Artrita reumatoida este suspectata la pacientii cu inflamatii ce afecteaza articulatii multiple, in mod simetric.

Diagnosticul este stabilit prin intrunirea a cel putin 4 din cele 7 criterii stabilite de Asociatia Americana de Reumatism. Aceste criterii sunt:- redoare articulara matinala ce dureaza cel putin 1 ora pentru a se ameliora- artrita pe minim 3 zone articulare simultan - artrita articulatiilor mainii, in special a articulatiilor interfalangiene proximale sau metacarpofalangiene - afectarea bilaterala a zonelor articulare (de exemplu, ambele articulatii metacarpofalangiene) - factor reumatoid (FR) pozitiv- noduli reumatoizi subcutanati- modificari radiologice caracteristice pentru artrita reumatoida – eroziuni si decalcificari osoase

Analizele de laborator arata:

- VSH (viteza de sedimentare a hematiilor) crescut- nivel crescut de CRP (proteina C reactiva) – semn de inflamatie- cresterea numarului de plachete sangvine- reactie Waaler- Rose pozitiva – indica prezenta factorului reumatoid - anticorpii antinucleari sunt prezenti in 10 -30% din cazuri - anticorpi antikeratina

Radiografia pune in evidenta inflamatia tesuturilor moi in primele luni ale bolii. Mai tarziu, pot fi decelate ingustarea cartilajului articular si eroziunile marginale. Eroziunile apar deseori in primul an. Inflamatia articulara si eroziunile pot fi detectate mai devreme cu ajutorul RMN-ului.

Dupa diagnosticul de poliatrita reumatoida, sunt necesare teste suplimentare pentru detectarea complicatiilor si a altor anomalii.

Profil poliartrita reumatoida

Poliartrita reumatoidă (PR) este o boală inflamatorie sistemică cronică, cea mai frecventă suferinţă reumatică de tip inflamator, caracterizată clinic printr-o artropatie cu evoluţie deformantă şi distructivă, alături de manifestări generale şi extra-articulare (ex. cutanate – nodulii reumatoizi – cea mai frecventă manifestare extra-articulară, cardiace, pulmonare, oculare). PR afectează aproximativ 1% din populaţie, femeile de 2-3 ×mai frecvent decât bărbaţii şi debutează la orice vârstă, mai frecvent între 25-50 ani.Etiologia exactă este necunoscută, posibil mutifactorială, factorii favorizanţi (de mediu,

infecţioşi, hormonali, imunologici) acţionând pe un teren genetic predispozant (HLA-DR4/DR1). Poliartrita reumatoidă este asociată cu fenomene autoimune, dar nu se cunoaşte încă dacă autoimunitatea este un eveniment secundar sau primar.1,2 Hiperplazia celulelor sinoviale şi activarea celulelor endoteliale sunt evenimente iniţiale în cadrul procesului patologic, acesta progresând spre inflamaţie necontrolată cu distrugeri consecutive cartilaginoase şi osoase. Factorii genetici şi anomaliile sistemului imun contribuie la progresia afecţiunii. Celulele care au un rol major în procesul patogenic sunt: celulele T CD4, fagocite mononucleare, fibroblaşti, osteoclaşti şi neutrofile, limfocitele B (care produc autoanticorpi ex. factorul reumatoid). De asemenea, la pacienţii cu PR a fost demonstrată o producţie anormală de numeroase citokine, chemokine şi alţi mediatori ai inflamatiei (ex. TNF-alfa, IL-1, IL-6). Manifestările extra-articulare foarte diferite ca expresie şi severitate în funcţie de durată şi severitatea bolii, sunt determinate de infiltrate limfoplasmocitare sau procese vasculitice şi apar de obicei la bolnavii cu titru mare de factor reumatoid, complement seric scăzut, complexe imune circulante în concentraţie crescută, crioglobuline şi factori antinucleari prezenţi.2

