Caiet de Rezumate - Conferinta Nationala de Hematologie 2014

SEC IUNE HEMATOLOGIE CLINIC Sesiune Educa ional E1 - E14 3 ......................................................................... ..........pg.Sesiune omunic ri C1 - C5C 29 ........................................................................... ...........pg. Sesiune ostere P1 - P2 4P 33 .................................................................................. ..........pg.

SEC IUNE MEDICIN TRANSFUZIONAL

Sesiune duca ional E1 -E9E 49.......................................................................... ............pg. Sesiune omunic ri C1 -C21C 55............................................................................ ..........pg.

SEC IUNE ASISTENTE MEDICALE A1 - A12 69............................................ ..........pg.

Protocol de diagnostic i tratament al Hemoliei V W 83 i bolii on illebrand .............................................................................pg.

CUPRINSSNTSR

2

E1. LEUCEMIA MIELOMONOCITARA CRONICA (LMMC) IN 2014.

Adriana Coli, Dan Coli, Daniel CoriuCentrul de Hematologie si Transplant Medular, Institutul Clinic Funeni, Bucuresti

Clasicarea tumorilor esutului hematopoietic i limfoid din 2008 a Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) denete LMMC ca o afeciune clonal a celulei stem hematopoietice care se caracterizeaz prin prezena unei monocitoze absolute (>1x109/L) n snge periferic i prezena de aspecte mielodisplazice i mieloproliferative n mduva osoas (Orazi A et al, 2008; Vardiman JW et al, 2009). Istoric, clasicarea LMMC a fost un proces dinamic datorit fenotipului clinic al afeciunii care combin aspecte att de sindrom mielodisplazic (SMD) ct i de neoplasm mieloproliferativ (NMP). In 1982, clasicarea Grupului Franco-Americano-Britanic (FAB) a ncadrat LMMC n entitile SMD (Bennett et al, 1982). Au existat permanent controverse dac LMMC este cu adevrat o subcategorie a SMD sau un neoplasm mieloproliefrativ. In funcie de gradul leucocitozei, LMMC a fost divizat n doua subtipuri: LMMC tip SMD (leucocite 13x109/L) i LMMC tip NMP (leucocite >13x109/L). Distincia a fost arbitrar dar numrul crescut de leucocite s-a dovedit ulterior a un factor de prognostic nefavorabil (Cazzola M 2011; Such E, 2013). In 2001, clasicarea OMS transfer LMMC la o nou categorie de neoplasme mieloide: dezordini mielodisplazice/mieloprolifertive (SMD/NMP overlap diseases). Alte afec iuni incluse n aceast categorie sunt leucemia mielomonocitar juvenil (LMMJ), leucemia mieloid cronic atipic (LMCa) BCR-ABL1 negativ, SMD/MPN neclasicabil (SMD/MPN-N). In 2008, noua clasicare OMS a schimbat numele categoriei de SMD/NMP overlap diseases n SMD/NMP neoplasms pentru a accentua natura neoplazic a afeciunilor. stabilite n 2008 de OMS sunt: 1) monocitoz (>1x109/L) persisten n Criteriile de diagnostic ale LMMCsnge; 2) absena cromozomului Philadelphia sau a genei de fuziune BCR-ABL1; 3) absena PDGFRA sau PDGFRB (trebuie exclus n cazurile cu eozinolie); 4) 3 luni) i absena altor cauze de monocitoz: infecie, inamaie, malignitate. Pe baza procentului de blati i promonocite din snge i MO, OMS mparte LMMC n dou categorii: a) LMMC-1:

disgranulopoiezei. Diagnosticul LMMC cere prezena unei monocitoze absolute (>1x109/L) n snge periferic care s persiste de cel puin 3 luni. Trebuie excluse alte cauze de monocitoze e reactive sau clonale. Monocitozele reactive sunt frecvente i se ntlnesc n asociere cu infecii virale (arbovirusuri, varicella zoster) i infecii cronice/ inamaii ca tuberculoza, bruceloza, leihsmanioza, endocardita bacterian subacut, sarcoidoz i boli ale esutului conjunctiv. Monocitoza este de asemenea un semn timpuriu al recuperrii MO dup mielosupresie. Monocitoza clonal este persistent i asociat cu afeciuni ale celulei stem hematopoietice ca LMMC, LMMJ, LAM cu difereniere monocitar (Patnaik M.M. et al, 2013). Monocitoza (markerul LMMC) trebuie s e >1x109/L. Valorile ntlnite obinuit: 2-5x109/L. In unele cazuri monocitoza a depit 80x109/L (Orazi A et al, 2008). In cazurile cu leucocitoz, monocitele ntotdeauna reprezint >10% din formula leucocitar. Monocitele au n general un aspect matur. Pot apare celule monocitare cu granulaii anormale sau nuclei cu aspect neobinuit al cromatinei sau lobai. Trebuie distins populaia de monocite imature (denumite i anormale) care se deosebesc de promonocite prin nucleul convolut, cu cromatina mai condensat i citoplasma gri. Promonocitele au nucleul uor convolut/plicaturat, cu cromatina n dantelat, cu nucleoli greu vizibili, cu citoplasma bazol i granulaii citoplasmatice azurole (Goasguen JE et al, 2009). Numrul de leucocite poate normal, sczut cu neutropenie sau crescut att prin monocitoz ct i prin neutrolie. Este greu de fcut diferena ntre granulocitele neutrole hipogranulare i monocitele displazice. Obinuit pacien ii prezint anemie normocitar sau macrocitar uoar. Numrul de trombocite variaz dar adesea este prezent o trombocitopenie uoar. Se pot observa pe frotiu trombocite mari (anormale). Mduva osoas este hipercelular la peste 75% din cazuri dar s-au comunicat cazuri cu MO normo sau hipocelular (Orazi A et al, 2008). Aspectul cel mai frapant pe puncia biopsie de mduv osoas este hiperplazia seriei granulocitare. Proliferarea monocitar este prezent dar este foarte greu de apreciat pe seciunile de biopsie de mduv osoas sau pe frotiurile de aspirat. Se recomand pentru identicarea monocitelor i a formelor mai tinere efectuarea de teste de citochimie i imunhistochimie. Monocitele dau totdeauna reacii pozitive la testele cu esteraze nespecice (de ex.: butirat-esteraza) iar precursorii granulocitari normali dau reacii pozitive cu cloroacetatesteraze. In LMMC este obinuit un patern de coloraie citochimic hibrid cu celule care exprima simultan reacii cu cloroacetat i butirat-esteraze. Obinerea unui patern al coloraiei predominant pentru butirat esteraza fr un patern de coloraie hibrid cu ambele esteraze este neobinuit n LMMC i trebuie s duc rapid la consideraia unei leucemii acute monocitare de novo sau a unei transformri n LA. Disgranulopoieza este obinuit evident la examenul MO. Eritropoieza este sczut cu aspecte displazice (megaloblastoizi, eritroblati cu contur nuclear anormal i sideroblati inelari). Megacariocitele sunt n general mici cu nuclei hipolobulai. O cretere uoar sau moderat a cantitii brelor de reticulin poate prezent la 30% din pacienii cu LMMC. Noduli compui din celule dendritice plasmocitoide mature (monocite plasmocitoide) au fost raportate la 20% din cazuri pe biopsiile de mduv osoas. Aceti noduli se coloreaz tipic cu CD123 (marker al monocitelor/celulelor dendritice) (Orazi A et al, 2008). Stadiul de maturaie al celulelor care prolifereaz poate apreciat i prin studii ultrastructurale (Mandache E si col 1983). , monocitele din snge i MO obinuit exprim antigene mielomonocitare CD33 i CD13 La imunfenotipare(Bacher U et al, 2011). Exist o expresie variabil a CD68 i CD64 i frecvent o scdere a expresiei CD14. Ocazional se poate observa o expresie aberant de CD2. Coexpresia aberant de CD56 combinat cu scderea expresiei markerilor mieloizi (ex.HLA-DR, CD13, CD15 sau CD36) este unic pentru celulele monopoietice n LMMC. O proporie semnicativ crescut de celule granulocitare i un procentaj sczut de celule monocitare au fost detectate n LMMC la analiza CD45/SSC n comparaie cu LA monocitar (Gorczyca W, 2004). Creterea celulelor CD34+ cu fenotip aberant este asociat cu transformarea timpurie n LAM. cu kariotiparea metafazelor celulelor mononucleate ale mduvei osoase Studiul citogenetic convenionaleste normal la dou treimi din pacieni. Prin deniie LMMC nu prezint cromozom Philadelphia. Cazurile asociate cu eozinolie i rearanjamente care fuzioneaz receptorul B al factorului de cretere plachetar (PDGFRB) la o alt gen cum este n t(5:12)(q33:p13) sunt excluse din grupul LMMC de clasicarea WHO TELca entiti separate, sensibile la inhibitorii de tirozin kinaz ca Imatinib mesilat. Anomaliile recurente observate n LMMC includ i deleii interstiiale ale cromozomului pierderea cromozomului Y, monosomia 7, trisomia 8 20q, 11q i 12p (care pot gsite i n SMD sau boli mieloproliferative). Anomaliile citogenetice au fost depistate mai frecvent la pacienii cu numr crescut de blati n snge i MO i la cei care prezentau diseritropoiez i disgranulopoiez. Pe baza acestor observaii s-a dezvoltat un sistem citogenetic de straticare a riscului pacienilor cu LMMC cu 3 grupe de risc: risc nalt (trisomia 8, anomaliile cromozomului 7, anomalii complexe), risc intermediar (toate anomaliile cromozomiale cu excepia celor ncadrate n risc nalt sau sczut) i risc sczut (kariotip normal sau Y) cu supravieuirea global (OS) la 5 ani de 4%, 26% i 35% (Such E et al, 2011).

Sec iunea Hematologie Clinic Sesiune Educaional

Pe lng anomaliile citogenetice, tehnicile de secveniere (the next generation sequencing) au identicat aberaii moleculare la ~90% din pacienii cu LMMC dar niciuna nu este specic (Itzykson R. et al, 2013). Genele recurent mutate codic (NRAS, KRAS, CBL, JAK2, FLT3, CSF3R, NOTCH, molecule de semnalizareNCSTN, MAML1), (TET2, ASXL1, EZH2, UTX, IDH1, IDH2, DNMT3A, SETBP1), regulatori epigeneticisplicing factors complexul cohesin (SF3B1, SRSF2, ZRSF2, U2AF1), i (STAG1, STAG2, RAD21, SMC1A, SMC3, PDS5B). Mutaii n RUNX1, NPM1 i TP53 au fost de asemenea reglatorii transcripieicomunicai n LMMC. Genele cele mai frecvent implicate n mutaii sunt TET2 (50-60%), SRSF2 (40-50%), i ASXL1 (30-40%). In LMMC mutaiile TET2 i SRSF2 sunt combinate frecvent. Majoritatea studiilor comunic prognosticul defavorabil al mutaiilor ASXL1. Dei mutaiie recurente ale genelor (ca cele ale TET2, ASXL1 i SRSF2) nu sunt specice bolii, frecvena lor crescut d LMMC o identitate genomic unic (Itzykson R et al, 2013). cu LMMC este nefavorabil cu o median de supravieuire este 24-36 luni i 20-30% Prognosticul pacienilorrisc de transformare n leucemie acut mieloid. Numeroase sisteme prognostice au fost construite pentru denirea i straticarea istoriei naturale a bolii. a fost creat pentru SMD i exclude pacieniic LMMC IPSS (The International Prognostic Scoring Systems)cu fenotip proliferativ (L> 13 x109/L). a fost creat n 2002. Onida F. i col., 2002, pe o MDAPS (The MD Anderson Prognostic Scoring System)cohort de 213 pacieni au identicat urmtorii factori independeni pentru o reducere a supravieuirii: nivelul hemoglobinei < 120g/L, prezena de celule mieloide imature circulante (CMI), numr absolut de limfocite >2,5x109/L i 10% blati n MO. Acest model a identicat patru subgrupe de pacieni cu supravieuirea median de 24, 15, 8, 5 luni pentru categoriile de risc sczut, intermediar 1 i 2 i crescut. Registrul Dsseldorf pentru MDS (Germing U et al, 2002) a conrmat asocierea ntre numrul crescut de limfocite i durata sczut a supravieuirii. In 2013, au fost create i validate trei scoruri prognostice pentru LMMC. Primul scor prognostic a fost elaborat de Grupul Spaniol de SMD. a fost dezvoltat pe CPSS (The CMML Specic Prognostic Scoring System)558 pacienti i validat pe 274 pacieni (Such E et al, 2013). Cele patru variabile prognostice pentru OS i SFL au fost : subtipul FAB al LMMC, subtipul WHO al LMMC, grupele de risc citogenetic i dependena de transfuzia cu mas eritrocitar. Pentru ecare variabil s-a acordat un punct. S-au obinut patru grupe de risc: scorul (0), intermediar 1 (1), intermediar 2 (2-3) i risc crescut (4-5) cu supravieuire median de 72, 31, 13 i 5 luni. CPSS conrm impactul prognostic al subtipurilor FAB i WHO, recunoa te importana dependenei de transfuzii i a citogeneticii n LMMC i ofer un scor simplu i robust pentru aprecierea prognosticului i planicarea terapiei. (Patnaik MM et al, 2013) acord un punct la urmtoarele 4 variabile Modelul Prognostic Mayoindependente prognostic: numr absolut de monocite >10x109/L, prezena de CMI, hemoglobina 65 ani (dou puncte), numrul de trombocite

