Inflamatia - FARMACIE

INFLAMAIA ACUTInflamaia este un proces patologic complex care include, pe de o parte fenomene alterative (distructive) i pe de alt parte, fenomene reacionale vasculoexudative, proliferative precum i fenomene reparatorii. Inflamaia reprezint, aadar, un mecanism nespecific de rspuns-aprare a organismului la o agresiune.

Etiologia inflamaiei

Agenii etiologici ai inflamiei sunt foarte variai putnd fi grupai n:

1. Microorganisme patogene: bacterii, virusuri, parazii.

2. Ageni fizici: radiaii ionizante i neionizante, energia electric, modificrile brute ale presiunii atmosferice, frigul sau/i cldura, traumatismele.3. Substane chimice exogene: poluani atmosferici, insecticide, ierbicide.

4. Substane chimice endogene: acizi biliari, uree, amoniac, glucoz.

Modific|ri locale ale procesului inflamatorInflamaia acut se caracterizeaz prin trei modificri majore:

A. Modificri vasculare cu variaia calibrului vascular i cretera consecutiv a debitului sanguin urmat de modificri structurale la nivelul microcirculaiei care vor permite proteinelor s prseasc torentul circulator;

B. Modificri celulare cu migrarea leucocitelor din microcirculaie i acumularea lor n focarul inflamator fenomene ce culmineaz cu fagocitoza;

C. Producerea de mediatori chimici (modificri metabolice).

A. Modificri vasculare

n cursul procesului inflamator au loc modificri vasculare n sectorul microcirculaiei din zona lezat

Trebuie precizat de la nceput c din aceste modificri vasculare rezult cunoscutele semne locale ale inflamaiei:

hiperemie (rubor),

creterea temperaturii locale (calor),

tumefiere (tumor),

durere (dolor) i

pierderea funcionalitii (functio laesa).

Modificrile vasculare, iniale i nespecifice, au o importan primordial n dezvoltarea procesului inflamator pentru c n principal favorizeaz trecerea din curentul sanguin n interstiiu, a multor activatori i creeaz condiii pentru migrarea leucocitelor din sngele circulant n focarul inflamator.

Modificri ale calibrului vascular

Modificrile calibrului vascular n procesul inflamator cuprind:( Faz de vasoconstricie iniial (foarte scurt cteva secunde) declanat de aciunea direct a agentului etiologic, urmat de

( Faza de dilataie arteriolo-capilar, n care crete numrul de capilare active i debitul sanguin (de aproximativ 10 ori). Acest faz de hiperemie activ poate dura pn la 24 ore. Este condiionat reflex i umoral; intervin: ATP-ul, acetilcolina, PGE2; PGI2; sistemul kininelor, histamina etc.

Modificri ale vitezei de circulaie a sngelui

Dup faza anterioar, de vasodilataie activ, n care debitul sanguin este mult crescut, urmeaz o faz de scdere a vitezei circulaiei sngelui, pn la staz, datorat vaso-dilataiei paralitice.

Staza sanguin are urmtoarele consecine:

(- favorizeaz: coagularea intravascular,

(- contribuie la constituirea exudatului inflamator,(- faciliteaz marginarea leucocitelor la endoteliul vascular, (- genereaz o stare de hipoxie, care se accentueaz progresiv i perturb metabolismul celular; prin acumularea unor produi locali de catabolism i blocarea sectorului venos al microcirculaiei. Se induc leziuni n endoteliul vascular, care vor mri permeabilitatea vascular.Creterea permeabilitii vaselor miciConsecinele creterii permeabilitii vasculare sunt:

(- acumularea n interstiiu iniial a transudatului (ultrafiltrat plasmatic cu conint proteic sczut) i apoi a exudatului (ultrafiltrat plasmatic bogat n proteine care poate conine chiar celule);

(- apariia edemului (acumularea de ap i ioni n esutul extravascular) ca urmare a scderii presiunii coloid osmotice intravasculare prin exudarea proteinelor.

B. Modificrile celulareTrstura histologic patognomonic a inflamaiei, ns, este infiltratul leucocitar.

( n etapele iniale, i n special cnd agentul etiologic este bacterian, celula predominant este granulocitul neutrofil.

