ACTUALITATI IN EXPLORAREA HEMOSTAZEI

IASI, 26.10.2011

Simona Avram MD, PhDLaborator Hemostaza, MEDCENTER

NOI CONCEPTE TEORETICE IN HEMOSTAZA

• NOI CONCEPTE TEORETICE IN HEMOSTAZA

• EXPLORAREA HEMOSTAZEI

• TROMBOFILIILE SI IMPLICATIILE LOR IN

PRACTICA

• ALGORITM DE EXPLORARE A TROMBOFILIILOR

NOI CONCEPTE TEORETICE IN

HEMOSTAZA

4

HEMOSTAZA

DEFINITIE:

HEMOSTAZA REPREZINTA UN ANSAMBLU COMPLEX DE FENOMENE BIOCHIMICE CARE APAR CA URMARE A UNEI LEZIUNI VASCULARE SI CARE AU DREPT SCOP OPRIREA SANGERARII

ECHILIBRUECHILIBRULL FLUIDO-COAGULANT AL S FLUIDO-COAGULANT AL SÂÂNGELUINGELUIHOMEOSTAZIA HEMOSTAZEIHOMEOSTAZIA HEMOSTAZEI

MENMENŢŢINEREA FLUXULUI INEREA FLUXULUI SANGVIN NORMALSANGVIN NORMAL

OPRIREA SÂNGERĂRII

MECANISME HEMOSTATICE•HEMOSTAZA VASCULARĂ•HEMOSTAZA TROMBOCITARĂ•COAGULAREACOAGULAREA

MECANISME ANTITROMBOTICE•FIBRINOLIZA FIZIOLOGICĂ•ANTICOAGULANANTICOAGULANŢŢII II NATURALI (PC, PS, NATURALI (PC, PS, ATIII, TFPI)ATIII, TFPI)

Procesul de activare în cascadă a factorilor plasmatici ai coagulării, cu scopul final de formare a reţelei de fibrină care va consolida agregatele trombocitare din dopul hemostatic primar şi va realiza o hemostază eficientă

HEMOSTAZA SECUNDARĂ= COAGULAREA PROPRIU-ZISĂ

• proteine sintetizate sub formă inactivă de zimogen • vor fi activate printr-un proces de proteoliză limitată

FACTORII PLASMATICI AI COAGULĂRII

+

ZIMOGEN FACTOR ACTIVAT PEPTID DE CLIVARE

PROTEAZA ACTIVATOARE

ZONA ACTIVA ENZIMA

Factorii plasmatici ai coagularii

• Sintetizaţi în ficat dependent de vitamina K (II, VII, IX, X),

• sintetizati in ficat independent de vitamina K (I, V, VIII, XI, XII)

• originea şi în trombocite sau endoteliile vasculare (V, VIII, fibrinogen)

Alte elemente implicate in coagulare

• Prekalikreina • Kininogenul cu greutate moleculară mare

(HMWK) • Ionii de calciu • Fosfolipidele de membrană trombocitară • Factorul XIII stabilizator al fibrinei• Factorul tisular eliberat de endoteliile lezate.

ANII 60 – CASCADA CLASICA A COAGULARII

• CALEA EXTRINSECĂ • CALEA INTRINSECĂ• CALEA ALTERNATIVĂ• CALEA COMUNĂ • PROCESUL DE FIBRINOFORMARE

ETAPELE CLASICE ALE COAGULARII

• În anii `60 : CALEA INTRINSECĂ > CALEA EXTRISECĂ

• În anii `90 ca urmare a unor observaţii clinice sau a descoperirii unor proteine şi mecanisme noi CALEA EXTRINSECĂ > CALEA INTRINSECĂ

NOI CONCEPTE ÎN HEMOSTAZĂ

OBSERVAŢII CLINICE

Absenţa sindromului hemoragipar la pacienţii

cu deficit de factor XII,

Sindrom hemoraipar minor în deficitul de factor

XI,

Sindrom hemoragipar sever în deficitul de

factor VII

Activarea FXI de către TROMBINA generată prin fosta cale extrinsecă (alături de stimularea sa de către FXII).