LMMC-NMP) i dup numrul de blati din MO (Onida F, 2013; Patnaik MM, 2013; Padron E et al, 2013). Pacienii cu LMMC-SMD i

13. Mandache E, Moldoveanu E., Colita A Ultrastructural peroxidase pattern indicating celular maturity in myelomonocytic leukemia. Rev Rom Morphol Embryol Physiol 1983, XXIX, 4, p 259-262;14. Onida F, Kantarjian HM, Smith TI et al Prognostic factors and scoring systems in chronic myelomonocytic leukemia: a retrospectiv analysis of 213 patients. Blood 2002 (99) 840-849;15. Onida F, Barosi G, Leone G et al Management recommendations for chronic myelomonocytic leukemia; consensus statements from the SIE, SIE S, GITMO groups. Haematologica 2013, 98, 1344-1351;16. Orazi A, Bennett J, Germing U, Brunning R, Bain B, Thiele J Chronic myelomonocytic leukemia in WHO Classication of Tumours of Haematopoietic and Lhmphoid Tissues (ed by S Swerdlow, E Campo, N Lee Harris, ES Jaffe, SA Pelieri, H Stein, J Thiele, J Vardiman 2008) pp76-79, IARC Press, Lyon;17. Padron E, Komrokyi R, List AF The Clinical Management of Chronic Myelomonocytic Leukemia. Clin Advance in Hematol & Oncol 2004, 12 (3), 172-178;18. Parikh SD, Tefferi A Chronic myelomonocytic leukemia : 2012 update on diagnosis risk stratication and management. Am J Hematol 2012, 87, 611-619;19. Patiu M, Plesa A, Cucuianu A et al Chronic myelomonocytic leukemia. A comparative study of the subtype: dysplasia and proliferative. Documenta Haematologica 2000, 5, 63-68;20. Patnaik MM, Parikh SA, Hanson CA, Tefferi A Chronic myelomonocytic leukaemia: a concise clinical and pathophsysiological review. Br J Haematol, 2014, 165, 273-286;21. Rollison DE, Howlader N, Smith MT et al Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001-2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood 2008: 112(1); 45-52;22. Such E, Senet I, Nomdedeu B et al Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) with more than 15% of ring sideroblasts in bone marrow: an overlaping disorder between CMML and refractory anemia with ring sideroblast. ASH (abstracts 290) Blood 2009, 114 (22);23. Such E, Cervera J, Costa D et al Cytogenetic stratication in chronic myelomonocytic leukemia. Haematologica 2011, 96, 375-383;24. Such E, Germing U, Malcovati L et al Development and validation of a prognostic scoring system for patients with chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2013, 121, 3005-3015;25. Vardiman JW, Thile J, Arber DA et al The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classication of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009, 114 (3), 937-951.

E2. PROFILUL PACIENTULUI CU LLC CARE NECESITA TRATAMENT.

Anca LupuClinica de Hematologie, Spitalul Coltea, Bucuresti

Leucemia limfatic cronic (LLC) este cea mai frecvent form de leucemie n rile vestice cu o inciden de 4,2/100/000/an. Incidena crete la > 30/100.000/an n populaia de peste 80 ani. Vrsta medie la diagnostic este de 72 ani. Aproape 10% dintre pacienii cu LLC au vrste de sub 55 ani.i Durata median de supravieuire de la momentul diagnosticului variaz ntre 18 luni i peste 10 ani. Cu noile opiuni terapeutice disponibile, supravieuirea global a pacienilor aai n stadii avansate ale bolii s-a mbuntit substanial. Disponibilitatea markerilor de prognostic pot contura prognosticul pacienilor cu LLC, mai ales n stadiile incipiente.ii Tratamentul ar trebui administrat numai pacienilor cu boal activ, simptomatic. Boala activ se denete prin urmtoarele condiii: simptome B semnicative, citopenie nedeterminat de mecanisme autoimune i simptome sau complicaii ale limfadenopatiei, splenomegaliei sau hepatomegaliei, timpul de dublare a limfocitozei 30.000 limfocite/l) precum i anemie autoimun i/sau trombocitopenie cu rspuns redus la terapia convenional. (stadiile Binet A i B, fr boal activ; Rai 0, I i II fr Tratamentul bolii stabile, n stadiul incipient boal activ): studiile au artat c tratamentul timpuriu cu ageni alchilani nu mbuntesc supravieuirea la pacienii aai n stadiu incipient al LLC.iii Tratamentul standard al pacienilor aai n stadiu incipient al bolii const ntr-o strategie watch and wait. Hemoleucograma i examinarea clinic ar trebui efectuate la ecare 3-12 luni. (stadiile Binet A i B, cu boal activ, stadiul Binet C; Rai 0-II Tratamentul bolii active, n stadiul avansatsimptomatice, Rai III-IV): condiia zic i comorbiditile pacientului trebuie evaluate n vederea stabilirii


8

schemei de tratament. Pentru evaluarea impactului comorbiditilor, Scala Cumulativ de evaluare a Bolilor Asociate (Cumulative Illness Rating Scale CIRS) reprezint un instrument folositor.iv O mbuntire a supravieuirii a fost demonstrat de chemoimunoterapia de prim linie cu FCR la pacienii cu LLC avnd condiie zic normal.v De aceea, pentru acest tip de pacieni (cu activitate zic normal, fr probleme majore de sntate, cu funcie renal normal FCR reprezint terapia standard de prim linie. La pacienii cu comorbiditi importante, clorambucil pare s reprezinte terapia standard.vi Alternativele sunt terapia pe baz de analogi purinici, n doze reduse (FC, PCR pentostatin, ciclofosfamida i rituximab) sau bendamustina.viiNoi terapii intite, mai active i mai bine tolerate, sunt n curs de aprobare de ctre autoriti, n deosebi pentru acei pacieni cu condiie zic alterat, vrstnici i care au, frecvent, comorbiditi.

_________________________________1. B.Eichhorst et al, Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi50-vi54, 2011; 2. H.Dohner et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343:1910-1916;3. G.Dighiero et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1998; 338: 1506-1514;4. M.Extermann et al, Comorbidity and functional status are independent in older cancer patients. J Clin Oncol 1998; 16: 1582-1587;5. M.Hallek et al, Addition of rituximab to udarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase III trial. Lancet 2010; 376: 1164-1174;6. BF Eichhorst et al, First-line therapy with udarabine compared with chlorambucil does not result in a major benet for elderly patients with advanced chronic lympgocytic leukemia. Blood 2009; 114: 3382-3391;7. WU Knauf et al, Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009; 27: 4378-4384.

E3. COMPLICAII TARDIVE ALE BOLILOR HEMATOLOGICE I TRATAMENTUL ACESTORA.

Hortensia Ioni, Ioana IoniUniversitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara

n ultimele trei decenii s-a nregistrat o mbuntire remarcabil n supravieuirea pacienilor cu boli hematologice maligne, iar populaia care a supravieuit pe termen lung cancerului continu s creasc. Subgrupuri de boli sau de tratament specic ale supravieuitorilor pe termen lung au un risc de a dezvolta o evoluie nefavorabil incluznd moarte prematura, a doua neoplazie, disfuncii organice (cardiac, pulmonar, gonadic) reducerea creterii, scderea fertilitii, decit funcional intelectual, diculti n obinerea unui loc de munc i asigurare de sntate i reducerea calitii vieii. Complicaiile observate dup transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) au origine multifactoriale ind legate de terapia anticanceroas anterioar, intensitatea regimurilor de transplant, boala gref-contra-gazdei si alte complicaii posttransplant.

Efecte cardiace Antraciclinele sunt cauze ale cardiomiopatiei cu debut tardiv caracterizat prin creterea post-sarcinei urmat de dezvoltarea unui ventricul stng dilatat cu perete subire care devine slab compliant. Riscul pentru cardio-toxicitate, la pacienii expui la antracicline poate crescut de iradiere mediastinal, hipertensiune necontrolat, anomalii cardiace fundamentale, expunerea la agenii chimioterapeutici, altele dect antraciclinele i dezechilibrul electrolitic. Riscul este crescut pentru supravieuitorii de sex feminin, pentru cei care au fost foarte tineri (sub vrsta de 5 ani n momentul terapiei). Toxicitatea cardiac cronic asociat cu iradierea cel mai adesea se manifest cu anomalii valvulare, boal coronarian, revrsate pericardice sau pericardit constrictiv uneori n asociere cu pancardit. Disfuncia cardiac tardiv dup TCSH este multifactorial. Prezena factorilor de risc cardio-vasculari convenionali (hipertensiune, diabet, dislipidemie, creterea indexului de mas corporal, sedentarismul i fumatul) pot crete riscul pentru toxicitate cardiac la pacienii deja expui la ageni cardio-toxici. Prevenia cardiotoxicitii este n centrul investigaiei active. Antraciclinele incapsulate lipozomal au fost explorate pentru proprietatea lor de a scdea incidena cardiotoxicitii, iar rezultatele biopsiei au conrmat o scdere timpurie a


cardio-toxicitii i o relativ siguran n folosirea clinic. Ageni precum Dexrazoxazon, care ndeprteaz erul de la antracicline, au fost investigai ca i cardioprotectori. Efectele cardioprotective par s e mai pronunate la sexul feminin. Recomanrile pentru monitorizarea supravieuitorilor pe termen lung dup TCSH efectuate de ctre Grupul European pentru Transplant Medular i Centrul Internaional de cercetare pentru Transplantul Medular i Societatea American pentru Transplantul Medular (EBMT/CIBMTR/ASBMT) sugereaz c nivelul colesterolului i al colesterol lipoprotein de densitate mare poate testat la ecare 5 ani pentru brbai ncepnd cu vrsta de 35 de ani i pentru femei ncepnd cu vrsta de 45 ani. Screening-ul pentru displipidemie trebuie s nceap la vrsta de 20 ani pentru fumtori, pacieni cu diabet sau pacieni cu istoric familial de boal cardiac.

