2014-10-09 Gastroenterologie Curs 07

1HEPATITE CRONICE

Definitie, cadru nosologic

Morfopatologie leziuni caracteristice

Gradare/stadializare

Etiologie

Tablou clinic

Diagnostic etape

Tipuri etiologice

Particularitati, evolutie, complicatii

Tratament

HEPATITA VIRALA - terminologie

Hepatit acut

hepatit cu durat scurt, n cursul creia sistemul

imun realizeaz eliminarea virusului din organism

Hepatit cronic

hepatit de durat, n care infecia persist peste

6 luni deoarece sistemul imun nu poate elimina

virusul din organism

2

3HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

DEFINITIE

boala inflamatorie hepatica determinata de virusul B

cu potential evolutiv spre ciroza sau asociata cu ciroza

pt. visusul B

este posibila si infectia cronica inactiva

viremie joasa

probe biologice normale (fara citoliz !), manifestri clinice absente

termen vechi - starea de purtator -


TRANSMITEREA VIRUSULUI B

(EPIDEMIOLOGIE)

perinatal

parenteral

transfuzii, injectii, grefe, transplant

sexual (frecvent !)


DEFINITIE

boala inflamatorie hepatica determinata de virusul B

cu potential evolutiv spre ciroza sau asociata cu

ciroza

pt. visusul B

este posibila si infectia virala B cronica inactiva :

viremie joasa ( < 1000 UI/ml )

probe biologice normale

termen vechi - starea de purtator sanatos (neacceptat!)


ISTORIA NATURALA A INFECTIEI

contaminare... -> incubaie de 6 - 12 saptamani

faza preicteric

pozitivarea AgHBs, Ac anti HBc tip IgM

faza icteric

tablou clinic complet, evoluie spre vindecare spontan n 2-3 luni

vindecare spontan

dispariia AgHBs + apariia Ac antiHBs ( ~ 6 luni de la debut)

cronicizare

persistena AgHBs > 6 luni + ac anti HBc tip IgG


PATOGENEZA

virusul B nu are un efect citopat major, dar

iniierea si ntreinerea leziunilor necesit persistena

HBV !

RASPUNSUL LA INFECTIA CU HBV

R. antiviral precoce, adecvat = vindecare

R. imunitar indecvat (toleran imun parial) =

cronicizare sau infectie cronica inactiva (purttor)


1. RASPUNSUL ANTIVIRAL ADECVAT

limitarea infectiei (prin secretie IFN, Ac anti-pre S)

eliminarea hepatocitelor infectate (limfocite NK si T

citotoxice)

necroz hepatocitara (citoliz) !

hepatit acut

=> sunt oprite:

integrarea ADN viral in AND-ul cromozomial hepatocitar

declansarea agresiunii autoimune / hepatocite

10

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

2. RASPUNSUL IMUNITAR INADECVAT

(deficitul sist. de aprare, deficit de IFN =

toleran imun)

eliminare incomplet sau prelungit a HBV

integrarea HBV n genomul hepatocitar

persistena leziunilor inflamatorii (cronice)

autointretinere !

reacie (auto)imun fata de proteine normale ale membranei

hepatocitare

11


RASP IMUNITAR INADECVAT - consecine:

LEZIUNI HEPATOCITARE

raspuns imunitar celular (T) fata de hepatocitele care exprima la suprafa Ag virale + molecule HLA

LEZIUNI SISTEMICE

raspuns imunitar umoral (AC) prin complexe imune circulante (CIC) + complement (artrita, rash, GNA)

RISC PT. HEPATOCARCINOM

legat de integrarea HBV n genomul hepatocitar (HBV este oncogen !)

