EFECTORII IMUNITĂŢII EFECTORII IMUNITĂŢII DOBÂNDITEDOBÂNDITE

În funcţie de tipul efectorilor imuni care În funcţie de tipul efectorilor imuni care predomină, imunitatea dobândită poate fi:predomină, imunitatea dobândită poate fi:

1.1. imunitate umorală imunitate umorală - mediată de molecule - mediată de molecule antigen antigen -- specifice numite specifice numite anticorpianticorpi

2. 2. imunitate mediată celularimunitate mediată celular de celule antigen de celule antigen --specifice numite specifice numite limfocite Tlimfocite T

Imunitate mediata umoralImunitate mediata umoral

Imunitate mediata celularImunitate mediata celular

În cursul dezvoltării filogenetice a speciilor la În cursul dezvoltării filogenetice a speciilor la vertebrate s-au dezvoltat mecanisme vertebrate s-au dezvoltat mecanisme capabile să dea un răspuns specific faţă de capabile să dea un răspuns specific faţă de substanţele străine pătrunse în organism - substanţele străine pătrunse în organism - antigeneantigene..

Acest răspuns specific – Acest răspuns specific – răspunsul imunrăspunsul imun – – se traduce prin formarea în organism de se traduce prin formarea în organism de efectori imuni umorali (efectori imuni umorali (anticorpiianticorpii) şi celulari ) şi celulari ((limfocitelimfocite) ) → → componente esenţiale care componente esenţiale care stau la baza fenomenelor de apărare stau la baza fenomenelor de apărare imunologică.imunologică.

ANTIGENELE (Ag)ANTIGENELE (Ag)

Termenul de antigen a fost folosit pentru prima Termenul de antigen a fost folosit pentru prima dată de către L. Deutsch în 1899 pentru a dată de către L. Deutsch în 1899 pentru a defini defini orice structură recunoscută ca străină orice structură recunoscută ca străină de către organism, capabilă să declanşeze de către organism, capabilă să declanşeze reacţii imune specifice şi să reacţioneze cu reacţii imune specifice şi să reacţioneze cu produşii acestor reacţiiproduşii acestor reacţii → → ANTICORPII (Ac)ANTICORPII (Ac)..

Antigenele pot declanşa Antigenele pot declanşa reacţii imunereacţii imune cum sunt: cum sunt:

1. Sinteza anticorpilor specifici.1. Sinteza anticorpilor specifici.

2. Activarea proliferării policlonale sau monoclonale 2. Activarea proliferării policlonale sau monoclonale a limfocitelor.a limfocitelor.

3. Instalarea memoriei imunologice.3. Instalarea memoriei imunologice.

4. În unele situaţii pot induce un răspuns imun 4. În unele situaţii pot induce un răspuns imun exagerat – exagerat – hipersensibilitatea.hipersensibilitatea.

Contactul cu unele antigene poate fi urmat de Contactul cu unele antigene poate fi urmat de absenţa unui răspuns imun specific, fenomen numit absenţa unui răspuns imun specific, fenomen numit toleranţă imunologică.toleranţă imunologică.

Antigenele posedă două proprietăţi Antigenele posedă două proprietăţi esenţiale:esenţiale:

ImunogenicitateImunogenicitate – capacitatea antigenelor – capacitatea antigenelor de a induce declanşarea unui răspuns imun de a induce declanşarea unui răspuns imun specific şi de a reacţiona cu produşii acestui specific şi de a reacţiona cu produşii acestui răspuns (anticorpii şi limfocitele activate).răspuns (anticorpii şi limfocitele activate).

AntigenicitateAntigenicitate – capacitatea unei structuri – capacitatea unei structuri de a reacţiona specific cu produşii de a reacţiona specific cu produşii răspunsului imun, dar nu şi aceea de a răspunsului imun, dar nu şi aceea de a induce apariţia lor.induce apariţia lor.

Pentru ca o substanţă să fie definită ca Pentru ca o substanţă să fie definită ca bun antigen trebuie să îndeplinească o bun antigen trebuie să îndeplinească o

serie de serie de condiţiicondiţii::

1. Să fie o substanţă străină (non-self) 1. Să fie o substanţă străină (non-self) de organismul la care se administrează.de organismul la care se administrează.

Antigenul trebuie să fie străin ca origine şi structură chimică gazdei cu care vine în contact.

El poate fi de origine virală, bacteriană, vegetală, animală.

Din punct de vedere structural poate exista sub formă de moleculă, celulă sau ţesut.

Cu cât diferenţa filogenetică dintre antigen şi gazdă este mai mare, cu atât caracterul străin al antigenului este mai pronunţat şi imunogenitatea sa mai mare.