Efecte pulmonare Compromiterea funciei pulmonare la supravieuitorii bolilor maligne hematologice a fost documentat dup terapia convenional pentru Limfom Hodgkin (LH) i leucemie i dup TCSH. Factorii de risc presupun expunerea la anumii ageni chimioterapici (bleomicin, iradierea toracic, boli pulmonare preexistente) i vrsta tnr la expunerea agenilor terapeutici toxici-pulmonari. Toxicitile implic parenchimul pulmonar i cile aeriene determinnd boal pulmonar obstructiv i restrictiv cronic, broniolite obliterante care sunt observate i dup transplant. Recomanrile pentru monitorizarea difunciei pulmonare la copiii supravieuitori dup un cancer elaborate de Grupul Oncologic pentru copii de urmrire pe termen lung (COG LTFU) includ asistarea simptomelor precum tusea sau dispneea cronic prin urmrire anual i prospectiv respectarea restriciei dozei cumulative la bleomicin i ageni alchilani, limitarea dozei de radiaii i a ferestrei de iradiere i interzicerea fumatului. Teste funcionale pulmonare i radiograa toracic sunt recomandate pentru pacienii cu risc. Recomandarile EBMT/CIBMTR/ASBMT pentru supravieuitorii de lung durat a TCSH sugereaz examinare clinic la 6 luni, 1 an i apoi anual, programe pentru ntreruperea fumatului, teste funcionale pulmonare i radiologice la 1 an dup TCSH allogenic pentru pacienii cu semne sau simptome de afectare pulmonar.

Efecte endocrinologice Tiroida Pacienii cu boli maligne hematologice tratai prin iradiere cranial, cranio-spinal sau n manta, au un risc crescut pentru complicaii tiroidiene. Anomaliile includ hipotiroidism, hipertiroidism i neoplasme tiroidine cu o rat mai mare dect cea constatat n populaia general. Creterea Creterea liniar imperfect i statura scund la aduli sunt complicaii dup tratamentul cu succes al bolilor hematologice maligne din copilrie. Iradierea sistemului nervos central are un impact negativ asupra nlimii nale a adultului, la copiii suferinzi de leucemie pare s e n legtur cu vrsta i sexul; femeile i copiii mai tineri de 8 ani n timpul terapiei sunt mai susceptibili. Obezitatea Prevalena crescut a obezitii a fost nregistrat printre supravieuitorii leucemiei acute limfoblastice (LAL) la copii. Obezitatea are impact negativ pe statusul de sntate n general la supravieuitori i este asociat cu rezistena la insulin, dibet zaharat, hipertensiune i dislipidemie. Deciena hormonului de cretere dup iradiere cranial predispune supravieuitorul adult, cu LAL n copilrie n special sexul feminin, la obezitate abdominal i sindrom metabolic. Disfuncia gonadal A fost observat la pacienii de sex masculin i feminin dup terapie bolilor hematologice maligne. Efectele iradierii ovarului sunt dependeni de vrst i doza de iradiere. Reducerea produiei de sperm s-a observat dup iradiere testicular cu doze de la 1 la 6 Gy i urmeaz un model dependent de doz. Azospermia s-a raportat la pacienii cu LH cu iradiere testicular cu o expunere ntre 1 la 3 Gy. Deteriorrile ovariene i testiculare pot rezulta i dup agenii chimioterapeutici, agenii alchilani demonstrnd o asociere puternic. Evoluia sarcinii Nou nscuii supravieuitorilor bolilor hematologice maligne ale copilriei par s nu aibe un risc crescut pentru cancer sau malformaii congenitale. Frecvena naterilor premature nu a fost legat de expunerea maternal anterioar la ageni alchilani dar expunerea anterioar la doxorubicin sau daunorubicin crete riscul naterii copiilor cu greutate mic la natere, independent de istoricul de iradiere pelvin.

Efectele musculo-scheletare Osteonecroza este o condiie debilitant i dureroas care se dezvolt cnd irigarea cu snge a osului este perturbat mai ales n aria circulaiei terminale rezultnd moartea esuturilor osoase sau pertubarea mecanismelor de reparare a osului. Osteonecroza s-a raportat dup terapia convenional pentru bolile maligne


10

hematologice, dup expunerea la Dexametazon mai ales ntre vrsta de 10-20 ani. S-a raportat i la supravieuitorii tratai prin transplant de celule stem hematopoietice. Cea mai implicat articulaie a fost a oldului (80%), urmat de genungchi, coate, glezn. Osteopenia sau osteonecroza este observat la supravieuitorii bolilor maligne hematologice. Factorii de risc includ terapia cu corticosteroizi, methrotexat (doze nalte) i iradiere cranial care determin insucien pituitar sau disfuncie gonadal. Factorii stilului de via care cresc riscul de osteopenie includ lipsa exerciiilor zice ritmice, aport inadecvat de calciu i vitamina D, fumatul i consumul excesiv de alcool. Durerea sau istoricul de fracturi pot singurele indicaii ale osteonecrozei sau osteoporozei. Ghidurile COG LTFU recomand efectuarea explorrii Dexa sau CT cantitativ pentru supravieuitori, 2 sau mai muli ani dup terminarea tratamentului, cu repetarea explorrilor n funcie de suspiciunea clinic.

Efecte neurocognitive Pentru supravieuitorii care au prezentat leucemie n copilrie, efectele neurocognitive tardive reprezint un topic important. Aceti pacieni sunt predispui unor probleme de limbaj receptiv i expresiv, atenia, abiliti vizuale i perceptuale motorii i adesea manifest diculti academice n aria cititului, limbaj i matematic. Sindroamele neuropatologice n legtur cu leucoencefalopatia pot aprea la aceti supravieuitori incluznd radionecroza, leucoencefalopatia necrotizant, microangiopatia mineralizant i calcicarea distroc, scleroz cerebeloas, disfuncia mduvei spinale, manifestate clinic ca ataxie, spasticitate, dizartrie, hemiparez sau convulsii. Muli supravieuitori aduli ai bolilor hematologice maligne exprim modicari ale funciei neurocognitive care includ pierderea memoriei i dicultate n realizarea unor sarcini multiple. Aceti pacieni pot suferi tulburri de dispoziie i simptome care compromit abilitatea lor de a funciona adecvat incluznd oboseal i durere. Supravieuitorii TCSH au deasemenea risc pentru efecte tardive neurocognitive. Aceti pacieni prezint risc pentru dezvoltarea sechelelor n legtur cu funcia neuropsihologic precum timpul de reacie ncetinit, reducerea ateniei i concentrrii, diculti n nelegerea i rezolvarea unor probleme, tulburri ale memoriei, probleme cu funcia executiv i viteza de procesare i tulburri cognitive. Reducerea funcionrii memoriei se asociaz cu vrsta naintat, interval prelungit dup transplant, boala gref contra gazd i folosirea ndelungat a ciclosporinei. Nivelul educaional i social sczut are impact asupra performanei cognitive. Recomanrile EBMT/CIBMTR/ASBMT sugereaz c, pentru monitorizarea supravieuitorilor pe termen lung dup TCSH, aceti pacieni trebuie s aibe o evaluare clinic pentru semne sau simptome de disfuncie neurologic la 1 an dup transplant.

Alte toxiciti Efecte oculare Supravieuitorii bolilor maligne hematologice au risc de dezvoltare a cataractei ca o consecin a terapiei cu corticosteroizi, iradiere cranial, iradiere corporeal total sau busulfan. Factori independeni asociai cu creterea riscului pentru cataract sunt vrst naintat, TCSH allogenic, doz mare de steroizi i administrarea acestora mai mult de 100 de zile. Xeroftalmia poate aprea ca o complicaie tardiv datorit scderii secreiei lacrimale din cauza deteriorrii glandei lacrimale n timpul iradierii sau la pacienii transplantai prin boal gref contra gazd.

Efecte auditive Supravieuitorii bolilor maligne hematologice care au primit chimioterapie pe baz de platin sau au avut iradiere cranial la vrst tnr precum i cei care necesit terapie suportiv cu antibiotice aminoglicozide, au risc pentru pierderea auzului. Pierderea auzului asociat cu ageni ototoxici are origine senzorial i este ireversibil.

Efecte dentare Copiii a cror dini nu s-au dezvoltat complet n timpul terapiei pentru cancer sunt mai vulnerabili la complicaii dentare precum i chimioterapia efectuat n timpul copilriei, poate determina modicri calitative ale smalului i n dezvoltarea rdcinilor. Pacienii care au efectuat radioterapie la nivelul capului i gtului sunt susceptibili pentru complicaii dentare, manifestate prin creterea suscebilitii la carii dentare i gingivite ca rezultat al diminurii funciei glandei salivare.

Efecte hepatice - Disfuncia hepatic acut poate observat la anumii ageni chimioterapici precum antimetaboliti si antracicline, dar a fost raportat o inciden sczut a hepatotoxicitii tardive la pacienii care au primit aceti ageni.


A doua neoplazie A doua neoplazie sau neoplazia ulterioar este denit ca un cancer distinct histologic dezvoltat dup apariia primului cancer. A doua neoplazie este de fapt cea mai devastatoare consecin a terapiei canceroase. Malignitile ulterioare sunt mprite n dou tipuri majore: sindromul mielodisplazic n legtur cu terapia i leucemia mieloid acut (t-SMD/LAM) sau tumori solide. Timpul de laten ntre diagnostic i tratamentul primului cancer i dezvoltarea t-SMD/LAM este scurt, n timp ce malignitile nehematopoietice sau tumorile solide par s aibe un timp de laten mai lung. Sexul feminim, vrsta naintat la diagnostic, perioada timpurie de tratament, LH i tratamentul iradiant au fost identicai ca factori cu risc crescut pentru malignitile ulterioare.Anumii pacieni i factori clinici sunt asociai cu un risc crescut pentru maligniti ulterioare dup TCSH. Au fost inclui: vrsta la TCSH, expunerea la chimioterapie i iradiere pre-TCSH, expunerea la iradiere corporeal total ca parte a regimului de condiionare, infecii cu virui oncogeni, imunosupresie prelungit dup TCSH, TCSH autolog versus allogenic i cancerul original. SMD/LAM este cauza major de mortalitate n afara recderii la pacinii supui TCSH autolog pentru LH sau limfon non hodgkin (LNH) Tumorile sistemului nervos central (SNC) sunt cea mai obinuit a doua neoplazie observat la supravieuitorii cu LAL n copilrie i este asociat cu expunerea la iradiere cranian. De asemenea cancerul tiroidian secundar de tipul carcinomului papilar este asociat cu expunerea radioactiv a glandei tiroide ca parte a iradierii SNC, e prolactic sau terapeutic, n caz de leucemie a SNC. Supravieuitorii LH reprezint o grup de supravieuitori ai cancerului care au un risc nalt pentru al doilea cancer n special acei pacieni care au fost tratai predominant prin iradiere. Cancerul de sn Este cel mai obinuit al doilea cancer raportat la femeile supravieuitoare care n copilrie au fost tratate pentru LH cu iradiere tip manta, iar riscul rmne crescut multe decade dup expunere. Cancer tiroidian Este a doua cea mai obinuit tumor solid raportat la supravieuitorii care n copilrie au fost tratai pentru LH i este puternic asociat cu terapia iradiant aprnd mai frecvent la femei. Sexul, vrsta n timpul expunerii i timpul de la expunere au fost identicai ca factori care modic riscul de cancer tiroidian n legtur cu iradierea. Tumorile sistemului nervos central Iradierea este cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea unei tumori SNC noi. Exist relaie doz-rspuns ntre expunerea radioactiv i dezvoltarea unui nou neoplasm primar al SNC. Expunerea radioactiv a fost asociat cu creterea riscului pentru glioame i meningioame ulterioare. t-SMD/LAM - Cteva studii au descris un risc crescut pentru t-SMD/LAM la pacienii cu vrsta crescut la TCSH. Astfel t-SMD/LAM dup TCSH este rezultatul toxicitii cumulative care include chimioterapie pre-TCSH (alchilani i inhibitori ai topoizomerazei II), inhibitori ai topozomerazei II folosii pentru mobilizare de celule stem i regimul de condiionare n TCSH. Ghidul COG LTFU recomand monitorizare pentru t-SMD/LAM cu efectuarea anual a unei hemograme complete pentru timp de 10 ani dup expunerea la ageni alchilani sau inhibitori de topoizomeraz II. Alte maligniti ulterioare sunt asociate cu expunerea la radiaii, screening-ul recomand examinare zic anual a pielii i a esuturilor din cmpul de iradiere. Screening-ul pentru diagnosticul precoce al cancerului colorectal (doza de iradiere de 30 Gy sau mai mare la nivelul abdomenului, pelvisului sau coloanei) include colonoscopia la ecare 5 ani ncepnd cu vrsta de 35 ani sau 10 ani dup iradiere.

