FARMACOLOGIA HORMONILOR LOCALI

(Autacoizi)

Autacoizi – trăsături generale

Histamina, prostaglandinele şi serotonina sunt denumiţi autacoizi

Autacoizi vine din limba greacă: autos(propriu) şi akos(remediu)

Sunt denumiţi hormoni local – sunt eliberaţi din ţesuturile pe care şi acţionează

Fac parte din categoria mesagerilor primari Se deosebesc de hormoni prin aceea că sunt

produşi de mai multe categorii de ţesuturi altele decât glandele endocrine

Autacoizi - introducere

• înseamnă remediu propriu

• substanţe ce se găsesc în mod natural

• localizaţi în ţesuturi

• nu se găsesc în circulaţie în mod natural

• au diverse activităţi farmacologice şi fiziologice

• diferă de hormoni şi de neurotransmiţători

• au durată scurtă de acţiune

• în mod obişnuit sunt implicaţi în răspunsurile la diverse injurii

• locul de acţiune este limitat la locul de producere

Autacoizi - clasificare

AMINE BIOLOGIC ACTIVE:•Histamina•Serotonina (5HT – 5 hidroxitriptamina)

PEPTIDE ENDOGENE BIOLOGIC ACTIVE•sistemul renină-angiotensină-aldosteron•sistemul kinină-kalikreină•VIP (peptid vasoactiv intestinal)•ANP (peptid natriuretic atrial)•Endotelina•Neurotensina•Neuropeptidul Y•Substanţa P•CGRP (peptide înrudite genetic cu calcitonina)•Opioide endogene care formează sistemul endorfinic – enkefalinic al organismului

Autacoizi - clasificare

LIPIDE ŞI PEPTIDE BIOLOGIC ACTIVE calea ciclooxigenazei

•prostaglandine (PGAPGJ)•tromboxani (TxA, TxB)

calea lipooxigenazei•leucotriene (LTA LTE)•lipoxine•hepoxiline

calea epoxigenazei•epoxiprostaglandine•dioli•calea radicalilor liberi (ion superoxid)•isoprostani

HISTAMINA

Structură chimică: inel imidazol + grupare amino

legaţi de 2 grupări methylene

Sinteză Decarboxilare aminoacidului L-histidina catalizată de pyridoxal PO4-dependent de L-histidine decarboxylase.

HISTAMINA

Ingerată din alimente sau formată de bacterii în tractul GI

Locuri de stocare: Ţesutul perivascular – în mastocite În circulaţie – bazofile (legată de chondroitin

SO4) Alte localizări– GI, plămân, piele, inimă,

ficat, ţesut nervos, mucoasă genitală, ţesuturi cu creştere rapidă şi fluide biologice

Metabolizarea histaminei

Căi principale Dezaminare – intestin subţire, ficat,

rinichi şi monocite Metilare – intestin subţire, ficat,

piele, rinichi, timus şi leucocite Acidul N-methylimidazole acetic –

principalul metabolit urinar

Metabolizarea histaminei

Histamina - mecanisme de eliberarea din depozite

Mecanic Chimic Imunologic

Farmacodinamie

H1 - postsinaptic prezenţi în musculatura netedă, endoteliu, mucoasa

endotraheală, creier, activarea lor determină creşterea IP3 şi DAG intracelular

H2 - postsinaptic prezenţi în mucoasa gastrică, muşchi cardiac, mastocite, creier,

vene faciale, a. carotidă, a. pulmonară, unele celule imune activarea lor determină creşterea AMPc intracelular

H3 - presinaptic prezenţi în creier, plex mezenteric, alţi neuroni scade eliberarea de histamină din neuronii histaminergici

(mecanism mediat de scăderea influxului de calciu în terminaţiile nervoase)

scade eliberarea de noradrenalină, 5HT, acetilcolină

Histamina - funcţii

1. Role in răspunsul alergic – Ag + IgE (legate la membrana mastocitului şi bazofilului)

1. mediatori preformaţi2. cel mai important mecanism de eliberare /controlată

de H2 - în piele şi sânge2. Eliberarea altor autacoizi 3. Eliberare indusă de medicamente (morfină,

curarizante, amine), peptide, venin şi alţi agenti (compusul 48/80)

4. Stimulator al secreţiei gastrice5. Neurotransmitor implicat în veghe, termoreglare

Efecte farmacodinamice

Sistem nervos Sistem cardiovascular Musculatura netedă bronşică Tract GI Ţesut secretor