FACTOR TISULAR+FVIIa

FACTOR DE CONTACT

FXIIaFXI

FXIaTROMBINA

• Descoperirea TFPI (tissue factor pathway inhibitor)• Etapele hemostazei (VASCULARĂ, TROMBOCITARĂ,

PLASMATICĂ şi chiar FIBRINOLIZA) nu sunt separate in vivo ci se desfăşoară simultan

• Se presupune existenţa unor RECEPTORI PENTRU FACTORII COAGULĂRII la nivelul suprafeţelor celulare (mai ales trombocitare)

NOI MODELE ALE COAGULĂRII Hoffman - trei faze succesive: Iniţierea prin factorul tisular/FVII, Amplificarea - trombina rezultată în

prima fază activează trombocitele şi FXIPropagarea - în care se formează mari

cantităţi de trombină la suprafaţa trombocitelor.

Faza de initiere

Faza de amplificare

Faza de propagare

Impactul noului concept in coagulare

Noile concepte ale coagulării - nouă abordare terapeutică a unor afecţiuni ale hemostazei.

În hemofilii – deficienţa FVIII sau FIX ► cantitate scăzută de factor Xa la suprafaţa trombocitelor ► cantitate scăzută de trombină Administrarea de doze mari de FVII poate suplini deficitul formării trombinei (independent de factorul tisular). Teorie pusă în practică - factor VII recombinat

Peste 50 de ani de studiu a mecanismelor hemostazei

In prezent – Discordanta intre hemostaza In vitro / in vivo

Discrepanta intre aspectele clinice (sangerare, tromboza)/ rezultatele testelor de screening de hemostaza

Noi modele de explicare a mecanismelor hemostazei si trombozei

Descoperirea de noi proteine (TFPI, TAFI) Descoperirea a noi mutatii genetice Noile clase de antitrombotice

Necesitatea de a explora in mod mai apropiat de in vivo a hemostazei

EXPLORAREA HEMOSTAZEI

EXPLORAREA HEMOSTAZEI VASCULARE• Timp de sangerare • Testul fragilitatii capilare• Dozarea markerilor de functie endoteliala (Endotelin,

VCAM, PECAM, factor von Willebrand…)EXPLORAREA HEMOSTAZEI TROMBOCITARE• Numaratoare de trombocite• Agregare, aderare trombocitara• PFA 100

PRINCIPIUL TESTELOR DE COAGULARE: recoltarea sângelui pe anticoagulant ► blocarea ionilor de calciu ► blocarea coagulării ► PLASMA

IN VITRO - se reia coagularea în plasmă aducând

CALCIU + FACTOR TISULAR/ CEFALINĂ/TROMBINĂ se măsoară timpul de apariţie al cheagului

Explorarea coagularii

Calea INTRINSECATimpul Howell - test globalTimpul de CEFALINA Timp de Tromboplastina Partial Activata (APTT) Timp de Tromboplastina Partiala (PTT) patologia caii intrinseci si comune(deficientele congenitale de XII, XI, X, IX, VIII, V, II,

hepatopatii, CID) monitorizarea heparinoterapiei (interval optim

terapeutic 1,5-2,5xmedia intervalului de normalitate)

Calea EXTRINSECA

TIMPUL DE PROTROMINA (Timpul Quick) • SCURTAREA PT – nu poate cuantifica starea de

hipercoagulabilitate (sarcina, calibrare nepotrivita)• PRELUNGIREA PT: patologia caii extrinseci: deficienta congenitala de

FVII, FX, FV, FII sau deficiente dobandite (suferinte hepatice sau CID)

monitorizarea terapiei anticoagulante cu antivitamine K

Standardizarea PT• ACTIVITATEA DE PROTROMBINA (AP) = raportarea

la o curba de calibrare realizata cu plasma normala

• INDICE DE PROTROMBINA (IP) – Ratia PT bolnav/ PT normal

• INR = (PT bolnav/ PT martor)isiscop profilactic INR = 2-3scop terapeutic INR = 2,5-3,5 -4

Monitorizarea tratamentului cu antivitamine K

• Variabilitate mare a răspunsului la terapia anticoagulanta• Efectul anticoagulant - depinde de o serie de factori:

conţinutul în vitamină K al dietei pacientului, consumul altor medicamente, afecţiunile ficatului, afecţiuni tub digestivvârstnic

• Alegerea dozei şi monitorizarea efectului sunt esenţiale pentru un răspuns optim

Este necesară o dietă cu un conţinut CONSTANT de VITAMINA K

SE evită schimbările în aportul de:- vegetale verzi (spanac, mazare, broccoli), roşii- cereale - ceai verde- !suplimente nutritive naturiste

Interacţiuni alimentare

Interactiunile medicamentoase cu tratamentul cumarinic NU sunt intotdeauna predictibile.