Efecte psihosociale Supravieuitorii malignitilor hematologice dezvolt risc pentru evoluie nefavorabil psihosocial care poate afecta global calitatea vieii incluznd anxietate, depresie, boala stresului post-traumatic i bariere pentru apartenena la un sistem de ngrijire de sntate. Impactul terapiei canceroase pe funcionarea psihosocial este dependent de multe variabile: intensitatea i durata terapiei, complicaiile n legtur cu tratamentul, comportamentul familial i sechele specice tratamentului precum funcionare defectuoas cognitiv sau zic.

Evaluarea supravieuitorilor pentru efecte tardive poteniale Complicaiile tardive ale tratamentului pentru care un individ supravieuitor are un risc sunt determinate de civa factori: diagnosticul pacientului, vrsta la tratament, agenii chimioterapeutici specici administrai, cmpul i dozele specice de iradiere, complicaiile n legtur cu terapia, suportul psihosocial primit, predispoziia genetic, comportamentul curent legat de sntate (diet, activitate zic, consumul de tutun i alcool). Abordrile terapeutice pentru malignitile hematologice variaz larg, depinznd de vrsta pacientului la


12

diagnostic, subtipul biologic i stadializarea bolii, perioada de timp n care a fost diagnosticat, rspunsul iniial la terapie i preferina medical i instituional.

Concluzii n timp ce tratamentul pentru malignitile hematologice continu s se mbunteasc, ngrijirea pe termen lung a supravieuitorilor acestor boli poate furnizat ntr-o manier comprehensiv. Pentru diminuarea sechelelor n legtur cu tratamentul i furnizarea unei intervenii precoce pentru identicarea efectelor tardive trebuie s e evaluat riscul complicaiilor pe termen lung pentru ecare individ supravieuitor.

Bibliograe

1.Wendy Landier and Smita Bhatia: Late Complications of Hematologic Disease and Their Therapies. Hematology. Basic principles and practice Ronald Hoffman. 2013; 1452:1469.2. Fajardo L, Stewart J, Cohn K: Morphology of radiation-induced heart disease. Arch Pathol 1968; 86:512.3. Prout MN, Richards MJS, Chung KJ, et al: Adriamycin cardiotoxicity in children. Cancer 1977; 39:62.4. van Dalen EC, Caron HN, Kremer LC: Prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity in children: The evidence. Eur J Cancer 2007; 43:1134.5. Landier W, Bhatia S, Eshelman DA, et al: Development of risk-based guidelines for pediatric cancer survivors: The Children's Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines from the Children's Oncology Group Late Effects Committee and Nursing Discipline. J Clin Oncol 2004; 22:4979.6. Rizzo JD, Wingard JR, Tichelli A, et al: Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: Joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT). Bone Marrow Transplant 2006; 37:249.7. Fulgoni P, Zoia MC, Corsico A, et al: Lung function in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Chest 1999; 116:1163.8. Sklar C, Whitton J, Mertens A, et al: Abnormalities of the thyroid in survivors of Hodgkin's disease: Data from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Endocrine Metab 2000; 85:3227.9. Sanders JE: Growth and development after hematopoietic cell transplant in children. Bone Marrow Transplant 2008; 41:223.10. Janiszewski PM, Oefnger KC, Church TS, et al: Abdominal obesity, liver fat, and muscle composition in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3816.11. Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, et al: Effect of graded doses of ionizing radiation on the human testes. Radiat Res 1974; 59:665.12. Blatt J: Pregnancy outcome in long-term survivors of childhood cancer. Med Pediatr Oncol 1999; 33:29.13. Enright H, Haake R, Weisdorf D: Avascular necrosis of bone: A common serious complication of allogeneic bone marrow transplantation. Am J Med 1990; 89:733.14. Vassilopoulou-Sellin R, Brosnan P, Delpassand A, et al: Osteopenia in young adult survivors of childhood cancer. Med Pediatr Oncol 1999; 32:272.15. Matsumoto K, Takahashi S, Sato A, et al: Leukoencephalopathy in childhood hematopoietic neoplasm caused by moderate-dose methotrexate and prophylactic cranial radiotherapyAn MR analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32:913.16. Meyers CA: Neurocognitive dysfunction in cancer patients. Oncology (Williston Park) 2000; 14:75.discussion 79, 81, 8517. Holmstrom G, Borgstrom B, Calissendorff B: Cataract in children after bone marrow transplantation: Relation to conditioning regimen. Acta Ophthalmol Scand 2002; 80:211.18. Matz GJ: Aminoglycoside cochlear ototoxicity. Otolaryngol Clin North Am 1993; 26:705.19. Castellino S, Muir A, Shah A, et al: Hepato-biliary late effects in survivors of childhood and adolescent cancer: A report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2010; 54:663.20. Neglia JP, Friedman DL, Yutaka Y, et al: Second malignant neoplasms in ve-year survivors of childhood cancer: Childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 2001; 93:618.21. Padovan CS, Yousry TA, Schleuning M, et al: Neurological and neuroradiological ndings in long-term survivors of allogeneic bone marrow transplantation. Ann Neurol 1998; 43:627.


E4. ANEMIA APLASTICA. PATOGENEZA SI TRATAMENT. ACTUALITATI.

Ljubomir Petrov Institutul Oncologic Ion Chiricuta Cluj Napoca

Anemia aplastica (AA) se poate deni ca o pancitopenie si maduva osoasa hipocelulara. Diagnosticul necesita excluderea altor cauze de pancitopenie. AA cele mai deseori este idiopatica sau aparent are diverse cauze: radiatii ionizante, substante chimice, medicamente, virusi. La copii si adultii tineri AA dobandita trebuie diferentiata de formele congenitale de insucienta medulara cum ar anemia Fanconi (AF) si diskeratoza congenitala (DKC). Pacientii cu DKC pot sa nu prezinte anomaliile zice caracteristice si pancitopenia poate sa apara dupa varsta copilariei, mimand o AA dobandita. Desi AA se caracterizeaza printr-o depletie severa a tuturor liniilor hematopoetice: granulocitara, trombocitara, eritrocitara valorile acestora pot sa nu e scazute uniform. Exista cateva proluri de histocompatibilitate asociate cu AA (HLA-DR2). Subtipurile HLA-DR pot utile si in anticiparea raspunsului la tratamentul imunosupresiv. Predispozitia genetica poate responsabila de unele reactii idiosincrazice la chimicale si medicamente cauzatoare de AA. Polimorsmul genelor de citokine asociate cu un raspuns imun mai intens pot deasemenea mai pronuntat in AA. O trasatura de laborator a pacientilor cu AA este numarul foarte mic de celule stem hematopoietice si progenitori. La diagnosticul unei AA se estimeaza o reducere a numarului de celule stem la 1% din valoarea normala. Maduva osoasa nu este de tot saraca, ea este inlocuita de adipocite. Modelele murine sugereaza o inhibitie a hematopoiezei de catre adipocite, insa sunt necesare studii in vederea validarii rezultatelor la om. Exista numeroase dovezi clinice si de laborator care sustin patogeneza imuna a AA, raspunsul la tratamentul imunosupresor ind cel mai convingator. Mecanismele intime a atacului imun nu sunt cunoscute. In serul pacientilor cu AA s-au detectat cateva antigene tinta, insa relatia lor cu raspunsul imun T nu este lamurit. Limfocitele citotoxice si citokinele de tip I par sa medieze distructia celulelor stem. Nu este lamurit nici mecanismul raspunsului imun celular aberant. Celulele T par sa e numeric si functional diminuate. Este posibil ca persistenta anormala a unui raspuns initial potrivit sa aiba baze genetice dobandite. Prima linie de tratament in AA depinde de severitatea bolii, varsta pacientului, disponibilitatea unui donor potrivit si de prezenta comorbiditatilor. La pacientii sub 20 ani tratamentul de electie consta in transplantul de celule stem hematopietice. Se impune reducerea la minimum a transfuziilor de eritrocite si trombociti, iar donatorii familiali trebuie evitati pentru a reduce riscul imunizarii HLA. Aproximativ 60 70% din pacienti se vindeca prin allotransplant de celule stem. Din nefericire numai 25 30% din primitorii potentiali au rude HLA potrivite. Restul de pacienti vor benecia de tratament imunosupresor. Transplantul de la donori non familiali compatibili se poate incerca la pacientii tineri cu boala refractara. Abordarea terapeutica a pacientilor intre 20 - 45 ani este in curs de schimbare datorita programelor recente de transplant care reduc incidenta si severitatea reactiei grefa contra gazda. Daca pacientul este cu stare generala excelenta, fara comorbiditati si are donator familial HLA identic prima alegere este transplantul de celule stem hematopoietice. In lipsa donorului se recomanda tratament imunosupresor cu globulina antitimocitara (GAT) si ciclosporina. Pentru pacientii >45 ani se recomanda tratament imunosupresor. Rata de raspuns cu GAT/CSA este intre 60 80% cu o supravietuire la 5 ani comparabila cu transplantul de celule stem. Raspunsul hematologic este de cele mai multe ori partial si numerosi pacienti recad, devin dependenti de CSA sau dezvolta o boala clonala secundara (hemoglobinurie paroxistica nocturna, sindrom mielodisplazic sau leucemie acuta). Nu exista un tratament standard a pacientilor cu boala refractara sau recadere dupa tratamentul imunosupresor. Optiunile terapeutice sunt: transplant nonfamilial, transplant de celule stem de cordon ombilical, tratament imunosupresor cu doze mari de ciclofosfamida, allemtuzumab singur sau in asociere cu CSA sau alti agenti cum ar analogi de receptori de trombopoietina.

E5. MITUL LUI SISIF N LEUCEMIA ACUT. TERAPII NOI I VECHI N LEUCEMIA ACUT MIELOBLASTIC.

A.Dsclescu , C. Dnil , C. Burcoveanu1 1 2

1 UMF Gr.T. Popa Iasi, 2 Institutul Regional de Oncologie Iasi

Leucemia acut mieloblastic (LAM) reprezint una din cele mai agresive forme de hemopatii maligne. La


14

peste 40 de ani distanta de stabilirea tratamentului standard de inducie - cura 3+7, dei exist progrese n nelegerea patogeniei leucemiei acute mieloblastice i n stabilirea unor noi inte terapeutice, pn acum nu au aprut n terapia curent a LAM ageni terapeutici noi cu rezultate semnicative, in ciuda repetatelor tentative experimentale din multime de trialuri clinice. Remisiunea complet poate obinut la majoritatea pacieniilor sub 60 de ani, dar cu toate acestea doar 30-40% din acestia vor supravieui pe termen lung. Supravieuirea pe termen lung la pacienii peste 60 de ani este de 10-15%. In acest context este necesar dezvoltarea unor tratamente noi ce au ca int mecanismele implicate n proliferarea i supravieuirea celular n LAM. n aceast lucrare vom trece n revist tratamentul epigenetic, imunomodulator, hipometilant precum i rolul anticorpilor monoclonali n terapia LAM. n concluzie, dei exist rezultate promiatoare ale unor mereu noi terapii si se pare c tratamentul individualizat al LAM n funcie de anomaliile moleculare specice ecrui pacient pare s e opiunea cea mai bun pentru pacienii cu aceast afeciune, aceasta optiune ideala este inca departe de a devenit o realitate practica.

E6. MIELOMUL MULTIPLU DE LA BIOLOGIE LA TRATAMENT.

