Instituia Public Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12

Elaborare metodic pentru studeni i profesori

(Chimie farmaceutic - II)

RED.:01

DATA:

06.07.2009

Pag. 1 / 21

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12

Elaborare metodic pentru studeni i profesori

(Chimie farmaceutic - II)

RED.:01

DATA:

06.07.2009

Pag. 2 / 21

Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu

Facultatea Farmacie

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Aprobat la edina catedrei Proces verbal __ din __ ef de catedr, d.h.f., profesor universitar

_____________ Vladimir ValicaSubstane medicamentoase antimicobacteriene, antimalarice i antihelminticeIndicaii metodice pentru studenii anului IIIAutori: Livia Uncu, Vladimir Valica, Elena Donici, Ana PodgorniCHIINU 2015Introducere

Studierea substanelor medicamentoase antimicobacteriene, antimalarice i antihelmintice permite de a evidenia legiti comune i selective a proprietilor fizice, chimice i a metodelor de analiz.Scopul lucrrii: De a putea efectua analiza substanelor medicamentoase antimicobacteriene, antimalarice i antihelmintice n funcie de structura chimic, ce determin metoda de obinere, metodele de analiz, condiii de conservare i ntrebuinare.

Scopurile determinate1. Pe baza consultrii i documentaiei analitice de normare (DAN) de a nsui analiza substanelor medicamentoase din grupul studiat prin aprecierea comparativ a proprietilor fizice, fizico-chimice i chimice.

2. De a deprinde aprecierea calitii substanelor medicamentoase antimicobacteriene, antimalarice i antihelmintice n corespundere cu prevederile DAN.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acord 1 lucrare de laborator:

Coninutul lucrrii

Pregtirea teoretic pentru efectuarea sarcinilor din scop.

Lucrare practic de laborator.

Recapitulare.

Material Informativ

I. Substane medicamentoase antimicobacterieneTuberculoza este o boal infecioas provocat de bacteria Mycobacterium tuberculosis, numit i bacilul Koch. Forma cea mai frecvent de tuberculoz atac plmnii (tuberculoza pulmonar), unde bacteriile distrug esuturile i creeaz caviti. n tuberculoza extrepulmonar, bacteriile ataca alte regiuni ale corpului oase, rinichii, ganglionii limfatici, meningele i sistemul nervos central. Exist i tuberculoza diseminat, n care bacteriile se rspndesc prin sistemul sangvin i atac ntreg organismul. Tuberculoza a reprezentat mult timp o problem de sntate public. n secolul XIX, boala era responsabil pentru o treime din decese n Europa. Odat cu descoperirea antibioticelor antituberculoase, n anii 1940, se credea c tuberculoza va fi complet eradicat. Dup o scdere constant a incidenei n rile dezvoltate, care a continuat pn n anii 80, n prezent se constat o reemergen a bolii. Creterea incidenei tuberculozei pe plan mondial se datoreaz unei serii de factori: sporirea numrului de imigrani din ri n care tuberculoza este endemic, epidemia de sida, apariia unor tulpini bacteriene rezistente la tuberculostatice.Clasificarea medicamentelor antituberculoase: 1. Medicamente antituberculoase de prim linie (eseniale): Izoniazida, Rifampicina, Pirazinamida, Streptomicina, Etambutolul.2. Medicamente de linia a II-a (de rezerv): Etionamida, Protionamida, Cicloserina, Kanamicina, Amikacina, Chinolone (Ciproflosacina, Ofloxacina, Pefloxacina), Capreomicina, Acidul para-amino-salicilic.Tabelul 1Proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase antimicobacteriene, derivaii acidului para-aminosalicilic (PAS)Denumirea romn, latin i chimic. Formula de structurDescrierea, solubilitatea

Natrii p-aminosalicylas

p-aminosalicilat de sodiu

4-amino-2-hidroxibenzoat de sodiuPulbere microcristalin alb sau cu nuan glbuie sau roz. Uor solubil n ap, greu solubil n alcool.

Mr = 211,2

Bepascum

Bepasc

p-benzoilaminosalicilat de calciuPulbere alb cu nuan crem. Practic insolubil n ap, greu solubil n alcool.

Mr = 642,6

Proprietile chimice i analiza calitativProprietile chimice i reaciile de determinare a identitii derivailor acizilor p-aminosalicilic sunt condiionate de grupele funcionale: grupa aminic aromatic primar, restul de acid salicilic, ionul de sodiu n p-aminosalicilat de sodiu, ionul de calciu n bepasc. n legtur cu prezena n molecul a hidroxizilor fenolici, p-aminosalicilatul de sodiu i bepascul formeaz produi, colorai n violet cu soluia de clorur de fier (III). P-aminosalicilatul de sodiu pe baza grupelor hidroxile i carboxile interacioneaz cu srurile metalelor grele cu formare de sruri complexe interne colorate, greu solubile.

Prezena grupei amine aromatice primare n molecula p-aminosalicilatului de sodiu se poate de identificat prin reacia de formare a azocolorantului.

Reacia pentru identificarea p-salicilatului de sodiu i bepascului cu clorura de fier (III):

Reacia mediului soluiei apoase a p-aminosalicilatului de sodiu 2% este 6,5-8,5, de aceea cu clorura de fier (III) se formeaz la acest pH o sare complex de culoare roie-cafenie. Dac soluia se aciduleaz considerabil, atunci se formeaz o sare complex de culoare roie-violet.

Doar bepascul este practic insolubil n ap, greu solubil n alcool de 95% i solubil n alcool metilic, de aceea reacia cu clorura de fier (III) se efectueaz n alcool metilic.