12


HISTOPATOLOGIE (variabil)

necroza (piece-meal, bridging, spotty)

infiltrat inflamator (portal, periportal)

fibroza

imunohistochimie evidenierea unor structuri antigenice ale HBV n

interiorul hepatocitelor

13


TABLOU CLINIC

sd. asteno-adinamic + icter = activitate

sd. dispeptic, subfebrilitati, prurit

stelute vasculare, sd.hemoragipar

hepatomegalie

splenomegalie

exceptional: ascita tranzitorie

14

The majority of patients with chronic hepatitis B have no symptoThe majority of patients with chronic hepatitis B have no symptomsms

Signs and Symptoms Of HBV InfectionSigns and Symptoms Of HBV Infection

ShortShort--Term InfectionTerm Infection

Tiredness or fluTiredness or flu--like like

symptomssymptoms

Nausea or stomach acheNausea or stomach ache

DiarrhoeaDiarrhoea

Skin rashSkin rash

Yellow eyes/skin (jaundice)Yellow eyes/skin (jaundice)

LightLight--coloured stoolscoloured stools

Dark yellow urineDark yellow urine

LongLong--Term InfectionTerm Infection

Same symptoms as acuteSame symptoms as acute

Muscles and joints acheMuscles and joints ache

WeaknessWeakness

Signs and symptoms of Signs and symptoms of

cirrhosiscirrhosis

Signs and symptoms of liver Signs and symptoms of liver

cancercancer

15


EXPLORARI COMPLEMENTARE

biochimice hepatice (variabil)

hematologice (leucopenie, trombocitopenie)

imunologice (IgG, CIC)

MK infectiei virale (persistenta HBV, asocierea HDV)

US (util pentru dg. cirozei si diferential!)

explorarea neinvaziva a activitii (ActiTest) i a

fibrozei (Fibrotest, Fibroscan)

biopsie (gradare, stadializare)

16


DIAGNOSTIC

epidemiologie conditii de infectie cu HBV

manifestari clinice astenie + icter + HSM

laborator citoliza (ASAT, ALAT) +

MK infectiei HBV + viremie (AND viral cantitativ)

biopsie hepatica (PBH), MK fibroz

17


DIAGNOSTIC DIFERENIAL

toate bolile hepatice parenchimatoase cronice,

inclusiv cirozele hepatice

toate bolile hepatice parenchimatoase acute

(forme prelungite)

boli de sistem (colagenoze), ICC, septicemii,

(care pot evolua cu afectare hepatica)

18


EVOLUTIE SI PROGNOSTIC

inactivitate (purtator - aparent sanatos)

ciroza hepatica

carcinom hepatocelular (HCC)

20


TRATAMENT

SCOP

supresia permanent sau eliminarea virusului

clearance-ul AgHbs, scderea infeciozitii

normalizarea parametrilor biochimici

rezoluia procesului inflamator hepatic

prevenirea HCC

21


TRATAMENT

TRATAMENT

interferon (IFN) - ef.antiviral/imunomodulator

chimioterapice antivirale

interferon + subst. antivirale (?)

22


TRATAMENT

Factori predictivi ai raspunsului pozitiv

infectie recenta

adult, sex feminin

stare de imunocompetenta pastrata

virus salbatic (raspunsul este mai slab pt. varianta

mutanta pre-core)


TRATAMENT

Criterii de selectie (Romania)

Biochimic

electiv - citoliza inalta (> 2 x N); in prezent - si cazuri < 2xN

Virusologic

Ag HBs pozitiv + viremie !

ADN HBV 20.000 ui / ml daca AgHBe este pozitiv

ADN VHB > 2.000 ui / ml daca exista seroconversie in

sistemul "e"

Histologic

in prezent - poate fi tratata inclusiv ciroza (antivirale)

Varsta < 65 ani23

24


TRATAMENT

Resurse terapeutice actuale

PEG-IFN

interferon pegylat alfa 2a (Pegasys)

interferon pegylat alfa 2b (PEG-Intron)

IFN pegylat + medicatie antivirala (lamivudina)

medicatie antivirala mai recenta:

adefovir, tenofovir, entecavir (Baraclude)

eficienta crescuta

efecte secundare mai mici

selectare mai rara a formelor mutante rezistente

25


TRATAMENT

INTERFERON - pegylat alfa 2a

Doze: 180 micrograme / sapt

Durata: 48 saptamani

Evaluare: la 3 luni de tratament / 6 luni de la sfarsitul tratamentului

Efecte secundare :

sd. pseudogripal (la initiere)

leucopenie, hipotiroidism, tb. musculare, tb. neurologice, tb. pshihice (psihoza)