Badea Mihail, Daniela BadeaUMF Craiova

MM este o discrazie plasmocitara maligna ce isi are originea intr o celula B ce a traversat centrul germinativ, suferind deci procesul mutatiilor somatice si pe cel de switch izotipic. Acumularea anomaliilor responsabile de transformarea maligna este secventiala si incepe intr o celula B implicata intr un raspuns imun aberant; se caracterizeaza prin aparitia e a hiperdiploidiei (trisomii ale cromozomilor impari) e a unor translocatii neintamplatoare. Clona formata desi maligna din punct de vedere biologic este asimptomatica (MGUS) si numai 1% pe an din aceste cazuri vor evolua spre malignitate clinica franca. Transformarea denitiva este asigurata e de noi anomalii genetice la acumulate de celula stem a neoplaziei, sau/si de modicari in micromediul medular legate de supravegherea imuna, de angiogeneza, etc. Prin patogenie si nu numai MM este afectiune heterogena in care biologia transformarii maligne se reecta in agresivitatea afectiunii, in prognosticul, raspunsul la tratament si implicit in supravietuirea globala a bolnavilor. Straticarea prognostica se bazeaza in primul rand pe prezenta sau absenta unor anomalii genetice (t(14;16), t(14;20), or del17p13 prin FISH)sau de biologie moleculara (prolul expresiei genetice). MM high risc (cu anomalii mentionate mai sus) este denit de o supravietuire redusa (2 si 3 ani) in contextul terapiilor conventionale actuale inclusiv auto TM. Bolnavii cu risc intermediar (t(4;14) prin FISH sau deletia 13/hipodiploidia la ex citogenetic) au un prognostic ameliorat daca sunt tratati precoce cu protocoale ce cuprind bortezomib ce sunt urmate de auto TM. Rezulta ca biologia moleculara a clonei maligne este implicata major in personalizarea programul terapeutic in MM.

E7. MANAGEMENTUL TROMBOFILIEI EREDITARE N SARCIN.

Daniel CoriuUniversitatea de Medicina si Farmacie Carol Davila, Bucuresti, Centrul de Hematologie si Transplant Medular Fundeni, Bucuresti

Pana in acest moment, in literatura de specialitate au fost raportate un numar important de mutatii ereditare si polimorsme cu potential trombolic. De asemenea exista date publicate care arata implicarea acestor mutatii / polimorsme in aparitia accidentelor trombotice din sarcina si a complicatiilor legate de sarcina: pierdere recurenta de sarcina, eclampsie severa fara cauza aparenta, abruptio placentae, intarziere de crestere intrauterina, moarte intrauterina. Conform ghidurilor internationale (ACOG, CHEST, BJH guidline) screening ul pentru trombolii ereditare in sarcina, este indicat pentru: paciente cu istoric personal de TEV (in special evenimente trombotice neprovocate sau in prezenta unui factor de risc minor); paciente cu istoric familial de TEV sau trombolii ereditare (in special rude de gradul 1). Nu se recomanda efectuarea screening-ului in populatie neselectata. In functie de tipul tromboliei ereditara exista doua grupe de risc: 1. Trombolii ereditare cu risc scazut: factor V Leiden forma heterozigota, mutatia 20120 in gena protrombinei forma heterozigota, decit de proteina C sau


decit de proteina S. 2. Trombolii ereditare cu risc inalt: decitul de antitrombina, factor V Leiden forma homozigota, mutatia 20120 in gena protrombinei forma homozigota, dublu heterozigot pentru factor V Leiden si mutatia 20120 in gena protrombinei. Nu se recomanda testarea moleculara pentru alte polimorsme cu risc trombolic. Atunci cand indicam testarea moleculara pentru trombolie ereditara trebuie sa vedem daca acest rezultat va inuenta decizia terapeutica a pacientei. De asemenea trebuie sa ne asiguram ca aceste teste sunt realizate in laboratoare cu experienta, acreditate pentru testele respective, iar rezultatele sunt interpretate de clinicieni cu experienta. Fiecare pacienta trebuie analizata individual, iar decizia terapeutica va luata in functie de tipul tromboliei ereditare si prezenta factorilor de risc aditionali, inclusiv istoric familial de tromboza instalata inainte de 50 ani.Thrombophilia in Pregnancy Prophylaxis Study (TIPPS) este singurul trial randomizat care are ca obiectiv sa stabileasca daca administrarea prolactica de dalteparin reduce riscul de tromboembolie venoasa (TEV), respectiv riscul complicatiilor legate de sarcina la femeile gravide cu risc inalt de dezvoltarea a acestor complicatii. Rezultatele au fost recenta publicate (Lacet, Iulie 2014) si indica absenta unui beneciu pentru gravidele care au primit anticoagulare prolactica. Exista situatii in care prolaxia este obligatorie ex. gravide cu TEV anterior. Administrarea terapiei antitrombotice prolactice la femeia gravida trebuie sa e o decizie asumata de catre medicul obstetrician in colaborare cu hematologul. Aceasta terapie nu trebuie recomandata numai pe baza testelor de trombolie ereditara si, in afara de costul terapiei (aprox 8000 US$/ sarcina), trebuie sa avem in vedere impactul psihologic al diagnosticului si al administrarii zilnice de anticoagulant (aprox 400 injectii / sarcina). This work was supported by the grant PN 42-099 from the Romanian Ministry of Research and Technology.

E8. LIMFOMUL DIFUZ CU CELULE MARI B UNITATE N HETEROGENITATE: FORME CLINICO-MORFOLOGICE, ASPECTE ETIOPATOGENETICE, DIAGNOSTICE I TERAPEUTICE.

Galafteon OlteanClinica Medical 1 Hematologie, U.M.F. Tg.-Mure; Spitalul Clinic Judeean de Urgen Tg.-Mure

Limfomul difuz cu celule mari B (DLBCL) este unul dintre cele mai comune subtipuri de limfoame non-Hodgkin (LNH) reprezentnd pn la 40% din cazuri, cu o inciden n cretere. Incidena lui crete cu naintarea n vrst. Are o evoluie natural agresiv, se poate dezvolta din ganglionii limfatici sau din alte locuri extranodale (os, piele, tract gastro-intestinal, tiroid, plmn etc). Etiologia DLBCL este necunoscut. Factorii care confer un risc crescut de apariie includ imunosupresia (AIDS, boli autoimune sau etiologii iatrogene n cazul pregtirii transplantului), radiaiile, dieta, pesticidele, vopsele de pr. Un subset de DLBCL, incluznd limfomul imunoblastic i pe cel al SNC, sunt strns asociate infeciei cu VEB; conceptul limfomagenezei de tip antigen-driven este mai puin dezvoltat pentru DLBCL. DLBCL se dezvolt, de regul, de novo, dar poate s apar i prin transformarea unui limfom indolent. DLBCL reprezint una dintre cele mai heterogene categorii din clasicarea OMS. Boala, privit ca unitar n grupul limfoamelor agresive, este, n mod evident, din punct de vedere clinic, heterogenmorfologic, citogenetic i molecular. Morfologic, DLBCL este compus din celule mari B, cu un index nalt de proliferare, asemntoare centroblatilor germinali. Exist cteva care includ subtipuri variante morfologiceprecum centroblastic, imunoblastic, plasmablastic, bogat n celule T/histiocite, i anaplastic (ALK+). Celulele neoplazice din DLBCL exprim markeri pan-B, incluznd CD19, CD20, CD79a, CD45RA, i factorul nuclear de transcripie PAX5. Markeri asociai centrului germinal, precum CD10 i Bcl-6, sunt exprimai n aproximativ 30-40%, respectiv 60%. Translocaia genei BCL2 (caracteristic a limfomul folicular) este prezent n 20-30% din cazuri; CD5 este exprimat n doar 10% din DLBCL. Aproximativ 10% din cazurile de DLBCL au translocaia t(8;14) MYC (care confer un prognostic mai nefavorabil). Pe baza (GEP) i a semnturii genice, DLBCL poate mprit n cel puin trei prolului expresiei genicesubtipuri diferite: 1. cu celule asemntoare centrului germinal (GCB-like); 2. cu celule B activate (ABC-like); 3. limfom primar mediastinal cu celule B (PMBL), ecare cu diferene semnicative n ce privete prognosticul, PFS i OS dup imunochimioterapie. n subtipurile de DLBCL au fost descrise distincte. anomalii citogeneticen GCB-DLBCL cea mai comun este t(14;18) cu rearanjarea BCL2 i a genelor pentru lanul IGH, i translocaia ce duce la rearanjarea genei MYC. n ABC-DLBCL cea mai comun este translocaia genei BCL6 i


16

trisomia 3; deleia genei supresoare P53 este observat n 15-20% din cazuri. n PMBL este prezent o cretere a braului lung al cromosomului 9 (50%), cu activarea genei JAK2. Subtipurile de DLBCL se dezvolt ca urmare a alteraiilor genetice aprute n procesul de difereniere/maturare a limfocitelor B i, n general, sunt caracterizate de blocaj al fenomenului de moarte celular programat, o cretere a proliferrii celulare, sau afectarea diferenierii terminale. n DLBCL au fost identicate cteva ci oncogenice: semnalul receptorului celulei B, activarea NFkB, dereglarea Bcl-6/apoptosis. Diagnosticul DLBCL trebuie fcut prin excizia chirurgical a unui nodul limfatic sau prin biopsie de esut extraganglionar. Analize imunohistochimice minime (CD45, CD20, CD3) sunt obligatorii. Caracterizarea molecular este recomandat, dei GEP rmne investigaional. Stadializarea bolii se face dup sistemul Ann Arbor. Pentru aprecierea prognosticului trebuie calculat IPI i IPI ajustat vrstei (aa-IPI). Pentru stadializaresunt necesare: examen sanguin complet, biochimie de rutin incluznd LDH i acid uric, precum i screening pentru HIV, virusurile hepatitice B i C; CT torace i abdomen; aspirat i biopsie de mduv osoas; evaluarea statusului de performan i a funciei cardiace (fracie ejecie). La pacienii cu risc crescut trebuie luat n considerare i puncia spinal. a DLBCL este variabil i depinde de histologie, vrst i statusul imun. Tipic este Prezentarea clinicprezent adenopatia, de la cea asimptomatic la cea cauzatoare de dureri sau compresie de organ (ureter, mduva spinrii). Mduva osoas este interesat n aproximativ 20% din cazuri. Manifestrile generale sau simptoamele B (scdere ponderal, indispoziie, febr, transpiraii nocturne, inapeten) pot prezente ca urmare a producerii, de ctre celulele limfomului sau de esutul gazdei, de molecule inamatorii sau a altor citokine i chemokine. DLBCL cuprinde clinice i/sau morfologice distincte, precum i noi entiti bazate pe subtipuri i variantemanifestri clinice unice, vrst sau localizare anatomic, patogenie viral, sau manifestri morfologice disticte: 1. DLBCL, fr alt specicare: centroblastic, imunoblastic, anaplastic; subgrupuri moleculare: GCB, ABC; subgrupuri imunohistochimice: CD5+, GCB, non-GCB. 2. Limfomul cu celule mari B bogat n celule T/histiocite: adesea prezent la tineri, n stadiu avansat de boal, cu afectarea MO, cat, splin, cu evoluie clinic agresiv. 3. Limfomul primar mediastinal cu celule B (PMBCL). Frecvent la femei tinere, de regul rmne localizat la mediastin, frecvent este prezent un sindrom de ven cav superioar. Pot afectai ganglionii regionali, dar diseminarea ganglionar la distan nu este obinuit. Afectarea extranodal frecvent, n particular la recderi, este n cat, rinichi, ovare, suprarenale, tract gastro-intestinal, SNC. Este presupus o origine a celulelor B n medulara timic. Prin studii GEP s-a dovedit c PMBCL mbrac aspecte comune cu limfomul Hodgkin clasic. 4. Limfomul DLBCL primar al SNC. Mai puin de 1% din LNH i 2-3% din tumorile cerebrale; poate s apar la pacieni imunocompeteni sau cu imunodeciene (HIV). Manifestri clinice: decite neurologice (50-80%), simptome neuropsihice, cefalee, neuropatii craniene asimetrice, vedere nceoat, senzaie de plutire. Are cteva semne distinctive la GEP i similitudini cu DLBCL aprute n alte zone imune privilegiate cum ar testiculul. Prognosticul nefavorabil este ameliorat de noile protocoale chimioterapeutice. 5. DLBCL primar cutanat al piciorului (PCLBCL). Apare tipic la persoane n vrst, n particular la femei, afecteaz preferenial membrele inferioare, sub forma unor tumori roii sau roii-albstrui; disemineaz frecvent n zone extracutanate. PCLBCL are un GEP asemntor cu tipul ABC-DLBCL i are un prognostic nefavorabil. 6. DLBCL VEB+ al persoanelor n vrst. Apare la vrsta de ani, la persoane fr imunodeene >50cunoscute i anterior fr limfoame, ca o consecin a scderii supravegherii imune odat cu naintarea n vrst. 70% dintre pacieni se prezint cu boal extranodal (piele, plmn, amigdal, stomac), cu sau fr afectare ganglionar. Evoluia clinic este sever, cu o supravieuire medie n jur de 2 ani. Granulomatoza limfomatoid poate progresa ntr-un DLBCL EBV+. 7. DLBCL asociat cu inamaia cronic. Apare n contextul inamaiei cronice de lung durat (>10 ani), este asociat cu proliferarea EBV-driven de celule B. n majoritatea cazurilor afecteaz cavitile organismului i spaii nguste (cel mai adesea cavitatea pleural, dar i osul, articulaiile i esutul moale periarticular). Limfomul asociat pyotorax-ului se dezvolt n cavitatea pleural la pacieni cu pyotorax de lung durat, predominant brbai, cu o vrst medie de 65-70 de ani. Masa tumoral (n pleur i/sau plmn) este mai mare de 10 cm; pacienii prezint dureri toracice, dureri de coloan, febr, tuse, hemoptizie, dispnee. Prognosticul este bun dac rezecia se face cu succes. 8. Limfomul intravascular cu celule mari B (IVBCL). Este un tip rar de DLBCL extranodal, cu cretere