Reacii de oxidare

Foarte uor se oxideaz p-aminosalicilatul de sodiu, deoarece el conine, n afar de grupa aminic aromatic primar i gruparea hidroxilic fenolic. Soluiile lui apoase sunt instabile, la pstrare se oxideaz i se ntunec, de aceea una din caracteristicile calitii p-aminosalicilatului de sodiu este analiza transparenei i coloraiei soluiilor. n rezultatul oxidrii aminelor aromatice primare se poate schimba nu doar culoare, dar i solubilitatea.

n p-aminosalicilatul de sodiu se determin prezena ionului de sodiu, iar n bepasc ionul de calciu.Analiza cantitativDozarea bepascului se face prin metoda complexonometric.

P-aminosalicilatul de sodiu se determin cantitativ prin diferite metode: nitritometric cu utilizarea indicatorului extern, titrarea anhidr n amestec de metanol i aceton (comprimate), neutralizare cu amestec de metanol, aceton i formalin (comprimate). Ca derivat al fenolului p-aminosalicilatul de sodiu se poate de determinat prin metoda bromatometric i iodclorimetric.Proprietile farmacologice ale derivailor acidului p-aminosalicilicp-aminosalicilatul de sodiu este un agent bacteriostatic activ numai fa de Mycobacterium tuberculosis. Mecanismul de aciune const n inhibiia formrii acidului dihidrofolic din acidul aminobenzoic i perturbarea sintezei acidului folic necesar pentru creterea celulei bacteriene.

Indicaii: Tuberculoza provocat de micobacterii sensibile (preparat de linia a II-a).

Efecte adverse: Grea, vom, dureri abdominale, diaree, anorexie. Rar ulcer peptic, hemoragii gastrice. Reduce absorbia cianocobalaminei, fierului i lipidelor care trebuie suplimentate n terapia de durat. Leucopenie, agranulocitoz, trombocitopenie, anemie hemolitic (la pacienii cu deficit de glucoza-6-fosfat dehidrogenaza), eozinofilie Loeffler. Albuminurie, cristalurie, acidoz, gua cu sau fr mixedem (dup dozele mari).

Contraindicaii: Hipersensibilitatea sever la preparat (febr, rash, vasculit, discrazie sanguin, hepatit, icter, encefalopatie). Sarcina i lactaia.Aciunea farmacologic a Bepascului este bazat pe faptul ca n organism preparatul se transform n acid p-aminosalicilic, care manifest efectul farmacologic. n urma administrrii Bepascului, n snge se formeaz o concentraie de acid p-aminosalicilic constant i aciunea preparatului se prolongheaz

Tabelul 2Proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase antimicobacteriene, derivaii acidului piridin-4-carboxilicDenumirea romn, latin i chimic.

Formula de structurDescrierea, solubilitatea

Isoniazidum

Izoniazid

hidrazida acidului izonicotinic Pulbere alb cristalin. Uor solubil n ap, insolubil n eter. r = 137,14

Phthivazidum

Ftivazid

monohidratul 3-metoxi-4-hidroxi benzilidenhidrazida acidului izonicotinicPulbere microcristalin galben-pal sau galben cu miros slab de vanilin.

Foarte puin solubil n ap, uor solubil n soluii de acizi i baze cu intensificarea coloraiei

r = 289,29

r = 271,28 (anhidru)

Proprietile fizice

Izoniazida este o pulbere de culoare alb, iar ftivazida este de culoare galben pronunat. Toate preparatele acestei grupe posed interval de absorbie n spectrele UV i IR, ceea ce se aplic n analiza chimico-farmaceutic. n acest scop pot fi aplicate i alte metode fizico-chimice: CSS, CGL, HPLC etc.

Tabelul 3Condiiile determinrii spectrofotometrice pentru unii derivai ai piridineiSubstana medicamentoasSolventulLungimea de und maximal ((), nmAbsorbana specific,

IzoniazidaSol. acid clorhidric 0,01 mol/l266380

FtivazidaSol. acid clorhidric 0,1 mol/l267-

Proprietile chimice i analiza calitativ

Proprietile acido-bazicePreparatele medicamentoase, derivai ai piridinei de obicei posed caracter amfoter.

Proprietile bazice ale ftivazidei sunt determinate de azotul teriar al piridinei, iar proprietile acide de hidrogenul labil din grupa hidroxilic fenolic. Proprietile amfotere ale ftivazidei se folosesc n analiza calitativ a preparatului.Astfel, la adugarea la soluia alcoolic de ftivazid a ctorva picturi de soluie de hidroxid de sodiu se formeaz o culoare galben-portocalie (formarea fenolatului). Apoi la adugarea treptat a soluiei de acid clorhidric mai nti se observ dispariia culorii (forma molecular) iar apoi intensificarea pn la galben-portocaliu (formarea srii quaternare cu atomul de azot din ciclul piridinic):

Izoniazida are proprieti amfotere. Proprietile bazice sunt determinate de azotul teriar din ciclul piridinic, precum i de gruparea aminic din fragmentul hidrazinic, iar proprietile acide sunt datorate grupei carboxamide. Reaciile cu caracter oxido-reductor sunt caracteristice pentru izoniazid i ftivazid, care fiind derivai de hidrazin posed proprieti reductoare.

La interaciunea izoniazidei cu soluie amoniacal de nitrat de argint apare precipitat galben, iar nclzire pe pereii se precipit argintul sub form de oglind de argint.

Not: n mediul acid izoniazida nu reacioneaz cu nitratul de argint, iar n mediul neutru reacia decurge foarte lent.

