1

GLOMERULONEFRITELE

2

Clasificarea bolilor renale

Nefropatii vasculare

Nefropatii tubulare

Nefropatii interstiţiale

Nefropatii glomerulare

1.Nefropatii glomerulare

2.Nefropatii tubulo-interstiţiale

3.Nefropatii vasculare

3

Definiţia glomerulonefritelor

• Afecţiuni ale corpusculului renal (ale glomerulului)• Etiologie multiplă, de multe ori necunoscută• Produse prin mecanisme:

– imunitare– non-imunitare

• biochimice• hemodinamice

• Caracterizate– histopatologic prin leziuni mai ales glomerulare: proliferări

celule rezidente, leziuni ale MBG, depozite de substanţe, hialino-scleroză etc

– clinic prin: proteinurie asociată cu hematurie, edeme, HTA şi IR

• Evoluţie variabilă, frecvent spre IRC

4

Incidenţa GN (ANZ DATA)

• Afecţiuni relativ rare– Australia

• Incidenţa GN - 126 pmp(0,01%)

• Incidenţa GN în TSFR - 15 pmp (0,001%)

– România (prin extrapolare)• Incidenţa GN ~ 2.250

bolnavi noi/an (0,01%)• Incidenţa GN în TSFR ~ 900

bolnavi noi/an (0,004%)

NefropatiaPBR

per milion loc – ani (%)

NIgA 42,87 (34,1%)

GSFS 21,27 (16,9%)

NG lupică 17,40 (13,9%)

Vasculite 15,60 (12,3%)

GEM 13,27 (10,6%)

NGLM 5,59 (4,0%)

N trombotice 3,18 (2,5%)

GNMP 2,74 (2,2%)

GN post-inf. 2,41 (1,9%)

Goodpasture 0,99 (0,8%)

Total 125,76 (100%)

Briganti EM et al, Nephrol Dial Transplant. 2001 Jul;16(7):1364-7

5

Nomenclatură

• Glomerulite – boli cu leziuni inflamatorii, proliferative, exclusiv ale glomerulului

• Glomerulo-nefrite – boli cu leziuni inflamatorii, proliferative, ale glomerulului şi ale altor structuri renale

• Nefropatii glomerulare – boli cu leziuni non-inflamatorii, non-proliferative, ale glomerulului şi ale altor structuri renale

• Boală glomerulară – boli cu leziuni renale, inflamatorii – proliferative - sau nu, predominant sau iniţial glomerulare

6

Nomenclatură - Clasificare1. Criteriu etiologic

– GN idiopatice – agent etiologic necunoscut– GN secundare – agent etiologic identificat

2. Criteriu anatomic– GN primitiv renale: leziuni localizate iniţial în rinichi

(suferinţele sistemice sunt consecinţe directe ale leziunii glomerulare)

– GN secundar renale: leziunile renale sunt parte/consecinţă a unei suferinţe sistemice

3. Criteriu evolutiv– GN acute – zile, săptămâni, luni– GN subacute – săptămâni, luni– GN cronice – luni, ani

7

Corpusculul renal = Ghem capilar (glomerul) + Capsula Bowman

Membrana de filtrare glomerulară Tub renal

Arteriola aferentă

Arteriola eferentă

Spaţiu filtrare

Epiteliu parietal

Epiteliu visceralCap

sula

Bow

man

Ghem capilar

8

Corpusculul renal• Celule

a) Rezidente• Endoteliale

• Mezangiale

• Epiteliale:– viscerale (podocite)

– parietale

b) Celule migrate

• Ţesut de susţinerea) Membrane bazale

b) Matrice extracelularăCorpuscul renal (MO) =• glomerul (ghem vascular)• capsulă Bowman +

9

Ansa capilară glomerulară (ME)

10

Ansa capilară glomerulară (ME)

11

Leziuni elementare1. Proliferări celulare =

creşterea numărului de celule rezidentesauinfiltrat inflamatorlocalizate:

a) Intracapilar (endocapilar) – celule endoteliale sau mezangiale, leucocite

b) Extracapilar – celulele epiteliale parietale ale capsulei Bowman (formare semilune)

2. Leziuni ale membranei bazale glomerulare:• Îngroşări, neoformare• Subţieri• Clivări longitudinale• Rupturi

12

Leziuni elementare

Versant intern (endomembranar, subendotelial)

Mezangiu

Versant extern (extra/epi-membranar, subepitelial)

3. Depozite:– Tip: – Localizare

Granulare

Liniare

Organizate/Amorfe

13

Leziuni elementare

4. Scleroza = apariţia de material omogen, non-fibrilar, asemănător chimic şi ultrastructural MBG sau matricei mezangiale

5. Hialinoza = acumulare de material eozinofil, sticlos

6. Fibroza = depunere de colagen tip I, II

7. Necroza flocculus-ului

14

Clasificare

Are la bază aspectul histo-patologic:1) Etio-patogenia GN este în mare parte necunoscută

2) Tabloul clinic al majorităţii GN este puţin specific

3) Agenţi etiologici diferiţi pot produce acelaşi tip histologic de GN

4) Acelaşi agent etiologic poate determina diverse tipuri histologice de GN

5) Au fost definite mai multe tipuri de leziuni histologice, bine caracterizate, care au corespondent clinic, terapeutic şi prognostic suficient de unitar

aspectul histo-patologic:

15

Clasificare – întinderea procesului

tot ghemul capilar afectat

<50% glomeruli>50% glomeruli

porţiuni capilare glomerulare

a) GN difuze/focale

b) GN globale/segmentare

16

Clasificare – evolutiv, anatomic, patogenic

A) Glomerulonefrite acute1. Glomerulonefrita proliferativă (endocapilară) acută difuză2. Glomerulonefrita proliferativă acută focală şi segmentară

B) Glomerulonefrite subacute(maligne, rapid progresive, cu formare de semilune)

C) Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare)1) Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NGLM)2) Nefropatia glomerulară (extra/epi-) membranoasă (GEM)3) Glomeruloscleroza focală şi segmentară (GSFS)4) Glomerulonefrita membrano-proliferativă (GNMP)5) Glomerulonerita cu depozite mezangiale de IgA (b. Berger)6) Glomerulonefrite fibrilare/imunotactoide