Acţiuni Selective ale Histaminei la om

Ţesut Acţiune Receptor CARDIOVASCULARVascularTegument facialantebraţMucoasă gastrică Arteră carotidăArteră pulmonarăArteră BasilarăArteră CoronarăAlte arteriole pre & post capilareVenule PostcapilareInimă

RVP Vasodilataţie Fluxul sanguin

Fluxul sanguin, relaxationConstricţieRelaxareConstricţieConstricţieVasodilataţie Permeabilitatea frecvenţa SA Forţa de contracţie atrială & automatismul ventricular

H1, H2H2H1, H2

H2 (?)H1H2H2H1H1H2H2

Acţiuni Selective ale Histaminei la om

Ţesut Acţiune Receptor RESPIRATORMuşchi neted bronşiolar

Contracţie (mai pronunţat)Relaxare

H1H2

GASTROINTESTINALmucoasă oxynticăMusc. netedă GI

Musc. netedă vezicii biliare

Secreţ. acid şi pepsină, Relaxare & Contracţie (mai pronunţat)Relaxare (?)

H2H1

H2 (?)

TERMINAŢII NERVOASE CUTANATE (Senzoriale)

durere & prurit(special la muşcătura de insecte & inţepătura de ac)

H1, H2 (?)

MEDULO-SUPRARENALA

Eliberarea de adrenalină H1

BAZOFILE Inhibarea degrănulării IgE – dependente

H2

Acţiuni Selective ale Histaminei la om

“triplul răspuns”prin injectare intradermică de histamină se obţine edem, roşeaţă, vasodilataţie,prin acţiunea histaminei pe:

•musculatura netedă microvasculară•endoteliu capilar sau venular•terminaţii nervoase

Agonişti histaminergici

2 Methylhistamine (H1)

Betazole (H2)

Impromidine (Agonist H2 şi antagonist H3)

Utilizări clinice: testarea funcţiei pulmonare testarea secreţiei gastrice

Antagonişti ai Histaminei

antagonişti fiziologici Adrenalina

inhibitori ai eliberării Cromoglicatul de sodiu Nedocromil

Antagonisti ai receptorilor H2 Blocanţi H2

Antagonişti ai receptorilor H1 Antihistaminice

Antihistaminice

Acţiuni ce nu sunt în legătură cu blocada receptorilor histaminici

Sedare Antiemetice Anticolinergice Antiparkinsoniene Antiadrenergice Antiserotoninice Anestezic local

Antihistaminice utilizate în clinică

Prima generaţie:Ethanolamines

Diphenhydramine Dimenhydrinate Doxylamine

Ethylaminediamine Pyrilamine

Piperazine Hydroxyzine Cyclizine Meclizine

Alkylamine Chlorpheniramine Brompheniramine

Phenothiazine Promethazine

Alte structuri Cyproheptadine

A doua generaţie Terfenadine Astemizole

Antihistaminice utilizate în clinică

A doua generaţie Loratadine Fexofenadine Terfenadina Cetirizine Hydroxyzine

Antihistaminice utilizate în clinică

Clasa chimică Prototipe Caracteristici

Prima Generaţie:1. Ethanolamine Diphenhydramine

Activitate antimuscarinică SemnificantivăSedare, somnolenţă Incidenţa simptomelor GI eficace ca antiemetic & în rău de mişcare

2.Ethylenediamine/ Ethylamine

PyrilamineMepyraminePyranesamine

Antagonist selectiv H1 activitate anticholinergică slabe efecte pe SNCSomnolenţă

3. Alkylamine ChlorpheniraminePheniramineChlorphenamine

Cel mai potentDă mai puţin somnolenţă Mai potrivit pentru bătrâniSedare /stimulare CNS

4. Piperazine Chlorcyclizine Cel mai vechiAcţiune mai prelungită Incidenţă somnolenţă

Clasa chimică Prototipe Caracteristici

HydroxyzineAcţiune prelungităLarg folosit pentru alergii cutanateDeprimant SNCAcţiune antipruriginoasă mai intensă

Cyclizine Indicat în rău de mişcare (primar)

