evaluareadimensiunii leziunilor s e efectuat n conformitate cucriteriile RECIST v1.1 [12].

n prezena unei metastaze cu localizare unic evideniatla explorarea imagistic, inclusiv a revrsatelor pericardicei pleurale, se impune efectuarea tuturor demersurilornecesare pentru conrmarea citologic sau histopatologica stadiului IV al bolii. n contextul unui nodul cerebral sausuprarenal solitar, sau n cazul boliioligometastatice limitatela nivel pulmonar, este necesar o evaluare a caracteruluirezecabil sau a caracterului adecvat al radioterapiei cuintenie curativ. Aceast evaluare include teste funcionale

cardio-respiratorii, evaluare imagistic cerebral, PET i- dac este necesar pentru stabilirea deciziei terapeutice -evaluarea invaziv a ganglionilor mediastinali.

Tratamentul NSCLC n stadiul IV

Strategia terapeutic trebuie s ia n calcul aspectulhistologic, trsturile moleculare, vrsta, PS, comorbiditilei preferinele pacientului. n mod ideal, deciziile terapeuticevor discutate n cadrul unei echipe multidisciplinareexperimentate n managementul tumorilor maligne. Toi

pacienii cu NSCLC n stadiul IV i un PS 02 trebuie sbenecieze de tratament sistemic [I, A].

n oricare dintre stadiile NSCLC, renunarea la fumattrebuie s e puternic ncurajat ntruct mbunteterezultatele terapeutice.

Tratamentul de linia nti

Chimioterapia combinat care include sruri deplatin prelungete supravieuirea, mbuntete QoL icontroleaz simptomele la pacienii cu PS 01.

Mai multe regimuri terapeutice au demonstrat oecacitate comparabil [13]. Prolul de toxicitate preconizatva contribui la selectarea regimului chimioterapic, lund ncalcul urmtoarele circumstane: Mai multe meta-analize au demonstrat RR mai ridicate

n cazul asocierilor pe baz de cisplatin comparativ cuasocierile pe baz de carboplatin. n cadrul unei meta-analize, supravieuirea global (OS) a fost semnicativsuperioar n cazul pacienilor cu tumori non-scuamoasetratai cu cisplatin i la pacienii tratai cu regimuri degeneraia a treia, inclusiv gemcitabin i taxani [I, B]

[14]. Chimioterapia pe baz de cisplatin este asociatcu toxiciti digestive, neurologice i renale maiaccentuate, n timp ce hematotoxicitatea este observatmai frecvent la pacienii tratai cu carboplatin.

Pemetrexed este preferat gemcitabinei la pacieniicu tumori non-scuamoase, pe baza unui beneciu desupravieuire demonstrat de rezultatele unei analizede subgrup pre-planicate n cadrul unui amplu studiuclinic randomizat [II, B] [15]. Administrarea pemetrexedtrebuie limitat la categoria pacienilor cu NSCLC non-scuamos, n oricare dintre liniile de tratament [16, 17].

Conform unui studiu clinic randomizat, bevacizumab

mbuntete OS dac este administrat n asociere cuun regim alctuit din paclitaxelcarboplatin pacieniicu NSCLC non-scuamos i PS 01, aceast abordare

putnd adoptat dup excluderea contraindicaiilor[I, A] [18]. Dei asocierea sa la gemcitabincisplatina mbuntit RR i PFS, nu ns i OS n cadrul unuistudiu clinic de faz III ulterior [19], dou meta-analizeau demonstrat o mbuntire substanial i constanta RR, PFS i OS n cazul asocierii bevacizumab cuchimioterapia cu sruri de platin comparativ cuchimioterapia cu sruri de platin la pacienii eligibili cu

NSCLC non-scuamos [20, 21]. n consecin, la pacieniieligibili poate luat n calcul asocierea bevacizumabcu chimioterapia cu sruri de platin [I, A].

Un studiu clinic randomizat de faz III a demonstrat cadministrarea cetuximab n combinaie cu vinorelbincisplatin la pacieni cu NSCLC care exprim EGFRi cu PS 02, independent de aspectul histopatologic,este asociat cu prelungirea OS; totui, acest studiu nua condus la nregistrarea indicaiei [I, B] [22]. Analizaunei subcategorii de pacieni a raportat c evaluareacantitativ a expresiei EGFR cu ajutorul metodeiimunohistochimice (scorul H) a identicat un subgrupde pacieni cu tumori care supraexprim EGFR i care


4/12

Peters et al. 4

au beneciat n mod selectiv de asocierea cetuximabla chimioterapie [23]. Cu toate acestea, lipsesc datele

prospective privind scorul H. Chimioterapia asociat care nu include sruri de

platin, ci ageni de generaia a treia, trebuie luat ncalcul numai dac tratamentul cu sruri de platin estecontraindicat. Mai multe meta-analize demonstreazRR mai sczute n cazul administrrii asocierilor carenu includsruri de platin, una dintre acestea artnd orat inferioar a supravieuirii [24] [I, A].

Momentul iniierii i durata tratamentului paliativ delinia nti:

Chimioterapia trebuie initiat n timp ce pacientulprezint un PS bun. La majoritatea pacienilor se recomandpatru cicluri de chimioterapie, n special cnd se are nvedere tratamentul de meninere, numrul maxim de cicluriterapeutice recomandate ind ase [25] [II, B].

Pacienii cu PS 2

Chimioterapia prelungete durata supravieuirii i este

posibil s mbunteasc QoL [26] la pacienii cu NSCLCi un PS = 2, comparativ cu cel mai bun tratament desusinere (BSC, best supportive care) [I, B]. Chimioterapiacu agent unic de tip gemcitabin, vinorelbin i taxanireprezint o opiune [27]. O analiz de subgrup efectuatn cadrul unor ample studii clinice de faz III a identicatsuperioritatea asocierii dintre carboplatini paclitaxelfa de monoterapie, n condiiile unui prol de toxicitateacceptabil [28, 29]. La sesiunea anual ASCO 2012 afost prezentat un studiu clinic prospectiv de faz III carea randomizat 217 pacieni la monoterapia cu pemetrexedversus asocierea carboplatin i pemetrexed, demonstrndun beneciu robust al OS pentru dubletul cu sruri de

platin [30]. n consecin, combinaiile cu sruri de platin

trebuie luate n calcul ca o alternativ terapeutic [II, B].Este necesar ca pacienii cu PS nesatisfctor (PS

34) i care nu prezint tumori cu mutaii activatoare (desensibilizare) ale EGFR s primeasc BSC [II, B].