17

Clasificare – clinic

1. Cu sindrom NEFRITIC– Glomerulonefrite acute– Glomerulonefrite subacute

2. Cu sindrom NEFROTIC– Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare)

1. Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NGLM)2. Nefropatia glomerulară (extra/epi-) membranoasă (GEM)3. Glomeruloscleroza focală şi segmentară (GSFS)4. Glomerulonefrita membrano-proliferativă (GNMP)

3. Cu ANOMALII (MINORE) ALE EXAMENULUI DE URINĂ– Glomerulonefrite cronice (primitive/secundare)

5. Glomerulonerita cu depozite mezangiale de IgA (b. Berger)

18

Patogenia generală a GN

19

Agenţi etiologici

Leziuni glomerulare Rezoluţie

Leziuni tubulo-interstiţiale

Insuficienţă renală cronică

a) Mecanisme imunologice

b) Mecanisme non- imunologice

Mecanisme specifice

Mecanisme nespecifice

Cicatrice

28

Tipuri de injurie glomerulară

Tip subendotelialMecanism Activare proteaze în capilar:

complement,coagulare/fibrinoliză, kinine

Consecinţea)Histo-patologice Reacţie inflamatorie severă

Proliferare şi exudaţie intenseb)Clinice Sindrom nefritic Reducerea FGCircumstanţe clinice GN post-infecţioase

Ac anti-MBGLED (III, IV)

29

Tipuri de injurie glomerulară

Tip subepitelial

Mecanism Activare complement în spaţiul urinar, leziuni ale membranei de filtrare coagulare/fibrinoliză, kinine Consecinţea)Histo-patologice Leziuni glomerulare non-inflamatoriib)Clinice Sindrom nefroticCircumstanţe clinice GEM

GNMPLED (IV)

30

Tipuri de injurie glomerulară

Tip mezangial

Mecanism Activare complement în mezangiuConsecinţea)Histo-patologice Leziuni proliferative mezangialeb)Clinice Hematurie, proteinurieCircumstanţe clinice NG IgA

GNMPLED (II)

36

Principalele forme de GN

a) GN cu SINDROM NEFRITICa) GN cu SINDROM NEFRITIC

b) GN cu SINDROM NEFROTIC

c) GN cu ANOMALII URINARE

37

Sindrom nefriticComplex de manifestări clinico-biologice,

caracterizat prin:– Edeme– HTA moderată, sistolo-diastolică– Oligurie– Hematurie macroscopică/microscopică cu hematii dismorfe– Cilindri hematici, granuloşi– Leucociturie, întotdeauna inferioară hematuriei– Proteinurie variabilă, neselectivă, deobicei <3,5g/24h– IR -/+

având ca substrat leziuni proliferative glomerulare

38

Sedimentul urinar „nefritic”

Hematii dismorfe Cilindri hematici

39

Glomerulonefrita difuză acută

40

Etiologie - factori determinanţi [1]A. Infecţii

1. GN acută difuză post-streptococică (60-68%)• Streptococ grup A, tip 4 (epidemii) şi tip 12 (sporadic)

2. GN acute infecţioase non-streptococice (32-40%)• Infecţii bacteriene

Endocardită bacteriană (stafilococi), septicemii, nefrita de şunt ventriculo-atrial, pneumonie pneumococică, abcese viscerale, osteomielită, lues, febră tifoidă, meningită meningococică, lepră, bruceloză, leptospiroză

• Infecţii virale– hepatită B, CMV, MI, Coxsackie sau ECHO– rujeolă, varicelă

• Parazitare: malarie, toxoplasmoză, schistosomiază, filariază• Altele: Rickettsia, fungi

41

Etiologie – factori determinanţi [2]

B. Boli sistemice• Lupus eritematos diseminat• Vasculite• Sindrom Goodpasture• Microangiopatii trombotice

C. Nefropatii glomerulare primitive• GN membrano-proliferativă• GN cu depozite mezangiale de IgA

D. Diverse• Sindrom Guillain-Barré• Boala serului• Vaccinare DTP

42

Etiologie - factori favorizanţi

Vârstă• Incidenţă maximă 15-20 ani (rară sub 4 ani)

Sex• M=2F

Climă• rece, umedă (toamna, iarna)

Dietă• denutriţie, carenţe vitamine

Factori genetici• mai frecvent la cei HLA DR4, DR38, DR37

• nu există agregare familială

43

Patogenia GNDA post-streptocInfecţie streptococică

Ag streptococice

1) Plantate în glomerul ca atare

2) Plantate în glomerul incomplete - haptenă

3) Similitudine antigenică cu Ag renale

4) Depunere complexe imune circulante

Inflamaţie glomerulară

Ac Ag

44

Histopatologie (MO)

MO • PROLIFERARE DIFUZĂ ENDOCAPLIARĂ

– cel mezangiale, endoteliale– infiltrat inflamator (PMN, Mo)

• reducerea lumenului capilar

+

45

Histopatologie (MO)

MO • PROLIFERARE DIFUZĂ ENDOCAPLIARĂ

– cel mezangiale, endoteliale– infiltrat inflamator (PMN, Mo)

• reducerea lumenului capilar

+

46

Histopatologie (IF)

Depozite Ig (Ig G) şi complement, „în ghirlande”

47

Histopatologie (ME)

Depozite dense pe versantul extern („humps”, „chapeau rouge”)

48

Simptomatologie

A) Infecţia cauzală– Cel mai frecvent: Angină streptococică– Rar: Infecţii streptococice cutanate

(erizipel, ectimă, sicozis infectat)

49

Simptomatologie B) Interval liber (10-14 zile)C) Sindrom nefritic acut

1. Sindrom hidropigen (2/3 din cazuri)2. Sindrom urinar

• oligurie• urini tulburi brun-roşietice (spălătură/bulion carne, Coca cola)• densitate (osmolaritate) urinară crescută• proteinurie 1-3g/24 ore (50%<0,5g/zi; 20% de domeniu

nefrotic)• reducerea eliminărilor urinare de Na, compuşi azotaţi• hematurie iniţial macroscopică, ulterior microscopică cu

hematii dismorfe• leucociturie inferioară hematuriei• cilindri hematici, granuloşi