( n etapele ulterioare i n timpul rezoluiei fenomenului inflamator predomin celulele mononucleate.

Marginaia i rularean mod normal celulele sanguine (leucocitele i eritrocitele) sunt dispuse n vasele sanguine coaxial (central) lsnd ntre ele i peretele vascular un strat de plasm srac n celule. n inflamaie, ca urmare a modificrii dinamicii sangvine locale, leucocitele prssesc coloana central ndreptndu-se spre periferie (margine) fenomen denumit marginaie. Ulterior acestea tapeteaz (acoper) peretele vascular.

Rostogolirea, aderarea i diapedeza (transmigrarea) leucitar sunt mediate de moleculele de adeziune situate pe leucocite i suprafaa endoteliului vascular printr-un mecanism de tip lact - cheie.

Principalele molecule de adeziune implicate n aderarea tranzitorie i rostogolirea (rularea) leucocitar din cursul inflamaiei sunt selectinele (fig.3)2. Fagocitoza i degranularea

Fagocitoza este un proces activ care consum energie i se realizeaz n trei etape interconectate:

recunoatera i ataarea particulei la leucocitul fagocitant;

nglobarea i formarea vacuolelor fagocitare; distrugerea sau degradarea materialului ingerat.

Fig. Fagocitoza se realizeaz printr-un mecanism membrane-zippernglobarea i formarea vacuolelor fagocitare. Dup opsonizarea adecvat a microorganismelor i fixarea de fagocit prin puni opsonice, se activeaz motilitatea membranei plasmatice; se emit pseudopode, care se nchid germenele ntr-o vezicul. Odat internalizat, vezicula poart numele de fagozom; ce este mpins spre centrul fagocitului. Membrana vacuolei fuzioneaz apoi cu membrana granulelor lizozomale (fagolizozomul) unde materialul fagocitat este supus aciunii enzimelor hidrolitice lizozomale.

Mecanismul de activare al echipamentului enzimatic lizozomal are la baz formarea complexului Ag-receptor. n momentul legrii Ac la receptorul Fc din membrana macrofagului, se deschide un canal de Na+ ce este cuplat la receptor. Influxul ionilor de Na determin deplasarea potenialului de membran spre valori pozitive, ceea ce are ca rezultat activarea enzimelor lizozomale.

Fig.3: Principalele molecule de adeziune implicate n aderarea tranzitorie, rostogolirea (rularea) leucocitar i diapedeza (transmigrarea) din cursul inflamaiei sunt selectineleMediaia chimic a inflamaiei( Mediatorii pot fi plasmatici sau/i locali, produi de celulele din focarul inflamator;( Mediatorii plasmatici (sistemele complement, al coagulrii i al kininelor) sunt prezeni sub form de precursori (inactivi) care pentru a putea participa la inflamaie trebuie activai, de obicei, prin clivaj protelolitic.

( Mediatorii celulari pot fi:

Preformai n granulele secretorii (de ex. histamina n mastocite) sau

Sintetizai de novo ca rspuns la aciunea unor stimuli.

( Cei mai muli mediatori i exercit efectul prin cuplare cu receptorii specifici. Exist totui mediatori care prezint activiti enzimatice i/sau toxice directe (de ex. enzimele lizozomale).

( Mediatorii pot aciona asupra celulelor int care, secundar elibereaz molecule efectoare.Tabel XIII: Clasificarea mediatorilor chimici n funcie de locul de origine

1. Mediatori celulari preformai i stocai n granule secretorii

a. Histamina: mastocite, bazofile, plachete

b. Serotonina: Plachete, mastocite

c. Enzime lizozomale: PMN, macrofage

2. Mediatori celulari sintetizai de novo

a. Prostaglandine: toate leucocitele, plachetele, endoteliul,b. Leucotriene: toate leucocitele,c. PAF: toate leucocitele, endoteliul,d. ROS: toate leucocitele,e. NO: macrofagele,f. Citokine: limfocitele, macrofagele, endoteliul.3. Mediatori plasmatici (sursa major este ficatul)

a. Factorul XII (Hageman) ce activeaz

sistemul kininelor (bradikinina)

sistemul coagulant

sistemul fibrinolitic

b. Sistemul complement

anafilatoxine: C3a, C5a

C3b

Complexul de atac membranar: C5b-9( Mediatorii pot aciona asupra celulelor int care, secundar elibereaz molecule efectoare. Funcia mediatorilor chimici este foarte strict reglat. Odat eliberai, cei mai muli mediatori, fie sunt rapid inactivai de enzime, fie eliminai, fie degradai.