Se repeta INR-ul la 5-7 zile dupa cresterea, scaderea sau schimbarea ORICARUI medicament la un pacient cu tratament antitrombotic antivitamina K.

Interactiunile medicamentoase

Antibiotice:- Ciprofloxacin- Eritromicina- Biseptol- Metronidazol- Unele

Cefalosporine

ParacetamolAspirina peste 100mgAINS

Altele:- steroizi

anabolizanti- clofibrate- disulfiram- lovastatin- fenitoin- tamoxifen- tiroxina- vit E in doze mari

Medicamente care alungesc PT-ul (INR-ul mai mare)

Antiaritmice:- Amiodarona- Chinidina

Antiacide:- Cimetidina- Omeprazol

Antibiotice:- penicilina- rifampicina- griseofulvinMedic. psihiatrice: - barbiturice- carbamazepina- haloperidol

Altele:- alcool- antihistaminice- contraceptive orale- spironolactona- sucralfat- Statinele şi alte

hipolipemiante- Vit C in doze mari

Medicamente care scurteaza PT-ul(INR-ul mai mic)

Conditiile metabolice care influenteaza timpul de protrombina sunt:

• timp de protrombina mai lung la pacientii cu hipertiroidism, febra mare, pacienţii internaâi

• timp de protrombina mai scurt la pacientii cu hipotiroidism

Interactiuni metabolice

Timp de protrombina mai LUNG la pacientii cu:– insuficienta cardiaca cronica, – icter, – hepatita, insuficienta hepatica, – diaree, – cancer metastatic, – boli ale tesutului conjunctiv

Interactiuni cu alte afectiuni

ALTE TESTE

• Timpul de TROMBINA si Timpul de REPTILAZA – Calea COMUNA

• Dozarea factorilor plasmatici ai coagularii– Metode coagulometrice– Metode cromogenice– Metode imunologice

TESTE DE HIPERCOAGULABILITATE

• TESTUL MONOMERILOR DE FIBRINA

• TESTUL DE ACTIVARE REZIDUALA IN SER – TARS

• DOZAREA PEPTIDELOR DE CLIVARE F1+2,

FIBRINOPEPTIDUL A, B, PCP

• DETERMINAREA COMPLEXELOR TAT

In ultimii ani – interes tot mai mare pentru TESTELE de EXPLORARE GLOBALA a hemostazei

Testele vechi globale:

• Testul de generare a trombinei(TGT)• Tromboelastografia

Trombofiliile şi complicaţiile trombotice

AfecAfecţiuni care duc la creşterea ţiuni care duc la creşterea predispoziţipredispoziţieei la trombozăi la tromboză

Dezechilibre complexe ale hemostazei:Dezechilibre complexe ale hemostazei:

Implică Implică HipercoagulabilitateaHipercoagulabilitatea (creşterea concentraţiei (creşterea concentraţiei

factorilor coagulării)factorilor coagulării)

Tulburări ale mecanismelor anticoagulante fiziologice Tulburări ale mecanismelor anticoagulante fiziologice

(PC,PS,ATIII(PC,PS,ATIII, TFPI, TFPI))

FibrinolizFibrinoliză inhibatăă inhibată

Status protromboticStatus protrombotic congenital / dobanditcongenital / dobandit

TROMBOFILIILETROMBOFILIILE

MECANISMELE ANTICOAGULANTE FIZIOLOGICE• = mecanisme biochimice complexe care alaturi de

fibrinoliza fiziologica previn obstruarea trombotica a vaselor

• unul din capetele echilibrului fluido-coagulant a sangelui sau homeostaziei hemostazei

ANTITROMBINELE Antitrombina I = fibrina, Antitrombina II = alfa2macroglobulina Antitrombina III

COFACTORUL II AL HEPARINEI

TFPI (TISSUE FACTOR PATWAY INHIBITOR)

SISTEMULPROTEINEI C AL COAGULARII PROTEINA C PROTEINA S TROMBOMODULINUL

ANTITROMBINA III• Alfa2 glicoproteina sintetizata la nivelul ficatului

si in celula endoteliala• Structura – 2 situsuri active Unul pentru trombina sau factorii coagularii Altul pentru heparina sau heparinoizi ce îi

potenţează funcţiaHEPARINA

TROMBINAFX,FXI,FXII,FIX

ATIII

SISTEMUL PROTEINEI C• Proteina C- sintetizată sub formă inactivă la

nivelul ficatului, dependent de vitamina k, • activată sub acţiunea trombinei legată la

Trombomodulin- al doilea element al acestui mecanism - la suprafaţa celulei endoteliale.