Rezultate

25% din pacienti AND viral negativ / 27% seroconversie la sf. tratamentului

Entecavir (Baraclude)

0.5 mg/zi, durata > 1 an

Adefovir dipivoxil (Hepsera)

10 mg/zi, durata > 1 an

Lamivudina (Zeffix)

26

Prevention Of Hepatitis BPrevention Of Hepatitis B

HBV infection can be prevented in nonHBV infection can be prevented in non--infected infected

individuals by vaccination with HBV vaccine. individuals by vaccination with HBV vaccine. HoweverHowever

the millions of infected people will not benefitthe millions of infected people will not benefit

Series of 3 injections at 0, 1 and 6 monthsSeries of 3 injections at 0, 1 and 6 months

Vaccination is effective in over 90% of recipientsVaccination is effective in over 90% of recipients

By 1998, 80 countries had introduced vaccination By 1998, 80 countries had introduced vaccination

programmesprogrammes

27

HEPATITA CRONICA CU VIRUS C

DEFINITIE

boala inflamatorie hepatica determinata de virusul C

cu potential evolutiv spre ciroza sau asociata cu ciroza

EPIDEMIOLOGIE

SUA - 1,8% din populatie are AcVHC

Romania ~ 4 - 5% din populatie prezinta AcVHC!

date recente - 3,2% infectai cu VHC

dintre cei infectati la un moment dat, 80 - 85 % vor ramane cu boala hepatica cronica

29


TRANSMITEREA VIRUSULUI C (EPIDEMIOLOGIE)

transfuzii, factor VIII (hemofilie)

injectii (toxicomani), hemodializa, interventii chirurgicale

transplant organe

perinatal

sexual (homo-, heterosexualitate comportament dezordonat)

31


PATOGENEZA - persistenta HCV este obligatorie

=> leziuni hepatocitare prin:

efect citopatic direct (HCV = virus ARN)

citotoxicitate limfocitara (CD4, CD8)

~ FACTORI VIRALI

marimea inoculului, nivel viremie (replicare rapida), genotip

viral (1b), grad de diversitate genetica virala (mare)

HCV = inta mobila pt.sist. imun (epitopi ff.rapid variabili)

~ FACTORI GAZDA

varsta, sex, coinfectie HBV/HIV, etilism, deficite imune

(celulare/umorale)

32


HISTOPATOLOGIE

necroza

infiltrat inflamator (agregate limfoide)

steatoza macroveziculara

leziuni ale ductelor biliare

fibroza

33


MANIFESTARI CLINICE

sd.asteno-adinamic, fatigabilitate

icter, hepatosplenomegalie + hipersplenism

manifestari extrahepatice:

sistemice: poliarterita nodoasa, sindrom Sjogren

renale: crioglobulinemie mixta, glomerulonefrita

membranoproliferativa

endocrine: tiroidita Hashimoto, hipotiroidism, diabet

zaharat

hematologice: anemie aplastica, limfome, purpura

trombocitopenica

34


EXPLORARI COMPLEMENTARE

teste functional-biochimice hepatice

teste imunologice

Ig, CIC, auto Ac, crioglobuline

expl. imagistice - US

MK infectiei virale

Atc antiHCV, HCV-ARN + coinfectie (B, HIV)

evaluarea non-invaziva a fibrozei

biopsie hepatica (diagnostic, grad, stadiu)

35

HEPATITE CRONICE

GRADAREA

evalueaza activitatea necro-inflamatorie scor) =>

HC minima / usoara / moderata / severa

caracterizeaza prognosticul imediat

STADIALIZAREA

evalueaza amploarea fibrozei (scor) si, prin aceasta,

progresiunea bolii si dezvoltarea cirozei

caracterizeaza prognosticul la distanta

36


DIAGNOSTIC

conditii de infectie C (anamneza)

manifestari clinice

astenie, icter, HSM + manifestari extrahepatice

laborator

citoliza + MK virali + viremie + autoAc

evaluarea non-invaziva a fibrozei

Fibroscan, Fibrotest, Fibromax etc.

biopsie hepatica (histopatologie)

37


DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

toate bolile parenchimatoase hepatice

cronice, inclusiv cirozele hepatice

boli de sistem si autoimune (dg.dificil !)