selectiv de celule limfomatoase n lumenul vaselor, n particular n capilare. IVBCL apare la aduli i este larg diseminat n teritorii extraganglionare. Simptomele sunt predominant neurologice sau cutanate (forma vestic) sau pacienii prezint insucien multiorganic, hepatosplenomegalie, pancitopenie i sindrom hemofagocitic (forma asiatic). Este un limfom agresiv, cu rspuns slab la chimioterapie. 9. DLBCL ALK+. Este o neoplazie cu proliferare monomorf de celule mari B imunoblast-like ALK+, uneori cu difereniere plasmablastic. Afecteaz nodulii limfatici sau se prezint ca o mas mediastinal; apare mai ales la persoane vrstnice, cel mai adesea pacienii prezentnd stadii avansate de boal; prognosticul este foarte prost. 10. Limfomul plasmablastic (PBL). LPB este o proferare difuz a unor celule cu imunofenotip de celule plasmatice (CD138, CD38), i cu inciden crescut a translocaiilor MYC. Are o inciden crescut la pacienii HIV-pozitivi, de regul este pozitiv pentru VEB; cel mai adesea are localizare extranodal (ndeosebi cavitatea oral). Evoluie clinic foarte agresiv. 11. Limfomul primar al cavitilor seroase (PEL). Apare la pacienii infectai cu HIV, este ntotdeauna asociat cu HHV8, celulele sunt coinfectate cu VEB, are un imunofenotip asemntor cu celulele plasmablastice. De regul, se prezint cu efuziuni seroase (pleural, pericardic, peritoneal), n absena adenopatiilor sau organomegaliei. Evoluie clinic extrem de nefavorabil (supravieuire 80 ani, fr disfuncie cardiac, poate utilizat combinaia R-miniCHOP; la pacienii cu disfuncie cardiac se va avea n vedere substituirea doxorubicinei cu etoposide, mitoxantrone sau doxorubicin liposomal R-C(X)OP 21 x 6, sau tratament paliativ. 3. trebuie recomandat la pacienii cu IPI risc crescut-intermediar i risc crescut, ndeosebi Prolaxia SNCla cei cu mai mult dect o determinare extranodal sau LDH crescut, care au risc crescut de recdere n SNC. Se poate utiliza methotrexate intratecal sau intravenos n doze mari asociat cu un control ecient al bolii. Limfomul testicular i alte localizri specice (sinus paranasal, cervical superior sau mduva osoas) trebuie s benecieze de prolaxia SNC. 4. necesit consideraii speciale. Tratamentul Cteva localizri extranodale de DLBCL DLBCL primar al SNC trebuie s conin doze mari de methotrexate i cytarabin; iradierea SNC este folosit, de regul, ca i consolidare. (PTL) este caracterizat de un risc crescut de recdere extranodal, n DLBCL primar testicularSNC i testiculul contralateral, cu evoluie nefavorabil. Tratamentul standard al PTL este R-CHOP 21 cu prolaxia SNC (intratecal i intravenos) i iradierea testiculului contralateral. n , regimul R-CHOP 21 PMBCLnu este ntru totul stabilit ca ind un tratament denitiv, iar radioterapia rmne controversat. 5. . Examinrile radiologice anormale iniial trebuie Evaluarea rspunsului i urmrirea bolii (follow-up)repetate dup 3-4 cicluri i dup ultimul ciclu de tratament. Examenul aspirat i biopsie de mduv osoas trebuie


18

repetate la sfritul tratamentului numai dac mduva a fost afectat iniial. PET este absolut necesar pentru evaluarea post tratament. Un examen CT este recomandat la 6, 12, i 24 de luni dup terminarea tratamentului; hemograma i LDH sunt necesare n evaluarea de la 3, 6, 12, i 24 de luni. 6. Oricnd este posibil, trebuie obinut un examen histologic de vericare, DLBCL reczut i refractar.acesta ind obligator n recderile la >12 luni de la diagnosticul iniial, n special pentru a ne asigura de pozitivitatea CD20. , cu status de performan adecvat, este recomandat un regim de salvare La pacienii eligibili(R-DHAP, R-ICE) urmat, n cazurile responsive, de un regim high-dose (BEAM) cu suport de celule stem. ASCT dup chimioterapie trebuie luat n considerare la pacienii cu boal refractar, recdere precoce, sau recdere dup ASCT. pentru HDC pot tratai cu acelai sau cu un alt regim de salvare (R-GEMOX), Pacienii neeligibilicare poate combinat cu iradierea pe cmpurile afectate sau, preferabil, s e inclui n trialuri clinice. . Dei iniial a fost apreciat a o singur entitate, DLBCL este n realitate foarte heterogen din Concluziipunct de vedere clinic, morfologic, citogenetic i molecular. DLBCL cuprinde subtipuri i variante distincte denite pe baza unor manifestri clinice unice , vrst sau localizare anatomic, patogenez viral sau caracteristici morfologice distinctive. DLBCL are o evoluie agresiv, dar este potenial curabil cu chimioterapia citostatic combinat. Regimul R-CHOP rmne terapia standard pentru majoritatea pacienilor cu DLBCL. Terapia optim viitoare va trebui s incorporeze informaii moleculare (ndeosebi oferite de analiza PEG) pentru un tratament potrivit adaptat riscului bolii, cu includerea de noi ageni (inclusiv inte epigenetice).

Bibliograe

1. Cerchietti L, Leonard JP. Targeting the epigenome and other new strategies in diffuse large B-cell lymphoma: beyond R-CHOP. Hematology Am Soc Hematol Edu Program.2013; 2013:591-595.2. Dave SS. Genomic stratication for the treatment of lymphomas. Hematology Am Soc Hematol Edu Program.2013; 2013:331-334.3. Dunleavy K, Wilson WH. Diagnosis and treatment of diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. In Hematology: basic principles and practice (edited by Hoffman R. et al) - 6th ed., Elsevier Saunders, Philadelphia 2014: 1244-1122.4. Freiberg JW. Diffuse large B-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2008; 22(5): 941-950.5. Ghandi Shipra. Diffuse large B-cell lymphoma. emedicine hematology.medscape 2014.6. Hernandez-Ilizaliturri FJ. Diffuse Large B-Cell Lymphoma (Non-Hodgkin Lymphoma) Treatment Protocols. emedicine hematology.medscape 2013/2005945.7. Jaffe ES, Pittaluga Stefania, Anastasi J. Pathologic basis for the classication of non-Hodgkin and Hodgkin lymphomas. In Hematology: basic principles and practice (edited by Hoffman R. et al) - 6th ed., Elsevier Saunders, Philadelphia 2014: 1119-1122.8. Ott G, Rosenwald A, Campo E. Understanding MYC-driven aggressive B-cell lymphomas: pathogenesis and classication. Hematology Am Soc Hematol Edu Program.2013; 2013:575-583.9. Stein H,Warnke RA, ChanWC, et al. Diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specied. in WHO Classication of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (edited by Swerdlow SH and colab.), IARC, Lyon 2008: 233-237.10. Tilly H, Vitolo U, Walewski J, et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012. 23 (suppl 7): vii78-vii82.11. Wilson WH. Treatment strategies for aggressive lymphomas: what works?. Hematology Am Soc Hematol Edu Program.2013; 2013:584-590.

E9. ANEMIA FANCONI. DIAGNOSTIC SI PROTOCOL DE EXPLORARE.

Gabriel Drago Gman , Mihnea-Alexandru Gman1 2

1 Universitatea de Medicin i Farmacie din Craiova2 Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila, Bucureti

Pana in prezent, au fost identicate cel putin 13 tipuri de anemie Fanconi (AF), avand o patologie moleculara sucient de complexa. Determinarea genotipurilor si analiza mutationala se impun in ecare caz, intrucat au o reala inuenta in alegerea terapiei. AF este o boala ,,in trepte'. Manifestarile hematologice nu constituie principalele semne sau simptome la pacientul cu AF si nici singurele manifestari clinice. Instabilitatea genetica a pacientului cu aceasta boala se datoreaza expunerii la radiatii ionizante, agenti carcinogeni din mediul


ambiental sau chimioterapiei. Astfel, expunerea la raze X constituie un risc nedorit.