Pacienii vrstnici

Dou studii clinice randomizate de faz III audemonstrat c regimul standard de ngrijire utilizat pentrutratamentului de linia nti al pacienilor vrstnici cu

NSCLC n stadiu avansat, neselectai pe baza unor criteriiclinice, este reprezentat de chimioterapia cu agent unic[27, 31]. Un studiu clinic prospectiv randomizat de datarecent, care a comparat carboplatina administrat lunarn asociere cu paclitaxel administrat sptmnal versusvinorelbin sau gemcitabin administrate n monoterapie la

pacieni cu vrste ntre 70 i 89 ani i PS 02 a raportat ctratamentul combinat ofer un avantaj n ceea ce privetesupravieuirea [29].

Beneciul a fost observat pentru toate subgrupurilede pacieni, ns n condiiile unei toxiciti crescute(n special neutropenie febril i decese asociate cusepticemie). Chimioterapia cu sruri de platin constituieopiunea terapeutic preferat n cazul pacienilor vrstnicicu PS 01, precum i pentru pacieni selecionai cu PS2, n condiiile unei performane funcionale organicecorespunztoare, n timp ce abordarea de tip monoterapie

ar putea constitui tratamentul recomandat pentru pacieniivrstnici cu stare general inadecvat sau pentru pacieniicu comorbiditi, la care probabilitatea apariiei reaciiloradverse induse de tratament este crescut [I, B].

Utilizarea inhibitorilor de tirozinkinaz (TKI)

Ttratamentul de linia nti cu un TKI (erlotinib sau

getinib) trebuie s e prescris pacienilor la care seevideniaz o mutaie activatoare (de sensibilizare) aEGFR, ntruct administrarea acestor ageni este asociatcu RR semnicativ superioare, cu o PFS mai ndelungati cu ameliorarea QoL n comparaie cu chimioterapiaadministrat ca tratament de linia nti [32, 33] [I, A].Tratamentul cu TKI EGFR poate oferit i pacienilor cuPS 34 [II, A]. Continuarea tratamentului dup progresia

bolii constituie un aspect care necesit claricare. Lapacienii cu EGFR de tip slbatic (WT, wild type), TKIEGFR nu sunt recomandai ca tratament de linia nti,acetia ind inferiori chimioterapiei [I, A].

Pacienii cu NSCLC la care s-a evideniat o rearaanjarea ALK s e luai n calcul pentru ca, n cursul evoluiei

bolii, s benecieze de tratament cu crizotinib, un TKI dualALK i MET. Pn n prezent nu sunt disponibile comparaiidirecte cu chimioterapia, iar strategia terapeutic optimrmne s e stabilit [34].

Tratamentul metastazelor cerebrale

n cazul leziunilor cerebrale metastatice prezententr-un numr limitat, sunt disponibile mai multeabordri terapeutice, inclusiv tratamentul chirurgical iradiochirurgical, ca atare sau n asociere cu iradiereacerebral total (WBRT, whole-brain radiation therapy).WBRT rmne abordarea standard n cazurile n care nueste posibil utilizarea tratamentului local. S-a raportatc nivelul rspunsului la tratament nregistrat la nivelcerebral este comparabil cu rspunsul bolii extracraniene.Temporizarea WBRT dup chimioterapia pe baz decisplatin administrat ca tratament de linia nti numodic OS, potrivit unui studiu clinic experimental defaz III randomizat [35] [II, B]. La pacienii cu NSCLCi mutaii EGFR, rolul WBRT n asociere cu TKI EGFR,care s-a raportat c determin rspunsuri i la nivelcerebral, rmne s e evaluat ntr-o cercetare prospectiv[36]. n consecin, tratamentul sistemic constituie oopiune rezonabil pentru pacienii cu metastaze cerebraleasimptomatice sau cu simptomatologie relativ minor,radioterapia precoce ind rezervat cazurilor n caresimptomele apar sau se agraveaz n cursul tratamentului

[II, B].Tratamentul de meninere

Aa-numitul tratament de continuare n etapa demeninere i tratamentul de comutare n etapa demeninere sunt termeni utilizai n scopul de a descrieutilizarea unui agent inclus n tratamentul de linia nti sauintroducerea unui nou agent dup ncheierea chimioterapieicu sruri de platin.

Dou studii clinice de faz III randomizate, de datrecent, cu n care tratamentul utilizat pentru meninerea fost diferit de cel de linia nti au raportat mbuntiri


5/12



ale PFS i OS prin utilizarea pemetrexed sau erlotinib [16,37] versus placebo dup patru cicluri de chimioterapiecu sruri de platin. n cazul pemetrexed, acest beneciua fost observat numai la pacienii cu tumori cu aspecthistopatologic non-scuamos. Analizele de subgrup auartat c cel mai amplu beneciu de ecacitate s-a observatla pacienii cu boal stabilizat (BS) dup tratamentul deinducie versus pacienii cu rspuns conrmat. Acesterezultate au condus la o restricie de indicaie pentrucomutarea tratamentului de meninere cu erlotinib la

pacienii cu SD dup tratamentul de inducie [16, 37].Niciun studiu clinic experimental nu a abordat problemastrategiei terapeutice, prin compararea tratamentului delinia a doua instituit precoce cu un tratament similar delinia a doua administrat la momentul progresiei bolii. Estenecesar ca deciziile privind tratamentul de meninere s ian calcul tipul histopatologic, rspunsul la chimioterapiadubl cu sruri de platin, toxicitatea restant dup

chimioterapia de linia nti, PS, precum i preferinelepacientului [I, B]. Orice pacient cu o tumor purttoare aunei mutaii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebuis primeasc un TKI EGFR ca tratament de meninere, dacnu a beneciat de aceast opiune n cadrul tratamentuluide linia nti [II, A].