• proteina c activată intră în complex cu cofactorul său = Proteina S, cu ionii de calciu şi fosfolipidele de membrană trombocitară

MECANISMUL DE ACTIUNE AL SISTEMULUI PROTEINEI C

• Inactiveaza factorii Va şi VIIIa ai coagulării,

• actiune profibrinolitica prin stimularea sintezei de t-

PA la nivelul endoteliilor vasculare

• inhibarea tot la acest nivel a sintezei de PAI.

FICAT

PROTEINA C

TROMBOMODULIN

TROMBINA

PROTEINA C ACTIVATA

PCP

PROTEINA SCA2+, PL

Va

VIIIa

+ t-PA

- PAI

Trombofilii congenitale

• Deficienţa Antitrombinei III – Egeberg, 1965

• Deficienţa Proteinei C – Griffin, 1981

• Deficienţa Proteinei S – 1984

!! Risc crescut pentru tromboză

!! Incidenţă foarte scăzută - DeficienDeficienţeleţele AIIIAIII, , PCPC,, PSPS (împreună)(împreună)

• 5%5% dindin VTE recurente VTE recurente

• < < 1%1% îîn populan populaţia ţia generalgeneralăă

Rezistenţa la proteina C activată

• 1993 - DAHLBACK – descrie la unii pacienţi cu TVP

recurente un fenomen de laborator – absenţa

prelungirii APTT după stimularea proteinei C a

coagulării

• 1994 – BERTINA identifică o mutaţie genetică la nivelul

FV (G1691AG1691A - - Arg506Gln) Arg506Gln) – este definită ANOMALIA

LEIDEN

IncidenIncidenţa ţa FFV LeidenV Leiden

• Cea mai frecventă trombofilie congenitalăCea mai frecventă trombofilie congenitală• Heterozigotii -- 25 – 60% 25 – 60% dindin VTE recurente VTE recurente

7-15%7-15% îîn populan populaţia ţia generalgeneralăă**

Risc moderat pentru trombozRisc moderat pentru trombozăă

Foarte frecvent asimptomaticăFoarte frecvent asimptomatică• HHomozigoţiomozigoţii i -- incidenta incidenta 0,1 – 0,3%0,1 – 0,3%, risc crescut de risc crescut de

trombozatromboza• Frecvent asociată cu alte trombofiliiFrecvent asociată cu alte trombofilii

**Ridker Ridker ((SUASUA), ), Gerhardt Gerhardt ((GermaniaGermania), ), Lindquist Lindquist ((SuediaSuedia))

Alte mutaţii ale factorului V care duc la APCR

FFV V HHR2R2 A4070GA4070G - - His1299ArgHis1299Arg

FV KuwaitFV Kuwait A3935GA3935G - - His1254ArgHis1254Arg

FV CambridgeFV Cambridge G1091C - G1091C - Arg306ThrArg306Thr

FV Hong Kong FV Hong Kong A1090G - Arg306GlyA1090G - Arg306Gly

FV Liverpool FV Liverpool T1250C - Ile359Thr T1250C - Ile359Thr

MutaMutaţţiile factorului II iile factorului II (protrombina)(protrombina)

• 1996 Poort et al. descriu o mutaţie în regiunea 31996 Poort et al. descriu o mutaţie în regiunea 3’’-UT -UT

a genei a genei FII FII – mutaţia G20210A– mutaţia G20210A

• Nivel plasmatic crescut al protrombineiNivel plasmatic crescut al protrombinei

• Incidenţa – Incidenţa – heterozigotii heterozigotii 66%% îîn populan populaţia ţia generalgeneralăă

• Homozigotia – extrem de raraHomozigotia – extrem de rara

• Responsabilă de Responsabilă de 10 %10 % dindin VTE VTE

• Mutaţii Mutaţii nou descoperite: A20207C, C20209T, nou descoperite: A20207C, C20209T,

