7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
1/57
Prezentat de:Liviu Grib,
doctor habilitat,profesor universitar
DISLIPIDEMIILE.
ATEROSCLEROZA.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
2/57
INTRODUCERE Dislipidemiile sunt printre cei mai frecveni i
poteni factori de risc cardiovascular dovedii,n general modificabili prin tratamentfarmacologic i/sau schimbarea stilului de
via. Depunerea de lipide modificate la nivelul
intimei arteriale deine rolul central npatogeneza aterosclerozei
Corecia terapeutic a dislipidemiilor are unrol critic n prevenia evenimentelor ischemicecardiace, cerebrale sau periferice.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
3/57
DEFINIIE I TERMINOLOGIE Termenul hiperlipidemie", utilizat n trecut a fost
treptat nlocuit cu termenul dedislipidemie/dislipoproteine-mie
Acest termen reprezint mai bine spectrul tulburrilorfraciunilor lipoproteice inclusiv: creterea diverselor fraciuni reducerea diverselor fraciuni fr modificarea nivelului plasmatic de colesterol total
Termenul comun dedislipidemie mixt (combinat/'
se refer la prezena mai multor anomalii alefraciunilor lipidice asociate i, n general, este utilizatpentru desemnarea nivelurilor crescute de trigliceride(TG) i de LDL-C, frecvent nsoite i de HDL-C redus
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
4/57
METABOLISMUL I TRANSPORTULLIPOPROTEINELOR
Colesterolul este o substan lipidic prezent nstructura membranelor celulare i este precursor deacizi biliari i hormoni sterolici.
n plasm, colesterolul i TG, fiind moleculehidrofobe, circul legate de apoproteine sub formalipoproteinelor circulante.
Exist trei clase majore de lipoproteine serice: LDL (low density lipoproteins), HDL (high density lipoproteins)
VLDL {yery low density lipoproteins). Exist n plus IDL {intermediate density lipoprotein),
care este ns practic inclus n dozarea LDL.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
5/57
METABOLISMUL I TRANSPORTULLIPOPROTEINELOR
Odat realizat absorbia intestinal subforma chilomicronilor, colesterolul i TG intrn circulaia sistemic pe cale limfatic (prinintermediul ductului toracic), undechilomicronii sunt hidrolizai de lipoprotein-lipaze.
Particulele rezultante sunt preluate dereceptorii hepatici i metabolizai de ficat, cugenerarea VLDL.
Rolul metabolic i potenialul aterogen allipoproteinelor difer n funcie de densitatea,dimensiunea i structura particulelor:
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
6/57
LDL Principala form de transport a colesteroluluin plasm (60-70% din colesterolul total
plasmatic LDL conine un singur tip de apoprotein (apo
B-100). LDL-C este aterogen i proporional corelat curiscul evenimentelor cardiovasculare,
independent de nivelul colesterolului total. Particulele de LDL funcioneaz ca vehicul al
colesterolului de la nivel hepatic la nivelul
peretelui arterial, traverseaz barieraendotelial i sunt nglobate de ctremacrofagele intimei (celulele spumoase").
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
7/57
HDL
20-30% din colesterolul total are proprieti anti-aterogene, protejnd sistemul arterial
mpotriva injuriei aterogene. Nivelurile crescute de HDL sunt invers corelate cu riscul
de boal cardiovascular, fiind astfel considerate unfactori de risc negativ", protector.
HDL conine dou tipuri majore de apoproteine (apo A-Ii apo A-II).
HDL extrage colesterolul celular n exces i l transportnapoi la ficat pentru a fi eliminat pe cale intestinal Transformarea HDL ntr-o molecul ncrcat lipidic este
mediat de LCAT (lecitin-colesterol aciltransferaz)
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
8/57
VLDL lipoprotine bogate n TG, dar i precursori le
LDL-C conin circa 10-15% din colesterolul total Lipoproteinele din componena VLDL sunt de
mai multe tipuri (apo B-100, apo CI, apo CIl, apoCIII i apo E).
TG din chilomicroni i speciile mari de VLDL nusunt aterogene
Cu toate acestea, particulele degradate de VLDLi chilomicroni au un coninut relativ crescut deesteri de colesterol, avnd potenial aterogen.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
9/57
Non HDL Deoarece particulele degradate de VLDL conin
colesterol i sunt aterogene, combinaia lor cu LDLcrete puterea predictiv pentru riscul cardiovascularal LDL singur atunci cnd TG sunt crescute (200-500mg/dL).