50

Simptomatologie

3. Sindromul de insuficienţă renală

4. Sindromul cardio-vascular• HTA (70-80%) - moderată, sistolo-diastolică

(hipervolemică)

• Edem pulmonar acut (12%)

• Eclampsie nefrogenă Volhard

5. Sindromul infecţios (subfebră, astenie etc)

51

Date paraclinice 1. Profil imunologic

• Marker-i ai infecţiei cauzale:– ASLO în dinamică – 75%– Anti DN-aza B – 90%– Anti hialuronidază (infecţii cutanate)

• Hipocomplementemie tranzitorie (8 săptămâni)• Crioglobulinemie• CIC prezente

2. Dimensiuni renale normale/(Rx renală simplă, Eco)

3. PBR - de obicei, nu este necesară

52

Diagnostic diferenţial

1. Glomerul[onefr]ita acută focală şi segmentară– exclusiv modificări ale examenului de urină

2. Glomerulonefrite cronice (în puseu acut)– lipseşte intervalul liber angină - debut

– densitatea urinară poate fi scăzută

– dimensiunile rinichilor pot fi reduse

3. Glomerulonefrite subacute– tablou clinic dominat de IR

– evoluţie subacută (săptămâni)

– PBR necesară pentru diferenţiere

53

Evoluţie. Complicaţii

• Evoluţie1. Vindecare 50-70% (6-12 luni - 3ani)

• diureza creşte după 7 zile, ClCr revine după 3-6 săpt• hematuria dispare în 3-6 luni• proteinuria persistă >6 luni

2. Deces 0,5-2% (EPA, AVC, IRA)3. Cronicizare 10-20%

• Complicaţii– IRA– Insuficienţă cardiacă (EPA)– Eclampsie nefrogenă– Infecţii

54

Tratament profilactic

a) al bolii - tratament corect al infecţiilor streptococice (PENICILINĂ G)

b) al complicaţiilor - tratamentul precoce şi corect

c) al recăderilor - asanarea focarelor de infecţie după episodul acut

55

Tratament curativ– Regim igieno-dietetic:

• repaus la pat până la dispariţia edemelor, HTA, hematuriei

• dietă: lichide în raport cu diureza, hipo-sodată, normocalorică, hipoproteică (0,6g/kg)

– Antiinfecţios:• Pencilina G 400.000UI im la 6 ore, 14 zile

Bezantinpenicilină 1.400.000UI la 14 zile, 1-2 ani • Eritromicină 2g/zi

– Asanarea focarelor de infecţie după 3 luni

56

Tratament

Tratamentul patogenic - nu are utilitate demonstrată

Tratamentul complicaţiilor• HTA

• EPA

• Eclampsia

• IRA - hemodializă

• dietă hiposodată

• diuretice

• antihipertensive

57

Glomerulonefrite subacute

Glomerulonefrite cu formare de semilune Glomerulonefrite (proliferative) extracapilareGlomerulonefrite rapid progresiveGlomerulonefrite maligne

58

Caracteristici generale

1) GN cu proliferare intensă extracapilară Formarea de semilune în >60% din glomeruli

2) Sindrom nefritic - particularităţi– Edeme absente/moderate

– HTA rară

– IR (scădere a FG cu > 50%) în săptămâni-luni (<3 luni)

3) Netratate, evoluează invariabil către IRCT şi deces în 6 luni-2 ani

59

Histopatologie renală (MO)

Formarea de semilune în spaţiul urinar

60

Formarea semilunelor 1) Agresiuni diverse

Atac al MBG(PMN, C5b-9, Mo etc)

2) Ruperea peretelui capilarului glomerular

3) Fibrinăîn spaţiul urinar

Atracţie Mo, L Proliferare celule epiteliale ale capsulei Bowman

Fibrinogenîn spaţiul urinar

Activareacoagulării

4) Formaresemilune

Capsula Bowman ruptă Capsula Bowman intactă

Sinteză MB, colagen IV DISPARIŢIA

SEMILUNEI

FIBROZĂ GLOMERULARĂ

•Semilune celulare•Semilune fibro-celulare•Semilune fibroase

61

Clasificare - IF1) Cu depozite granulare (prin complexe imune) - 40%

– GN post-infecţioase– Boli sistemice (LED)– Purpura Henoch-Schönlein– „Suprapuse” unor nefropatii glomerulare primitive

(NG IgA; GEM; GNMP; GSFS)2) Cu depozite liniare (prin Ac anti-MBG) - 10-20%

– cu hemoragie pulmonară - Sindrom Goodpasture– fără hemoragie pulmonară

3) Fără depozite imune sau cu depozite minime (pauciimune), 10-20%, cea mai mare parte cu Ac anti-citoplasmă de neutrofile (ANCA) [+]

– Vasculite vase mici:SISTEMICE• Poliangeita microscopică• Granulomatoză Wegener• Sidrom Churg-StraussLOCALIZARE EXCLUSIV RENALĂ

62

Simptomatologie

A) Debut

B) Stare

C) Date de laborator

63

A) Debut1. Debut brutal Ac Anti MBG / Pauciimune

• Oligurie + H-urie macroscopică + edeme• Manifestări pseudo-gripale

(febră, astenie, cefalee, artralgii, angină)2. Debut ~ purpurei reumatoide Pauiciimune/CxI

• Erupţie purpurică• Artralgii• Colici abdominale, melenă

3. Debut insidios: H-urie, P-urie, IR descoperite întâmplător

4. Debut în doi timpi CxI (suprapuse GNC)• Iniţial, P-urie, • Ulterior, IR rapid progresivă

64

B) Manifestări clinice1. Hematurie (macroscopică) + oligurie

2. Edeme discrete/moderate

3. +/- HTA

4. +/- Manifestări sistemice: purpură, pneumopatie acută, alveolită hemoragică, artrite, polineuropatie, febră etc

65

C) Date de laborator

1. Ex urină• oligurie anurie

• proteinurie (<3,5g/24h, neselectivă)