Histamina (face parte din categoria aminelor biogene) este format n diferite esuturi ale organismului prin decarboxilarea enzimatic a unui acid aminat: histidina de ctre histidin-decarboxilaz. Rezervele principale de histamin se afl n mastocitele tisulare i n echivalentul lor sanguin, bazofilele, ea fiind stocat n granule, care conim i heparin (de care este legat prin fore electrostatice, protejnd-o fa de eventuala degradare prin histaminaz). Aceast rezerv de histamin este gata de a fi eliberat imediat ce survine un stimul. n procesul inflamator, histamina este principalul mediator al fazei timpurii i are urmtoarele efecte:

dilatare arteriolar,

crete permeabilitatea vascular,

contracia endoteliului venular,

lrgete jonciunile intercelulare endoteliale.

Serotonina (5-hidroxitriptamina) este un mediator secundar al inflamaiei. Este eliberat din trombocite, mastocite, creier (celule serotoninergice), celulele enterocromafine ale intestinului. Intervine n reglarea comportamentului i somnului. n inflamaie:

1. poteneaz aciunea algogen a bradikininei,

2. crete permeabilitatea capilar prin constricie venular,

3. stimuleaz marginaia leucocitar,

4. activeaz procesele de cicatrizare. Sistemul kininelor are ca produs final bradikininogenul rezultat din kininogenul cu greutate molecular mare. Sistemul kininelor acioneaz ntr-o anumit secven, care ncepe de la factorul XII (factorul Hageman). Activarea factorului Hageman are trei efecte:

-( declanarea cascadei coagulrii,

-(declanarea sistemului fibrinolitic prin activarea proactivatorului plasminogenului,

-(genereaz activatorul prekalicreinei (care duce la formarea bradikininei).

Kininele rezultate sunt vasoactive (dilat vasele mici i pe cele cerebrale), chemotactice (cresc permeabilitatea capilar) i mpreun cu serotonina sunt algogene. Aciunea lor succede celei histaminice i este de scurt durat. n organism, ele sunt descompuse rapid de o categorie de peptidaze foarte active numite kinaze.

Sistemul coagulant este activat n inflamaiile acute (o serie de substane anticoagulante au efecte antiinflamatori). Declanarea coagulrii se realizeaz nespecific (n urma contactului fibrinogenului extravazat cu proteinele modificate din interstiiu) i/sau specific (prin factorul XII activat de ctre mucopolizaharidele alterate). n toate mprejurrile, consecinele sunt: transformarea protrombinei n trombin i a fibrinogenului n fibrin. Trombina stimuleaz aderarea leucocitelor la endoteliul vascular iar fibrina i produii de degradare ai fibrinei reprezint factori chemotactici puternici pentru PMN, crescnd totodat i permeabilitate vascular.Sistemul fibrinoliticPrecursorul plasmatic inactiv al sistemului (plasminogenul) poate fi activat n plasmin activ de o serie de kinaze plasmatice, tisulare i bacteriene. La rndul ei, plasmina poate fi inactivat de anumite alfa-globuline plasmatice. n inflamaie, plasminogenul este activat:

-( fie direct de un activator al plasminogenului (eliberat din endoteliu, leucocite sau esuturi),- fie indirect, printr-un mecanism de feed-back: histamina eliberat timpuriu mrete activitatea fibrinolitic a plasmei, probabil prin accelerarea conversiei plasminogenului n plasmin.

Sistemul complement

Activarea complementului din serul ajuns n interstiii are loc n condiiile interaciunii sale:

-( direct cu proteinele modificate din teritoriul lezat sau

-( indirect prin intermediul factorului XII Hageman activat, sau al complexelor imune.