Reaciile descompunerii hidrolitice a preparatelor sunt caracteristice pentru derivaii acidului nicotinic, ce conin gruparea amid, la nclzirea n soluiile hidroxizilor alcalini. Izoniazida se descompune la hidroliza bazic prin formarea hidrazinei, care se identific prin reacia cu p-dimetilaminobenzaldehida n mediul acid. Apare culoarea oranj-glbuie:

Reaciile de hidroliz au loc nu doar n mediul bazic, dar i n mediul acid. De exemplu: la nclzirea ftivazidei cu soluie de acid clorhidric diluat are loc hidroliza preparatului prin formarea acidului izonicotinic, vanilinei i hidrazinei. Se simte miros de vanilin:

Reacii specifice de identificareIdentitatea izoniazidei poate fi determinat prin reacia caracteristic cu soluia sulfat de cupru (II). La nceput se formeaz sarea de cupru a izoniazidei (culoare albastr) ulterior prin nclzire are loc hidroliza i oxidarea hidrazidei pn la azot (eliminarea bulelor de gaz - azotul) i reducerea ionului de Cu (II) pn la Cu (I) - oxid de culoare galben:

Reaciile de substituie electrofil sunt caracteristice pentru ftivazid ca compus ce conine gruparea hidroxilic fenolic i fiind libere poziiile para- i orto-. La aceste reacii se refer formarea azocolorantului i colorantului indofenolic.Metodele de dozare

Dozarea preparatelor medicamentoase derivai ai piridinei se efectueaz att prin metode fizico-chimice ct i chimice.

Cele mai des aplicate sunt metodele fotometrice: spectrofotometria n UV bazat pe absorbia n solveni corespunztori (tabelul 3); metodele fotocolorimetrice bazate pe formarea produselor colorate cu reactivi corespunztori, metodele cromatografice i alte metode.

Dintre metodele chimice de dozare cel mai des se utilizeaz metoda iodometric.

Determinarea cantitativ a izoniazidei prin metoda iodometric:

I2 + 2Na2S2O3 ( 2NaI + Na2S4O6Dozarea ftivazidei se efectueaz iodometric dup hidroliza preventiv n acid clorhidric. Hidrazina elimenat n urma hidrolizei se oxideaz cu iodat de potasiu n prezena cloroformului. La titrarea ulterioar, iodul se transform n clorur de iod incolor (stratul cloroformic se decoloreaz):

Proprietile farmacologice ale derivailor acidului piridin-4-carboxilicIzoniazida este este un antibiotic utilizat mpreun cu alte medicamente n: tratamentul tuberculozei active pulmonare sau extrapulmonare; tratamentul primo-infeciei tuberculoase simptomatice, chimioprofilaxia infeciei tuberculoase. n mod excepional, n tratamentul infeciilor micobacteriene atipice sensibile (sensibilitate determinat prin concentraia minim inhibitorie). Acest tratament se bazeaz pe o asociere de antibiotice active.Mecanismul de aciune const n inhibarea sintezei acidului micolic de la nivelul peretelui celular pe ci oxigen-dependente, cum ar fi reacia catalaza-peroxidaza. Izoniazida are aciune bacteriostatic i bactericid asupra microorganismelor cu multiplicare rapid, att la nivel intracelular ct i extracelular.Att preparatele de izoniazid orale ct i cele intramusculare se absorb rapid. Izoniazida difuzeaz bine n tot corpul i realizeaz concentraii terapeutice n ser, lichidul cefalorahidian i esuturile infectate. Izoniazida este metabolizat n ficat prin acetilare i hidroliz, metaboliii fiind eliminai prin urin. Viteza de acetilare este determinat genetic.

Efecte adverse: cele mai importante efecte adverse ale tratamentului cu izoniazid sunt hepato-toxicitatea i neuropatia periferic. Restul efectelor adverse sunt fie rare, fie puin semnificative i includ erupii cutanate, febr, anemie, acnee, simptome de tip artritic, atrofie optic, convulsii i simptome psihiatrice.

Ftivazida este un remediu chimioterapeutic activ ce acioneaz asupra agentului patogen Mycobacterium tuberculosis. Se utilizeaz att n tratamentul tuberculozei pulmonare, ct i n tratamentul tuberculozei pielii, iar n tratamentul meningitei tuberculoase se administreaz ascociat cu streptomicina.Mecanismul de aciune const n inhibarea sintezei acizilor nucleici i acidului micolic din membrana bacilului Koch.Efecte adverse: migren, ameeli, grea, vom, dureri n regiunea inimii, reacii alergice cutanate. Sunt posibile: euforie, dereglri ale somnului, atrofie optic, convulsii i simptome psihiatrice.Tabelul 4Proprietile fizico-chimice ale derivatului pirazinic al acidului nicotinic Denumirea latin, romn i chimic.

Formula de structur Descriere i solubilitate

Pyrazinamidum

Pirazinamid pirazincarboxamidPulbere cristalin alb, fr miros, cu gust slab amar, puin solubil n ap, greu solubil n cloroform, foarte greu solubil n eter. Insolubil n acizi diluai i n soluii de hidroxizi alcaliniPunct de topire: 188 1910Cr = 123,1

Proprietile chimice i analiza calitativPirazinamida se identific prin descompunerea hidrolitic la temperatur n prezena carbonatului de sodiu. n urma reaciei se degaj gaz bioxid de carbon i amoniac, depistat dup miros sau nlbstrirea hrtiei de turnesol:

Pirazinamida de asemenea se descompune la hidroliza bazic prin formarea amoniac, depistat dup miros sau nlbstrirea hrtiei de turnesol:

Metodele de dozareDozarea pirazinamidei se face prin metoda de neutralizare n mediu anhidru:Determinarea cantitativ a pirazinamidei se poate face i prin metoda Kjeldahl.Proprietile farmacologice ale derivatului pirazinic al acidului nicotinic

Pirazinamida este un chimioterapic antituberculos cu aciune antibactericid intens i rapid. Se absoarbe practic n ntregime dup administrarea oral i se distribuie larg n esuturi. Traverseaz bariera hematoencefalic numai n meningit. Este epurat n mare parte prin metabolizare. Timpul de njumtire plasmatic este de aproximativ 9 ore.Indicaii: Tuberculoza pulmonar i extrapulmonar cu germeni rezisteni la izoniazid i/sau rifampicin. Se va administra n asociere cu antituberculoase majore pentru a se evita instalarea rapid a rezistenei.Reacii adverse: relativ frecvent leziuni hepatice, icter, uneori grea, vom, anorexie, febr, artralgii, urticrie, fotosensibilizare, disurie, anemie sideroblastic, hiperuricemie i gut.