Meclizine/Meclozine Indicat în rău de mişcare & antiemetic

Clasa chimică Prototip Caracteristici

5. Phenothiazine Promethazine Anticolinergic sedare intensa indicat în rău de miscare, antiemetic

A doua generaţie

1. Piperidine Terfenadine Înalt selectiv pe receptorii H1

receptorNe-sedativ(-) acţiune anticholinergică

(-) traversare BHE

incidenţa efectelor adverse/secundare

2. Alkylamine Acrivastine Debut rapid (30 min)(-) efect anticolinergic Reduce edemul şi roşeaţa

Potential de penetrare BHE

alergii cutanate, rinite alergice

3. Piperazine Cetirizine Rinite, urticarie(-) traversează BHE

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H1

Farmacocinetică: bine absorbiţi din tractul GI (oral) debut – 30 min, durată – 3 - 6 ore larg distribuiţi biotransformaţi în ficat inductori enzimatici excreţie – rinichi

Utilizări Clinice

1. dermatite2. rinite alergice 3. rău de mişcare 4. greţuri şi vărsături în sarcină 5. boala Parkinson6. psihoze bipolare – fază maniacala,

schizofrenii7. Insomnie8. Reacţii adverse alergice

Efecte Adverse

1. SNC: sedare, agitaţie, nervozitate, delir, tremurături, incoordonare, halucinaţii, convulsii – mai frecvent la prima generaţie - excitaţie şi convulsii la copii

1. TGI : vărsături, diaree, anorexie, greţuri, dureri epigastrice, constipaţie, uscăciunea gurii, gâtului & cailor respiratorii, retenţie urinară - prima generaţie (acţiuni antimuscarinice)

Efecte Adverse

3. Cefalee, slabiciune4. Constricţie toracică, palpitaţii,

hipotensiune5. Tulburări de acomodare vizuală6. Hematologic - leucopenie,

agranulocitoză, anemie hemolitică7. Aritmii cardiace8. Efecte teratoge

ANTAGONISTS AI RECEPTORILOR H2

Farmacodinamie inhibă secreţia acidă gastrică (-) efect pe motilitatea gastrică, timpul de

evacuare, sfincterul esofagian, secreţia pancreatică & mucoasă

Utilizări: • treatmentul ulcerului duodenal • gastrite induse de stress• ulcer peptic

Agenţi: Cimetidine Ranitidine Famotidine Nizatidine

Efecte Adverse Cimetidina:

• cefalee, ameţeală• constipaţie, diaree• rash cutanat• alterări ale funcţiei hepatice• tulburări nervoase (bătrâni & IR)- insomnie,

halucinaţii• rar depresie medulara –granulocitopenie,

anemie aplastică• creşterea prolactin serice - ginecomastie • disfuncţii sexuale, scăderea

spermatogenezei Ranitidina:

• creşterea prolactinei serice

Interacţiuni medicamentoase

Cimetidina inhibă cyt P-450 – warfarină, phenytoin, theophylina, propanolol, diazepam,phenobarbital

Ranitidine – slab inhibitor Nizatidinea şi Famotidina – nu

inhibă cyt P – 450

Serotonina (5-Hydroxytryptamina)

Sinteză Tryptophan 5-hydroxytryptamine

Stocare: ţesut nervos ţesut enterochromafin plachete

SEROTONINA

Soursă: plante (banana, ananas, prine) animale (moluşte, arthropode, mamifere (plachete,

nu in mastocite).

Biosinteză: Hydroxylarea tryptophanului, apoi decarboxylare la

serotonină (5-hydroxy tryptamine;5-HT). Rapid absorbită in granule secretorii Acumulată in plachete degradată prin deaminare oxidativă

SEROTONINA

Receptori

5-HT1 (5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F)- SNC - scăderea AMPc: • vasodilataţie prin nitric oxid• efecte inotrop şi cronotropi positive • creşte motilitatea intestinului subţire • inhibă motilitatea stomacului şi intestinului

gros

5-HT2 (5HT2A, 5HT2B, 5HT2C) - plachete, m. netedă, cortex cerebral, regiunea fundică a mucoasei gastrice, plexuri coroide, hipocamp, substanţa neagră - creşte IP3: • vasoconstricţie

SEROTONINA

Receptori5-HT3 - Aria postremă, nervi senzoriali şi enterici: • Receptori neuronali – influenţează recaptarea 5-HT

5-HT4 - SNC, neuron mezenteric, musculatură netedă - Receptorul este un canal de sodiu/potasiu

5HT5A, 5HT5B, 5HT6, 5HT7- SNC

Farmacologie clinică

Agonişti serotoninici : Buspirone 5-HT1A - anxiolitic Sumatriptan 5-HT1D - antimigrenos Cisapride 5-HT4 - tulburări GI