• eliminări scăzute de compuşi azotaţi/electroliţi

• sediment: H-urie (dismorfe + non-dismorfe),

• cilindri hematici, granuloşi

2. Retenţie azotată rapid progresivă

3. Explorări imunologice - utile DgDif

4. Biopsia renală - obligatorie pentru diagnostic

5. Explorări imagistice - dimensiuni normale/↑ rinichilor

66

Simptomatologie

Ac Anti MBG Sindrom Goodpasture Ac anti-ADN, anti-Sm LED Crioglobuline Crioglobulinemie C3NeF GNMP tip II ASLO, anti DN-aza B, anti-hialuro-aza GN post-streptococică ANCA Vasculite

C4 , C3 normal Crioglobulinemie C4 , C3 LED

Complement C3, C4 normale

GN post-infecţioase GNMP tip I

IgG, IgM LED, vasculite, GN infecţioase IgE Sindrom Churg-Strauss

Nefropatia cu IgA Imunoglobuline

IgA Purpura Henoch-Schönlein

• Date de laborator

67

Simptomatologie

PCR + VSH Vasculite Proteinele de fază acută PCR N + VSH LED Scăderea serinei Vasculite

Neutrofilie, trombocitoză

Vasculite

Eozinofilie Sindrom Churg-Strauss Leucopenie, trombopenie

LED Hematologic

Anemie severă Sindrom Goodpasture Hemoculturi pozitive Endocardită, şunt cerebral

infectat

• Date de laborator

68

Diagnostic pozitiv

• Sindrom nefritic cu:– HTA +/-– Sindrom hidropigen +/-– IR rapid progresivă (săptămâni, luni)– Modificări serologice caracteristice

• Biopsie renală:– Formare de semilune >60% din glomeruli

69

Diagnostic diferenţial

• GNDA• Microangiopatiile trombotice

– PTT, SHU– IRA post-partum– sclerodermie– HTA malignă

• NIA alergică• Atero-embolismul renal• IRC de alte cauze

70

Glomerulonefritele subacute

1. GNSA prin Ac anti-MBG

2. GNSA pauciimune

3. GNSA prin CxI

71

1 - Sindrom Goodpasture (10%)

1. <1-2 cazuri/1 milion locuitori, pe an2. Anticorpi PATOGENI:

– anti-MBG (MBAlv)– dirijaţi împotriva lanţului alfa3 al

colagenului tip IV– dispoziţie liniară în IF

3. GNRP ± Alveolită hemoragică4. Evoluţie: recidive rare

Ernst Goodpasture, anatomopatolog american

72

Epidemiologie• Boală rară

– incidenţă 0,5-2 cazuri/1 milion locuitori an– 1% din toate glomerulonefritele– 10% din GNSAc

• Incidenţă cu distribuţie bimodală– decada a III-a– decada a VI-VII-a

• Factori declanşanţi de mediu– Infecţii virale– Expunere la hidrocarburi– Litotripţie extracorporală– Fumat (hemoragie pulmonară)

• Asocieri cu alte afecţiuni– GEM– Vasculite ANCA + (10-20%)

73

Antigenul Goodpasture

Reţea decolagentip IV

74

Rolul imunităţii umorale

Ac anti-MBG sunt patogeni:1. Transfer pasiv al bolii prin Ac eluaţi din

glomerulii umani la animale de experienţă (Lerne, 1967)

2. Există corelaţie între nivelul seric al Ac şi activitatea bolii (Saxen, 1989)

3. Asociere puternică între prognosticul renal şi capacitatea de legare a Ac de NCI (Hellmark, 1999)

4. Reducerea titrului Ac prin schimburi plasmatice este urmată de remisiune clinică (Pusey, 2000)

75

Rolul imunităţii celulare

Limfocitele T:1. sunt decelate constant în leziunile renale;

2. răspuns proliferativ la alfa3(IV)NCI;

3. autoreactive sunt mai frecvente la bolnavi decât la martori;

4. procentul LT autoreactive scade în perioada de remisie.

76

Histopatologie (MO)

• Expansiune mezangială + hipercelularitate• GN focală şi segmentară• Necroze segmentare ale anselor capilare• Formarea de semilune

Leziunile au aceiaşi vârstă

77

Histopatologie (IF)

Depozite liniare de Ig (Ig G, IgM, IgA)

78

Simptomatologie

1. Manifestări sistemice– mai rare decât în vasculite– mai frecvente decât în GNSA prin CxI

79

Simptomatologie

2. Alveolită hemoragică:– precede, coincide, succede

GN sau poate lipsi– este favorizată de:

• fumat• infecţii• uremie• supraîncărcare lichidiană

– variază ca intensitate– are evoluţie imprevizibilă

(cauză frecventă de deces)

80

Simptomatologie

3. Manifestări renale• Oligurie

• Hematurie (macroscopică)

• Proteinurie <3.5g/24h

• IR dramatic progresivă

81

Diagnostic pozitiv• Sindrom pneumo-renal cu evoluţie rapidă

– hemoragie pulmonară (70%)– GNRP

+• Demonstrarea Ac anti-MBG

– circulanţi (ELISA - 5% fals pozitiv)– fixaţi pe MBG (IF indirectă - 40% fals pozitiv)

+• Biopsie renală

– Formare semilune (aceeaşi vârstă a leziunilor)– IF – Ac anti-MBG, cu dispoziţie liniară

82

Diagnostic diferenţial1. Insuficienţă cardiacă severă cu edem pulmonar2. IR de orice cauză complicată cu edem pulmonar3. Vasculite prin complexe imune

– LED– Purpura Henoch-Schönlein– Crioglobulinemie– Medicamente: penicilamina, hidralazina

4. Vasculite pauciimune– Granulomatoza Wegener– PAN

5. Boli infecţioase – Legioneloza, Leptospiroza6. Tromboza de venă renală cu TEP

83

Evoluţie. Prognostic

• Creatinină serică >5mg/dL

• >75% semilune + fibroză prognostic infaust

Evoluţie - recidive rareSupravieţuire Supravieţiure

n bolnav rinichi

(%) (%)

Creat <5mg/dL 19 100 95

Creat >5mg/dL 13 83 82

Dializă 39 65 8

Total 71 77 63Levy et al, 2001

84

Tratament

• Plasmafereză– 60mL/kg (Mx 4L) 14 zile sau până anti-MBG neg

• Prednisolon– 1mg/kg zi (max 60mg) 7 zile iniţial– scădere cu 5mg pe săptămână– întrerupere la 6 luni