Poliartrita reumatoidă, datorita asocierii cu fenomene autoimune, se caracterizează prin prezenţa unei varietăţi de autoanticorpi în ser şi în lichidul sinovial; aceştia o diferenţiază de alte afecţiuni articulare precum: artrita psoriazică, artrita reactivă sau artroza, situaţii în care fenomenele autoimune sunt rare.Primul element autoreactiv identificat (în 1940) în serul pacienţilor cu PR, a fost factorul reumatoid (FR), autoanticorp specific anti-imunoglobulina G. FR interacţionează cu porţiunea Fc a IgG. Izotipul major este IgM, dar în serul şi lichidul sinovial al pacienţilor cu PR sunt prezenţi şi FR-IgG sau FR-IgA. FR-IgM poate fi detectat la 60-80% din pacientii cu PR instalată, prevalenţa fiind considerabil scăzută la pacienţii cu PR la debut. Specificitatea FR pentru PR creşte considerabil o dată cu creşterea titrului, un FR >50UI/ml fiind specific pentru poliartrita reumatoidă. Cu toate acestea, FR >50mUI/ml se găseşte doar la 50% din pacientii cu PR la debut, când criteriile de diagnostic pentru PR nu sunt complet întrunite. În prezent, FR este cel mai utilizat marker serologic, constituind unul din cele şapte criterii ACR de diagnostic a poliartritei reumatoide, deşi se acceptă faptul că acest test are specificitate redusă şi este uneori negativ în această afecţiune.3 În funcţie de prezenţa sau absenţa factorului reumatoid, poliartrita reumatoidă este clasificată în 2 categorii: seropozitivă sau seronegativă. Pacienţii seropozitivi au un risc mai mare decât cei seronegativi de a dezvolta artrită erozivă cu impotenţă funcţională articulară şi manifestări extraarticulare, cum ar fi: noduli reumatoizi, determinare pulmonară de boală, vasculită, sindrom Felty (neutropenie şi splenomegalie asociate cu artrita reumatoidă), polineuropatie, serozite şi sindrom Sjögren secundar.4

Diagnosticul poliartritei reumatoide se face conform criteriilor clinice, biologice şi radiologice elaborate de ACR (American College of Rheumatology), revizuite ultima oară în 1987; aceasta are multe limite bazându-se în principal pe simptome clinice care nu se regăsesc de multe ori în stadiile precoce de boală. Este unanim acceptat faptul că intervenţia terapeutică precoce este vitală în prevenirea distrucţiei articulare ireversibile şi de aceea este foarte important ca această boală să fie diagnosticată în stadii iniţiale. Din acest motiv, ar fi esenţial să poată fi utilizat un marker serologic specific care să identifice acei pacienţi care ar putea beneficia de un regim terapeutic agresiv.5

În acest sens, una din cele mai spectaculoase descoperiri ştiinţifice în cercetarea afecţiunilor autoimune din ultimii zece ani a fost identificarea în serul pacienţilor cu

poliartrita reumatoidă, a unor autoanticorpi care recunosc epitopii citrulinaţi , cunoscuţi sub numele de anticorpi antiproteine citrulinate(ACPA). ACPA pot fi măsurate folosind ca antigen proteine citrulinate ca filagrina, vimentina si fibrinogenul sau peptide ciclic citrulinate(CCP). Cele mai utilizate teste folosesc peptide ciclic citrulinate, iar ACPA determinaţi prin astfel de metode sunt cunoscuţi ca anticorpi antipeptide ciclic citrulinate(anti-CCP). ACPA constituie markerii serologici cu specificitatea cea mai ridicata in PR, prezenţi în stadiile precoce de boală, putând chiar precede debutul clinic. Câteva studii au arătat o corelaţie semnificativă între prezenţa ACPA şi progresia radiologica a bolii (a leziunilor osoase). ACPA se asociaza semnificativ cu prezenţa alelelor HLA-DR specifice poliartritei reumatoide, pacienţii prezentand aceasta asociere având un risc crescut de a dezvolta forme severe de PR. În concluzie, ACPA sunt anticorpii markeri cei mai valoroşi şi determinarea lor este deosebit de utilă in cazul pacienţilor cu artrită la debut când nu sunt îndeplinite toate criteriile pentru PR.3