Studiile clinice randomizate care au investigatcontinuarea agenilor de linia nti n cadrul etapei demeninere au demonstrat n mod constant o mbuntirea PFS, nu ns i a OS [38]. Recent, un amplu studiuclinic randomizat de faz III, care a comparat continuarea

pemetrexed n cadrul tratamenului de meninerecu placebo

administrat dup patru cicluri de chimioterapie de induciecu cisplatin n asociere cu pemetrexed a demonstrato mbuntire a PFS i OS [39]. n consecin, esterecomandat continuarea tratamentului cu pemetrexeddup ncheierea chimioterapiei de linia nti cu cisplatin i

pemetrexed la pacienii cu tumori cu aspect histopatologicnon-scuamos [40] [I, B].

Este de remarcat faptul c dou studii care au utilizatcetuximab i bevacizumab, administrate concomitent cuchimioterapia i continuate ulterior ca monoterapie pnla progresia bolii, au demonstrat prelungirea supravieuirii,ns rolul specic al etapei de meninere nu poate apreciat

n acest context [18, 22].Tratamentul de linia a doua

Se recomand ca pacienii cu PS 02 care nregistreazprogresia clinic sau radiologic a bolii dup chimioterapiade linia nti, indiferent dac acea chimioterapie a fostadministrat ca tratament de meninere sau ca tratamentadjuvant, s primeasc tratament de linia a doua. Regimurileasociate nu au reuit s demonstreze vreun beneciu princomparaie cu tratamentele cu agent unic [41]. Administrarean monoterapie a agenilor chimioterapici mbuntetesimptomatologia aferent bolii i supravieuirea. Opiunile

comparabile pentru tratamentul de linia a doua suntpemetrexedexclusiv pentru pacienii cu tumori cu aspecthistopatologic non-scuamos [42]sau docetaxel [43] [I,B]. S-a demonstrat c erlotinib mbuntete OS daceste administrat ca tratament de linia a doua sau de liniaa treia la pacienii cu NSCLC aparinnd tuturor tipurilorhistopatologice, care nu sunt eligibili pentru continuareachimioterapiei, inclusiv la pacieni cu PS 3 [44]. n cadrulunui studiu clinic randomizat s-a demonstrat c erlotinibeste echivalent cu pemetrexed sau docetaxel la pacieniirefractari (a cror boal progreseaz n cursul unuiregim chimioterapic standard dublu cu sruri de platin,administrat pe parcursul a patru cicluri de tratament) [45][I, B]. Un studiu clinic randomizat amplu a demonstrat cgetinib este non-inferior n raport cu docetaxel [46] ic, n acelai timp, are un prol de toxicitate mai bun iasigur o QoL superioar. n nal, date nc nepublicatedemonstreaz c administrarea pemetrexed sau a erlotinib

are rezultate comparabile [47]. Orice pacient cu o tumorpurttoare a unei mutaii activatoare (de sensibilizare) aEGFR ar trebui s primeasc un TKI EGFR ca tratamentde linia a doua, dac nu a beneciat anterior de aceastopiune [I, A].

n prezena unei rearanjri ALK, trebuie luat n calcultratamentul de linia a doua cu crizotinib dac acesta nu afost deja administrat ca tratament de linia a doua [10, 33],dei, n prezent, Agenia European a Medicamentului nu aluat nc o decizie privind aprobarea acestui medicament.

Nu exist dovezi privind durata tratamentului de liniaa doua, care se va stabili ntr-o manier individualizat.

Trebuie precizat c durata tratamentului poate prelungitdac boala este controlat i toxicitatea este acceptabil [II,B].

Liniile ulterioare de tratament

Pacienii a cror boal progreseaz dup tratamentulde linia a doua pot candidai pentru liniile ulterioare detratament. Dovezi tiinice n acest sens sunt disponibilenumai pentru erlotinib, indicat n tratamentul pacienilor cuEGFR WT care nu au primit nc TKI EGFR, n condiiileunui PS cuprins ntre 03 [II, B].

Orice pacient cu o tumor purttoare a unei mutaiiactivatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui s

primeasc un TKI EGFR n orice linie de tratament, dacnu a beneciat anterior de aceast opiune [I, A].

Rolul procedurilor minim invazive n stadiul IV al NSCLC

Endoscopia joac un rol important n cadrul ngrijirilorpaliative, n special n cazul unei obstrucii bronicemajore simptomatice sau al unei infecii post-obstructive,cnd pot utile dezobstrucia paliativ prin laser terapieendobronic, crioterapia sau plasarea unui stent [III; C].Endoscopia este util ca metod de diagnostic i tratament(endobronic sau prin embolizare endovascular ghidat)al hemoptiziei [III; C].


6/12

Peters et al. 6

Montarea unui stent vascular poate util n cazulcompresiei venei cave superioare asociat cu NSCLC [II; B].

Rolul chirurgiei paliative n stadiul IV al NSCLC

Revrsatele pleurale recidivante pot gestionate cuajutorul pleurodezei. Agentul sclerozant preferat estetalcul, mai ecace dect bleomicina sau tetraciclina [48]

[II, B]; insuarea talcului prin toracoscopie (sub form depudr) este mai ecace dect sclerozarea prin injectarea detalc sub form de suspensie [49] [II, B].

Este posibil ca tratamentul chirurgical s e necesarn cazul apariiei unor complicaii locale semnicativecauzate de tumora primar sau de metastaze, de tipulabcesului, hemoptiziei masive necontrolabile, compresieimedulare sau fracturii pe os patologic.

Rolul radioterapiei

Radioterapia joac un rol major n controlul simptomelorgenerate de metastazele osoase i cerebrale. De asemenea,radioterapia este ecace n tratamentul durerii cauzate de

invazia peretelui toracic, a esuturilor moi sau perineural.Manifestrile neurologice ale compresiei medulare pot ameliorate prin radioterapie administrat precoce.Radioterapia este indicat n cazurile cu hemoptizie,compresie sau obstrucie bronic simptomatic i dupintervenii chirurgicale la nivelul SNC i uneori la nivelosos [II; B].