A20218G, T20219T, C20221TA20218G, T20219T, C20221T

Hiperhomocisteinemia

• Asociată cu riscul cardiovascular încă din anii 60’• 2000 – se descriu 2 mutaţii ale metilentetrahidrofolat

reductazei (MTHFR) - C677T şi A1298C – o enzimă din metabolismul proteinelor

• Consecinţa – hiperhomocisteinemie – predispoziţie la tromboză prin mecanisme incomplet elucidate (mai ales agresiuni vasculare)

• Peste 50% din populaţia generală are una dintre cele două mutaţii în stare heterozigotă fără a reprezenta un risc real

• Dubla heterozigoţie sau homozigoţia C677T - 10 – 15%

TrombofiliiTrombofilii rare: rare:

Creşterea familială a PAI1 (4G/5G) 675/ G844A

FXIII Val34LeuCreşterea nivelului factorului

VIII (> 150 UI/dL)DisfibrinogenemiileDeficienţa de cofactor II al

heparinei Deficienţa de trombomodulin

Anomaliile plasminogenului: cantitativ sau calitativ

Scăderea tPA congenitală, Mutatia C64T a genei FXII Anomalii ale factorului VIIDeficitul TFPIMutatiile ZPI (Z Protein

Inhibitor) cu deficienta acestuia

TROMBOFILII DOBTROMBOFILII DOBÂÂNDITENDITE

Sindromul antifosfolipidicSindromul antifosfolipidic

Lupus anticoagulantLupus anticoagulant

Anticorpi anticardiolipiniciAnticorpi anticardiolipinici IgG/IgM IgG/IgM

Anticorpi antibeta2 GPIAnticorpi antibeta2 GPI IgG/IgM IgG/IgM• HiperhomocisteinemiaHiperhomocisteinemia dobândită dobândită (deficienţa

acidului folic, a vitaminelor B6, B12)

SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC

Sindromul antifosfolipidic = sindrom Hughes • boala autoimuna caracterizata prin dezvoltarea in

organism a mai multor tipuri de anticorpi indreptati impotriva structurilor fosfolipidice

• o predispoziţie crescuta la:- tromboze arteriale sau venoase, - avorturi spontane recurente şi

• 10% din totalul cazurilor de tromboze recurente.

MANIFESTARI CLINICEMANIFESTARI TROMBOTICE ARTERIALE SAU VENOASE

– tromboze venoase profunde – trombozele arteriale – manifestari trombotice atat venoase cat si arteriale la

acelasi pacient.– doua caracteristici ale manifestarilor trombotice : sunt

recurente si respecta acelasi tip de vas. SINDROMUL HEMORAGIPAR este necaracteristic bolii -

trombocitopenia

ALTE MANIFESTARI– manifestări neurologice – AIT, infarcte

cerebrale multiple, accidente cerbero-vasculare, neuropatii periferice, migrene, miastenia gravis

– manifestări cutanate – livido reticularis, acrocianoza, necroze periferice, gangrene, ulceraţii

– anemie hemolitica, leucopenie– alte manifestari obstetricale (preeclamsie,

dezvoltare fetala incetinita, infertilitate)– “sindrom antifosfolipidic catastrofal”

Criterii paraclinice• Lupus anticoagulant pozitiv (conform ghidului SSC al

ISTH din 1995) de cel puţin 2 ori la distanţă de 12 săptămâni !!! Nu poate fi lucrat în timpul sarcinii

• Anticorpi anticardiolipinici IgG şi/sau IgM pozitivi în ser sau plasmă, în titru moderat sau mare de cel puţin 2 ori la distanţă de 12 săptămâni,

• Anticorpi anti beta2 GPI IgG şi/sau IgM pozitivi în ser sau plasmă, în titru > 99th percentile de cel puţin 2 ori la distanţă de 12 săptămâni

CRITERIILE SAPPORO DE DIAGNOSTIC A SAFL 1998

• Prezenta simultana a criteriilor clinice si paraclinice• Criterii clinice:

– Unul sau mai multe episoade de tromboza venoasa sau arteriala – Min. 1 sarcina pierduta cu morfologie fetala normala dupa sapt. 10-a– Min. 1 nastere prematura (inainte de saptamana 34-a) cu morfologie

neonatala normala– Min. trei avorturi spontane consecutive neexplicate inainte de sapt. 10-a

• Criteii paraclinice:

– LA pozitiv sau– Titru moderat sau mare a anticorpilor IgG sau IgM anti beta2GPI

dependenti de aCL (dar nu cresterea titrului aCL care poate fi tranzitorie in infectii sau indusa medicamentos)