Non HDL-C reprezint deci suma dintre LDL i VLDL,i secalculeaz de rutin prin diferena ntrecolesterolul total i HDL.
atunci cnd TG sunt crescute i o fraciune
semnificativ de non HDL este coninut n VLDL,LDL nu mai reprezint singurul agent aterogen i nonHDL devine o int secundar important pentruterapie
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
10/57
Apolipoproteinele In prezent, se consider c dozarea apoproteinelor reprezint oalternativ practic i sigur fa de determinarea fraciunilor
lipidice, fiind markeri cu valoare predictiv similar sau superioarfa de cea a LDL.
Apo B-100 apolipoproteina major din LDL, VLDL, i IDL, reflectcantitatea de particule aterogene din plasm
Apo AI estimeaz concentraia de HDL-C plasmatic. Apo B, Apo AI i raportul lor Apo B/Apo AI sunt n mod special utile
la pacienii cu sindrom metabolic sau diabet zaharat, cu niveluricrescute de particule LDL mici i dense.
LipoproteinaA [Lp(a)]. Lp(a) a fost identificat drept un alt marker
cu valoare predictiv pentru riscul cardiovascular. Dozarea sa poatefi util n anumite cazuri ce asociaz afectare aterosclerotic nabsena factorilor de risc tradiionali (LDL-C) i istoric familial deboal cardiac ischemic prematur.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
11/57
DISLIPIDEMILE
TIPURI, CLASIFICRI
1.idiopatice (far cauz aparent)
2.secundare
Dieta
Aport caloric crescut, obezitate
Consum excesiv de lipide saturate icarbohidrati
Aport crescut de alcool
Medicamente
Diuretice
Betablocante
Contraceptive orale, terapia de substituiehormonal
Glucocorticoizi
Derivai de acid retinoic
Ciclosporina
Medicaia antiretroviral (inhibitorii proteazei
HIV)
Diabet zaharat
Hipotiroidism Hepatopatii
Boli hepatice cronice
Ciroza biliar primitiv
Icterul obstructiv
Pancreatita
Nefropatii
Sindromul nefrotic
Insuficiena renal
Gamapatii monoclonale
Dislipidemiile pot fi clasificate n funcie de mecanismele patogenice implicate n
dou categorii principale:
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
12/57
DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICRI
Din punctul de vedere al existenei determinismuluigenetic n apariia anomaliilor lipidogramei,dislipidemiile sunt:
familiale (primare)
clasificarea de Fredrickson, Lees i Levy Chilomicroni - tipul I Beta lipoproteine (LDL) - tipul IIa Beta (LDL) i pre-beta (VLDL) lipoproteine - tipul IIb Boala beta extins (broad beta" disease) - tipul III Pre-beta lipoproteine (VLDL) - tipul IV Chilomicroni i VLDL - tipul V
dobndite (far transmitere ereditar documentat).
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
13/57
DISLIPIDEMIL TIPURI,
CLASIFICRI
O alt clasificare simpl utilizat frecvent n practicmparte dislipidemiile n:
hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie
dislipidemie combinat (mixt).
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
14/57
DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICRI
Colesterol total (mg/DL)
240
Tinta
Crescut marginal
Crescut
LDL (mg/dL)
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
15/57
MECANISME IMPLICATE IN
ATEROGENEZ
LDL i exercit efectele pro-aterogene acionnd lamai multe nivele, de la stadiile precoce ale leziunilorvasculare la vrste tinere (striurile lipidice), lagenerarea plcii de aterom mature i favorizareainstabilitii acesteia.
De aceea, interveniile terapeutice menite s reducnivelul LDL-C au efecte duale:
pe termen lung reduc ncrctura aterosclerotic" iprogresia (sau chiar pot determina regresia) leziunilor pe termen scurt contribuie la stabilizarea plcilor, cu
diminuarea complicaiilor ischemice acute
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
16/57
DIAGNOSTIC examenul fizic atent al pacientului poate aduce elementesugestive pentru prezena dislipidemiei, Prezena arcului corneean la inspecia globilor oculari i a
xantoamelor la examinarea tegumentului supraiacenttendoanelor extensorilor (tendonul lui Achile, articulaiilemetacarpofalagiene etc.) sunt frecvente mai ales lapacienii cu hipercolesterolemie familial, fiind corelate cunivelul LDL-C i prezena bolii cardiace ischemice.