Contraindicaii: sarcin, alptare, alergie sau rezisten a germenilor la pirazinamid. Afeciuni hepatice, boala ulceroas, gut. Pruden n diabet zaharat.Tabelul 5

Proprietile fizico-chimice ale antimicobacterienelor de rezerv Denumirea romn, latin i chimic.

Formula de structurDescrierea, solubilitatea

Cycloserinum

Cicloserina4-Amino-3-isoxazolidone, 4-Amino-3-isoxazolidinonePulbere solubil n ap.

Mr=102,092

Cicloserina este un antibiotic antimicobacterian de rezerv, greu tolerat, care se obine att pe cale biologic din Streptomyces orhidaceus, ct i prin sintez.

Acioneaz similar beta-lactamicelor, adic inhib biosinteza peretelui bacterian, fiind un analog structural al D-alaninei, inhib competitiv D-alanin-sintetaza i alanin-racemaza.

Are un spectru larg de aciune, care cuprinde: bacilul Koch, enterococul, stafilococul, bacilul coli si Aerobacter. Se administreaz pe cale oral. Ptrunde n majoritatea esuturilor, inclusiv n macrofage. Este indicat n tratamentul tuberculozei pulmonare n cazurile de rezisten la streptomicina, PAS i izoniazid.

II. Substane medicamentoase antimalarice

Substane medicamentoase antimalarice derivai ai chinolinei i chinuclidinei

Chinolina reprezint o sistem condensat, format din nucleul aromatic de benzen i ciclul piridinic:

Sursa natural de baz la obinerea derivailor chinolinei se consider scoara arborelui de chinin, care conine mai mult de 25 de alcaloizi (2-15%), dintre care cel de baz este chinina.

Dup determinarea structurii chininei, au fost efectuate un ir de cercetri n domeniul sintezei pentru obinerea substanelor medicamentoase n tratarea malariei, substanelor antibacteriene etc.Sistema heterociclic a cinconanului st la baza structurii chimice a chininei i

izomerului su optic chinidin.

Cinconanul const din nucleu de chinolin, legat prin punte de metil cu nucleul de chinuclidin, care are grupa vinil. Fragmentul de chinuclidin (un sistem condensat din dou cicluri piperidinice) conine trei atomi asimetrici de carbon (2,4,5):

chinuclidin

cinconan Tabelul 6Proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase derivai de cinconanDenumirea latin, romn i chimic.

Formula de structurDescriere i solubilitate

Quinini hydrochloridum

Chinini hydrochloridum

Clorhidrat de chinin

clorhidrat de l-9-hidroxi-6'-metoxicinconan dihidrat

Pulbere alb, microcristalin, fr miros, cu gust foarte amar, eflorescent la aer uscat.

Solubil n ap, pH soluiei apoase 6-7

= - 245 (sol. de 3% n 0,1 mol/l acid clohidric)

Quinini sulfas

Chinini sulfas

Sulfat de chinin * HSO4 * 2H2Osulfat de l-9-hidroxi-6'-metoxicinconan dihidrat Pulbere alb, microcristalin, fr miros, cu gust foarte amar.

Puin solubil n ap, pH suspensiei =5,7-6,6, Mr=783,0,

= - 240 (sol. de 3% n 0,1 mol/l acid clohidric)

Proprietile chimice i analiza calitativProprietile acido-bazice. Chinina reprezint baz bisteriar, fapt dovedit de prezena atomului de azot n nucleul de chinolin i chinidin. Azotul chinidinei posed proprieti bazice mai puternice, de aceea n primul rnd el formeaz sruri.

Ca i srurile bazelor azotoase, preparatele chininei i chinidinei reacioneaz cu reactivi alcaloidali comuni de precipitare ai alcaloizilor, formnd sruri complexe, insolubile.

Proprietile oxido-reductoare. Reacia specific pentru identificarea chininei i a chinidinei este proba taleochininei, bazat pe oxidarea grupei metoxi , cu obinerea produselor de oxidare: 5,6-ortochinon i 5,6,7-trihidroxoderivatului. La aciunea ulterioar cu amoniac are loc condensarea acestor legturi cu formarea taleochinei, colorat n verde ca smaraldul:

R-fragmentul chinuclidinic 5,5-dibrom-6-5, 5-dihidroxi-6-

ai chininei oxochinolin oxochinolin 5,6-dioxochinolin 5,7-dihidroxi -6- 5,6,7-trihidroxichinolin

oxochinolin

taleochinin Pe proprietatea chininei de a se oxida se bazeaz de asemenea i reacia de formare a eritrochinei. Mecanismul reaciei e legat de oxidarea chininei pn la derivatul 5,8-chinolinchinonei, care mai departe interacioneaz cu chinina nereacionat cu formare de eritrochin, colorat n rou. Aceast reacie este de 10 ori mai sensibil dect proba taleiochinei, ns culoarea se menine puin timp:

5,8-chinolinchinon eritrochin

Fluorescena. Pentru determinarea identitii chininei i chinidinei se folosete fluorescena lor n soluiile acizilor oxigenai (H2SO4, CH3COOH etc.). Aceast reacie este negativ pentru alcaloizii scoarei de chinin, care nu au metoxi-grupa n poziia 6'.

Obinerea herepatitei. Soluiile alcoolice a srurilor de chinin, acidulate cu acid sulfuric, la interaciunea cu soluia alcoolic de iod formeaz cristale de herepatit caracteristice (n form de frunz) de culoare verde-nchis: [C20H24O2N2] (H2SO4) (HI)2 I4 6H2O

Reacia pentru identificarea anionilor-acizilor. Preparatele chininei i chinidinei dau reacii caracteristice pentru sulfai i cloruri.