INCIDENTA DIFERITELOR TROMBOFILIICONGENITALE

POPULATIAGENERALA

TVP RECURENTE

Factor V Leiden 7-15% 25-60%

MTHFR C677T,A1298C

10-15% -

FII G20210A 6% 10%

PAI1 homozigot 5-11%

SAFL 1-5% 10%

PC, PS, ATIII <1% 5%

TROMBOFILII • Risc crescut tromboza

» FV LEIDEN HOMOZIGOT, FII G200210A HOMOZIGOT

» DEFICIENTELE PC, PS, ATIII

» SINDROMUL ANTIFOSFOLIPIDIC

• Risc mediu de tromboza

FV LEIDEN HETEROZIGOT, FII G20210A HETEROZIGOT

• Risc mic de tromboza

MTHFR C677T HOMOZIGOT,MTHFR C677T + A1298C (DUBLU HETEROZIGOT), PAI1 4G/4G

Factorii de risc tromboticContraceptivele orale şi Contraceptivele orale şi

terapia cu estrogeniterapia cu estrogeniSarcinaSarcinaIntervenţiile Intervenţiile

chirurgicale majore (mai chirurgicale majore (mai ales cele ortopedice)ales cele ortopedice)

Traumatismele majoreTraumatismele majoreImobilizarea prelungita Imobilizarea prelungita

(mai ales cele gipsate)(mai ales cele gipsate)

Neoplaziile (mai ales în Neoplaziile (mai ales în stadiu de metastază)stadiu de metastază)

DZ, ateroscleroDZ, aterosclerozaza, HTA , HTA ObeObezzititateaatea şi tulburărileşi tulburările

metabolismmetabolismului lipidicului lipidicFumatulFumatulZborurile peste Zborurile peste 44 ore orePoluareaPoluarea

STATUSUL PROTROMBOTIC DOBANDIT

• Trombocitopenia/tromboza indusa de heparina• Sarcina• Anticoncepţionalele orale, terapia estrogenica• Statusul postoperator, imobilizarea• Fumatul• Vârsta înaintata• Zborul > 4h• Poluarea

STATUSUL PROTROMBOTIC DOBANDIT

• Ateroscleroza, unele vasculite• Diabetul zaharat, HTA• Neoplazii• Obezitatea, hiperlipemia, hipertrigliceridemie• Preeclamsia, eclamsia• Sindroame mieloproliferative cronice• PTT, CID

Manifestări cManifestări cliniclinicee ale ale trotrombomboffiliilieieiAsimptomatică

Tromboembolism venoustromboze venoase profunde, tromboflebitetromboembolism pulmonartromboze ale sinusurilor cerebrale

Tromboze arteriale (AVC ischemice, AIT, IMA)Complicaţii obstetricale

Complicaţii ale trombofiliilor în sarcină

MATERNE • TVP în timpul sarcinii sau

postpartum• Avort spontan• Oprirea în evoluţie a

sarcinii• Decolare placentară• Eclampsie, preeclampsie

FETALE• Restricţie de creştere

fetală intrauterină (IUGR)

• Greutate mică la naştere• Moarte fetală

intrauterină• Naştere prematură

Particularităţi al Hemostazei în sarcina normală

• Sarcina normală şi lăuzia Sarcina normală şi lăuzia = = status protromboticstatus protrombotic

• Modificările hemostazei din timpul sarcinii Modificările hemostazei din timpul sarcinii = = pregătirea pregătirea

organismului pentru evitarea complicaţiilor hemoragipare organismului pentru evitarea complicaţiilor hemoragipare

de la naşterede la naştere

• Modificările revin la normal în 4-6 săpt. post-partumModificările revin la normal în 4-6 săpt. post-partum

• IIncidenncidenţaţa TTVVPP în sarcină este deîn sarcină este de 1/1000 1/1000 naşterinaşteri ( (de 6 ori de 6 ori

mai mare faţă de populaţia mai mare faţă de populaţia generalgeneralăă fem feminină fertilăinină fertilă))