Xantelasma apare ca urmare a depozitelor lipidiceintracelulare la nivelul tegumentului periorbital i pare sfie indus de hipertrigliceridemie i de deficitul relativ de
HDL-C. Prezena xantelasmei este un marker puternic dedislipidemie i, frecvent, de istoric familial de boalcardiovascular, impunnd astfel un examen riguros allipidogramei serice.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
17/57
DIAGNOSTIC Evaluarea corect a statusului lipidic se realizeaz prin recoltarea de probe
de snge dup minim 10-12 ore de la ultima mas preferabil n absena consumului de alcool n ultimele 24-48 ore. Dozarea se face sub forma unui profil lipidic complet, care include minim
colesterolul total, TG si HDL. LDL-C poate fi i calculat pe baza formulei Friedewald:
LDL-C mg/dL = Colesterol totalHDLTG. Non HDLse calculeaz prin formula:
Non HDL-C mg/ dL = Colesterol total - HDL-C. se pot evalua n plus nivelurile de Apo B i Apo AI, avantajul fiind c se pot
doza i postprandial.
n afara profilului lipidic, dozrile sangvine pot include: glicemia i HbAlc, CK, transaminaze, creatinina, TSH
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
18/57
TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR
O abordare terapeutic corect i complet apacientului dislipidemic trebuie s vizeze simultanurmtoarele componente:
modificarea stilului de via dieta identificarea i tratarea cauzelor secundare tratament farmacologie hipolipemiant(dupa caz).
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
19/57
MODIFICAREA STILULUI DE VIA
Vizeaz multiple elemente al cror control s-adovedit a aduce beneficii nu numai n coreciadislipidemiei, dar i n reducerea risculuicardiovascular, fiind o etap esenial n strategiilede prevenie primar i secundar.
Msurile pot fi concentrate n cteva direciiprimordiale: renunarea la fumat,
efortul f izic izoton ic regu lat,
controlul greutii corporale,
elim inarea excesului ponderal.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
20/57
Regimul dietetic
Modificrile consecvente ale regimului dietetic sunt critice pentruobinerea unui rspuns terapeutic optim i trebuie recomandatetuturor cazurilor de dislipidemie.
n cazul dislipidemiilor uoare la pacienii cu risc redus dieta poatefi suficient ca unic msur terapeutic
Trei principii generale ale dietoterapiei:1. restricionarea aportului caloric (pentru controlul greutiicorporale);
2. creterea aportului de fibre solubile din fructe, legume i cerealeintegrale, de acizi grai polinesaturai i fitosteroli;
3. limitarea aportului de carbohidrai i de grsimi saturate.
Dieta recomandat de ghidul NCEP-ATP III include: un aport proteic de 15-20% din coninutul caloric zilnic, grsimi 35% (numai 7% saturate, < 300 mg/zi aport de colesterol)
restul carbohidrai.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
21/57
TRATAMENTUL
HIPERCOLESTEROLEMIEI
Statinele Prim linie de tratament al dislipidemiilor Mecanism de aciune. Statinele reprezint inhibitori
competitivi poteni ai HMG-CoA (3-hidroxi-3-
metilglutaril coenzima A) reductazei, etapa limitatoarede sintez a colesterolului. Reducereaconinutului intracelular de colesterol
induce expresia receptorilor pentru la nivelulhepatocitelor.
Rezult astfel o reducere a nivelurilor lipoproteinelorplasmatice, prin stimularea captrii la nivel hepatic aLDL-C circulant.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
22/57
StatineleEfecte:
reduc incidena bolii cardiace ischemice cu 21-42%,avnd un rol major n prevenia primar i secundar.
ncetinesc ritmul de progresie al leziunilor aterosclerotice,
iar tratamentul intensiv cu anumite preparate induce chiarregresia aterosclerozei coronariene.
au multiple efecte pleiotrope prin care scad risculcardiovascular independent de reducerea LDL:
efecte antitrombotice, antiinflamatorii, antioxidante, de stabilizare a plcilor aterosclerotice de ameliorare a disfunciei endoteliale.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
23/57
Statinele
Precauii: vrstnici, femei, insuficien renal, boli hepatice cronice i abuz de alcool,
medicamente asociate, hipotiroidism
Reacii adverse Creterea asimptomatic tranzitorie a transaminazelor hepatice. Hepatotoxicitatea
Afectarea muchilor scheletici: Mialgii, Miozita Cefalee (pn la 10%o din pacieni) Tulburri gastro-intestinale: greaa, dispepsie, flatulen, diaree
sau constipaie, rar pancreatit.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
24/57
Rinile sechestratoare de acizi biliari Colestiramina i colestipolul Legndu-se de acizii biliari, previn absorbia acestora din
ileonul terminal i trecerea n circuitul entero-hepatic, iastfel ficatul va utiliza preponderent depozitele proprii decolesterol pentru sintez.
Colestiramina are un efect cert de reducere aevenimentelor cardiovasculare, ns compliana latratament este afectat de incidena mare a reaciiloradverse gastro-intestinale (constipaie, flatulen, grea)chiar la doze mici.