Rolul administrrii bifosfonailor

Acidul zoledronic reduce frecvena evenimentelor dela nivelul sistemului osos (fractur patologic, iradierea/intervenia chirurgical la nivel osos sau compresiamedular) i este recomandat n tratamentul boliimetastatice osoase din stadiul IV [50] [II; B].

Denosumab nu este inferior [I; A] i demonstreaz otendin ctre superioritate fa de acidul zoledronic la

pacienii cu cancer pulmonar n ceea ce privete prevenireaevenimentelor osoase [II; B].

Rolul interveniei precoce de tip paliativ

Se recomand intervenia precoce de tip paliativ, nparalel cu ngrijirea oncologic standard [I; A]. Dovezilecare demonstreaz c interveniile de tip paliativamelioreaz n mod semnicativ QoL sunt insuciente.Un studiu clinic randomizat de evaluare a impactului pecare l are iniierea precoce a ngrijirilor specializate de tip

paliativ dup stabilirea diagnosticului de boal n stadiulIV asupra QoL la pacieni tratai ambulator a demonstrat ombuntire a QoL i dispoziiei, o reducere a tratamentuluiagresiv i o mbuntire a valorii mediane a supravieuirii[52].

Evaluarea rspunsului la tratament

Dup dou sau trei cicluri de chimioterapie serecomand evaluarea rspunsului, cu ajutorul aceleiaiexplorri radiologice care a demonstrat iniial existenaleziunilor tumorale. Monitorizarea cu ajutorul PET nu esterecomandat de rutin, datorit sensibilitii sale nalte i aspecicitii relativ sczute. Este necesar ca msurtorilei raportarea rspunsului s e efectuate n conformitate

cu criteriile RECIST 1.1 [12]. Totui, caracterul adecvat alcriteriilor RECIST n ceea ce privete evaluarea rspunsuluila TKI EGFR sau ALK EGFR n cazul NSCLC de cauzgenetic rmne discutabil.

Tratamentul NSCLC oligometastatic

Pacienii cu NSCLC n stadiul IV care se prezint cu

metastaze solitare localizate la nivel cerebral, suprarenal saupulmonar pot benecia de un tratament cu intenie curativ.n acest scop este necesar o evaluare individualizat, cares in cont de momentul de debut al metastazei n raportcu tumora primar (boala metacron are un prognostic mai

bun dect boala sincron [53]), de PS i comorbiditilepacientului, precum i de extensia local a tumorii primare. n cazul unei metastaze cerebrale solitare, este posibil

ca rezecia chirurgical urmat de WBRT sau - n modalternativ -tratamentul radiochirurgical nsoit sau nu deWBRT s e benec. WBRT efectuat post-chirurgical

prelungete OS [II; A] [54], n timp ce acest beneciunu a putut reprodus dup tratamentul radiochirurgical

[55] [II; B]. Tratamentul radiochirurgical n asociere cuWBRT este superior fa de utilizarea exclusiv a WBRTla pacienii care se prezint cu maximum trei leziunimetastatice cerebrale [56]. Alte opiuni terapeuticeinclud rezecia chirurgical a tumorii pulmonare

primare n asociere cu chimioterapia sistemic [II; B]sau chimioradioterapia denitiv, preferat n cazultumorii primare avansate la nivel local, de exemplu n

boala monoganglionar N2 [57] [III; B]. n cazurile cu metastaze suprarenale solitaredovedite

histopatologic, la pacieni selecionai s-a evideniatprelungirea supravieuirii dup rezecia suprarenalei ia tumorii primare [II; B] [58].

n majoritatea cazurilor, leziunile solitare de la nivelulplmnului contralateral trebuie considerate ca indtumori primare secundare sincrone care trebuieabordate, dac este posibil, prin tratament chirurgicali chimioterapie adjuvant (conform indicaiei),radioterapie sau chimioradioterapie denitiv [II;A].

Urmrire

Abordarea optim a managementului post-terapeuticalpacienilor cu NSCLC, inclusiv rolul evalurii radiologice,rmne controversat, literatura disponibil n acest sensind limitat.

Din cauza naturii agresive a bolii, se recomand n

general o monitorizare strict, la un interval de cel mult6 sptmni dup tratamentul de linia nti; frecvenamonitorizrii depinde ns i de opiunile de repetarea tratamentului [III; B]. Date ind beneciile clare aletratamentului de linia a doua la pacienii care au obinutun rspuns iniial la chimioterapia de linia nti i care imenin un PS bun, este necesar monitorizarea radiologicla interval de 612 sptmni, pentru a permite o iniiere

precoce a tratamentului de linia a doua.

Not

Rezumatul recomandrilor este prezentat n Tabelul 3.


7/12



Subiect Recomandri

Diagnostic Este necesar ca diagnosticul histopatologic s e stabilit n conformitate cu clasicarea OMS i cuclasicarea IASLC a adenocarcinomului.

Se recomand stabilirea subtipului histopatologic n toate cazurile de NSCLC n scopul formulrii deciziei

terapeutice, iar aceast evaluare trebuie s e efectuat ori de cte ori este posibil. Este necesar utilizarea metodei imunohistochimice pentru a reduce frecvena cazurilor de NSCLC-NOSla 10% din numrul total al cazurilor diagnosticate.

Pentru a permite individualizarea tratamentului, se impune prelevarea unui material tisular corespunztorpentru stabilirea diagnosticului histopatologic i pentru testare molecular.

Este necesar s e luat n calcul repetarea biopsiei la momentul progresiei bolii. Este necesar analizarea sistematic a statusului mutaional EGFRcu ajutorul tehnicii secvenierii ca

metod standardla pacienii cu NSCLC non-scuamos n stadiu avansat [II, A]. Testarea nu este recomandat n cazul pacienilor cu diagnostic sigur de carcinom scuamocelular, cu excepia

celor care nu au fumat niciodat/fotilor fumtori cu consum tabagic sczut (


8/12

Peters et al. 8

Subiect Recomandri

Tratamentul delinia nti

n cadrul subgrupului alctuit din tumori non-scuamoase i la pacienii tratai cu regimuri de generaia atreia, inclusiv cu gemcitabin i taxani, cisplatina trebuie s constituie tratamentul de elecie [I, B].