Determinarea puterii rotatorii (). DAN pentru srurile de chinin i chinidin reglementeaz efectuarea determinrii puterii rotatorii n 0,1mol/l soluie de acid clorhidric: chinin-izomer levogir (-), iar chinidina dextrogir (+).

Determinarea cantitativ

Pentru determinarea cantitativ a srurilor de chinin se folosesc diverse metode: Metoda gravimetric dup baza obinut din soluia de sare la adugarea hidroxidului de sodiu. Baza obinut se extrage cu cloroform (care apoi se evapor), reziduul se usuc i se cntrete; Metoda alcalimetric pentru restul de acizi minerali; Metoda titrrii acido-bazice n mediu anhidru;Determinarea cantitativ a clorhidratului de chinin se efectueaz n mediu anhidru la adugarea acidului acetic glacial, anhidridei acetice i acetatului de mercur (II).

Prin aceast metod se efectueaz analiza cantitativ a sulfatului de chinin, ns fr adugarea acetatului de mercur:

Metoda bromatometric (gruparea vinil).

Determinarea bromatometric a chininei se bazeaz pe bromurarea radicalului vinil n fragmentul chinuclidinei:

R-fragmentul chinuclidinic al chinineiFarmacopeea Internaional reglementeaz determinarea concomitent a preparatelor de chinin prin dou metode: titrarea acido-bazic n mediu anhidru i bromatometric. Prin prima metod se determin chinina mpreun cu posibila impuritate dihidrochinina (posed n fragmentul de chunuclidin radical de etil), iar prin a doua numai chinina. Diferena n rezultatele obinute prin aceste dou metode arat coninutul de impuriti de dihidrochinin n preparate.

Determinarea cantitativ a srurilor de chinin se poate de efectuat prin metoda spectrofotometric.Proprietile farmacologice ale derivailor de cinconanChinina este un alcaloid izolat pentru prima dat de ctre farmacitii francezi Pierre Joseph Pelletier i Joseph Bienaim Caventou. Primul care observ aciunea sa antimalaric este iezuitul Agostino Salumbrino, inspirat de faptul c indienii Quechua din Peru trateaz frigurile cu scoara arborelui Quina sau Quina-Quina.

n terapeutic se folosete sub form de sruri: sulfat, clorhidrat, etil-carbonat. Chinina are aciune antimalaric, antipiretic, slab analgezic, sensibilizeaz uterul gravid.Indicaii: malarie, stri febrile persistente, migren. Contraindicaii: sarcin, alptare, insuficien cardiac, miastenie, fibrilaie atrial, idiosincrazie fa de chinin, anemie hemolitic, nevrit optic.Substane medicamentoase antimalarice derivai ai 4-aminochinolinei

4-aminochinolina

Tabelul 7Proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase derivai ai 4-aminochinolinei

Denumirea latin, romn i chimic.

Formula de structurDescriere i solubilitate

Chloroquini diphosphas

Dihidrogenofosfat de chlorochin ( Chingaminum )

dihidrogenofosfat de 4-(1'-metil-4'-dietilaminobutil-amino)-7-clorchinolin

Pulbere cristalin alb sau alb cu nuan glbuie, cu gust amar, fr miros. Uor solubil n ap, foarte puin solubil n alcool. r = 515,9P. t. 214,5-218C (cu descompunere).

Proprietile chimice i analiza calitativ

Conform prevederilor DAN pentru identificarea preparatelor se folosete spectrofotometria n UV. De exemplu, dihidrogenofosfat de clorochina (sol. de 0,001% preparat n soluie de acid clorhidric de 0,01 mol/l) are trei maxime de absorbie (257, 329 i 343 nm).

Fiind baze organice ce conin azot, preparatele dau reaciile pozitive cu reactivii de precipitare: Wagner, Mayer, Dragendorff etc.

Identitatea clorochinei se efectueaz prin reacia de precipitare a bazei preparatului la interaciunea cu soluii de hidroxizi. Pentru identificarea clorochinei se folosete reacia de formare a picratului, care are culoare galben cu punctul de topire (204,5-207C).

Fosfat-ionul se determin cu molibdat de amoniu: H3PO4 + 21HNO3 + 12(NH4)2MoO4 ( (NH4)3PO4 * 12MoO3( + 21 NH4NO3 + 12 H2O

precipitat galben, cristalin

Determinarea cantitativ Determinarea cantitativ a fosfatului de clorochin se efectueaz prin metoda de neutralizare, deoarece soluia acestuia are reacie acid. DAN recomand pentru determinarea cantitativ a preparatelor metoda de titrare acido-bazic n mediu anhidru:

Proprietile farmacologice ale derivailor de 4-aminochinolin

Chloroquina este o 4-aminoquinolon, bine tolerat de organismul uman, cu multiple aciuni farmacologice. Ca antimalaric, este foarte eficient mpotriva formelor eritrocitare de Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, ct i asupra anumitor forme de Plasmodium falciparium. Indicaii: Malarie: tratamentul fazelor acute ct i profilactic; amoebiaze extraintestinale (hepatice etc.); P.A.R. i lupus eritematos diseminat, dermatoze solare.III. Substane medicamentoase antihelmintice

Helminii (viermi parazitari) ptrund n organism prin contact cu apa, alimentele sau animalele infectate cu aceti parazii. Ei consum hrana i slbesc organismul, produc leziuni ale cilor digestive, ale muchilor, splin. Dintre helmini mai cunoscui: tenia (Taenia solium), ascaride, limbrici (Ascaris lumbricoides),oxiuri (Enterobius vermicularis), filaria (Trichinella spiralis).Substane medicamentoase antimalarice derivai de benzimidazol

Benzimidazol

Tabelul 8Proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase antimalarice derivai de benzimidazolDenumirea latin, romn i chimic.