Antagonişti Serotoninici : Cyproheptadine 5-HT2 - dumping syndrome

Ketanserin 5-HT2, 5-HT1c - Hipertensiune Ondansetron 5HT3 - greţuri, vărsături

PEPTIDE BIOGENE - ANGIOTENSINA

Sinteză & metabolism Angiotensinogen (substrat plasmatic)

convertita la angiotensina I de către renina care este eliberată la stimulul ischemic renal

Angiotensina I la Angiotensina II de către angiotensin convertază (ACE, Kinaza II) în endoteliul pulmonar

Renina inhibită de propranolol Angiotensin II metabolizetă de

angiotensinază in plasmă şi ţesuturi

Efecte farmacodinamice - Angiotensina II

Vasodilataţia are loc prin combinarea scăderii nivelelor de angiotensină II şi efectul puternic vasodilator al bradykininei.

scăderii nivelelor de angiotensină II determină scăderea producţiei de aldosterone din suprarenală cu scăderea retenţieie de Na+ şi apă în tubul distal renal

Scad efectele stimulatorii simpatice de către angiotensin II

PEPTIDE BIOGENE - ANGIOTENSINA

Efecte Vasoconstricţie puternică Creşte rezistanţa vasculară peripheral Creşte presiunea sanguină Stimulează direct cordul Facilitează eliberarea de adrenalină şi

aldosteron creşte reabsorbţia de Na în tubii renali eliberează ADH (vasopresina) pentru a corecta

volumul sanguin

Blocanti neselctivi ai receptorilor pentru angiotensină (AT1 & AT2) SARALAZIN

Blocanti selectivi ai receptorilor pentru angiotensină (AT1) LOSARTAN VALSARTAN CANDESARTAN TELMISARTAN EPROSARTAN

LOSARTAN

efecte similare cu ale ACEI cu excepţia faptului că nu interferă catabolismul bradikininei

primul reprezentant al grupului produce vasodilataţie blochează secreţia de aldosterone cu scăderea

ulterioară a TA şi scăderea retenţiei de Na+ şi apă

Inhibitori ai ACE

CAPTOPRIL TEPROTID ENALAPRIL CILAZAPRIL LISINOPRIL ALACEPRIL FOSINOPRIL ALTIOPRIL RAMIPRIL FENTIOPRIL MOEXIPRIL PIVALOPRIL QUINAPRIL ZOFENOPRIL BENAZAPRIL DELAPRIL PERINDOPRIL SPIRAPRIL TRANDOZAPRIL

Inhibitori ACE – efecte farmacodinamice

inhibă degradarea bradikininei - explică efectul anti HTA (bradikinina are efect vasodilatator prin producerea de PGE2) stimulează tusea bronhospasm (contraindicat în astm bronşic)

scade nivelul de colagen plasmatic (scade remodelarea după IMA)

scade presiunea de filtrare glomerulară renală (pot fi indicaţi în glomerulopatia diabetică)

Inhibitori ACE – efecte farmacodinamice

nu influenţează forţa de contracţie a cordului (poate fi administrată şi la cei cu insuficienţă cardiacă)

scade TA sistolic, diastolică fără tahicardie compensatorie

scade eliberarea de endotelină (substanţă vasoconstrictoare)

stimulează eliberarea de prostaglandină vasodilatatoare (PGE1, I2) - hTA ortostatică la prima doză

Inhibitori ACE – efecte farmacodinamice

previne hipertrofia de ventricul stâng şi remodelarea post IM - tratament de elecţie IMA

blocarea fibrozei miocardice şi vasculare (nu este completă pentru că IEC nu inhibă şi angiotensina) - de elecţie în insuficienţa cardiacă

scăderea nivelelor sanguine de K+, Na+ inhibarea enzimei de conversie

intramiocitare şi la nivelul musculaturii netede vasculare - sunt eficiente în tratamentul HTA fără renină crescută sau chiar cu renina scăzută

Inhibitori ACE – efecte farmacodinamice

blochează incomplet producţia de aldosteron (pentru că nu blochează şi producţia de angiotensină I)

apare retenţia hidrosalină - edeme după administrarea de lungă durată

la diabetici creşte sensibilitatea receptorilor insulinici la insulină - creşte riscul hipoglicemiei

pot fi administrate la HTA cu insuficienţă renală, dializă dacă cl. creatinină 30 ml / min.