Colesevalam, un nou preparat sintetic sechestrator deacizi biliari, are beneficii multiple: reduce LDL crete HDL cu pn la 10%, scade glicemia la diabetici
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
25/57
Inhibitorii absorbiei de colesterol Ezetimibe inhib absorbia intestinal a colesterolului
provenit din diet i bil, far s afecteze negativabsorbia nutrienilor liposolubili.
Poate fi administrat n monoterapie (la pacienii
neresponsivi la diet) sau n combinaie cu o statin,indiferent de momentul zilei sau legtura cu alimentaia. Indicaiile principale ale asocierii ezetimibe la statin
sunt: imposibilitatea atingerii intei LDL-C sub monoterapia cu
statin; apariia de complicaii legate de administrarea dozelor
maxime de statin, ca prim linie de tratament, la pacienii cu contraindicaii sau
intoleran la statin.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
26/57
Plasmafereza Este metoda cea mai eficient de reducere rapid
a nivelurilor de colesterol, ns este: consumatoare de timp, invaziv (presupune circulaie extracorporeal) realizabila doar n centre specializate.
Este rezervat n principiu cazurilor dehiperlipidemie sever familial, cu rspunsinsuficient la tratamentul medical.
TRATAMENTUL
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
27/57
TRATAMENTUL
HIPERTRIGLICERIDEMIEI
Fibraii: agenii terapeutici cu eficiena cea mai mare n scderea
TG serice (cu 20-50%, proporional cu nivelul de baz alacestora).
n plus, fibraii cresc nivelul HDL (cu pn la 25%) i,
ntr-o mai mic msur, reduc nivelurile i crescdimensiunile particulelor de LDL.Mecanism de aciune.
agoniti ai receptoruluiPPAR acionnd prin intermediulunor factori de transcripie ce regleaz diverse etape ale
metabolismului lipidic. reduc secreia de VLDL-C i de apo-CIII cresc activitatea lipoprotein-lipazei.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
28/57
FibraiiEfecte
reducere a incidenei infarctului miocardic non-fatal reducerea concomitent a:
fosfolipazei A2 a LDL oxidat a acizilor grai neesterificai
efecte antiinflamatoriiReacii adverse
tulburri gastrointestinale (dureri abdominale, balonare), erupii cutanate, miopatie i rar rabdomioliz creterea transaminazelor hepatice, creterea creatininei serice creterea incidenei litiazei biliare predispoziie crescut pentru tromboz interaciuni medicamentoase cu warfarina(poteneaz aciunea warfarinei)
Alt i i t ti d d
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
29/57
Alte opiuni terapeutice de reducerea trigliceridelor
Acidul nicotinic
produce efecte benefice asupra tuturor fraciunilor lipidice, predominantasupra TG (reducere cu 20-50%), dar i asupra LDL (reducere cu 10-15%)i HDL (cretere cu 15-35%).
reduce mortalitatea frecvena crescut a reaciilor adverse cutanate {flushing pn la 90% din
pacieni la doza de 2 g/zi n studii observaionale)Acizii grai omega 3. acidul eicosa-pentaenoic, EPA; acidul docosahexaenoic, DHA coninui n uleiul de pete
produc scderea hipertrigliceridemiei cu circa 20-50% Combinaia lor cu simvastatina confer beneficii adiionale semnificative fa
de monoterapia cu statin, nu numai asupra TG i VLDL serice (reduse cu30% i, respectiv, 28%), dar i asupra HDL (crescut cu 3,4%) i a raportuluiColesterol total/HDL (redus cu 9,6%)
reducerea mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare dup administrareade acizi grai omega 3 n cadrul preveniei secundare postinfarct
CRETEREA HDL
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
30/57
CRETEREA HDLNonfarmacologie Mecanism Cresterea medie a
HDL-C
Efortul fizic regulat Stimularea productiei de HDL preB si a revers-transportului colesterolului
3-9%
Renuntarea la fumat Anularea efectelor fumatului asupra activitatiiCETP si LCAT
15-20%
Scaderea ponderala
rapida
Cresterea esterificarii si a revers-transportuluicolesterolului plasmatic
0.35 mg/dL/kggreutate
Consumul moderat
de alcool
Cresterea efluxului celular de colesterol si
esterificarea colesterolului plasmatic
4 mg/dL p/u
consum de 30 g/ziFarmacologie
Niacina Stimularea sintezei si inhibarea captarii hepaticede apo A-I,cu cresterea nivelurilor plasmaticede HDL preB si inhibarea eliberarii hepatice deVLDL
20-35%
Fibratii Activarea PPARa si stimularea expresiei geneiapo A-I si apo A-II la nivelul hepatic
10-25%
Statinele Cresterea sintezei apo A-I la nivel hepatic siscaderea activitatii CETP
5-15%
Inhibitorii CETP Blocarea transferului esterilor de colesterol si
trigliceridelor neutre intre HDL si VLDL prinmodificarea conformationala a CETP
25-30%
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
31/57
Peptidele mimetice ale
apolipoproteinelor A-I o clas nou de medicamente n curs de
investigare.