Formula de structurDescriere i solubilitate

MebendazolumMebendazolmetil-[5-(benzoil)-1H-benzoimidazol]- carbamatPulbere microcristalin alb sau glbuie, fr miros. Uor solubil n eter, alcool, acid formic, practic insolubil n ap i cloroform.

Proprietile chimice i analiza calitativIdentificarea mebendazolului poate fi efectuat prin metode fizico-chimice: metoda spectrofotometric n IR i fotocolorimetric n UV, precum i utilizarea metodelor cromatografice cromatografia lichid de nalt performan (HPLC). Determinarea cantitativDeterminarea cantitativ a mebendazolului se efectueaz spectrofotometric sau cu ajutorul metodei HPLC.

Dozarea mebendazolului se poate efectua i prin metoda de neutralizare n solveni protogeni.

Proprietile farmacologice ale derivailor de de benzimidazolMebendazolul este un preparat antihelmintic, cu spectru larg de aciune. Mecanismul de aciune: mebendazolul acioneaz asupra formrii tubulinei celulare a viermelui, astfel mpiedic utilizarea glucozei, reduce metabolismul energetic i conduce la moartea parazitului. Proprieti farmacocinetice: dup administrarea intern preparatul se absoarbe nesemnificativ n tractul gastrointestinal. Biodisponibilitatea la administrarea intern este joas din cauza solubilitii joase i metabolismului primar intens.Se fixeaz de proteinele plasmatice n raport de 90%.

Indicaii: infeciile determinate de Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Strongyloides stercoralis, Taenia spp. i infecii mixte.

Reacii adverse: de regul, administrarea preparatului n doze recomandate nu determin acuze. Sunt posibile dureri de scurt durat n regiunea inferioar a abdomenului i diaree n caz de grad nalt de infectare. Rar reacii de hipersensibilitate, de ex., erupii cutanate, urticarie, edem angioneurotic.

Interaciuni cu alte medicamente: tratamentul concomitent cu cimetidina poate inhiba metabolismul hepatic al mebendazolului, ceea ce duce la creterea concentraiilor plasmatice ale mebendazolului, n special n tratamentul prelungit. n acest caz, este recomandat determinarea concentraiilor plasmatice, pentru a permite ajustarea corespunztoare a dozei ambelor preparate.LUCRUL PRACTICSarcina 1. De apreciat calitatea substanelor medicamentoase dup indicii Descriere i Solubilitatea.

Datele de oformat n form de tabel i de fcut concluzia despre calitate dup indici indicai mai sus.Adnotare: Solvenii se ntrebuineaz conform prevederilor DAN.

Sarcina 2. De apreciat identificarea medicamentelor cu ajutorul reaciilor comune i specifice de identificare.

Sarcina 3. De efectuat determinarea cantitativ a preparatelor.

1. p-Aminosalicilat de sodiu

1. Determinarea calitativ

A. 0,01 g substan medicamentoas se dizolv n 10 ml ap, se aciduleaz cu 2-3 picturi de acid clorhidric diluat i se adaug 2-3 picturi soluie clorur de fier (III); lichidul se coloreaz n violet. Soluia obinut se las pentru 3 ore; nu trebuie s se formeze precipitat.

B. Preparatul d reacie pozitiv la grupa aminic aromatic primar:La 0,01-0,05 g substan medicamentoas se adaug 1 ml ap, 2-3 picturi de acid clorhidric diluat, 2 picturi soluie nitrit de sodiu 2% n exces. Soluia obinut se adaug la 1-2 ml de soluie de -naftol. Apare culoarea viiniu-roie.

C. Relaia densitilor optice (absorbanelor) soluiei de para-aminosalicilat de sodiu 0,001% la 265 nm i 299 nm trebuie s fie n limitele 1,50-1,56. Msurarea se face la spectrofotometru n cuva cu grosimea stratului de lucru 1 cm.

D. Determinarea ionului de sodiu se efectueaz dup calcinare; se formeaz un rezidiu, care, umectat cu acid clorhidric produce efervescen i coloreaz flacra n galben.

E. La soluia a 0,1 g p-aminosalicilat de sodiu n 5 ml acid clorhidric diluat se adaug 1 pictur soluie nitrit de sodiu i 5 picturi soluie -naftilamin 1% n alcool 95%, apare coloraie roie, care trece n oranj la adugare de hidroxid de sodiu.

F. La 0,02 g substan medicamentoas se adaug 8-10 picturi ap i 3-5 picturi soluie acetat de cupru 5%. Apare o coloraie albastr-verzuie.2. Determinarea cantitativ A. Circa 0,4 g preparat (mas exact) se dizolv n 180 ml ap. La soluie se adaug 20 ml acid clorhidric diluat, 3 g bromur de potasiu i se titreaz ncet cu soluie nitrit de sodiu 0,1 mol/l la temperatura nu mai mare de 5C pn cnd pictura de lichid, luat peste 3 minute dup adugarea nitritului de sodiu, nu va nlbstri ndat hrtia de iod-amidon.1 ml soluie nitrit de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,02112 g de p-aminosalicilat de sodiu, care n preparat trebuie s fie nu mai puin de 99,0%.

2. Bepasc1. Determinarea calitativA. 0,02 g bepasc se dizolv n 5 ml alcool metilic i se adaug 0,5 ml soluie clorur de fier (III); apare o coloraie violet.

B. Bepascul d reacia caracteristic pentru ionul de calciu: la 0,05 g substan medicamentoas se adaug 1 ml soluie oxalat de amoniu; cade un precipitat alb.3. Izoniazida1. Determinarea calitativ. 0,1 g preparat se dizolv n 5 ml ap i se adaug 4-5 picturi soluie sulfat de cupru; se formeaz precipitat albastru; la agitare soluia de asemenea se coloreaz n albastru. La nclzire soluia i precipitatul devine verde-pal, iar apoi galben-verde i se degaj bule de gaz.

