CURS 9

PAGE

1

8. REACIILE DE HIPERSENSIBILITATE

La persoanele normale RIU i RIC au valoare de mecanism de protecie. Ele particip la aprarea antiviral, antibacterian, antiparazitar i contra tumorilor.

RI normal nu are efecte nefavorabile pentru organism.

Reaciile de hipersensibilitate (HS) sunt reacii imune patologice, care nu au deloc efect de protecie asupra organismului. Ele produc de obicei leziuni tisulare severe prin declanarea unor procese inflamatorii acute sau cronice.

Caracteristicile RI normal

RI normal trebuie s ndeplineasc o serie de condiii care se refer la RIU, la RIC i la ambele tipuri de RI.

Caracterele RIU normal

RIU se face printr-o clas adecvat de Ig : IgM n RIU primar, IgG n RIU secundar, IgA n RIU la nivelul mucoaselor.

concentraiile de Ac sunt adecvate fa de cantitatea de Ag. Nu apar sinteze excesive de Ig fa de strictul necesar.

n timpul RIU nu se produc mari cantiti de complexe imune circulante.

n mod normal n organism exist autoanticorpi n concentraii foarte mici.

Caracterele RIC normal

Ag sunt prezentate numai de MHC I (n cazul Ag endogene) sau MHC II (n cazul Ag exogene, pe APC). Ag nu sunt expuse direct pe membranele celulelor somatice.

celulele imunocompetente (APC, limfocite) nu sunt infectate cu microorganisme cu habitat intracelular (de exemplu: virusul HIV, BK).

Caracterele comune pentru ambele tipuri de RI normal

RI este strict localizat, adic este limitat strict la locul unde exist Ag:

- la poarta de intrare n organism pentru Ag exogene

- n esuturile unde se gsete Ag pentru Ag endogene

intensitatea RI este strict controlat prin echilibrul funcional dintre LTH i LTS.

RI nu se nsoete de leziuni tisulare. Dac se produc leziuni, acestea sunt minime i se vindec rapid.

Caracteristicile RI patologic

RI patologice nu au efect de protecie a organismului. Ele produc leziuni tisulare importante i disfuncii ale organelor i sistemelor, ducnd uneori la moartea organismului.

RI patologice sunt:

reaciile de hipersensibilitate

sindroamele de imunodeficien

bolile autoimune

limfoproliferrile

n RI patologice apare fie un exces, fie un deficit de funcie a RI:

n HS I apare o hiperproducie patologic de IgE.

n HS I, III i n bolile autoimune apar sinteze excesive de Ac.

n HS III se produc mari cantiti de CIC.

n HS II Ag sunt expuse direct pe membranele celulelor somatice.

n HS IV i n SIDA celulele imunocompetente sunt infectate cu bacterii intra-celulare sau cu virusul HIV.

n HS I i III RI patologic este sistemic.

n HS i n bolile autoimune echilibrul funcional ntre LTH i LTS se rupe n favoarea LTH.

n HS i n bolile autoimune apar leziuni tisulare importante.

n imunodeficienele umorale apare o secreie sczut de Ac.

n sindroamele limfoproliferative apar proliferri anormale a unor clone limfoplasmocitare, nsoite uneori de o sintez excesiv de Ac, alteori de imunodeficiene.

Clasificarea reaciilor de HS dup Gell i Coombs

HS de tip I sau anafilactic apare prin sinteza n exces a unei clase anormale de Ig, mai precis a IgE.

HS de tip II sau citotoxic se datoreaz prezentrii anormale a Ag pe membra-nele celulelor self non-APC. Fa de aceste Ag se produc Ac citotoxici din clasele IgM i IgG care distrug celulele int.

HS de tip III sau prin complexe imune se caracterizeaz prin hiperproducia de complexe imune circulante (CIC) sau la nivel tisular.

HS de tip IV sau ntrziat este de fapt un RIC cu o intensitate anormal de mare, care produce leziuni tisulare importante.

HS de tip I, II i III se mai numesc HS imediate pentru c manifestarile clinice apar rapid dup contactul cu Ag declanant. Ele au mediaie umoral, adic sunt RIU patologice.

HS de tip IV se numete HS ntrziat, pentru c manifestarile clinice apar mai trziu i dureaz mai mult. Ea are mediaie celular, este un RIC patologic.