38


EVOLUTIE SI PROGNOSTIC

Dintre pacientii infectati cu HCV:

~ 80% dezvolta hepatita cronica (10 ani)

25% dezvolta ciroza hepatica (20 ani)

3,5 5% dezvolta HCC (peste 30 ani)

in functie de: nivelul viremiei, genotip 1b, varsta > 40 ani, sex (barbati),

substrat histologic, asocierea etilismului sau altor boli

TRATAMENT -interferon + subst. antivirale

39


TRATAMENT

SCOP

Ideal - eradicarea ARN-HCV din toate compartimentele

terapie de eradicare: in stadiul precoce al bolii

terapie supresiva: in stadiul precirotic/cirotic

criterii de selectie

hepatita activa (ideal), fibroza (relativ) redusa

factori predictivi ai raspunsului pozitiv

virus, gazda

40


TRATAMENT

1. INTERFERON (monoterapie) - depasit !

3 MU de 3 ori / saptamana, 12 luni

raspuns: 30-40%, dar numai 10-20% la 6 luni de la intreruperea tratamentului

2. INTERFERON + RIBAVIRINA (depasit!)

IFN 3 MU de 3 ori/sapt. + Ribavirina 800 -1000 -1200 mg/zi, 12 luni

raspuns: ~ 50% la terminarea tratamentului

rasp. sustinut (1b): 33% (IFN + Riba) la 6 luni de la oprirea trat.

Astazi = PEG-IFN + Ribavirina pt. 12 luni!

Perspectiva (prezent !) = tripla terapie !

PEG-IFN + Ribavirina + inhibitori proteaza

(Telaprevir, Boceprevir)

41


TRATAMENT

3. PEG -INTERFERON (Pegasys sau Peg-Intron) +

RIBAVIRINA 800-1200 mg

criterii de includere

ALT normale sau crescute

ARN-VHC detectabil

fibroza >1 (histologic, Fibroscan, Fibromax)

varsta < 65 ani

Evaluarea raspunsului la tratament

42


TRATAMENT



la start determinare viremie (incarcare virala)

la 4 saptamani - viremie = SVR (rapid virologic response) daca ARN viral este nedetectabil - se continua terapia pt. 24 saptamani (6 l)

la 12 sapt. de terapie - determinare viremie (EVR) negativare VHC sau scadere cu cel putin 2 log (100 x) se continua

terapia (raspuns precoce) 48 de saptamani

scadere viremie mai putin de 2 log stop terapie !

continuarea terapiei pana la 48 saptamani la final viremie=incarcare virala raspuns viral (ETR)

la 6 luni de la terminarea tratamentului incarcare virala !! raspuns viral sustinut (SVR) - vindecare

efecte secundare (hematologice, tiroida, psihice)

rata de succes (genotip 1b) : SVR ~ 60 % !

43


TRATAMENT



la start determinare viremie (incarcare virala)

la 4 saptamani - viremie = SVR (rapid virologic response) daca ARN viral este nedetectabil - se continua terapia pt. 24 saptamani (6 l)

la 12 sapt. de terapie - determinare viremie (EVR) negativare VHC sau scadere cu cel putin 2 log (100 x) se continua

terapia (raspuns precoce) 48 de saptamani

scadere viremie mai putin de 2 log stop terapie !

continuarea terapiei pana la 48 saptamani la final viremie=incarcare virala raspuns viral (ETR)

la 6 luni de la terminarea tratamentului incarcare virala !! raspuns viral sustinut (SVR) - vindecare

efecte secundare (hematologice, tiroida, psihice)

rata de succes (genotip 1b) : SVR ~ 60 % !

44


TRATAMENT

4. MEDICAII NOI

(antivirale cu administrare orala) + IFN

Sofosbuvir (Sovaldi - Gilead)

Daclatasvir

durata terapiei - 3 luni

rata de eradicare a HVC la 6 luni

90-95% la naivi !

~80% la relapseri / non-responderi !

toleranta (absena complicaiilor) - mult mai buna

cost mai mic decat tripla terapie !

2014-10-09 Gastroenterologie Curs 07

Documents

Transcript of 2014-10-09 Gastroenterologie Curs 07