Pemetrexed este preferat gemcitabinei la pacienii cu tumori non-scuamoase [II, B]. Administrarea

pemetrexed trebuie s e rezervat numai pacienilor cu NSCLC non-scuamos n oricare dintre liniile detratament. Bevacizumab n asociere cu un regim alctuit din paclitaxelcarboplatin poate administrat pacienilor cu

NSCLC non-scuamos i PS 01 dup excluderea contraindicaiilor [I, A]. Asocierea bevacizumab cu alte regimuri chimioterapice cu sruri de de platin poate luat n calcul la

pacienii eligibili cu NSCLC non-scuamos [I, A]. Chimioterapia combinat fr sruri de platin, cu ageni de generaia a treia, trebuie luat n calcul numai

dac tratamentul cu sruri de platin este contraindicat [I, A]. Momentul iniierii i durata tratamentului paliativ de linia nti: chimioterapia trebuie initiat n timp ce

pacientul prezint un PS bun. La majoritatea pacienilor se recomand patru cicluri de chimioterapie, nspecial cnd se are n vedere tratamentul de meninere, numrul maxim de cicluri terapeutice recomandateind ase [II, B].

Pacienii cu PS 2: Chimioterapia prelungete supravieuirea i este posibil s mbunteasc QoL la pacienii cu NSCLC i un

PS = 2, comparativ cu cel mai bun tratament de susinere (BSC) [I, B]. Chimioterapia cu agent unic de tipgemcitabin, vinorelbin i taxani reprezint o opiune. Pot luate n calcul i asocierile cu sruri de platin,ca o opiune alternativ [II, B].

Este necesar ca pacienii cu PS nesatisfctor (PS 34) i care nu prezint tumori cu mutaii activatoare (desensibilizare) a EGFR s primeasc BSC [II, B].

Pacienii vrstnici: Chimioterapia cu agent unic constituie standardul de ngrijire pentru tratamentul de linia nti n cazul

pacienilor vrstnici cu NSCLC n stadiu avansat, indiferent de prolul clinic. A fost observat un avantaj privind supravieuirea n cazul terapiei combinate administrat la pacienii cu PS

0-2 i vrsta cuprins ntre 70 i 89 ani. Chimioterapia cu sruri de platin constituie opiunea terapeutic preferat n cazul pacienilor vrstnici cu

PS 01, precum i al unor pacieni selecionai cu PS 2, n condiiile unei performane funcionale organicecorespunztoare. Abordarea de tip monoterapie ar putea constitui tratamentul recomandat pentru pacienii

vrstnici cu stare general alterat sau pentru pacienii cu comorbiditi, la care probabilitatea apariieireaciilor adverse asociate cu tratamentul este crescut [I, B].

Administrarea TKI: Este necesar ca tratamentul de linia nti cu un TKI (erlotinib sau getinib) s e prescris pacienilor la care

se evideniaz o mutaieactivatoare (de sensibilizare) a EGFR [I, A]. Pacienilor cu mutaie EGFR i PS 34 li se poate administra i un TKI EGFR [II, A]. La pacienii cu EGFR de tip slbatic (WT), TKI EGFR nu sunt recomandai ca tratament de linia nti,

acetia ind inferiori chimioterapiei [I, A]. Se recomand ca pacienii cu NSCLC la care se evideniaz o rearanjare a ALK s e luai n calcul pentru

ca, n cursul evoluiei bolii, s benecieze de tratamentul cu crizotinib, un TKI dual ALK i MET.

Tratamentul metastazelor cerebrale: WBRT rmne tratamentul standard al leziunilor cerebrale metastatice prezente ntr-un numr limitat, n

situaia n care nu este posibil administrarea unui tratament local. Temporizarea WBRT dup chimioterapia pe baz de cisplatin administrat ca tratament de linia nti nu

modic OS, potrivit unui studiu clinic randomizat de faz III. Tratamentul sistemic constituie o opiune rezonabil pentru pacienii cu metastaze cerebrale asimptomatice

sau cu simptomatologie minim, radioterapia precoce ind rezervat cazurilor n care simptomele apar sause agraveaz n cursul tratamentului [II, B].

Tratamentul demeninere

Au fost observate mbuntiri ale PFS i OS n cazul pacienilor cu tumori cu aspect histopatologic non-scuamos i care au fost trecui la un tratament de ntreinere cu pemetrexed versusplacebo, dup patru cicluride chimioterapie cu sruri de platin.

Continuare

Tabelul 3.Continuare


9/12



Subiect Recomandri

Tratamentul metastazelor cerebrale: WBRT rmne tratamentul standard al leziunilor cerebrale metastatice prezente ntr-un numr limitat, n situaia n

care nu este posibil administrarea unui tratament local.

Temporizarea WBRT dup chimioterapia pe baz de cisplatin administrat ca tratament de linia nti nu modicOS, potrivit unui studiu clinic randomizat de faz III. Tratamentul sistemic constituie o opiune rezonabil pentru pacienii cu metastaze cerebrale asimptomatice sau cu

simptomatologie minim, radioterapia precoce ind rezervat cazurilor n care simptomele apar sau se agraveaz ncursul tratamentului [II, B].

Tratamentul demeninere

Este necesar ca deciziile privind tratamentul de meninere s ia n calcul tipul histopatologic, rspunsul lachimioterapia dubl cu sruri de platin, toxicitatea restant dup chimioterapia de linia nti, PS, precum i

preferinele pacientului [I, B]. Orice pacient cu o tumor purttoare a unei mutaii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui s

primeasc un TKI EGFR ca tratament de meninere, dac nu a beneciat de aceast opiune n cadrultratamentului de linia nti [II, A].

Continuarea tratamentului cu pemetrexed dup ncheierea chimioterapiei de linia nti cu cisplatin plus pemetrexedeste recomandat n cazul pacienilor la care s-a evideniat un aspect histopatologic non-scuamos [I, B].

Tratamentul delinia a doua

Se impune ca pacienii cu PS 02 care nregistreaz progresia clinic sau radiologic a bolii dupchimioterapia de linia nti s primeasc tratament de linia a doua.