Modificări ale mecanismelor anticoagulante Modificări ale mecanismelor anticoagulante naturalenaturale in sarcina in sarcina• NivelulNivelul ATIIIATIII – – rămâne neschimbat de-a lungul rămâne neschimbat de-a lungul

sarciniisarcinii• CCofactorofactorulul II II al al HeparinHeparineiei – – creştecreşte în sarcinăîn sarcină• TrombomodulinTrombomodulinulul –cre –creştşte e îîn n sarcinăsarcină• Protein CProtein C – r – răămmâânnee constant constantăă sausau cre creştşte e • ProteinProteinaa S S totaltotalăă şişi liberă liberă –– scad scad îîn n sarcina sarcina

normalnormalăă şi pot rămâne scăzute cel puţin 2 luni şi pot rămâne scăzute cel puţin 2 luni postpartumpostpartum

Rezistenţă dobândită la proteina C activată

• Raportată în peste 50% din sarcinile normaleRaportată în peste 50% din sarcinile normale

• MecanismMecanismee::

Creşterea nivelelor plasmatice ale FVIII şi FVCreşterea nivelelor plasmatice ale FVIII şi FV

Scăderea nivelului PSScăderea nivelului PS

Mai ales în trimestreleMai ales în trimestrele 2 2 şşi 3i 3 se observă o scădere a se observă o scădere a

raţiei ACPR ăn special la testul clasic raţiei ACPR ăn special la testul clasic

FFactoractori care i care cresc riscul acestor complicaţii în cresc riscul acestor complicaţii în sarcinăsarcină

• Vârsta mameiVârsta mamei• Greutatea mameiGreutatea mamei• Numărul sarcinilor (multiparitatea)Numărul sarcinilor (multiparitatea)• Alte boli asociateAlte boli asociate• Prezenta altor factori de risc tromboticPrezenta altor factori de risc trombotic • Naşterea cezarianăNaşterea cezariană

Infertilitate - FIV

• Inferilitatea – cauza a unei trombofilii

• Indicatia de explorare a trombofiliilor mai ales in pregatirea procedurilor de inseminare/ FIV

• Procedura de fertilizare artificiala – stimulare agresiva hormonala – risc tromboza

• Indicatie de profilaxie antitrombotica indiferent de prezenta sau nu a unei trombofilii

• Protocoale discutabile

STRATEGIA EXPLORARII TROMBOFILIILOR

• In trombozele venoase profunde aparute sub 50 ani• In trombozele venoase recurente la orice varsta• In AVC ischemice sub 50 ani• In avorturile spontane recurente (mai mult de doua)

in trimestrul I de sarcina sau chiar si dupa o sarcina oprita in evolutie in trimestrele II si III

• La rudele pacientilor diagnosticati cu trombofilie (chiar in absenta trombozei)

• Antecedente de TVP în sarcini anterioare sau Antecedente de TVP în sarcini anterioare sau postpartumpostpartum

• Naşteri premature anterioare datorate Naşteri premature anterioare datorate preeclamprieipreeclampriei (<34 (<34 săptămânisăptămâni))

• Restricţie de creştere fetală intrauterină Restricţie de creştere fetală intrauterină • Alterări ale circulaţiei placentare (fluxuri Alterări ale circulaţiei placentare (fluxuri

crescute în arterele uterine, necroze placentare)crescute în arterele uterine, necroze placentare)

Legat de sarcină

LABORATOR MEDCENTER – DEPARTAMENT HEMOSTAZA

Diagnosticul si managementul patologiei hemostazei

• Evaluarea pacienţilor în vederea unei explorari corecte a hemostazei si interpretarea rezultatelor

• Teste de explorare a sindroamelor hemoragipare

• Teste pentru diagnosticul trombofiliilor

• Teste de monitorizare a tratamentelor antitrombotice

• Monitorizarea gravidelor cu trombofilie

Diagnosticul trombofiliilor

• Testul de rezistenta la

proteina C activata (APCR V)

• Dozarea Proteinei C

• Dozarea Proteinei S

• Dozarea Antitrombinei III

• Factorul V Leiden

• Factorul II G20210A

• MTHFR C677T

• MTHFR A1298C

• Polimorfism PAI1 4G/5G

• FXIII Val34Leu

Diagnosticul Sindromului

antifosfolipidic (SAFL)

• Anticoagulantul lupic

• Anticorpi anticardiolipinici

IgG si IgM

• Anticorpi anti beta2

Glicoproteina I IgG si IgM

Diagnosticul trombozei

• D-Dimeri – metoda

cantitativa

Monitorizarea tratamentelor

anticoagulante

• PT, INR

• APTT

• Heparinemie