Clasicarea manifestarilor clinice ale AF

Hematologice citopenii (pot preceda instalarea insucientei medulare), risc crescut de a dezvolta sindroame mielodisplazice si LAM (incepand cu varsta de 13 ani, riscul de LAM se multiplica de 800 de ori la pacientul cu AF)

Dermatologice hiperpigmentari generalizate, tegumente ,,cafea cu lapte, arii hipopigmentate, aparitia unor cancere scuoamoase cu diverse localizari (tegumente, cervix, vagin, vulva, canal anal)

Gastro-intestinale si hepatice

aproximativ 7% din pacientii cu AF prezinta anomalii ale tractului gastro-intestinal (ozena, greturi, varsaturi, dureri abdominale, diaree). Pot exista atrezii de esofag, duoden sau jejun, stule eso -traheale, anus imperforatum. Apar tumori hepatice in absenta consumului de alcool sau in absenta APP de hepatita virala acuta

Cardio-pulmonare

direct legate de asocierea unor malformatii cardio-pulmonare

Locomotorii degete absente, sindactilie, hipoplazii digitale, degete bide, rudimentare sau trifalangiale; radius absent sau hipoplazic, ulna displazica, hipoplazia eminentei hipotenare sau absenta primului metacarpian; micrognatie, microcefalie, facies triangular. Pacientul poate prezenta spina bida, scolioza. Se pot asocia sindromul Sprengel sau Klippel-Feil

Oculare microftalmie, strabism, epicantus, cataracta, astigmatism

Renale rinichi ectopici, hipoplazie/displazie renala, atrezii renale, hidronefroza, hidroureter

Endocrinologice hipotiroidie, pubertate intarziata, diabet zaharat, osteopenie/osteoporoza

ORL atrezii ale pavilioanelor urechilor, surditate de perceptie sau hipoacuzie

Ginecologice hipogenitalism, testicule ectopice, hipospadias, micropenis la barbat; hipogenitalism, uter bicorn, infertilitate, menstre anormale la femeie

Aparitia unor tumori: tumori cerebrale la varste sub 5 ani, tumora Wilms cu incidenta maxima la varsta de 4 ani, alte cancere renale (la cei cu idiotip BRCA2, pe aceasta tema se deruleaza multiple studii).Deoarece transplantul de celule stem de la donatori inruditi sau efectuarea unei grefe in mismatchconstituie azi o provocare, optiunea aceasta devine plauzibila pentru un numar din ce in ce mai mare de pacienti cu AF. Deoarece si incidenta carcinoamelor scuamoase in special la nivelul tegumentelor, capului, gatului, dar si la nivelul aparatului genital, este mare, evaluarea pacientilor adulti inainte de alegerea terapiei este absolut necesara. Odata cu evaluarea primara a pacientului cu AF, se impune si explorarea endocrinologica si a tractului gastro-intestinal. Este necesara supravegherea psihologica a pacientului si a familiei sale din cauza posibilelor traume. Teste diagnostice Suspiciunea de AF impune internarea si explorarea pacientului in centre specializate cu experienta in diagnosticul si tratamentul acestei boli. Explorarea va incepe prin efectuarea unor teste citogenetice ce evidentiaza fragilitatea cromozomiala: testul DEB (Diepoxybutan) si testul la mitomicina (MMC). Testele se vor efectua pe limfocite din sangele periferic. Toti copiii suspectati de AF, odata internati, vor evaluati: istoric familial, consangvinizari, AHC de AF, contabilizarea anomaliilor zice, neoplazii, PBO, explorarea imagistica (ultrasonograe) se va adresa pacientilor cu displazii renale, hidronefroza. Dupa efectuarea examenului de sange periferic se va insista pe eventuale administrari medicamentoase. Vor evaluate functia hepatica (bilirubina, ASAT, ALAT) si renala (electroliti serici, creatinina). Examenul urologic este util in diagnosticul de reux genito-urinar, infectiilor urinare, malformatiilor genito-urinare. Se va trece apoi la evaluarea endocrinologica: functie tiroidiana,


20

glicemie, TTGO, prol lipidic, densitate osteo-medulara, depistarea anomaliilor osoase. Examenul oftalmologic este obligatoriu. Se va identica riscul de cancer la pacient si la persoanele inrudite. Vor identicate prin analiza genomica FANCD1/BRCA2, D2, I, M, N. Analiza mutationala este necesara incadrarii pacientului intr-unul din cele 5 grupuri genomice. Se vor efectua cele mai performante teste genetice, teste prenatale, testarea rudelor. Aceste tehnici pot insa efectuate doar in centre specializate. Severitatea AF este determinata de gena specica FANC; intereseaza si tipul de mutatie. Pacientii cu FANCA nu au mutatii homozigote care sa raspunda de sinteza unor proteine capabile sa induca anemie sau o susceptibilitate crescuta pentru aparitia LAM. Tipul de mutatie hipomorca FANCA produce proteine cu o structura anormala. FANCC IV S4+4 A>T, comuna la evreii Ashkenazi, se asociaza cu anemia severa si aplazia medulara. Este frecvent sindromul VACTERL-H ce asociaza malformatii vertebrale, anale, stule eso-traheale, anomalii renale. La pacientii japonezi cu AF este de asemenea frecvent FANCC IV S4+ A>T, dar se asociaza cu un fenotip mai bun decat la evreii Ashkenazi. Mutatiile FANCD1/BRCA2 si FANCN/PALB2 sunt asociate cu o predispozitie crescuta pentru LAM si cu un fenotip zic anormal. Anomaliile clusterului VACTERL-H sunt strans legate de mutatiile bialelice de tip FANCD1/BRCA2. Mutatiile FANCD 2 si FANCI sunt asociate cu anomalii severe, iar FANCI1 cu aparitia unui sindrom anemic precoce. Majoritatea pacientilor cu AF dezvolta insucienta medulara, dar varsta de aparitie este variabila. In cazul instalarii SMD sau LAM, se va trece la depistarea eventualelor anomalii citogenetice. Tipajul HLA va efectuat atat pacientului, cat si familiei sale, pentru identicarea eventualilor donatori. Tratamentul transfuzional va efectuat cu prudenta. Pacientul politransfuzat are mare risc de hemocromatoza secundara. Fierul se poate acumula la nivel hepatic, cardiac, la nivelul organelor endocrine. Se pot instala in timp: ciroza hemocromatozica, cardiomiopatia, disfunctii endocrine. Post-transplant va atent monitorizat metabolismul erului, se vor utiliza chelatori de er, dar nu mai devreme de un an de la transplant. Uneori, vor necesare ebotomii. Orice medicament administrat va imediat comunicat medicului terapeut. Explorarile radiologice vor evitate sau recomandate cu prudenta. Toate anomaliile aparatului locomotor vor contabilizate, impunandu-se un control ortopedic sistematic.Toate anomaliile degetelor impun eventuale interventii ortopedice corectoare. Nu va neglijat suportul psihologic acordat bolnavului. Anomaliile ochilor si ale sferei ORL vor contabilizate, iar controalele ORL si oftalmologice vor efectuate de la varsta de 4 luni deoarece sunt posibile si recomandabile unele interventii chirurgicale corectoare. Pacientul va preluat de o comisie de dizabilitati, ind necesara si terapia verbala. Daca pacientul a primit medicatie ototoxica, antibiotice i.v., chelatori de er, CT. post-transplant, sunt obligatorii audiograme seriate. Controlul si tratamentul gastro-enterologic sunt, de asemenea, necesare. Complicatiile hepatice se datoreaza uneori terapiei cu androgeni. La ecare 6 luni, se impune repetarea ASAT, ALAT, a unor examene ultrasonograce. Datorita riscului de aparitie a cancerelor scuamoase la nivelul tractului genital (cervix, vagin, vulva, canal anal), examenele ginecologice se impun la pacientele care au implinit 13 ani. Organele genitale externe vor inspectate. De la varsta de 18, ani se vor efectua examene citologice cervicale (Papanicolau). Se vor administra contraceptive orale. Daca exista leziuni ale colului uterin sau anomalii citologice, se impune colposcopia. De la 9 ani, este obligatorie r.HPV pentru preventia unor eventuale neoplasme - HPV. Anomaliile tractului genital sunt mai frecvente la cei cu malformatii renale. Cancerul de san este de asemenea frecvent la pacientele cu AF, motiv pentru care acestea vor supravegheate in acest sens de la varsta de 20 ani, iar de la 25 ani se vor efectua mamograi de ,screening'. Orice pacienta transplantata va supravegheata atent in caz de sarcina. Este interzisa in aceste cazuri administrarea de androgeni. Pacientele cu AF prezinta sarcini cu risc, menopauza prematur instalata. Exista risc major cardio-vascular, risc de cancere scuamoase ale capului si gatului (HNSCC). Orice pacient cu HNSCC va investigat: exista anomalii hematologice (anemie, monocitoza, trombocitopenie), anomalii ale degetelor; in caz de cancere, se va analiza un eventual raspuns atipic la CT. Examenul ORL va efectuat sistematic de la varsta de 1 an (nasofaringe, orofaringe, laringe). Igiena orala va atent supravegheata, alcoolul si fumatul vor interzise. Dupa TMO, exista risc major de bacteriemii si infectii si de aceea igiena bucala este cu atat mai importanta. Orice leziune tegumentara va supravegheata si in special negii pigmentari. Cei cu risc maxim de a dezvolta un cancer cutanat scuamos sunt cei cu mutatii ale FANCD1/BRCA2. Riscul de dezvoltare a unui meduloblastom este mare la acesti pacienti, motiv pentru care se impune efectuarea anuala a unui RMN cerebral. La pacientii cu AF apar uneori si cancere esofagiene si genitale. Varsta de aparitie este de aproximativ 20 ani.In concluzie, circumstantele de explorare ale anemiei Fanconi sunt: existenta in familie a unui caz sau a mai multor cazuri de AF, aparitia aplaziei medulare, existenta unor anomalii ale aparatului locomotor (radius sau ulna


anormale, displazice, degete anormale, anomalii renale, microftalmia, microcefalia, existenta unor tegumente cafea cu lapte, a unor stule eso-traheale, anusului imperforat, a diagnosticarii unor sindroame mielodisplazice primare sau a LAM primara, a sensibilitatii anormale la RT sau CT. Suspiciunea diagnostica apare si in cazul aparitiei unor neoplasme anale/vulvare la o varsta sub 40 ani.Ne vom gandi la acest diagnostic in cazul unor citopenii, a prezentei unei macrocitoze inexplicabile (vitamina B12 serica, folati valori normale), a aparitiei unor tumori hepatice, a insucientei ovariene instalate inainte de 30 de ani, a infertilitatii. Aceeasi semnicatie o au unele tumori cerebrale aparute inainte de varsta de 5 ani si a tumorii Wilms la copii sub 4 ani. Vor efectuate: examenul citogenetic (monosomie 7, interesari ale perechilor de cromozomi 1,3,4,7). Exista frecvent endoreduplicarea 3q26q29 (trisomii sau tetrasomii partiale). Frecventa este si monosomia 7 (in clona 3q). Aproximativ 1/3 din pacientii cu monosomie 7 dezvolta sindroame mielodisplazice sau LAM primara. Toate cazurile cu amplicari ale cromozomului 3 vor investigate (materialul cromozomal din banda G va utilizat pentru examenele genomice ulterioare). Depistarea unor amplicari ale cromozomului 3q vor obligatoriu conrmate prin tehnica FISH sau SKY. Se va efectua si hibridizarea genomica comparativa. Deoarece pacientii cu AF si anomalii ale clonei 3q au un mare risc de evolutie spre LAM, acestia vor atent evaluati in vederea efectuarii unui transplant de celule stem.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVA

1. Blanche P. - Diagnostic evaluation of Fanconi Anemia. Guidelines for diagnosis and management, Ed. 2008, 13-33.2. Akiko Shimamuri - Treatment of hematologic abnormalities in Fanconi Anemia. Cover. Guidelines for diagnosis and management, Ed. 2010, 49-76.3. Sarah J. S. - Gastrointestinal, hepatic and monitoring problems in Fanconi Anemia - Guidelines for diagnosis and management, Ed. 2012, 76-87.4. Pamela Sttraton et all, Gynecologic and fertility issues in Fanconi Anemia patients - Guidelines for diagnosis and management, 2013, 121-134.5. Susan R, Rose et all - Endocrine disordres in Fanconi Anemia - Guidelines for diagnosis and management,Ed. 2013, 134-165.6. Bhuvanesh S et all. - Head and neck scuamous cell carcinoma in Fanconi Anemia patients. Guidelines for diagnosis and management, Ed. 2009, 250-264.7. Ygal Drorand et all, Inherited forms or bone marow failure - chapter 27 in Hoffman et all Hematology basic principles and practice, Ed. 6, 2014, 307-3014.8. Auerbach A. D. et all, Fanconi anemia and its diagnosis, Mutat Res, 668:4, 2009.9. Kee Y et all. - Expanded roles of the Fanconi Anemia, Pathway in preserving genomic stability, Genes Dev., 2010.15;24:1680.10. Kutler D, I et all, A 20-year perspective on the International Fanconi Anemia registry (IFAR), Blood 2013, 15;101:1249.