Profil sindrom antifosfolipidic

Sindromul antifosfolipidic (APS) descris pentru prima dată de Hughes în 1983, este o afecţiune autoimună caracterizată prin prezenţa anticorpilor antifosfolipidici, trombozelor arteriale şi/sau venoase şi a pierderilor de sarcină repetate. Poate evolua cu aceleaşi manifestări clinice şi paraclinice ca boala unică (sindrom primar) sau asociat altor boli autoimune (sindrom antifosfolipidic secundar). Cea mai frecventă asociere este cu lupusul eritematos sistemic, în condiţiile în care jumătate din pacienţii cu această boală au anticorpi antifosfolipidici pozitivi în titruri mari. De altfel, prezenţa lor a fost introdusă recent între criteriile de diagnostic ale lupusului la capitolul modificări imunologice.Anticorpii antifosfolipidici pot apare şi în alte boli autoimune, boli infecţioase (ex. sifilis, infecţia HIV), post administrări medicamentoase sau accidental la 5% din populaţia sănătoasă, motiv pentru care anticorpii antifosfolipidici se consideră că au semnificaţie clinică numai în prezenţa sindromului antifosfolipidic.Anticorpii antifosfolipidici cuprind: anticoagulantul lupic (LA), anticorpii anticardiolipidici şi anticorpii anticardiolipidici care recunosc molecule “ţintă” specifice (beta2 glicoproteina I, protrombina, proteina C, S, anexina V). Mecanismul exact prin care aceşti anticorpi determină apariţia trombozei nu este cunoscut; câteva ipoteze sunt propuse – activarea plachetelor, activarea celulelor endoteliale şi interacţiunea cu beta2 glicoproteinaI ( proteina serică, care leagă fosfolipidele anionice de la suprafaţa celulelor endoteliale şi are efect anticoagulant).Manifestările clinice ale sindromului cuprind: tromboze venoase şi arteriale recurente şi de obicei cu aceeaşi localizare, patologie obstetricală (inclusă între criteriile clinice de diagnostic), manifestări neurologice (foarte frecvent întalnite şi extrem de variate ex. stroke, atacuri ischemice tranzitorii, neuropatii optice ischemice, pierderea auzului, demenţa, encefalopatia acută ischemică), manifestări cardiace (ex. boala coronariană , valvulopatii mitrale şi aortice, tromboza intracavitară), cutanate (ex.livedo reticularis,

purpura trombotica trombocitopenica, necroze cutanate, gangrene digitale, hemoragii subunghiale), renale (datorate microangiopatiei trombotice, cu simptomatologie asemanatoare sindromului hemolitic-uremic, dar şi prin infarcte sau tromboze de arteră renală), hematologice (ex.trombocitopenia de regulă moderată, anemie hemolitică autoimună cu test Coombs pozitiv).Pacienţii cu sindrom antifosfolipidic rareori evoluează spre o formă catastrofică a sindromului caracterizată prin infarcte multiple de organ, ce determină insuficienţa multiplă de organ în câteva zile şi mortalitate crescută.Diagnosticul sindromului antifosfolipidic conform criteriilor de clasificare revizuite (Eleventh International Congress on aPL, Sydney, Australia, 2004) şi publicate în urma unui consens international în 2006, se bazează pe prezenţa a cel puţin un criteriu clinic şi un criteriu de laborator, ca şi în cazul criteriilor originale de clasificare Sapporo 1998.Criteriile clinice revizuite au ramas in mare parte neschimbate şi anume: una/mai multe tromboze în orice organ ; unul/mai multe decese ale unui făt normal morfologic, după 10 săptămâni de gestaţie; una/mai multe naşteri premature ale unui făt morfologic normal, înainte de 34 săptămâni de gestaţie ; trei/mai multe avorturi spontane consecutive, înainte de 10 săptămâni de gestaţie. În plus, au fost incluse ischemia cerebrala tranzitorie şi stroke-ul ca forme de tromboză vasculară şi de asemenea, a fost recomandată ca fiind deosebit de importantă, investigarea coexistenţei factorilor de risc trombotici ereditari sau dobandiţi la pacientii cu APS (factorii traditionali de risc cardiovascular, trombofiliile ereditare, utilizarea de contraceptive orale, intervenţiile chirurgicale, neoplaziile, sindromul nefrotic).Criteriile de laborator au fost substanţial revizuite şi includ: anticorpii anticardiolipina de tip IgG şi/sau IgM în titruri ≥ 40U la ≥ 2 determinări efectuate la cel puţin 12 săptamani şi anticoagulantul lupic prezent la ≥ 2 determinări efectuate la cel puţin 12 săptamani interval. AL se detectează cu ajutorul testelor de coagulare (aPTT, KCT, dRWT) la care se adaugă “mixing studies” – adăugarea de plasmă normală (pentru a-l diferenţia de deficitul de factori) sau adăugarea fosfolipidelor în exces (pentru confirmarea prezenţei AL). În plus, grupul de consens internaţional a inclus în cadrul criteriilor revizuite de laborator şi anticorpii anti beta2 glicoproteina I IgG/IgM.1,2,3