Opiunile comparabile pentru tratamentul de linia a doua sunt reprezentate de pemetrexedexclusiv pentrupacienii la care s-a evideniat aspectul histopatologic non-scuamossau docetaxel [I, B]. Erlotinib este oopiune suplimentar la pacienii cu EGFR WT i PS 03 [II, B].

Orice pacient cu o tumor purttoare a unei mutaii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui sprimeasc un TKI EGFR ca tratament de linia a doua, dac nu a beneciat anterior de aceast opiune [I, A].

Durata tratamentului poate prelungit dac boala este controlat i toxicitatea este acceptabil [II, B].

Liniileulterioare detratament

Erlotinib este indicat pentru pacienii cu PS 03 i EGFR WT care nu au primit nc tratament cu TKI EGFR [II, B]. Orice pacient cu o tumor purttoare a unei mutaii activatoare (de sensibilizare) a EGFR ar trebui s

primeasc un TKI EGFR n orice linie de tratament, dac nu a beneciat anterior de aceast opiune [I, A].

Rolul

procedurilorminim invaziven NSCLCstadiul IV

n cazul unei obstrucii bronice majore simptomatice sau al unei infecii post-obstructive, pot utile

dezobstrucia paliativ prin laser terapie endobronic, crioterapia sau plasarea unui stent [III; C]. Endoscopia este util ca metod de diagnostic i tratament (endobronic sau prin embolizare endovascularghidat) al hemoptiziei [III; C].

Montarea unui stent vascular poate util n cazul compresiei venei cave superioare asociat cu NSCLC [II; B].

Rolul chirurgieipaliative nstadiul IV al

NSCLC

Revrsatele pleurale recidivante pot gestionate cu ajutorul pleurodezei. Agentul sclerozant preferat este talcul, mai ecace dect bleomicina sau tetraciclina [II, B]; insuarea

talcului prin toracoscopie (sub form de pudr) este mai ecace dect sclerozarea prin injectarea de talc subform de suspensie [II, B].

Rolulradioterapiei

Radioterapia joac un rol major n controlul simptomelor generate de metastazele osoase i cerebrale i esteecace, de asemenea, n tratamentul durerii provocate de invazia peretelui toracic, a esuturilor moi sau deinvazia perineural.

Manifestrile neurologice ale compresiei medulare pot ameliorate prin radioterapie administrat precoce. Radioterapia este indicat n cazurile cu hemoptizie, compresie sau obstrucie bronic simptomatic i dup

intervenii chirurgicale la nivelul SNC i uneori la nivel osos [II; B].Roluladministrriibifosfonailor

Acidul zoledronic reduce rata evenimentelor osoase (fractura patologic, iradierea/intervenia chirurgical la nivelosos sau compresia medular) i este recomandat n tratamentul bolii metastatice osoase din stadiul IV [II; B].

Denosumab nu este inferior [I; A] i demonstreaz o tendin ctre superioritate fa de acidul zoledronic lapacienii cu cancer pulmonar n ceea ce privete prevenirea evenimentelor osoase [II; B].

Rolul ngrijiriipaliativeinterveniaprecoce

Se recomand intervenia paliativ precoce, n paralel cu ngrijirea oncologic standard [I; A].

Continuare



10/12

Peters et al. 10

Subiect Recomandri

Evaluarearspunsului

Evaluarea rspunsului este recomandat dup dou sau trei cicluri de chimioterapie, cu ajutorul aceleiaiexplorri radiologice care a demonstrat iniial existena leziunilor tumorale.

Nu se recomand urmrirea de rutin cu ajutorul PET, din cauza sensibilitii sale nalte n raport cuspecicitatea relativ sczut.

Este necesar ca msurtorile i raportarea rspunsului s e efectuate n conformitate cu criteriile RECIST1.1 T Totui, caracterul adecvat al criteriilor RECIST n ceea ce privete evaluarea rspunsului la TKI EGFRsau ALK EGFR n cazul NSCLC de cauz genetic rmne discutabil.

TratamentulNSCLColigometastatic

Pacienii cu NSCLC n stadiul IV care se prezint cu metastaze solitare localizate la nivel cerebral,suprarenal sau pulmonar pot benecia de tratament cu intenie curativ.

n cazul unei metastaze cerebrale solitare, poate benec rezecia chirurgical urmat de WBRT sau,alternativ, un tratament radiochirurgical WBRT. Alte opiuni terapeutice includ rezecia chirurgical atumorii pulmonare primare n asociere cu chimioterapia sistemic [II; B] sau chimioradioterapia denitiv,

preferat n cazul tumorilor avansate la nivel local, de exemplu n boala monoganglionar N2 [III; B]. n cazurile cu metastaze suprarenale solitare dovedite histopatologic, la pacieni selectai s-a evideniat

prelungirea supravieuirii dup rezecia suprarenalei i a tumorii primare [II; B]. n majoritatea cazurilor, leziunile solitare la nivelul plmnului contralateral trebuie considerate ca ind

tumori primare secundare sincrone care trebuie abordate, dac este posibil, prin tratament chirurgical ichimioterapie adjuvant (conform indicaiei), radioterapie sau chimioradioterapie denitiv [II;A].

Urmrire Este recomandat monitorizarea strict, la interval de cel mult 6 sptmni dup tratamentul de linia nti;frecvena monitorizrii depinde ns i de opiunile individuale de repetare a tratamentului [III; B].

Trebuie avut n vedere monitorizarea radiologic la interval de 612 sptmni,pentru a permite iniiereaprecoce a tratamentului de linia a doua.