Inhibitori ACE – utilizări terapeutice

HTA – la tineri în monoterapie In asociere cu diuretice Reduc progresia nefropatiie diabetice la ~24 ore post-IM reduce mortalitatea şi

post-MI CHF incidenţa re-infarctizarii.

Inhibitori ACE – efecte adverse

hipotensiune ortostatică hiperkalemie efecte nefrotoxice Tuse seacă, rash, febră şi rar angioedem –

datorita inhibării degradării bradykininei gravarea insuficienţei renal – la pacienţi cu

stenoză severă de arteră renală bilateral teratogenitatea scade sensibilitatea tactilă creşte acidul uric (adm. cr.) Captopril, Alocepril, Moexipril

neutropenie, alterarea gustului (tranzitor), proteinurie (tratament îndelungat)

PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA

Efecte farmacodinamice mediază nocicepţia (durerea) Reglează TA (vasodilator) Creşte permeabilitatea capilară Reglează echilibrul hidroelectrolitic Stimulează contractilitatea intestinului Stimulează sinteza prostaglandinelor Produce leziuni tisulare în inflamaţie infecţii

virale, reacţii allergice Contractă musculatura netedă

PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA

SintezăPrekallikrein Kallikrein(Plasma) Hagman factor (XIIa) (plasma &ţes.)

(activat de colagen)

1. (Bradi)kininogen Bradykinin, Kallidin

(alpha-2 globulină Kallikrein (nonapeptid)(decapeptid)

High and low m.w. (Activated by peptidases)

Kallidin, un decapeptid, cu aceleaşi efecte cu bradikinina. Este sintetizat odată cu Bradikinina

Amândouă sunt metabilizate la agenţi inactivi de către kinases II/ ACE

PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA , KALLIDINA

Receptori B1 - mediază vasoconstricţia, sensibil la

metaboliţi B2 - mediază vasodilataţia, permeabilitatea,

contracţia musculaturii netede, durerea B3 - mediază contracţia traheii de cobai, nu

este antagonizat de antagonişti B1 or B2

Prostaglandinele

Phospholipids Phosphatidylinositides

Phospholipase A2 Phospholipase C +DG lipase

Arashidonic acid

lipoxygenase Epoxygenase Cycloxygenase(cox I ,II) leukotriene Epoxide PGs TXs

Efecte farmacodinamice

Cardiovascular plachete şi celule sanguine PGI2, PGE2, TXA2 rinichi organe reproductive

Feminine (PGE2 PGF2 acţiune ocitocica puternică)

masculine (PGE PGF în materialul seminal fertil)

sistem nervos febră (PGE1,2) somn (PGD2) neurotransmisie (PGE inhibă eliberarea de NE)

organe neuroendocrine PGE iniţiază eliberarea GH-TSH- ACTH-FSH-LH

măduva osoasă PGE2 creşte turnover

ochi - PGE, F

Efecte farmacodinamice

Farmacologie clinică

Avort Dinoprostone (vaginal, gel, PGE2)

Carboprost (injecţie intra-amniotică PGF2 )

Suprimarea secretiei gastrice Mifepristone +Misoprostol

Facilitarea travaliuluiDismenoree ( AINS)Disfuncţii Erectile

lprostadil (PGE1)

Hipertensiunea pulmonară Epoprostenol (Prostacycline)

Persistenţa canalului arterial Transpoziţia marilor vase

Alprostadil (PGE1)

Intârzierea închiderii canalului arterial Indomethacin (AINS)

Farmacologie clinică

sânge sistem respirator sistem GI

Misoprostol inflamaţie, durere, febră

Farmacologie clinică

INHIBITORI AI CĂII LEUKOTRIENELOR

Două modalităţi de întrerupere a căii leukotrienelor: Inhibarea ai 5-lipoxygenase (sinteza). Inhibarea legării leukotrienei D4 la

receptorul său din ţesuturi (acţiune)

Zileuton - un inhibitor al 5-lipoxygenase.

Zafirlukast şi Montelukast - antagonistal receptorilor LTD4.

INHIBITORI LEUKOTRIENICI

Efectele pe simptome (lumenul căilor aeriene, reactivitatea bronşică şi inflamaţie) mai puţin marcate decât corticoizii inhalatori

Eficienţi în reducerea exacerbărilor Avantaj: administrare orală Astmatici sensibili la aspirină

INHIBITORI LEUKOTRIENICI

Zileuton cel mai prescris 4 administrări zilnice Ocazional toxicitate hepatică Antagoniştii receptorilor sunt siguri

pentru administrare