Multe substanţe pot fi străine ca origine dar înrudite ca structură chimică, fapt ce le diminuă mult calităţile imunogenice: hemoglobina de cal are o structură chimică apropiată celei de iepure → pentru această specie hemoglobina de cal este slab imunogenică.

Antigenul poate fi însă şi o structură self (proprie organismului), care a suferit unele modificări ce fac mai să nu fie recunoscută ca proprie (self denaturat): o celulă infectată viral, o celulă tumorală, etc.

2. Să aibă o anumită greutate moleculară2. Să aibă o anumită greutate moleculară

Imunogenitatea unei substanţe este cu atât mai mare Imunogenitatea unei substanţe este cu atât mai mare cu cât dimensiunile moleculei sunt mai mari:cu cât dimensiunile moleculei sunt mai mari:

- de regulă sunt bune imunogene moleculele cu - de regulă sunt bune imunogene moleculele cu greutate moleculară mai mare de 40 kDa;greutate moleculară mai mare de 40 kDa;

- imunogenitate medie: moleculele cu masă - imunogenitate medie: moleculele cu masă moleculară cuprinse între 5-40 kDa;moleculară cuprinse între 5-40 kDa;

- slab imunogene sau neimunogene moleculele mai - slab imunogene sau neimunogene moleculele mai mici de 5 kDa.mici de 5 kDa.

Excepţii:Excepţii:

- Insulina (6 kDa), calcitonina (3,6 kDa), - Insulina (6 kDa), calcitonina (3,6 kDa), oxitocina (1 kDa) pot fi imunogene;oxitocina (1 kDa) pot fi imunogene;

- Dextranul sau gelatina sunt slab imunogene - Dextranul sau gelatina sunt slab imunogene deşi au greutate moleculară mare (peste 40 deşi au greutate moleculară mare (peste 40 kDa).kDa).

Proteinele şi combinaţiile proteinelor cu alte Proteinele şi combinaţiile proteinelor cu alte substanţe au greutăţi moleculare mai mari substanţe au greutăţi moleculare mai mari →→ foarte bune antigene.foarte bune antigene.

Mărimea moleculei poate influenţa imunogenicitatea în două moduri:

a) Numărul şi diversitatea epitopilor (determinanţi antigenici) creşte proporţional cu dimensiunea proteinei.

Totuşi la unele macromolecule (antigenele hidrocarbonate) odată cu creşterea mărimii moleculei creşte numărul epitopilor, dar nu şi diversitatea acestora.

Aceste macromolecule sunt numite imunogene cu "epitopi monotoni repetitivi".

b) Moleculele mari pot fi fagocitate.

Procesarea antigenului duce la formarea mai eficientă de anticorpi, însă moleculele trebuie sa fie accesibile catabolismului intracelular al fagocitului.

Antigenele care sunt greu sau imposibil de fagocitat sunt neimunogenice.

De exemplu, particulele de polistiren, deşi sunt rapid înghiţite de macrofage, nu sunt imunogenice, deoarece fagocitul nu are enzimele necesare degradării polistirenului.

HapteneHaptene (grec. hapto = a se agăţa)(grec. hapto = a se agăţa)

Sunt molecule prea mici pentru a fi imunogenice → antigene "incomplete" sau "parţiale“: antibiotice, analgezice.

Haptenele au însă antigenitate, putând reacţiona cu produşii răspunsului imun (celule şi anticorpi).

Haptenele pot deveni imunogene dacă sunt cuplate in vivo sau in vitro cu o moleculă de dimensiuni mari, de regulă o proteină, care este imunogenă şi care a fost denumită moleculă purtătoare sau carrier.

HapteneMoleculă

carrierAntigen complet

Când se cuplează cu o proteină, o haptenă se comportă ca un determinant antigenic (epitop) → folosite în practică pentru evaluarea specificităţii, afinităţii şi heterogenităţii anticorpilor şi estimarea dimensiunilor situsului lor de combinare cu antigenul.

După ce anticorpul pentru haptena cuplată cu carrier - ul se formează, el va reacţiona specific cu haptena respectivă independent de proteina carrier.

Un bun exemplu de haptenă este penicilina Un bun exemplu de haptenă este penicilina care în condiţii obişnuite nu are proprietăţi care în condiţii obişnuite nu are proprietăţi antigenice.antigenice.

Dacă penicilina se cuplează cu o serie de Dacă penicilina se cuplează cu o serie de proteine serice generează la unii oameni reacţii proteine serice generează la unii oameni reacţii alergice (un răspuns imun) - responsabile de alergice (un răspuns imun) - responsabile de 97 % din decesele cauzate de alergiile la 97 % din decesele cauzate de alergiile la medicamente.medicamente.