Toate tipurile de HS se nsoesc de leziuni tisulare severe, produse prin procese inflamatorii :

inflamaii acute pentru HS I, II, III

inflamaie cronic pentru HS IV

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP I SAU ANAFILAXIA

HS de tip I este un RIU patologic declanat la contactul organismului cu Ag din mediul ambiant fa de care populaia normal nu reacioneaz.

Ag care pot s produc alergii se numesc alergene. Ele au cteva caractere comune :

sunt foarte frecvente n natur.

sunt Ag complete timodependente.

pot s induc sinteza de IgE la indivizii atopici.

Alergenele sunt larg rspndite n mediu. Ele devin tot mai variate odat cu sintezele industriale de noi substane i cu nivelul n cretere al polurii.

n tabel sunt prezentate cele mai importante alergene.

Alergene respiratorii

- polen

- spori ai unor microorganisme

- praful din cas care conine resturi de acarieni

- pr sau particule n suspensie din secreii de animale

Alergene digestive

- lapte

- ou

- pete

- ciocolat

- cpuni

Alergene tegumentare

- pr de animale

- unguente, cosmetice, deodorante

- antiseptice

Alergene parenterale

- seruri heterologe, vaccinuri

- antibiotice

- hormoni

- veninuri

RI anormal se datoreaz unei hiperproducii de IgE determinat genetic. Ea apare mai ales la pacienii cu fenotipul HLA A2. Predispoziia acestor pacieni la alergii se numete teren atopic.

La producerea HS I particip 3 elemente :

alergenul, care este de fapt un Ag banal, frecvent n natur, la care populaia normal rspunde cu un RIU asimptomatic.

celulele efectoare, care sunt mastocitele i bazofilele pacientului, care sunt normale.

IgE sintetizate n exces. De fapt sinteza n exces a IgE este singurul element patologic. Ea este determinat genetic.

IgE

Molecula de IgE are o structur foarte asemntoare cu molecula de IgG. Ea este format din 2 lanuri uoare L i 2 lanuri grele H, mai lungi i mai grele dect ale IgG.

Fiziologic concentraia seric a IgE este foarte sczut.

Concentraia seric a IgE crete foarte mult n anumite condiii patologice :

bolile alergice : astmul bronic extrinsec sau alergic, rinita alergica, febra de fn, dermatita alergic.

bolile parazitare.

unele boli maligne : mielomul malign cu IgE, boala Hodgkin.

Durata de via a IgE circulante este sczut, de circa 2,5 zile. Pentru moleculele de IgE care s-au fixat pe suprafaa mastocitelor i a bazofilelor rata de catabolizare scade foarte mult, astfel c durata lor de via este de luni sau chiar de ani.

IgE au o serie de particulariti funcionale:

IgE au un rol fiziologic n aprarea antiparazitar i antifungic.

IgE sunt Ac citofili, adic dup sintez nu rmn n lichidele extracelulare (plas-m i lichid interstiial), ci se fixeaz de membranele mastocitelor i bazofilelor.

Dac molecula de IgE legat prin fragmentul Fc de Fc epsilon R1 vine n contact cu Ag specific, se produce activarea mastocitului sau bazofilului cu eliberarea media-torilor inflamaiei.

Schema desfaurrii HS I

HS I are 2 etape importante : contactul antigenic sensibilizant i contactul antigenic declanator.

Contactul sensibilizant

Contactul sensibilizant este primul contact cu alergenul. Acest prim contact este clinic asimptomatic.

La primul contact Ag sunt recunoscute de sistemul imun, care rspunde printr-o producie normal de IgM rapid nlocuit cu sinteza de IgE.

IgE sunt Ac citofili. Ei se fixeaz rapid pe membranele unor celule, n special pe bazofilele circulante i pe mastocitele tisulare. Mastocitele se gsesc n numr mare n tegumente i mucoasele digestiv i respiratorie. Mastocitele i bazofilele sunt celulele efectorii ale HS I. Ele au pe suprafa receptori de mare afinitate pentru IgE, notai Fc epsilon R1.

Contactul declanator

Contactul declanator are loc dup un interval de timp suficient ca s permit sinteza IgE i depozitarea moleculelor de IgE pe suprafaa bazofilelor i mastocitelor.

Acest contact are manifestri clinice.

La contactul declanator, alergenul este recunoscut de fragmentul Fab al IgE fixate n prima etap pe membranele mastocitelor i bazofilelor cu captul Fc. Activarea celular se face dac cel puin 2 molecule de IgE alturate s-au legat cu alergenul.