• Ciclofosfamidă– 2-3mg/kg zi (2mg/kg peste 50 ani)– întrerupere la 3 luni

Obiectiv: reducerea rapidă a titrului Ac anti-MBG

85

Glomerulonefritele subacute

1. GNSA prin Ac anti-MBG

2. GNSA pauciimune

3. GNSA prin CxI

86

Caracteristici generale

• Incidenţă – 10-15 cazuri/1 milion locuitori• Clinice

– GNSAfrecvent asociată cu

– Manifestări sistemice (gen, cutanat, art, resp, dig, neurol, etc)• Anatomo-patologice

– GN cu formare de semilune şi depozite imune reduse/absente– Vasculită a vaselor mici

• Imunologice– ANCA (+)– Absenţa: CIC, Ac anti-MBG şi a crioglobulinelor– Complement seric normal

• Evolutive – recidive/recăderi frecvente

87

Principalele substraturi

Angeite necrotice ale vaselor micia) Fără granuloame

1. Angeită localizată exclusiv renal 36,2%2. Angeita microscopică sistemică 32,8%

b) Cu granuloame 1. Granulomatoză Wegener 20,7%2. Alte angeite (Churg-Strauss etc) 10,3%

88

Histopatologie (MO)

Iniţial, glomerulonefrită segmentară necrozantă

89

Histopatologie (MO)

Ulterior, formare de semilune

Leziuni de vârste diferite coexistă adesea

90

Histopatologie (ME)

Breşă la nivelul membranei bazale glomerulare.Absenţa depozitelor.

91

Histopatologie (MO)

Arterită necrozantă

92

Ac anti-citoplasmă de neutrofile - ANCA

• Davies (1982) identifică Ac reactivi cu citoplasma neutrofilelor, la bolnavi cu GN necrotică

• de Wounde (1985) asociere cANCA – granulomatoza Wegener

• Falk şi Jennette (1990) – ANCA pot activa leucocitele

cANCA

(citoplasmatic: anti-proteinaza 3)

pANCA

(perinuclear: anti-mieloperoxidază)

93

ANCA – modalităţi de determinare

• Imunofluorescenţă indirectă – substrat: granulocite neutrofile fixate cu etanol– Ac anti-PR3 (cANCA)– Ac anti-MPO (pANCA)

• ELISA• Asocierea testelor:

– creşte specificitatea – 70%– creşte sensibilitatea – 90%

94

Sunt ANCA patogeni ?Infecţie virală/bacteriană

Citokine(TNFalfa, IL-1)

Exprimare MPO/PR3 la suprafaţa neutrofilelor

Activare neutrofile(RLDO, enzime litice)

Leziune endotelială

ANCA

Legare de endoteliu(beta integrine)

95

Simptomatologie clinică

• Debut – frecvent insidios

• Manifestări generale – frecvente– subfebră, febră– transpiraţii– astenie, curbatură– scădere ponderală

96

Simptomatologie clinică

• Manifestări sistemice (utile diagnosticului pozitiv)Angeita GW Chrug-Stauss

microscopicăCutanate 40 40 60Musculo-scheletice 60 60 50Neurologice 30 50 70Gastro-intestinale 50 50 50Căi respiratorii 35 90 70Pulmon 50 90 70Rinichi 90 80 45

97

Simptomatologie clinică

• Manifestări renale– Sindrom nefritic– IR rapid progresivă– rar, hidronefroză

98

Sunt ANCA diagnostici ?

60%

28% 21%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Pauciimune Anti-MBG CxI

ANCAc

ANCAp

Negativ

Falk, RJ, Am Soc of Nephrol, 2000

99

ANCA în GNSA pauciimune

anti-PR3 anti-MPO

(cANCA) (pANCA)• GW 85% 10%• Angeita microscopică 45% 45%• Churg-Strauss 10% 60%

100

Diagnostic

1. Tablou clinic sugestiv– GNSA– +– Manifestări generale– + – Manifestări sistemice

2. Serologie caracteristică– ANCA +– CxI, crioglobuline absente, complement normal

3. Biopsie renală

101

Evoluţie. Prognostic

• Evoluţie– recidive frecvente – 17-30% din bolnavi– durata medie până la recidivă – 2,2 ani

(40 zile – 15 ani)

• Prognostic la 2 ani– IRCT – 21%– Deces – 26%

102

Tratament INDUCŢIE (Cr <5mg/dL)

– Prednisolon • 1mg/kg, cu reducere săptămânală până la 20mg/kg

– Ciclofosfamidă – 3 luni• iv (puls) 0,5-1g/mp• po 3mg/kg

+/- (cazuri severe)– Schimburi plasmatice 4L zilnic, 7-10 zile sau– Metilprednisolon

• 10-15mg/kg zi, 3 zile

103

Tratament MENŢINERE

• 2 ani– Prednisolon 20mg/zi, scădere lentă– Azatioprină 1-2mg/zi

104

Pot ANCA prezice evoluţia ?

105

GLOMERULONEFRITELE SUBACUTE

1. GNSA prin Ac anti-MBG

2. GNSA pauciimune

3. GNSA prin CxI

106

Etio-patogenie• Frecvenţă

– 20-30% din GNSA (date cumulate în lume)– 15% din GNSA (România)

• Etiologie– Frecvent secundare

• GNDAc post-infecţioase• NIgA/Purpura Henoch-Schönlein• Glomerulonefritelor membrano-proliferative• Nefropatiei glomerulare membranoase• Nefropatiei din LED• Crioglobulinemiilor

– Excepţional primitive

• Patogenie– Depunere/formare de complexe imune

107

Simptomatologie1. Apar în contextul unei suferinţe pre-existente

(renale sau sistemice)2. Manif. sistemice mai rar decât toate celelalte GNSA3. Manifestări renale:

– Sindrom nefritic– IR rapid progresivă– Asociază mai frecvent decât toate celelalte GNRP:

• SN• HTA

4. Profil imunologic caracteristic– CIC, crioglobuline prezente– Complement seric scăzut – ANCA frecvent absenţi

108

Biopsia renală

• MO– Formare de semilune– Leziuni caracteristice bolii renale pre-existente

• IF– Depozite granulare de Ig (Complement)

• ME– precizează localizarea depozitelor

• subepitelial – GNDAc• subendotelial – LED• mezangiu - NIgA

109

Diagnostic

• Nefropatie preexistentă

+

• GNSA

+

• Biopsie renală cu depozite granulare (IF)

110

Tratament

• Inducţie, în funcţie de substrat– Corticoterapie

• Metilprednisolon 7-15mg/kg zi, 3 zile• Prednison 60mg/zi, 7 zile, apoi scădere

– Ciclofosfamidă• 3 mg/kg zi, 8-12 săptămâni

– Schimburi plasmatice (?)