E10. LIMFOMUL CU CELULE DE MANTA - ACTUALIT N DIAGNOSTIC I TRATAMENT.I

Anca BojanUniversitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Ha Cluj-Napoca ieganu

Limfomul cu celule de manta (LCM) este un subtip relativ rar de limfom non-Hodgkin (LNH), reprezentnd aproximativ 7% dintre limfoamele non-Hodgkin la aduli. Vrsta medie la diagnostic este de 60-68 de ani, cu un raport brba i/femei de 3/1. Majoritatea pacien ilor cu LCM se prezint n stadiile avansate ale bolii i aproximativ 1/3 prezint celule limfomatoase n sngele periferic. Interesarea SNC este rar i de obicei se asociaz a bolii. Mai mult de 1/3 dintre pacieni prezint semne generale la diagnostic i cu faza leucemic interesarea tractului digestiv este relativ frecvent.Histologic, celulele tumorale sunt limfocite B, de obicei de talie mic sau medie, monomorfe, cu nuclei neregula i. Morfologia poate varia de la limfocite mici (asem n toare cu centrocitele sau limfocitele mici clivate), pn n varianta la celule lymphoblast-like, blastoid . n ciuda aspectului morfologic de celule mature, indicele mitotic este de regul mult crescut fa de limfoamele indolente. Din punct de vedere imunofenotipic, celulele exprim antigene de linie B: CD19, CD20, CD5 i FMC7. n rare cazuri pot CD5- i CD23+ i prezint un nivel crescut de IgM . Ciclina i IgD pe suprafa


22

D1 este pozitiv n 95% din cazuri, chiar i n cele CD5 negative i este util n diagnosticul diferen ial cu alte limfoame relativ indolente: limfomul limfocitic, limfomul splenic de zona marginal, etc. n 5% din cazuri, ciclina D1 este negativ .Transloca ia t(11,14) se ntlne n 50-60% din cazuri la examenul citogenetic, la te FISH procentul ind mai mare. n varianta blastoid apar i alte anomalii cromozomiale, asociate cu muta, ia oncogenei c myc, care confer un prognostic nefavorabil. n prezent, nu exist un consens n ce prive te tratamentul limfoamelor cu celule de manta. Avnd n vedere faptul c unii pacien i cu limfom cu celule de manta, n special cei cu indice de prognostic sczut, au o evolu ie indolent rirea acestora n cazuri selectate. ii timp de cteva luni sau ani de zile, se prefer urm n general, paciencu v comorbidit i pentru chimioterapie rsta sub 65 de ani, fr i, sunt candida n doze mari con innd Ara-C. Ulterior, se poate efectua sau nu transplantul autolog de celule stem ca terapie de consolidare. Strategia a aprut datorit faptului c pacientii tratati cu cure CHOP sau R-CHOP au avut interval liber de progresia bolii sub 16 luni. Toate studiile au demostrat benecii mai mari pentru pacien ii care au fost trata i cu regimuri intensive con nd doze mari de Ara-C. Conform a tept rilor, tratamentele agresive au asociat i efecte adverse majore in datorit ii crescute, mai ales la pacien ii mai vrstnici. Studiile au demonstrat rate de r spuns complet de toxicit 87% cu regimul R-HyperCVAD /R-MTX-AraC, respectiv 61% cu regimul 3 R-CHOP +3 R-DHAP + transplant autolog de celule stem. Nu exist consens n ce prive te consolidarea cu transplant autolog cu celule stem, ratele de rspuns ale pacien ilor care au fost trata i cu R-HyperCVAD f r transplant ind comparabile cu r spunsurile pacien ilor care au fost transplanta i. La pacienii vrstnici care nu sunt candida op i pentru chimioterapie agresiv, iunea terapeutic trebuie spun n balan beneciul clinic cu toxicitatea datorat tratamentului. Regimul R-HyperCVAD /R-MTX/Ara-C aduce mai pu ine benecii la pacien ii cu vrsta peste 65 de ani parte, i prezint toxicitate mai crescut. Pe de altregimul R-CHOP prezint tolerabilitate mai bun dar este mai pu in ecient. Din aceste considerente, pacienii vrstnici sunt eligibili pentru testarea de noi regimuri, mai eciente dect CHOP dar cu toxicitate mai redus dect regimurile agresive pentru pacien terea intervalului liber de progresie a bolii, s-a ii tineri. Pentru creadministrat tratament de ntre inere cu Rituximab sau -interferon, Rituximabul prezentnd toxicitate mai mic i rezultate superioare Interferonului. Alte op iuni de tratament au fost regimul standard R-HyperCVAD, fralternan a cu R-MTX/Ara-C, urmat de tratament de ntre inere cu Rituximab, Bendamustin n combina ii cu Rituximab, Lenalidomida, Ofatumumab. Regimurile bazate pe Fludarabina nu au adus benecii semnicative i au prezentat toxicitate hematologic important . Pacien mn candida i pentru ii vrstnici, cu comorbiditi r tratamente paleative, de exemplu Chlorambucil n combina ie cu Rituximab. Pentru tratamentul limfomului cu celule de manta reczut, au fost introdui doi ageni noi: Bortezomib i Temsirolismus. Mai mult dect att, Bendamustina i Lenalidomida aduc n studiile recente benecii clinice importante. n cazuri selectate de limfoame reczute, s-a efectuat transplant allogenic de celule stem, dar sunt necesare studii bazate pe loturi ample de pacien i pentru a stabili rolul i eciena transplantului allogenic.Datorit recderii frecvente spuns la tratament, a fost necesar gsirea de noi linii de tratament care i lipsei de rs acioneze pe cre terea n patogeneza limfomului cu celule de manta. Sunt i supravieuirea celular implicatstudiate molecule care inhib calea PI3K/AKT/MTOR, implicat n reglarea prolifer terii celulare din rii i crecancerele hematologice. Alt cale studiat pentru a inta unor noi metode terapeutice este calea de semnalizare prin intermediul receptorilor pentru antigeni ai limfocitelor B. Astfel, Ibrutinib este un inhibitor selectiv de tirozin kinaza Bruton, primul din aceast clas, cu administrare pe cale oral. Un studiu de faz 2 deschis interna ional, multicentric, care a evaluat ecacitatea i siguran a Ibrutinib la pacien i cu LCM recidivat sau refractar, inclusiv la pacien ii netrata i anterior cu Bortezomib ii trata i cu Bortezomib, a demonstrat o rat a r spunsului global de i la pacien 68%. n concluzie, odat cu o mai bun n elegere a patogenezei acestei boli, sunt necesare cercet ri viitoare pentru dezvoltarea unor noi terapii intite la pacien i selecta i.

E11. HISTIOCITOZA CU CELULA LANGERHANS: DIAGNOSTIC SI ABORDARE CLINICA.

Ana- Maria Vladareanu, Horia Bumbea, Elena Andrus, Minodora OnisaiClinica de Hematologie a Spitalului Univesitar de Urgenta Bucuresti

, polimorfa, care poate afecta orice organ sau Histiocitoza cu celule Langerhans (HCL) este o boala rarasistem. C proliferarii clonale a histiocitelor unoscuta in trecut ca Histiocitoza X , afectiunea de datoreaza CD1+.


Clona maligna prezinta morfologia si fenotipul celulei Langerhans, celula dendritica specializata localizata la nivelul pielii si mucoaselor ( CD1a, MHC II, granule Birbeck), precum si markeri ce apartin celulelor Langerhans activate (CD54, CD58). Grupul de lucru al Histiocyte Society clasica sindroamele histiocitare in 3 clase: (1) histiocitoza cu celule dendritice, (2) sindroame macrofagice si (3) histiocitoze maligne. LCH apartine primei clase si include la randul ei, mai multe forme de boala (boala Letterer-Siwe forma acuta, diseminata, boala Hand-Schller-Christian forma intermediara, granulomul eozinolic forma cronica, indolenta, boala Hashimoto-Pritzker forma congenitala, autolimitanta) Patogeneza bolii ramane necunoscuta proces reactiv versus proces neoplazic.In anumite cazuri, diagnosticul este pur intamplator, alteori boala debuteaza brutal, inca din primele luni de viata, cu tablou leukemia-like ( febra, hepatosplenomegalie, adenomegalie, citopenie) si mortalitate ridicata.Tabloul clinic depinde in mod esential de organul interesat, de gradul lui de implicare functionala, dar si de numarul afectarilor (boala unifocala sau multisistemica). Sediile preferate sunt osul, pielea si glanda pituitara. Ganglionii limfatici, catul, splina, maduva hematopoietica si sistemul nervos central sunt mai rar afectate. Afectarea pulmonara este destul de frecvent intalnita la adult si poate anunta afectarea multistemica.Diagnosticul se certitudine se stabileste pe baza examenului histologic si imunocitochimic al biopsiei din leziune. Criteriile acceptate pentru diagnostic includ pozitivitatea CD1a si/sau CD 207 (Langerin), precum si prezenta granulelor Birbeck la microscopia electronica. Pana in prezent, nu exista un protocol terapeutic standard unanim acceptat. Optiunile terapeutice depind in principal de extensia si severitatea bolii la momentul diagnosticului. Grupul de lucru al Histiocyte Society propune straticarea riscului in functie de numarul sistemelor afectate. Afectarea unifocala poate benecia de tratament chirurgical. Terapia sistemica de prima linie este indicata in formele cu afectare multisistemica, dar si in cazurile de boala unifocala neresponsiva la tratament. actuale de tratament sistemic (Histiocyte Society/2008) propun asocierea medicatiei Recomandarile citotoxice (Vinblastine, Metotrexat) cu corticosteroizi. Rolul transplantului allogeneic in LCH nu fost inca elucidat, ind necesare trialuri suplimentare. Evolutia LCH cu afectare unifocala este in general, favorabila, insa daca exista afectare multisistemica, atunci prognosticul este variabil (60% evolutie cronica, 30% remisiuni complete, 10% decese). Raspunsul la chimioterapie in primele 6 saptamani de tratament (inductie) este cel mai important marker prognostic pentru LCH multifocala.

E 12. HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA.

Horia BumbeaClinica de Hematologie a Spitalului Univesitar de Urgenta BucurestiUniversitatea de Medicina si Farmacie Carol Davila Bucuresti

Hemoglobinuria paroxistica nocturna (HPN) este o afectiune caracterizata printr-un defect al receptorului de glycosylphosphatidyl-inositol (GPI), datorat unui defect al genei PIG-A, determinand o absenta partiala sau completa a proteinelor legate de GPI, in special a CD59 (inhibitorul membranar al lizei reactive, sau protectin) si CD55 (factorul de accelerare a degradarii), care rezulta in cresterea sensibilitatii eritrocitare la actiunea hemolitica a compelmentului. Boala are varsta medie de debut la 32 ani, si o predominenta usoara a sexului feminine (53,2%), avand predominant manifestari clinice ale afectarii functiei hematopoietice: anemie aplastica sau hipoplazica (44 %), sindrom mielodisplazic (5.8 %), mielobroza (0.4 %), si leucemie acuta mieloida (0.4 %). Simptomele cele mai frecvente sunt: fatigabilitate (80 %), dispnee (64 %), cefalee (63 %), si hemoglobinurie (62 %). La barbati este descrisa si disfunctie erectila la 38 % dintre barbatii cu aceasta afectiune. Alte complicatii frecvente sunt: istoric de evenimente trombotice in 15.5 %, afectarea functiei renale in 13.9 %, terapie anticoagulanta in 31.1 %. Supravietuirea este strans legata de severitatea complicatiilor, dintre care cele mai frecvente sunt: pancitopenia (15%), tromboza (28%) si sindromul mielodisplazic (5%). Este descrisa o mortalitate considerabila in HPN, cu o supravietuire medie de 14,6 ani si un risc de deces de 35% la 5 ani. Diagnosticul este dicil datorita tabloului clinic polimorf si trebuie suspectat in urmatoarele situatii: evidenta anemiei hemolitice dobandite nonimune, cu evidenta hemolizei intravasculare, citopenii, tromboze venoase, anemie aplastica, mielodisplazie si disfagie episodica sau dureri abdominale.


24

Conrmarea diagnosticului se bazeaza pe identicarea clonei HPN. In trecut, se diagnostica indirect prin evidentierea sensibilitatii eritrocitelor la liza prin complement, respectiv prin testul li

Caiet de Rezumate - Conferinta Nationala de Hematologie 2014

Documents

Transcript of Caiet de Rezumate - Conferinta Nationala de Hematologie 2014