Activarea cascadei complementului genereaz dou tipuri de factori importani n patogenia inflamaiei:-( anafilatoxine (C3a i C5a) sau factori anafilactici i

-( factori chemotactici.

Metaboliii acidului arahidonicProduii derivai din metabolismul acidului arahidonic intervin n numeroase procese biologice (inflamaia, hemostaza) jucnd un rol important n funcionarea normal a sistemului cardiovascular, renal, respirator, etc.

Acidul arahidonic este un acid gras polinesaturat prezent n cantiti mari la nivelul membranei celulare. Este eliberat de la nivelul structurilor fosfolipidice membranare prin actvarea fosfolipazelor, ca urmare a stimulilor inflamatori sau a altor mediatori chimici cum ar fi fraciunea C5a a complementului.

n timpul proceselor inflamatorii o important surs de fosfolipaze o constituie lizozomii din polimorfonuclearele neutrofile. Metabolismul acidului arahidonic cuprinde dou ci majore:

1. Calea ciclooxigenazei

2. Calea lipooxigenazei

denumite astfel dup enzima care iniiaz aceste ci metabolice.

1. Calea ciclooxigenazeiIniial se formeaz un endoperoxid ciclic prostaglandina G2 (PGG2) care sub aciunea unei peroxidaze se transform n prostaglandina H2 (PGH2). Aceasta din urm este instabil i constitue precursorul produilor finali de metabolism ai acestei ci (PGE2, PGD 2, PGF2a, PGI2 i tromboxan TXA2).

Fiecare din aceti produi rezult n urma aciunii unei enzime specifice, unele dintre ele prezente doar la nivelul unor anumite esuturi.

De exemplu, plachetele sanguine conin enzima tromboxan sintetaz, ceea ce face ca principalul produs final al PGH2 la acest nivel s fie TXA2. Acesta este un puternic vasoconstrictor i are efect facilitator asupra agregrii plachetare, dar este la rndul su un produs instabil transformndu-se rapid n forma inactiv TXB2.

Celulele endoteliului vascular conin predominant prostaciclin sintetaz, care duce la formarea prostaciclinei PGI2 substan cu efect puternic vasodilatator i inhibitor al agregabilitii plachetare.

La nivelul celulelor mastocitare principalul produs final este PGD2 care alturi de PGE2 i PGF2 exercit o aciune vasodilatatoare i de potenare a formrii edemului.

Aspirina i antiinflamatoriile nesteroidiene exercit o aciune inhibitorie asupra ciclooxigenazei inhibnd astfel sinteza prostaglandinelor. Din contra, lipooxigenaza nu este inhibat de administrarea acestor medicamente.

2. Calea lipooxigenazei

Prima etap o constitue adiia unei grupri hidroperoxid la carbonul 5-, 12-, sau 15- a acidului arahidonic n prezena enzimei 5-, 12-, i respectiv 15-lipooxigenaz. Cel mai cunoscui sunt metaboliii rezultai n urma aciunii 5-lipooxigenazei, enzim prezent n special la nivelul polimorfonuclearelor neutrofile.

Iniial, se formeaz un produs instabil 5-HPETE, care este ulterior redus la 5-HETE (o substan cu efect chemotactic asupra neutrofilelor) sau formeaz un grup de compui denumii leucotriene.

Prima din acest grup este denumit leucotriena A4 (LTA4), care la rndul ei va forma prin hidroliz enzimatic leucotriena B4 (LTB4) sau prin adiia de glutation, leucotriena C4 (LTC4).

LTC4 este transformat n leucotriena D4 (LTD4) i aceasta n final n leucotriena E4 (LTE4). LTB4 este un puternic agent chemotactic i determin agregarea neutrofilelor.

LTC4, LTD4 i LTE4, exercit efecte vasoconstrictoare, bronhospasm i creterea permeabilitii vasculare.

La nivelul neutrofilelor se produc i lipoxine (derivai trihidroxi- ai acidului arahidonic) care au un puternic efect proinflamator.

n consecin, fiecare etap a inflamaiei poate fi mediat de prostaglandine i leucotriene.