IASLC,International Association for the Study of Lung Cancer- Asociaia Internaional pentru Studiul Cancerului Pulmonar; WHO,World Health Organization- Organizaia Mondial a Sntii; NSCLC, non-small-cell lung cancer Cancer pulmonar non-microcelular;EGFR, epidermal growth factor receptor Receptorul factorului de cretere epidermal; TKI, tyrosine kinase inhibitor Inhibitor detirozinkinaz; PS, performance status Statusul performanei; CT, computed tomography Tomograe computerizat; SNC, Sistemnervos central; RMN, magnetic resonance imaging Explorare imagistic prin rezonan magnetic nuclear; PET,positron emissiontomography Tomograe computerizat cu emisie de pozitroni; QoL, quality of life Calitatea vieii; BSC, best supportive care Cel

mai bun tratament de susinere; WT, wild-type Tip slbatic; OS, overall survival Supravieuirea general/global; SRE,skeletal relatedevent Eveniment referitor la sistemul osos; WBRT, whole-brain radiation therapy- Iradiere cerebral total; NSCLC-NOS; NSCLC nototherwise speciedNSCLC care nu este altfel specicat.

Conicte de interese

Dr. Felip a raportat: Consultan/onorarii: Lilly, GlaxoSmith-Kline, Merck Serono, Roche, Boehringer Ingelheim. Dr.Gridelli a raportat: Onorarii pentru calitatea de membrun Biroul purttorilor de cuvnt i Comitetul consultativ alcompaniilor Eli Lilly i Roche. Dr. Reck a raportat: Cali-tatea de membru recompensat n comitete consultative pen-tru Hoffmann-La Roche, Lilly, AstraZeneca, Bristol-Myers

Squibb, Daiichi-Sankyo; Onorarii pentru conferine: Hoff-mann-La Roche, Lilly, AstraZeneca, Daiichi-Sankyo. Prof.Kerr a raportat: calitatea de membru n Biroul purttorilorde cuvnt i consultant pentru Eli Lilly, Roche, Astra Zen-eca, Daiichi Sankyo, Abbott, Pzer, Boehringer Ingelheim,Bayer, Merck Serono i GlaxoSmithKline. Dr. Peters a ra-

portat: Consultan/onorarii, Comitete consultative i/sauconferine pentru F. HoffmannLa Roche, Ltd., Eli Lilly,AstraZeneca, Pzer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-MyersSquibb, Daiichi-Sankyo i Merck Serono.

Dr. Adjei a raportat: niciun conict de interese potenial.

Bibliograe

1. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer JClin 2011; 61: 6990.

2. Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F et al. European cancer mortality predic-tions for the year 2012. Ann Oncol 2012; 23: 10441052.

3. Wakelee HA, Chang ET, Gomez SL et al. Lung cancer incidence in neversmokers. J Clin Oncol 2007; 25: 472478.

4. Edwards BK, Brown ML, Wingo PA et al. Annual report to the nationon the status of cancer 19752002, featuring population-based trends incancer treatment. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 14071427.

5. Toh CK, Gao F, Lim WT et al. Never-smokers with lung cancer: epi-demiologic evidence of a distinct disease entity. J Clin Oncol 2006; 24:22452251.

6. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M et al. International Association forthe Study of Lung Cancer/American Thoracic Society. European Respi-ratory Society international multidisciplinary classication of lung ade-nocarcinoma. J Thorac Oncol 2011; 6: 244285.

7. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D et al. Genotypic and histo-logical evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibi-tors. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26.

8. Rekhtman N, Paik PK, Arcila ME et al. Clarifying the spectrum of driveroncogene mutations in biomarker-veried squamous carcinoma of lung:lack of EGFR/KRAS and presence of PIK3CA/AKT1 mutations. ClinCancer Res 2012; 18: 11671176.


11/12



9. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR et al. Anaplastic lymphoma kinaseinhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363: 16931703.

10. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M et al. Clinical features and out-come of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol 2009; 27: 42474253.

11. Yi ES, Chung JH, Kulig K, Kerr KM. Detection of Anaplastic Lympho-ma Kinase (ALK) gene rearrangement in non-small cell lung cancer and

related issues in ALK inhibitor therapy: a literature review. Mol DiagnTher 2012; 16: 143150.

12. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J et al. New response evaluationcriteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur JCancer 2009; 45: 228247.

13. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al. Comparison of four chemo-therapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med2002; 346: 9298.

14. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M et al. Cisplatin-versus carboplatin-basedchemotherapy in rst-line treatment of advanced non-small-cell lungcancer: an individual patient data meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007;99: 847857.

15. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparingcisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemothera-py-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin

Oncol 2008; 26: 35433551.16. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C et al. Maintenance pemetrexed plus

best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet2009; 374: 14321440.

17. Scagliotti G, Hanna N, Fossella F et al. The differential efcacy of peme-trexed according to NSCLC histology: a review of two Phase III studies.Oncologist 2009; 14: 253263.

18. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone orwithbevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355:25422550.

19. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P et al. Phase III trial of cisplatin plusgemcitabine with either placebo or bevacizumab as rst-line therapy fornonsquamous nonsmall- cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 2009; 27:12271234.

20. Lima AB, Macedo LT, Sasse AD. Addition of bevacizumab to chemo-therapy in advanced non-small cell lung cancer: a systematic review andmeta-analysis. PLoS One 2011; 6: e22681.

21. Soria JMA, Reck M, Sandler A et al. Meta-analysis of randomized phaseII/III trials adding bevacizumab to platin-based chemotherapy as 1st-linetreatment in patients with advanced non-small cell lung cancer (NS-CLC). Ann Oncol 2010; 21(Suppl 8): viii147.

22. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A et al. Cetuximab plus chemotherapy inpatients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-la-bel randomised phase III trial. Lancet 2009; 373: 15251531.

23. Pirker R, Pereira JR, Von Pawel J et al. EGFR expression as a predictorof survival for rst-line chemotherapy plus cetuximab in patients withadvanced non-small-cell lung cancer: analysis of data from the phase 3FLEX study. Lancet Oncol 2012; 13: 3342.

24. Pujol JL, Barlesi F, Daures JP. Should chemotherapy combinations foradvanced non-small cell lung cancer be platinum-based? A meta-analysis

of phase III randomized trials. Lung Cancer 2006; 51: 335345.25. Park JO, Kim SW, Ahn JS et al. Phase III trial of two versus four addi-

tional cycles in patients who are nonprogressive after two cycles of plat-inum-based chemotherapy in non small-cell lung cancer. J Clin Oncol2007; 25: 52335239.