Alergiile la penicilină sunt induse de cantităţi mici, primele semne apărând de obicei la o săptămână după primul contact: urticarie, febră, umflarea nodulilor limfatici.

Continuarea tratamentului determină rapid reacţii severe: în câteva minute se poate instala şocul anafilactic: colapsul fiziologic al sistemelor respirator, circulator şi digestiv: urticarie, dureri abdominale, vomă, respiraţie scurtă, wheezing, umflarea laringelui şi a epiglotei (imposibilitatea de a respira), diminuarea contracţiilor cardiace → scăderea presiunii sangvine.

Tratament: injectare de adrenalină → creşte presiunea sangvină, deblochează căile respiratorii, inhibă eliberarea din mastocite şi bazofile a histaminei.

Unii indivizi răspund la penicilină producând cantităţi semnificative de imunoglobulină E (IgE) care se dispersează în corp.

IgE se leagă de receptorii specifici de pe suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor, rămânând sub această formă un timp îndelungat.

Dacă aceste persoane sunt supuse unui tratament cu penicilină, se poate declanşa o reacţie alergică (1-5 % din indivizii trataţi cu penicilină dezvoltă alergii de anumite grade).

MastociteMastocite

AlergiileAlergiile

Tipuri de alergiiTipuri de alergii

AntihistaminiceAntihistaminice

3. Natura chimică3. Natura chimică

S-a dovedit că S-a dovedit că proteineleproteinele sau combinaţii ale sau combinaţii ale proteinelor cu alte substanţe sunt cele mai puternice proteinelor cu alte substanţe sunt cele mai puternice imunogene. imunogene.

LipideleLipidele sunt practic lipsite de imunogenitate. sunt practic lipsite de imunogenitate.

Lipoproteinele, prezente în membrana multor celule, sunt imunogene proteice complexe, care induc răspunsuri imune atât faţă de epitopul lipidic, cât şi faţă de cel proteic.

Acizii nucleiciAcizii nucleici au o imunogenitate slabă. au o imunogenitate slabă.

Majoritatea polizaharidelor sunt neimunogene pentru că nu au o diversitate chimică suficientă şi sunt rapid degradate după ce intră într-un organism → nu pot induce un răspuns imun.

Ele pot deveni imunogene şi pot conferi o specificitate unică unui antigen dacă sunt cuplate cu o moleculă carrier corespunzătoare.

Unele polizaharide pot fi imunogene: polizaharidele capsulare ale pneumococului, endotoxinele din membrana celulară a bacteriilor Gram negative.

Caracterul de străin, dimensiunea moleculei şi natura chimică sunt principalii factori care influenţează imunogenicitatea.

Relaţia dintre aceşti factori poate fi ilustrată printr-o "ecuaţie":

Imunogenicitea = caracterul de străin x greutatea moleculară x natura chimică

4. Să posede o anumită rigiditate a 4. Să posede o anumită rigiditate a moleculeimoleculei

Prezenţa ciclurilor aromatice asigură o anumită Prezenţa ciclurilor aromatice asigură o anumită rigiditate a moleculei. rigiditate a moleculei.

Această cerinţă nu este obligatorie:Această cerinţă nu este obligatorie:

– Există substanţe care deşi nu au în molecula lor Există substanţe care deşi nu au în molecula lor grupări aromatice sunt totuşi bune antigene: ex. grupări aromatice sunt totuşi bune antigene: ex. polizaharidele pneumococice. polizaharidele pneumococice.

– Gelatina, cu toate că are în structura sa aminoacizi Gelatina, cu toate că are în structura sa aminoacizi aromatici, nu posedă calităţi imunogenice.aromatici, nu posedă calităţi imunogenice.

5. Să aibă o structură 5. Să aibă o structură stabilă

Moleculele foarte flexibile sunt slabe imunogene.

De exemplu, gelatina datorită conţinutului său crescut în glicină, prezintă o mobilitate exagerată, ceea ce face să-i scadă imunogenicitatea.

Dacă glicina este înlocuită cu un alt aminoacid (tirozină sau fenilalanină), molecula devine mai stabilă şi implicit mai imunogenă.

6. 6. Degradabilitatea

Moleculele care nu sunt biodegradabile (particulele de polistiren sau de azbest) nu sunt imunogenice pentru că nu pot fi procesate în fagocite.

Substanţele care sunt degradate prea rapid de enzimele plasmatice sunt neimunogene sau foarte slab imunogene pentru că sunt prea scurt timp în contact cu sistemul imun.