Prostaglandinele i leucotrienele sunt prezente la nivelul exudatului inflamator i agenii care inhib ciclooxigenaza exercit in vivo aciune antiinflamatorie. Glucocorticoizii medicamente cu efect puternic antiinflamator induc sinteza unei proteine cu efect inhibitor asupra fosfolipazei A2 enzim implicat n sinteza acidului arahidonic pornind de la fosfolipidele celulare. Blocnd sinteza acidului arahidonic glucocorticoizii mpiedic generarea de prostaglandine i leucotriene.

Fig. Metaboliii acidului arahidonicFactorul activator plachetar (PAF)

Factorul activator plachetar reprezint i el un mediator derivat din fosfolipide. Deriv prin stimularea antigenic a bazofilelor sensibilizate cu IgE, determinnd:

-( agregarea plachetelor i eliberarea factorilor inclui n acestea,

-( creterea permeabilitii vasculare,

-( chemotaxia, aderarea i agregarea leucocitelor i

-( o serie de modificri hemodinamice sistemice.

Factorul activator plachetar poate fi produs de numeroase celule cum ar fi: bazofile, neutrofile, monocite i celulele endoteliale. Factorul activator plachetar acioneaz direct pe celulele int dar stimuleaz i sinteza unor mediatori cum ar fi prostaglandinele i leucotrienele.Citokinele

Citokinele sunt polipeptide produse de numeroase celule, n special limfocite i macrofage activate, care moduleaz funcia a diferite celule. Cunoscute de mult timp ca fiind implicate n rspunsul imun celular, citokinele joac un rol important n procesul inflamator. Cele mai importante citokine implicate n medierea inflamaiei par a fi: IL-1, TNF i IL-8.

Il-1 i TNF prezint numeroase proprieti biologice. Ambele sunt produse de macrofagele activate. IL-1 poate fi produs i de alte celule. Secreia lor este stimulat de endotoxine, complexe imune, toxice exogene, factori fizici i o serie de procese inflamatorii.

La nivel endotelial, IL-1 i TNF determin o serie de modificri reunite sub numele de activare endotelial. Aceasta include sinteza i exprimarea la suprafa a moleculelor de adeziune endotelial care induc o cretere a efectului trombogen al endoteliului.

Ele sunt n mare parte responsabile de apariia febrei n faza acut a inflamaiei.

TNF determin de asemenea agregarea i activarea neutrofilelor, eliberarea enzimelor proteolitice de la nivelul celulelor mezenchimale, fiind responsabil de distruciile tisulare. TNF induce sinteza oxidului nitric care mediaz efectul hipotensor n cadrul ocului septic, diminu contractilitatea miocardului i relaxarea musculaturii netede vasculare.Produii leucocitelor

Polimorfonuclearele neutrofilele i macrofagele activate de agenii chemotactici i complexele imune elibereaz radicali liberi de oxigen i enzime lizozomale care contribuie la reacia inflamatorie.

Radicalii liberi de oxigen (ROS) sunt implicai n urmtoarele procese:

( lezarea celulelor endoteliale i creterea permeabilitii vasculare,

( inactivarea antiproteazelor cum ar fi (1-antitripsina,

( lezarea altor celule (celule tumorale, eritrocite),

( peroxidarea lipidelor.

Neutrofilele conin la nivel lizozomal o parte din mediatorii inflamaiei acute (Tabel). Eliberarea acestora de la nivelul neutrofilelor se face pe mai multe ci, cum ar fi: moartea celular, eliberarea n timpul digestiei intracelulare i prin endocitoz.

Proteazele neutre includ enzime cum ar fi

elastaza,

colagenaza i

catepsina

care mediaz leziunile tisulare prin degradarea elastinei, colagenului i a altor proteine tisulare. Proteazele pot scinda fraciunile C3 i C5 a complementului genernd anafilatoxine.

Kalicreina eliberat de la nivel lizozomal determin sinteza bradikininei.

Proteinele cationice exercit numeroase efecte biologice:

- degranularea mastocitar i creterea permeabilitii vasculare

- efect chemotactic pentru monocite

- imobilizeaz neutrofilele la locul inflamaiei.