Proteine si teste de inflamatie

Inflamaţia reprezintă o reacţie de apărare a ţesuturilor vascularizate faţă de o agresiune locală. Ea implică în primul rând o reacţie inflamatorie locală, care poate fi însoţită de un număr mare de modificări sistemice şi metabolice cunoscute ca – răspuns de fază acută.Inflamaţia are un rol important în mecanismele de apărare ale gazdei şi protejează organismul prin:- distrugerea microorganismelor şi substanţelor străine;- izolarea microorganismelor, care devin incapabile să exercite efectul lor biologic, ex. în cazul tuberculozei; un astfel de proces de izolare necesită un răspuns inflamator constant.Stimulii, care determină un răspuns de fază acută, includ de obicei: activitatea fizică intensă, sarcina, infecţiile bacteriene şi virale, operaţii chirurgicale şi alte traumatisme,

infarctul tisular, arsurile termice şi electrice, complexele imune (ex. afecţiuni autoimune), afecţiuni induse de cristale (artrita gutoasă), cancerul în stadii avansate.Există mai multe tipuri de reacţii inflamatorii, în funcţie de: agentul iniţiator, componentul de recunoaştere din sistemul imun de apărare al organismului (sistemul complement sau recunoaştere imună), mediatorii inflamaţiei (mediatorii inflamaţiei derivaţi din sistemul complement, factori chemotactici derivaţi din lipide, chemokine, citokine pp. IL-1, IL-6, TNF-alfa) şi celulele care se acumulează la locul reacţiei inflamatorii.Modificările de fază acută, pot fi împărţite în modificări ale concentraţiei mai multor proteine plasmatice, cunoscute ca proteine de fază acută şi un numar mare de alte fenomene de fază acută (modificări neuroendocrine, hematologice, metabolice, hepatice etc.).Proteinele de fază acută îşi modifică concentraţia în cursul răspunsului de fază acută în sensul:- creşterii – proteinele de fază acută pozitive – componentele complementului C3, C4 şi ceruloplasmina (cresc de <2×normalul), alfa1-antitripsina şi fibrinogenul (de 2-3×normalul), proteina C reactivă (10-1000×normalul), feritina etc.- scăderii – proteinele de fază acută negative – albumina, transferina, alfa-fetoproteina etc.Această reacţie are la bază reglarea expresiei genice a proteinelor de fază acută la nivel hepatic, sub influenţa citokinelor, între care IL-6 are un rol esenţial.În cazul reacţiei inflamatorii acute, creşterea concentraţiei proteinelor de fază acută este corelată cu activitatea răspunsului inflamator. În disfuncţia de organ fără inflamaţie, ea nu este prezentă. Prin urmare, determinarea proteinelor de fază acută este un criteriu important pentru diferenţierea dintre afectarea inflamatorie şi funcţională a unui organ.Afecţiunile maligne pot de asemenea conduce la o creştere a proteinelor de fază acută; utilizarea lor poate fi limitată însă în cazul asocierii unei infecţii.În inflamaţia cronică, creşterea proteinelor de fază acută este adesea mai mică decât se aşteaptă pentru severitatea afecţiunii; aceasta se datorează “down-regulation” la nivelul sintezei.Una dintre proteinele de fază acută, care înregistrează o creştere pronunţată, curând ( după 6-10 ore) de la stimulul inflamator este proteina C reactivă (CRP); de asemenea, după abolirea stimulului, ea înregistrează o scădere rapidă a concentraţiei (datorită timpului scăzut de înjumătăţire).Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH), indicat ca test de screening în suspiciunea de reacţie inflamatorie şi de asemenea pentru monitorizarea acesteia, înregistrează o creştere, cel mai devreme la 24h după iniţierea răspunsului inflamator şi după încheierea răspunsului de fază acută scade cu un timp de înjumătăţire de 96-144h. În cazul afecţiunilor inflamatorii cronice (ex. LES, polimialgia reumatică, arterita temporală), în care CRP este adesea normal sau numai uşor crescut, VSH este un indicator mai bun al procesului inflamator, util pentru monitorizarea afecţiunii. Afecţiunile care determină creşterea proteinelor de fază acută ( reacţiile inflamatorii), cele asociate cu creşterea policlonală a imunoglobulinelor, dar şi gamapatiile monoclonale conduc la creşterea VSH.Un semn precoce al unui răspuns de fază acută, este creşterea alfa1-globulinelor pe electroforeza proteinelor serice, datorită creşterii alfa1-antitripsinei; aceasta este urmată

de o creştere a alfa2-globulinelor, datorită creşterii haptoglobinei şi ceruloplasminei. Fibrinogenul şi CRP sunt localizate în banda beta-globulinelor, care nu înregistrează o creştere la analiza serului, pentru că fibrinogenul lipseşte, iar CRP nu este detectabil din cauza concentraţiei prea mici. Modificările alfa-globulinelor apar după 24-48h de la iniţierea răspunsului inflamator.1,2