Receptorii Fc epsilon R1 au domenii intracitoplasmatice care induc activarea adenil-ciclazei i a fosfolipazei C, care determin n final contracia microfilamentelor i microtubulilor intracelulari, fuzionarea granulaiilor cu membrana i degranularea mastocitelor i bazofilelor.

n esutul respectiv se elibereaz trei categorii de mediatori: primari, secundari i teriari.

Mediatorii primari

Mediatorii primari (preformai sau de ordinul I) se gsesc ca atare n granulaii. Ei sunt responsabili de efectele imediate ale degranulrii. Dintre ei cel mai important este histamina.

Efectele histaminei depind de locul n care se elibereaz:

eliberarea la nivel cutanat sau tisular, histamina produce vasodilataie i creterea permeabilitii capilare. Astfel ea induce leziunile papulo-eritematoase cutanate sau particip la formarea exudatului inflamator.

la nivel bronic histamina produce bronhoconstricie, hipersecreie de mucus i edem al mucoasei bronice. Prin aceste efecte, histamina iniiaz criza de astm bronic.

la nivel digestiv histamina induce contracii intestinale dureroase i edemul mucoasei.

eliberat n circulaie, histamina produce vasoplegie, cu hipotensiune i instalarea ocului anafilactic.

Alturi de histamin se elibereaz o serie de mediatori chemotactici i de proteaze:

NCF-A este un tetrapeptid chemotactic pentru neutrofile.

ECF-Aeste un tetrapeptid chemotactic pentru eozinofile.

kalicreina activeaz kininogenii n kinine, de exemplu bradikinina cu aciune intens proflogistic: produce vasodilataie, crete permeabilitatea capilar, activeaz plasminogenul i are efect dolorigen.

Mediatorii secundari

Mediatorii secundari (neoformai sau de ordinul II) sunt sintetizai de novo n mastocit sau n bazofil, prin degradarea fosfolipidelor de membran i a acidului arahidonic. Ei sunt: PAF, PG, LT, TX. Aceti mediatori intr n aciune ceva mai lent, dar efectele lor sunt mai persistente.

Mediatorii secundari au o serie de efecte comune:

PAF, PG D2 i SRSA produc vasodilataie i cresc permeabilitatea capilar. SRSA este un amestec format din LTC4, LTD4, LTE4.

PAF i TX A2 activeaz agregarea plachetar.

PAF, PG F2 alfa, TX A2, LT B4 i SRSA au efect bronhoconstrictor.

LT B4 i PAF au efect chemotactic n special pentru neutrofile.

Mediatorii teriari

Mediatorii teriari (de ordinul III) sunt eliberai de celulele atrase n zon: eozinofile, neutrofile, MF, limfocite, trombocite. Ei sunt polipeptide, glicoproteine i fosfolipide care acioneaz n urmtoarele 1-2 zile, realiznd aa-numita reacie de faz trzie.

eozinofilele produc MBP (proteina bazic major), cu efecte citotoxice mai ales asupra epiteliului bronic.

trombocitele produc mult TGF beta (factorul de transformare i cretere), care este chemotactic pentru fibroblati.

neutrofilele i MF elibereaz enzime (n special hidrolaze acide i proteaze) i radicali de oxigen, care amplific leziunile tisulare.

MF i limfocitele produc IL (n special IL1), TNF alfa i factori de cretere (FGF, TGF beta) care stimuleaz inflamaia i reaciile de reparaie.

Formele clinice ale HS I

Se estimeaz c circa 10% din populaie sufer ntr-o msur mai mare sau mai mic de alergii la: polen, fecale i resturi de acarieni care intr n compoziia prafului de cas, pr de animale, etc.

Manifestrile clinice depind de calea de intrare a alergenelor n organism:

Dac alergenul vine n contact cu epiteliul cilor respiratorii superioare se produc rinita alergic sau febra de fn.

Dac alergenul ptrunde la nivelul epiteliului bronic se produce accesul de astm bronic extrinsec sau alergic.

Dac alergenul ptrunde la nivelul epiteliului digestiv se produce o gastro-enteropatie atopic, manifestat prin vrsturi i diaree.

Dac alergenul ptrunde la nivelul esut cutanat se produce o dermatit alergic sub form de urticarie sau de eczem atopic.

Dac alergenul ptrunde direct n snge se produce cea mai sever manifestare, ocul anafilactic.

n funcie de zona n care are loc contactul cu alergenul, formele clinice ale HS I sunt locale sau generale.