. La cteva cristale de preparat se adaug 0,005 g 2,4-dinitroclorbenzen, 3 ml alcool 95% i se fierbe 1-1,5 minute. Dup rcire se adaug 2 picturi soluie hidroxid de sodiu; apare coloraie rou-brun, care trece repede n cafeniu-roietic.

. 0,01 g preparat se dizolv n 2 ml ap, se adaug 1ml soluie amoniacal de nitrat de argint; apare precipitat glbui, care la nclzire pe baia de ap se ntunec i pe pereii eprubetei apare o oglind de argint.

D. La 1ml soluie preparat (1:200) se adaug o pictur soluie rodanur de amoniu 5%, 8 picturi soluie 5% cloramin B, 5 picturi soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l i se fierbe 2-3 minute. Apare coloraie portocalie.

2. Dozare: . Iodometria. Circa 0,1 g preparat (mas exact) se iau n balonul conic cu capacitatea 500 ml cu dop rodat, se dizolv n 100 ml ap, se adaug 2 g hidrogencarbonat de sodiu, 50 ml soluie 0,1 mol/l iod i se las pentru 30 minute la temperatura de 38-400 la loc ntunecat. Dup aceasta se ntroduce pentru 10 minute n baia cu ghea, i apoi se adaug n cantiti mici 20 ml amestec: 1 volum acid clorhidric concentrat cu 2 volume ap (la rcirea soluiei). Excesul de iod se titreaz cu soluie 0,1 mol/l tiosulfat de sodiu (indicator-amidon).

Paralel se efectueaz proba de control.

1 ml soluie 0,1 mol/l iod corespunde la 0,003428 g C6H7N3O, care n preparatul uscat trebuie s fie cel puin 98,0%.

4. Ftivazida

1. Determinarea calitativ. La 0,05 g preparat se adaug 0,05 g 2,4-dinitroclorbenzen, 3 ml alcool etilic 95% i se fierbe 2-3 minute. Dup rcire se adaug dou picturi soluie hidroxid de sodiu; apare coloraie brun-glbuie, care se intensific n timp. . 0,05 g preparat se dizolv la o nclzire uoar cu 10 ml alcool etilic 95% i se rcete. La adugarea unei picturi de soluie hidroxid de sodiu coloraia galben-pal a soluiei vireaz n galben-portocalie. La urmtoarea adugare picturii de acid clorhidric diluat soluia devine galben, iar apoi la acidularea soluia se coloreaz n galben- portocaliu.

. 0,05 g preparat se nclzete cu 10 ml acid clorhidric diluat; apare miros puternic de vanilin.

2. Dozare: . Titrare n mediu anhidru. Circa 0,15 g preparat (mas exact) se ia n balonul conic cu capacitatea 100 ml, se dizolv n 5 ml acid acetic glacial, se adaug 40 ml cloroform anhidru, 8 picturi cristal violet i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l acid percloric pn la trecerea coloraiei de la rou-crmiziu n verde-cenuiu.

Paralel se efectueaz proba de control (trecerea culorii din violet n albastru).

1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde la 0,02713 g C14H13N3O3, care n preparat la recalculare n substana uscat trebuie s fie cel puin 98,0%.

5. Sruri de chinin1. Determinarea calitativA. Reacia taleochininei. 0,02 g de preparat se dizolv n 20 ml de ap. La 5 ml de aceast soluie se adaug 2-3 picturi ap de brom i 1 ml de soluie de amoniac; apare o coloraie verde.

B. Reacia eritrochiniei. La 5 ml soluie 0,05% sare de chinin se adaug 3 picturi de acid acetic diluat. Agitnd se adaug cte o pictur ap de brom pn la apariia culorii galbene stabile. La numrul de pictur de ap de brom adugat se adaug de 5 ori mai puine picturi de soluie de hexacianoferat (III) de potasiu i soluie de amoniac diluat pn la mediu slab bazic i 2-3 picturi de cloroform. Apare culoarea roie, i la agitare stratul de cloroform se coloreaz n rou.

C. Fluorescena soluiilor de sruri n acid sulfuric. La 5 ml de soluii apoase (0,1:100) ale srurilor de chinin i chinidin se adaug 2-3 picturi de acid sulfuric diluat; se observ fluorescena albastr.

D. Formarea herepatitei. 0,05 g sare de chinin se introduce ntr-o eprubet uscat, se adaug 3 ml alcool, 0,5 ml soluie de acid sulfuric 1%, se amestec i se nclzete 1-2 min. pe baia de ap. La soluia fierbinte se adaug 1ml soluie alcoolic de iod i repede se rcete sub ap rece; apar cristale de culoare verde ntunecat.

E. Reacia pentru identificarea ionului de clor. La 2 ml de soluie de clorur (aproximativ 0,002 g de ion de clor) se adaug 0,5 ml acid sulfuric diluat i 0,5 ml soluie nitrat de argint; se formeaz un precipitat alb cazeos, solubil n soluie de amoniac. Pentru srurile bazelor organice determinarea solubilitii precipitatului format, se efectueaz dup filtrarea i splarea acestuia cu ap.

F. Reacia pentru identificarea ionului sulfat. La 2 ml de soluie (0,005-0,05 g de ion de sulfat) se adaug 0,5 ml acid clorhidric diluat i 0,5 ml soluie clorur de bariu; se formeaz un precipitat alb, insolubil n acizi diluai.

2. Dozare: A. Metoda gravimetric. Circ 0,5 g diclorhidrat de chinin (mas exact) se introduce n plnia de separare, se dizolv n 20 ml de ap, se adaug 5 ml soluie de hidroxid de sodiu i baza format se extrage cu cloroform (de 3 ori cte 15 ml). Cloroformul se evapor pe baia de ap. Reziduul se usuc la 100-105C pn la masa constant. Masa obinut, nmulit la 1,225 corespunde cantitii de C20H24N2O2 2HCl n proba analizat.

Coninutul de C20H24N2O2 2HCl, recalculat pentru substan uscat trebuie s fie cel puin 99%.