Patternurile caracteristice ale modificarilor concentraţiilor plasmatice a unor proteine de faza acută , după un stimul inflamator moderat.2

Markeri boli reumatismale si vasculite

Afecţiunile reumatice sistemice, caracterizate clinic prin afectare multiorganică inclusiv a sistemului musculoscheletal, includ mai multe afecţiuni:- lupusul eritematos sistemic cu variantele sale;- sindromul Sjogren primar;- diferitele variante de scleroză sistemică;- miozita idiopatică (poli- şi dermatomiozita).Existenţa diferitelor variante şi sindroame “overlap” este o caracteristică tipică a acestui grup de boli. Poliartrita reumatoidă este de asemenea considerată membru al acestui grup de afecţiuni, în special de când toate aceste afecţiuni au fost caracterizate prin fenomene autoimune.Diagnosticul clinic al afecţiunilor reumatice inflamatorii sistemice se bazează pe simptome specifice şi un pattern de semne sugestive; indicaţia de determinare de autoanticorpi depinde de aceste date clinice preliminarii. Datele clinice şi paraclinice sunt utilizate drept criterii de clasificare şi/sau diagnostic ale acestor afecţiuni.În afecţiunile reumatice sistemice, autoanticorpii non-organ specifici sunt asociaţi cu un spectru tipic de simptome. Semnificaţia patogenică a acestor autoanticorpi, în general este insuficient cunoscută (cu unele excepţii, ex. autoanticorpii din lupusul eritematos sistemic joacă un rol în sinteza şi depunerea complexelor imune, în particular în rinichi şi endoteliul vascular); sinteza unor autoanticorpi este strâns asociată cu unele caracteristici imunologice, sugerând astfel ca sinteza autoanticorpilor este în legătură cu etiologia diferitelor afecţiuni. Detecţia autoanticorpilor joacă un rol important în diagnosticul afecţiunilor reumatice sistemice şi în multe cazuri ei permit estimarea prognosticului afecţiunii. Autoanticorpii sunt de obicei detectabili la debutul primelor simptome tipice pentru afecţiune şi tind să persiste pe parcursul ei. Diferite mecanisme patogenice implicând inflamaţia, fibroza, anomaliile imunologice stau la baza afecţiunilor reumatice sistemice.1

Autoanticorpi frecvent asociaţi cu afecţiuni reumatice sistemice

  Autoanticorpi          

Afecţiune(frecvenţa autoAc) 

Comentarii  

          ANA               LES(>90%)  Sensibil dar  nespecific pentru LES; util pentru screeningul afectiunilor reumatismale

 FR PR (70-80%) Sensibil dar nespecific pt.PR; indicator

de prognostic

  Anti-CCP PR (80%) Sensibilitate si specificitate↑↑ pt PR

Anti-ds DNA LES (60%) Specific dar nu sensibil pentru LES; se corelează cu gradul de activitate a bolii

Anti-histone Lupus medicamentos (90%), LES (50%)

Sensibil dar nespecific pt. lupusul indus medicamentos

Anti-Sm LES (20-30%) Specificitate ↑↑ dar sensibilitate↓ pt. LES

Anti-U1RNP LES (30-40%);Boală mixtă de ţesutconjunctiv (100%)

Se corelează cu activitatea bolii în LES

 Anti-Ro (SS-A) Sindrom Sjögren (70-

100%); LES (25-60%)Asociat cu sindromul Sjögren primar; implicat în lupusul neonatal

 Anti-La (SS-B) Sindrom Sjögren (40-94%),

LES (9-35%)Asociat cu LES cu debut tardiv, sindrom Sjögren, lupus neonatal

 Anti-centromerSindrom CREST (70-90%) Marker de prognostic la pacienţii cu

simptome precoce de SCL (fen.Raynaud)

 Anti- Scl-70 Sclerodermie

(până la 70%)Specificitate↑↑;marker de prognostic pentru SCL

Anti-Jo1 Polimiozită si dermatomiozită (20-40%)

Asociat cu fibroza pulmonara si fenomene Raynaud