Fig.: Mediaia chimic n inflamaie

Efectele sistemice ale inflamaiei

Semnele clinice i de laborator ale efectelor sistemice induse de inflamaie sunt cunoscute de mult vreme. Mai bine studiate au fost febra i leucocitoza. A devenit evident c invazia microbian, lezarea tisular, reaciile imunologice i procesele inflamatorii induc la gazd o constelaie de rspunsuri, denumite rspunsul de faz acut. Rspunsul cuprinde modificri metabolice, endocrinologice, neurologice, imunologice. Majoritatea modificrilor apar la cteva ore sau zile dup iniierea infeciei sau inflamaiei. Rspunsul de faz acut include creteri masive ale sintezei hepatice de proteine de faz acut - reactani de faz acut. Funcia principal a proteinelor pozitive de faz acut - APP (se numesc pozitive substanele a cror cantitate crete) este aceea de a forma mpreun cu liganzi de diferite origini complexe protein-ligand, care sunt ndeprtate din circulaie de ctre celulele RES. Acest fenomen are ca efect inactivarea proteazelor i neutralizarea moleculelor toxice (anioni superoxid, dimeri de hemoglobin). Principalul reglator al genelor APP este IL-6. Dintre APP, frecvent i facil se dozeaz: CRP, fibrinogenul i haptoglobina.

Rspunsul biologic sistemic se caracterizeaz prin: accelerarea V.S.H., pozitivarea reaciilor de floculare ale proteinelor plasmatice, sinteza "proteinelor de faz acut", modificarea aspectului electroforetic al serului i al leucogramei.

Tabel: Reactani de faz acut

Grup de substaneProteine individuale

(Proteine pozitive (cresc)

Proteine majoreAmiloidul seric A, CRP

Proteine ComplementC2, C3, C4, C5, C9, B

Factori de coagulareFibrinogen, f. von Willebrand

Inhibitori de proteinaze1- antitripsina, 1-antichimo-tripsina, a1-antiplasmina, inhibitorul 1 al activatorului plasminogenului

Proteine transportoare de metaleHaptoglobin, hemopexin, SOD-Mn ceruloplasmin,

Alte proteineGlicoproteina acid, LP (a)

( Proteine negative (scad)Albumina, pre-albumina,Transferina, apo AI, apo AII,

Glicoproteina bogat n histidin

Evoluia inflamaiein general, inflamaia acut are urmtoarele posibiliti evolutive:

1. Rezoluie completAtunci cnd leziunea este limitat, cnd cantitatea de esut distrus este mic i cnd esutul lezat are capacitatea de regenerare, evoluia este ctre regenerare complet histologic i funcional. Acest tip de evoluie implic neutralizarea mediatorilor chimici, cu refacerea permeabilitii vasculare i oprirea migrrii leucocitelor. Efectul combinat al macrofagelor i drenajul limfatic determin dispariia edemului inflamator, a celulelor inflamatorii i detritusurilor necrotice.

Vindecarea propriu-zis ncepe din stadiile precoce de evoluie ale inflamaiilor acute. Ea se intersecteaz cu fenomenele lezionale pe care ncepe s le substituie nc de la nceputul fazei de asanare a focarului inflamator.

( Vindecarea anatomic (restitutio ad integrum) este varianta spre care evolueaz de obicei inflamaiile localizate la nivelul mucoaselor i epiteliilor de acoperire, cele produse de ageni etiologici cu patogenitate redus i cei care provoac fenomene lezionale moderate. Vindecarea fr sechele presupune, ntre altele, lezarea exclusiv a celulelor endoteliale sau epiteliale, fr lezarea stromei conjunctive.

( Vindecarea prin cicatrizare apare atunci cnd inflamaia apare n esuturi lipsite de capacitatea de regenerare, sau cnd leziunea intereseaz o zon relativ ntins. n plus incapacitatea resorbiei complete a exudatului inflamator determin organizarea acestuia cu formarea unui esut fibros.

2. Evoluia spre cronicizare

este condiionat de: structura antigenic a agentului inflamator, formarea n cursul procesului inflamator de autoimunogene, formarea de complexe imune toxice sau/i persistena fenomenelor de autontreinere.