• Menţinere, în funcţie de substrat– Prednisolon 40mg/zi, scădere lentă– Azatioprină 1-2mg/zi

111

Principalele forme de GN

a) GN cu SINDROM NEFRITIC

c) GN cu ANOMALII URINARE

b) GN cu SINDROM NEFROTIC

112

Sindrom nefritic

34

8

03

1

9

0

10

20

30

40

10 '8-9 '6-7 5 4 Absenţi

113

Sindrom nefroticComplex de manifestări clinico-biologice apărut în boli renale sau extrarenale, caracterizat prin:– proteinurie >3,5g/24h (2,5mg/min sau

>3 g proteine/g creatinină urinară)– consecinţe ale acesteia:

• hiposerinemie• edeme• hiperlipemie, hiperlipurie• hipercoagulabilitate• infecţii

având ca substrat tulburări ale permeabilităţii membranei bazale glomerulare

+

114

Bariera de filtrare glomerulară

1) Endoteliul (lamina fenestrata)2) Membrana bazală glomerulară:

• Lamina rara internă• Lamina densa• Lamina rara externă

3) Epiteliul• Membrana cu fante (slit pore membrane)

115

Restricţii de filtrare glomerulară

3) Restricţie de sarcină (70-150k)– Endoteliu– MBG (glicoproteine polianionice)– Epiteliu

1) Restricţie de dimensiune (sub 150kD)– MBG– Filtru epitelial (membrnana cu fante)

2) Restricţie de configuraţie moleculară– MBG

116

GN asociate cu sindrom nefrotic

1. Nefropatia cu leziuni glomerulare minime2. Nefropatia membranoasă3. Glomeruloscleroza focală şi segmentară4. Glomerulonefrita membrano-proliferativă5. Nefropatia diabetică6. Nefropatia amiloidică

126

Nefropatia extramembranoasă

20% din SN ale adultului

Glomerulonefrita extramembranoasă - GEMGlomerulonefrita epimembranoasăGlomerulonefrita membranoasă

127

Etiologie

• GEM idiopatică – 75%• GEM secundară – 25%

– Infecţii (Hep B, Hep C, lues, malarie, schistosomiază)

– Tumori maligne solide (10%)

– Boli sistemice (LED, PR, SD, DM, sarcoidoză)

– Medicamente (captopril, AINS, Au, D-penicilamină)

– TR (de novo/recurentă)

128

PatogenieBoală prin complexe imune localizate subepitelial

a)Formate „in situ”:• Ac circulant Ag nativ glomerular (GEM idiopatice)

- suprafaţă podocite (gp330 – megalina)

- lamina rara externa

• Ac circulant Ag cationic extrinsec „plantat” glomerular

(GEM secundare: LED, tumori, infecţii)

b)Formate în circulaţie şi depuse glomerular(GEM secundare: VHB, malarie, neoplazii)

Consecutiv activare complement (C5b-C9) SRO Leziuni podocite Factori creştere

129

Histopatologie (MO)

Îngroşare a MBG

130

Histopatologie (MO)

Îngroşare a MBG + formarea de spiculi

131

Histopatologie (IF)

Depozite granulare de IgG de-a lungul capilarelor

132

Histopatologie (ME)

1. Depozite dense pe versantul extern al MBG

2. Formarea de spiculi

3. Ştergerea proceselor pediculate

133

Histopatologie

Stadiile ME ale GEM

134

Simptomatologie• Sindrom nefrotic

– 30% asimptomatici– proteinurie neselectivă - 80%

• Sediment urinar– Hematurie microscopică (20-55%)– Cilindri hialini– Corpi grăsoşi

• HTA - rară la debut (10-20%)• IR - rară la debut (10%)

135

Complicaţii

A. Tomboza de venă renală (5-35%)B. Arterioscleroza accelerată – risc CV sporitC. Deteriorare bruscă a funcţiei renale:

1) IRA a) funcţională, pre-renală, prin hipovolemie indusăb) organică (Necroză tubulară ischemică), prin hipovolemie

prelungită + edem interstiţial

3) Tromboză de venă renală4) NTI medicamentoasă (diuretice, antibiotice)5) Supraadăugarea GNRP

136

Evoluţie

1) 1/3 Lent progresivă

Remisiuni şi exacerbări ale SN

2) 1/3 Remisiune spontană– copil >50%

– adult• totală – 25%

• parţială – 25-30%

3) 1/3 - IRC– debut la 2 ani de la Dg

– uremie 10-20 ani de la Dg

138

Grupe prognostice (Cattran et al)

1. Risc scăzut– Funcţie renală normală 6/12 luni– Proteinurie <4g/24h

2. Risc mediu– Funcţie renală normală 6/12 luni– Proteinurie persistentă 4-8g/24h

3. Risc mare– Funcţie renală anormală 6/12 luni

şi/sau– Proteinurie >8g/24h

139

Tratament patogenic• Este indicat bolnavilor cu

• prognostic rezervat • creatininemie <4mg/dL

• Asociere corticoizi – agenţi alchilanţi– Corticoterapie (lunile 1, 3, 5)

• Metilprednisolon 1g/zi IV, 3 zile, apoi• Prednisolon 0,5mg/kg zi, 27 zile

– Agenţi alchilanţi (lunile 2, 4, 6)• Clorambucil 0,2mg/kg zi 30 zile• Ciclofosfamidă po 2-3mg/kg zi 30 zile