B. Metoda de neutralizare n mediu anhidru. Se dizolv circ 0,25 g sulfatul de chinidin (mas exact) n 30 ml de ap la o nclzire uoar. Se adaug 4 ml soluie de carbonat de sodiu i se extrage de 4 ori, fiecare dat cu cte 10 ml cloroform. Se filtreaz extraciile reunite, se evapor (cloroformul) pe baie de ap. Reziduul se dizolv n 20 ml de acid acetic glacial i se titreaz cu 0,1 mol/l soluie acid percloric pn la culoarea verde (indicator cristal violet).

1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde 0,02490 g (C20H24N2O2)2 2H2SO4 , care recalculat pentru substana uscat trebuie s fie cel puin de 98,5% i cel mult de 101,0%.

. Metoda de neutralizare n mediu anhidru. Se efectueaz analiza ca i la sulfatul de chinin.

1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde 0,02490 g (C20H24N2O2)2 2H2SO4 , care recalculat pentru substana uscat trebuie s fie cel puin 99,0% i cel mult de 101,0%.

D. Metoda spectrofotometric. De efectuat analiza cantitativ a clorhidratului de chinin i sulfatului de chinin prin metoda spectrofotometric corespunztor datelor din tabel.

PreparatulSolventLungimea de und

Sulfatul de chinin

Clorhidratul de chininAlcool etilic

Alcool etilic

Alcool etilic

0,1 mol/l HCl

0,1 mol/l HCl

0,1 mol/l HCl

Alcool etilic

Alcool etilic

Alcool etilic234

278

331

318

318

347

234

271

331860,0

98,7

125,1

115

112

140,3

880,03

98,00

127,98

6. Clorochina (chingamina)1. Determinarea calitativA. Reacia de formare a picrailor. 0,02 g de preparat se dizolv n 20 ml ap i se adaug 5 ml soluie de acid picric 1%. Precipitatul galben format se filtreaz, se spal cu ap (de 5 ori a cte 5 ml), apoi cu alcool de 95 , cu eter i se usuc timp de 50 minute la temperatura de 100-105C; temperatura de topire a picratului este 204,5-207C.

B. Determinarea maximelor de absorbie. 0,001% soluie a preparatului n 0,01 mol/l de soluie acid clorhidric, n regiunea spectrului de la 220 nm pn la 350 nm, prezint maxime de absorbie la 257, 329 i 343 nm.

C. Reacia pentru identificarea ionului-fosfat.

0,02 g de preparat se dizolv n 1 ml de ap, se adaug cteva picturi soluie nitrat de argint; se formeaz un precipitat galben, solubil n acid azotic diluat i soluie de amoniac.

La 1 ml de soluie de fosfat (0,01-0,03 g de fosfat- ion) se adaug 1 ml soluie de clorur de amoniu, 1 ml soluie amoniac i 0,5 ml soluie sulfat de magneziu, se formeaz un precipitat cristalin, alb.

2. Dozare:

A. Metoda de neutralizare n mediu anhidru. Circ 0,2 g de preparat (masa exact) se dizolv n 30 ml acid acetic anhidru i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l acid percloric pn la apariia culorii verzi (indicator cristal violet).

Paralel se efectueaz proba de control.

1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde la 0,02580 g C18 H26ClN5 2H3PO4, care n preparat trebuie s fie cel mult 98,5%.

Probleme de evaluare1. Se poate oare de deosebit acidul nicotinic i ftivazida dup reacia cu 2.4-dinitroclorbenzen.2. Scriei chimismul reaciilor de dozare a izoniazidei (Mr=137,11) prin metoda iodometric indirect.

Calculai masa molar a echivalentului, titrul soluiei standard, masa probei luat pentru analiz, dac la titrare s-au cheltuit un volum de 30,0 ml soluie iod 0,1 mol/l ((fecv I2=)) (K=1,00). Pierderea n mas la uscare este de 0,3 %. Coninutul de izoniazid n preparat este de 99,5 %.3. Dai exemple de reacii chimice i reageni care confirm c chinina, quifenadina, fosfatul de clorochin sunt substane ce conin azot.

4. Scriei formula de structur a srurilor de chinin i chinidin. Caracterizai proprietile lor acido-bazice i oxido-reductoare.

5. Se poate oare de considerat proba taleochininei i reacia eritrochininei specifice pentru determinarea identitii sulfatului de chinin?Not. Rezultatele obinute la efectuarea sarcinilor 1,2 i 3 de prezentat n tabel:

Denumirea substanelor medicamentoase n limba latin,romn; denumirea raional; formula de structur; descriere (pentru substane analizate) Identificarea substanelor medicamentoase- tehnica de lucru (condiii, efectul analitic); chimismul reaciilor (pentru substane analizate)

Determinarea cantitativ: medoda de lucru, chimismul reaciilor pentru metode chimice de analiz sau postulate principale pentru metode fizico-chimice; formula de calcul pentru determinarea coninutului substanei active; concluzia despre calitatea substanei analizate n baza rezultatelor obinute.

Controlul general

1. Verificarea pregtirii teoretice a cunotinelor.

2. Controlul ndeplinirii lucrrii de control de ctre studeni.

Bibliografie:1. Conspectul leciei.

2. abilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.-p 675p

3. Farmacopea romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315p.

4. Ghid farmacoterapeutic. Ch.: F.E.-P. Tipografia central, 2006. 1424 p.

5. Haieganu E., Stecoza C. Chimie terapeutic. Vol. II. Bucureti: Editura Medical, 2006-2008. 253 p.

6. .. .- .: -, 2007. 624 .

7. . . .. .: , 2001. 384 .

acid izonicotinic vanilina hidrazina

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED Unknown

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED ISISServer

EMBED Unknown

EMBED Unknown

EMBED Unknown

PAGE 2

_1382874672.unknown

_1383033067.unknown

_1382863388.unknown

_1380139780.unknown