Formele locale apar ca sindroame alergice care intereseaz un organ int. Manifestrile locale dureaz ct timp organismul este expus la alergen. Simptomatologia dispare n cel mult 24 h de la ncetarea expunerii. Principalul mediator este histamina, de aceea se utilizeaz medicamentele antihistaminice. n cazurile mai severe se apeleaz la preparate cortizonice, cunoscut fiind efectul lor antiflogistic foarte intens.

Forma general sau sistemic este reprezentat de ocul anafilactic, care prin gravitatea tulburrilor hemodinamice poate s pun viaa n pericol.

Urticaria

Urticaria reprezint o erupie de tip eritematopapulos, intens pruriginoas, cu caracter tranzitor.

Manifestrile clinice apar n principal prin creterea permeabilitii capilare i prin vasodilataia produse de eliberarea mediatorilor din mastocite (histamina).

Urticaria este cea mai frecvent manifestare a HS I la nivel cutanat. Ea apare n urma contactului tegumentar cu medicamente sau substane chimice cu rol de alergen. Formele clinice sunt diverse. Rinita alergic

Rinita alergic este o inflamaie a mucoasei nazale i a conjunctivelor oculare. Ea apare n urma contactului mucoasei cu alergene din aer.

Degranularea mastocitelor locale elibereaz mediatorii care prin creterea permeabilitii capilare i prin vasodilataie produc : rinoree apoas, obstrucie nazal, lcrimare, eventual nsoite de manifestri alergice cutanate.

Alergiile alimentare

La nivelul intestinului se poate produce sensibilizarea la proteine din albuul de ou, din laptele de vac, la aditivi alimentari cum sunt sulfiii sau la cpuni.

Contactul alergenelor cu IgE de pe mastocitele din mucoasa intestinal produce diaree i vrsturi. De asemenea, eliberarea mediatorilor inflamaiei poate s creasc permeabilitatea mucoasei intestinale, astfel c alergenele pot trece n circulaie. Alergenele pot ajunge la distan i pot s produc reacii anafilactice la nivel pulmonar (criz de astm) sau tegumentar (urticarie, eczem atopic). De aceea consumul de cpuni poate determina urticarie, iar consumul de ou poate produce accese de astm la pacienii sensibilizai.

Astmul bronic alergic

Astmul bronic se poate defini ca o ngustare difuz a bronhiilor, reversibil spontan sau sub tratament, datorat unei hiperreactiviti a pacientului la diveri stimuli.

Boala se caracterizeaz prin crize paroxistice de dispnee expiratorie nsoit de manifestri clinice tipice : anxietate, senzaie de opresiune toracic, wheezing, cianoz. Crizele au debut brusc, dureaz mai multe ore, iar la finalul crizelor bolnavul tuete i expectoreaz o sput vscoas cu perle de mucus.

Modificrile caracteristice de la nivelul bronhiilor i bronhiolelor n timpul crizelor de astm sunt :

Bronhospasmul

Edemul mucoasei bronice

Hipersecreia de mucus vscos i aderent

Contactul la nivelul mucoasei bronice cu alergenele inhalate duce la degranularea mastocitelor. Mastocitele elibereaz o serie de mediatori ai inflamaiei care produc n principal bronhoconstricie i au efect chemotactic :

Mediatorii preformai se elibereaz rapid si produc manifestrile din primele 2-3 ore ale crizei de astm.

Mediatorii neoformai intr n aciune mai lent, la circa 10 ore de la debutul crizei de astm.

ocul anafilactic

ocul anafilactic este forma general a HS I, o reacie anafilactic sistemic. Aceasta apare cnd alergenul ptrunde n circulaie n titru mare. Severitatea manifestrilor depinde de cantitatea de alergen i de severitatea alergizrii, adic de cantitatea de IgE fixat pe mastocite i pe bazofile.

Eliberarea mediatorilor, n primul rnd a histaminei, din bazofile i din mastocitele periarteriolare induce vasodilataie generalizat, cu hipotensiune arterial care poate ajunge la colaps. Hipotensiunea duce la hipoirigaie tisular, n special cerebral, nsoit de semne neurologice : ameeal, confuzie, pierderea contienei, com. Se pot asocia semne digestive (vrsturi, diaree) i respiratorii (spasm laringian, bronhospasm). n lipsa tratamentului prompt, n primul rnd vasoconstrictor, ocul anafilactic poate produce moartea.