• Asociere corticoizi - ciclosporină• CsA 4-6mg/kg/zi• Prednisolon 1-2mg/kg zile alterne

sau

140

Mijloace nespecifice de tratament

1. Dietă– hiposodată + diuretice– hipoproteică– hipolipidică + statine

2. Mijloace nespecifice de reducere a proteinuriei– IECA sau/şi BR AT 1– Indometacin 100-150mg/zi

3. Controlul PA (<130/80mmHg)4. Anti-adezivo-agregante plachetare

141

Glomeruloscleroza focală şi segmentară

15-20-30% din SN adultului

7-15% din SN copilului

142

Etiologie (1)• GSFS idiopatice (primare)• GSFS secundare

a)Boli glomerulare• Nefropatia din infecţia cu HIV

• GN asociată heroinei

• Nefropatie diabetică

• Boala Berger

• NG din neoplazii

• SN congenital

• Sdr. Alport

• Preeclampsie

b)Boli tubulo-int, vasculare:• Nefropatie de reflux• Nefrită de iradiere• Nefropatie analgezică• Siclemie

c) Alte condiţii• Agenezie renală unilaterală• Hipoplazie renală• Oligomeganefronie• Obezitate• Vârstă înaintată

143

Etiologie (2)

c) Transplantare renală• GSFS recurentă pe allogrefă

• GSFS „de novo” pe allogrefă

• Rejet cronic vascular

• Rinichiul restant al donatorului de grefă

144

Patogenie

Leziune a podocitului

Creşterea permeabilităţiifiltrului glomerular

Acumulare proteine(serine, Ig, Complement)

Depozite subendoteliale de hialin

IDIOPATICE

Factor neidentificat

(citokină ?)

SECUNDARE

Întindere•Hiperfiltrare

Inflamaţie

•GN

•Vasculite

145

Histopatologie (MO)

• Scleroză segmentară capilară neproliferativă• Depozite hialine subendoteliale• Creştere matrice mezangială• Aderenţe flocculo-capsulare

146

Histopatologie (MO)

• Scleroză capilară neproliferativă• Depozite hialine subendoteliale• Creştere matrice mezangială• Aderenţe flocculo-capsulare

147

Histopatologie (IF)

Depunere segmentară de Ac anti-C3

148

SimptomatologieCopil Adult

• Sex masculin 54% 62%

• Proteinurie– nefrotică 88% 76%– subnefrotică 12% 33%

• HTA 26% 43%• Hematurie (H dismorfe) 50% 40%• IR (CrS >1.3mg/dL) 19% 34%

• PBR non-concluzivă iniţial• Evoluţie frecventă spre:

– Corticorezistenţă– IRC

149

Factori de prognostic negativ1. Intensitatea proteinuriei

– Sindrom nefrotic – 45% supravieţuire la 10 ani– Proteinurie subnefrotică – 90% supravieţuire la 10 ani

2. Creatininemia >2mg/dL la momentul diagnosticului3. Fibroza interstiţială (>20%)4. „Tip lesions"/forme colabante5. Răspunsul la tratamentul cu corticoizi

Progresie spre IRPerioadă urmărire Remisie Remisie Fără

(ani) completă parţialărăspuns

Adulţi 5,5 1,7% 13% 54%Copii 7,0 14% 0% 37%Total - 6% 11% 46%– Răspuns la tratament – funcţie renală stabilă– Lipsă răspuns – 30-60% IRC terminală

150

Tratament1. Corticoterapie

– 0,5-2mg/kg zi, 6 luni (scade la nevoie numai după cel puţin 3 luni, menţinând însă doze >60mg/kg)

2. CsA– 5mg/kg poate fi eficientă în reducerea proteinuriei– există recăderi frecvente după întreruperea CsA– CsA în doză mică poate fi utilă în prevenirea

recăderilor

3. Agenţii alchilanţi– pot reprezenta linia a II-a de terapie

151

GN membrano-proliferativă

Cea mai rară cauză a SN la adult (<7%)

GN mezangio-capilară

GN mezangio-proliferativă

GN lobulară

152

Etiologie - clasificareA) Idiopatică (Primitivă)

– Tip I • depozite subendoteliale şi mezangiale

(asociată frecvent cu infecţii - VHC, VHB)

– Tip II• depozite dense (transformare electrondensă) MBG,

cu conţinut redus de Ig• asociată cu C3Nef

– Tip III• restructurare a MBG + depozite dense

subendoteliale şi subepiteliale

153

Etiologie - clasificareB) Secundară

– Boli cu complexe imune: LED, crioglobulinemie mixtă, sindrom Sjogren

– Neoplazii: leucemii, limfoame, cancere solide

– Boli infecţioase: Hep B/C, HIV, EB, şunt ventriculo-atrial infectat, abcese viscerale

– Hepatite cronice active şi ciroze hepatice

– Altele: lipodistrofie parţială, heroină, sarcoidoză, deficienţe congenitale complement etc

154

Histopatologie tip I (MO)

– aspect lobular al glomerulului– arii de hipercelularitate mezangială– expansiunea mezangiului– îngroşarea peretelui capilar

155

Histopatologie tip I (MO)

– aspect lobular al glomerulului– arii de hipercelularitate mezangială– expansiunea mezangiului– îngroşarea peretelui capilar

156

Histopatologie tip I (IF)

Depozite granulare Ig (IgG) pe versantul intern şi în mezangiu, conturând capilarele

157

Histopatologie tip I (ME)

– depozite dense subendoteliale

– interpoziţia celulelor mezangiale

– reducerea lumenului capilar

158

Histopatologie tip II (MO)

– accentuarea lobulaţiei glomerulului– îngroşarea MB, cu aspect de bandă– expansiunea şi interpoziţia mezangiului

159

Histopatologie tip II (MO)

– accentuarea lobulaţiei glomerulului– îngroşarea MB, cu aspect de bandă– expansiunea şi interpoziţia mezangiului

160

Histopatologie tip II (ME)

– aspect de bandă al MB cu depozite dense subendoteliale

– reducerea lumenului capilar prin interpoziţia mezangiului

161

Patogenie

Hipocomplementemie persistentă

• Tip I + Tip III– complexe imune (activare pe calea clasică)

• Tip II– C3Nef: Auto Ac (IgG) anti-C3 convertază

(protejează covertaza de degradare, ceea ce permite scindarea continuă a C3 şi activarea căii alterne). C3c are afinitate pentru MBG şi se depozitează aici