26. Gridelli C, Ardizzoni A, Le Chevalier T et al. Treatment of advancednon-smallcell lung cancer patients with ECOG performance status 2:results of an European Experts Panel. Ann Oncol 2004; 15: 419426.

27. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patientswith advanced non-small-cell lung cancer. The elderly lung cancer vi-norelbine Italian Study Group. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 6672.

28. Lilenbaum R, Villaor VM, Langer C et al. Single-agent versus com-bination chemotherapy in patients with advanced non-small cell lungcancer and a performance status of 2: prognostic factors and treatment

selection based on two large randomized clinical trials. J Thorac Oncol2009; 4: 869874.

29. Quoix E, Zalcman G, Oster JP et al. Carboplatin and weekly paclitaxeldoublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patientswith advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised,phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 10791088.

30. Lilenbaum R, Mauro M, Pereira JR et al. A randomized phase III trial ofsingleagent pemetrexed (P) versus carboplatin and pemetrexed (CP) inpatients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and perfor-mance status (PS) of 2. J Clin Oncol 30 2012; 30: abstr 7506.

31. Gridelli C, Perrone F, Gallo C et al. Chemotherapy for elderly patientswith advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian LungCancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J NatlCancer Inst 2003; 95: 362372.

32. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Getinib or carboplatin-paclitaxelin pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361: 947957.

33. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard che-motherapy as rst-line treatment for European patients with advancedEGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a mul-ticentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13:239246.

34. Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ et al. Effect of crizotinib on overall sur-vival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring

ALK gene rearrangement: a retrospective analysis. Lancet Oncol 2011;12: 10041012.35. Robinet G, Thomas P, Breton JL et al. Results of a phase III study of early

versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin andvinorelbine combination in inoperable brain metastasis of non-small-celllung cancer: Groupe Francais de Pneumo-Cancerologie (GFPC) Proto-col 95-1. Ann Oncol 2001; 12: 5967.

36. Porta R, Sanchez-Torres JM, Paz-Ares L et al. Brain metastases fromlung cancer responding to erlotinib: the importance of EGFR mutation.Eur Respir J 2011; 37: 624631.

37. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L et al. Erlotinib as maintenance treat-ment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised,placebocontrolled phase 3 study. Lancet Oncol 2010; 11: 521529.

38. Zhang X, Zang J, Xu J et al. Maintenance therapy with continuous orswitch strategy in advanced non-small cell lung cancer: a systematic re-view and metaanalysis. Chest 2011; 140: 117126.

39. Paz-Ares L, De Marinis F, Dediu M et al. PARAMOUNT: Final overallsurvival (OS) results of the phase III study of maintenance pemetrexed(pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo ( plb) plus BSCimmediately following induction treatment with pem plus cisplatin (cis)for advanced nonsquamous (NS) non-small cell lung cancer (NSCLC). JClin Oncol 2012; 30: abstr LBA7507.

40. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M et al. Maintenance therapy withpemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best support-ive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for ad-vanced non-squamous non-smallcell lung cancer (PARAMOUNT): adouble-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012;13: 247255.

41. Di Maio M, Chiodini P, Georgoulias V et al. Meta-analysis of sin-gle-agent chemotherapy compared with combination chemotherapy assecond-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin On-

col 2009; 27: 18361843.42. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial

of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lungcancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22:15891597.

43. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trialof docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-celllung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J ClinOncol 2000; 18: 20952103.

44. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. Erlotinib in previous-ly treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123132.

45. Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S et al. Efcacy and safety of erlotinibversus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced,non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised


12/12

Peters et al. 12

multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2012; 13: 300308.46. Kim ES, Hirsh V, Mok T et al. Getinib versus docetaxel in previously

treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase IIItrial. Lancet 2008; 372: 18091818.

47. Vamvakas LAS, Kentepozidis NK, Karampeazis A et al. Pemetrexed(MTA) compared with erlotinib (ERL) in pretreated patients with ad-vanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of a randomizedphase III Hellenic Oncology Research Group trial. J Clin Oncol 2010;

28: suppl abstr 7519.48. Lynch T, Kalish L, Mentzer S et al. Optimal therapy of malignant pleural

effusions. Int J Oncol 1996; 8: p183190.49. Dresler CM, Olak J, Herndon JE, 2nd et al. Phase III intergroup study of

talc poudrage vs talc slurry sclerosis for malignant pleural effusion. Chest2005; 127: 909915.

50. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS et al. Long-term efcacy andsafety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in pa-tients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a ran-domized, Phase III, doubleblind, placebo-controlled trial. Cancer 2004;100: 26132621.

51. Henry DH, Costa L, Goldwasser F et al. Randomized, double-blind studyof denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastasesin patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer)or multiple myeloma. J Clin Oncol 2011; 29: 11251132.

52. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A et al. Early palliative care for patients

with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363:733742.

53. Tanvetyanon T, Robinson LA, Schell MJ et al. Outcomes of adrenalec-tomy for isolated synchronous versus metachronous adrenal metastasesin non-small-cell lung cancer: a systematic review and pooled analysis. JClin Oncol 2008; 26: 11421147.

54. Gaspar LE, Mehta MP, Patchell RA et al. The role of whole brain radia-

tion therapy in the management of newly diagnosed brain metastases: asystematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neu-rooncol 2010; 96: 1732.

55. Aoyama H, Shirato H, Tago M et al. Stereotactic radiosurgery plus whol-ebrain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatmentof brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295:24832491.

56. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. Whole brain radiation ther-apy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with oneto three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomisedtrial. Lancet 2004; 363: 16651672.

57. Mordant P, Arame A, De Dominicis F et al. Which metastasis manage-ment allows long-term survival of synchronous solitary M1b non-smallcell lung cancer? Eur J Cardiothorac Surg 2012; 41: 617622.

58. Pfannschmidt J, Dienemann H. Surgical treatment of oligometastatic

non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2010; 69: 25125

Cancer Pulmonar NSCLC Metastaticcer Pulmonar NSCLC Metastatic

Documents

Transcript of Cancer Pulmonar NSCLC Metastaticcer Pulmonar NSCLC Metastatic