162

SimptomatologieDebut

1. Sindrom nefrotic cu debut insidios (50%)2. Sindrom urinar (20-30%) descoperit întâmplător

(proteinurie non-nefrotică + hematurie microscopică)3. Sindrom nefritic acut ~ GNDA (20-30%)4. Hematurie macroscopică recurentă ~ NIgA

Stare1. SN cu proteinurie neselectivă2. Hipocomplementemie persistentă (>2 luni)3. HTA 33-50%4. IR 50%

163

Evoluţie

• GNMP primitive (tip I < tip II)– 50%(-60%) - IRC (10-15 ani)– 25%(-40%) - menţin funcţie renală stabilă– 10% - remisiune spontană

• GNMP secundare– remisie în funcţie de eficienţa tratamentului

condiţiei cauzale

164

Factori de prognostic negativ

1. HTA

2. SN (proteinuria)

3. Creatinina crescută de la debut

4. Tipul II

5. Proliferarea extracapilară

165

Tratament patogenic1. Proteinurie <3,5g/zi

– Copil• Corticoizi 1mg/kg zile alterne, 3 luni

– Adult• urmărire + măsuri nespecifice de reducere a proteinuriei

2. Proteinurie >3,5g/zi– Copil

• Corticoizi 40mg/mp zile alterne, 6-12 luni

– Adult• Măsuri nespecifice de reducere a proteinuriei• Aspirină 325mg/zi• Dipiridamol 350mg/zi 6-12 luni

166

Principalele forme de glomerulonefrite

Anomalii urinare minore

167

Anomalii urinare minore

• Asociere de:– Semne urinare:

• Densitate urinară scăzută

• Proteinurie (frecvent subnefrotică)

• Hematurie microscopică

• Cilindrurie (cilindri granuloşi)

– HTA mai frecvent şi cu valori mai mari– IRC – variabilă ca frecvenţă

168

Nefropatia cu depozite mez IgA

Boala Berger

Cea mai frecventă glomerulonefrită primitivă a adultului

169

Etiologie• Idiopatică

– Boală exclusiv renală– Purpura Henoch-Schönlein

• Secundară– Boli hepatice consecutive afectării căilor biliare– Boli gastro-intestinale: b celiacă, b Crohn,

adenocarcinoame– Boli respiratorii: PIF, bronşiolită obstructivă,

adenocarcinoame– Boli cutanate: dermită herpetiformă, mycosis

fungoides, lepră– Boli oculare: episclerită, uveită anterioară– Altele: SA, policondrită recidivantă, S Sjögren etc

170

Histopatologie (MO)

expansiune mezangială:• creşterea matricei • proliferarea celulară

171

Histopatologie (MO)

expansiune mezangială:• creşterea matricei • proliferarea celulară

172

Histopatologie (IF)

Depozite mezangiale de Ig A (IgG, C3)

173

Histopatologie (MO)

Depozite dense mezangiale

174

Patogenie1- Defect de imunitate a mucoaselor (?)

Deficit migrare a LT (?)

Expunere la Ag ubicuitari din mediu

Stimulare LB (pl IgA1)

2- Defect de galactozidare a pl IgA1 în LB

(defect beta-1,3 galactoziltransferază )

175

PatogenieSinteză exagerată de Ig A1-GD

Creşterea IgA1-GD în circulaţie

AutoAc anti IgA1-GD (anti-glican, -peptid)

Complexe imune circulante

(IgG - IgA1-GC/IgA - IgA1-GD)

176

PatogenieDeficit de clearance la nivelul celulelor Kupffer

Depunere IgA1-GD în mezangiu

(compexe imune, IgA1-GD agregate, afinitate pt structuri mezangiale)

Activare/inducţie C3, citokine, chemokine, FC

Inflamaţie, proliferare, apoptoză, fibroză

177

Patogenie

Injurie mezangială

Hipertensiune capilară glomerulară

Alterarea permeabilităţii

Glomeruloscleroză

Injurie tubulo-interstiţială

178

Simptomatologie

1. Hematurie macroscopică recidivantă „sin-faringitică”2. Hematurie microscopică + P-urie subnefrotică (50%)3. P-urie nefrotică, succedând episoadelor infecţioase

respiratorii (10%)4. Sindrom nefritic acut (10%)5. Descoperire întâmplătoare (HTA, IR)

179

Simptomatologie

Caracteristicile hematuriei:1) macroscopică în puseul acut şi

microscopică între pusee;2) recidivantă (reapare după fiecare

puseu de IACRS);3) nu dispare niciodată (hematuria

microscopică persistă între pusee);

4) este însoţită de proteinurie moderată.

180

Diagnostic• Pozitiv

– tablou clinic edificator– PBR este indicată în caz de deteriorare a rapidă a

funcţiei renale

• Diferenţial– hematurie macroscopică + istoric familial negativ -

NGIgA– hematurie microscopică persistentă + istoric familial

de hematurie, dar nu şi de IRC - Boala membranelor bazale subţiri

– hematurie microscopică persistentă + istoric familial de IR/surditate - sindrom Alport

181

Evoluţie• NG cu cea mai lentă progresie spre IR• HTA – 33%• IRC <25% după 20 ani de la diagnostic• Factori prognostic negativ

– vârsta înaintată– proteinurie >2g/24h– HTA– Cr >3mg/dL– leziuni interstiţiale– semilune– HLA-B35

182

Evoluţie cont...

• Deteriorarea rapidă funcţiei renale:– NTA (secundară hematuriei glomerulare masive)– Leziuni glomerulare severe cu formare de semilune– Leziuni tubulo-interstiţiale severe

183

Tratament• Amigdalectomia (la cei cu episoade frecvente)

– reduce hematuria, proteinuria

• Proteinurie nefrotică – funcţie renală bună (Cl Cr >70mL/min) -

• Corticoterapie 1mg/kg zi (8 luni) ± Citostatice

– funcţie renală degradată (Cl Cr <70mL/min) -• Ulei de peşte (1,2-1,8g/zi)

• Declin funcţional renal progresiv lent• Ulei de peşte (1,2-1,8g/zi)

184