Amelioreaz proprietile anti-aterogene a HDL
Stimuleaz efluxul celular de colesterol dinmacrofagele spumoase.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
32/57
ATEROSCLEROZA
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
33/57
DEFINIII Aterosclerozaeste boala sistemic progresiv cu
manifestri focale, ce afecteaz arterele mari imedii.
Etimologic, termenul de ateroscleroz provine dela termenii greceti athere(terci, fiertur) i skleros
(tare). Histologic, este caracterizat prin:
acumulare intimal focal de lipide (n specialcolesterol)
infiltrat celular (monocite/ macrofage, celule masculare
netede, limfocite) ntr-o matrice extracelular (colagen,proteoglicani Consecin: ngustarea liminal progresiv. Boala cardiac ischemic, boala cerebrovascular
sau periferic constituie manifestrile clinice aleaterosclerozei sistemice.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
34/57
DEFINIII Aterotrombozareprezint tromboza local ce
survine ca urmare a rupturii plcii aterosclerotice,cu consecine potenial fatale.
Arterioscleroza(arteria, artera; skleros tare)
reprezint procesul de regidizare a pereteluiarterial. Este un termen mai larg, ce includemodificrile arteriale secundare aterosclerozei,dar i modificrile fiziologice cu reducerea
elasticitii vasculare la vrstnici.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
35/57
SCURT ISTORIC n 1829 Lobstein public articolul Traite d-anatomie
pathologique n care se meniona pentru prima dattermenul de ateroscleroz
n 1913, Nikolai N. Anitschkov i Semen S.Salatov au
demonstrat pentru prima dat legtura cauzalntre colesterol i ateroscleroz
Ludwig Aschoff a semnalat faptul c leziunile intimaleidentificate la copii, adolesceni i aduli, dei diferite
morfologic, reprezint stadii ale aceleiai boli. n anii 50 se introduc termenii:striuri lipidice, plac
fibroas, leziuni complicate.
PATOGENEZA
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
36/57
PATOGENEZA
ATEROSCLEROZEI inflamaia peretelui arterial reprezint focarulpromotor major n dezvoltarea aterosclerozei, stimulul principal este reprezentat de injuria
endoteliului vascular.
Nivelurile crescute de LDL i LDLmodificat,fumatul, hipertensiunea arterial, diabetulzaharat, anomaliile genetice, excesul dehomocistein sau agenii infecioi (Chlamydiapneumoniae, herpes virusuri etc.) inducdisfucnia endotelial ca prim treapt aprogresiei spre placa de aterom.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
37/57
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
38/57
CLASIFICAREA MORFOLOGIC ALEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE
Cea mai recent clasificare histologic a leziunilorarterosclerotice larg acceptat desemneaz 6 tipuri principale(I-VI) i este prezentat mai jos:
Tipul I:Leziunea iniial
Tipul IIa:Striurile lipidice: leziunea cu predispoziie ctreprogresie Tipul IIb:Striurile lipidice: leziunea cu rezisten fa de
progresie Tipul III:Preateromul: leziunea intermediar
Tipul IV:Ateromul (placa ateromatoas) Tipul Va:Fibroateromul (placa fibrilipidic, sau tipul V) Tipul Vb:Leziunea calcificat (sau tipul VII) Tipul Vc:Leziunea fibrotic (sau tipul VIII) Tipul VI:Plci complicate. Leziuni de defect superficial i/sau
hematom/hemoragie i/sau forme de tromb.
avansate
precoce
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
39/57
CLASIFICAREA MORFOLOGIC ALEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE
Leziunile de tipul I, stadiul iniial, reprezintacumularea unei cantiti de lipoproteine la nivelintimal, suficiente pentru a recruta macrofage i ainduce formarea de celule spumoase.
Leziunile de tipul II, desemnate ca striuri lipidice,include macrofage i celule musculare netede(CMN) ncrcate cu lipide.
Tipul III, stadiu interimediar ce face trecerea ctreaterom (tipul IV), prezint n plus mici depozitelipidice extracelulare ntre CMN, precursoare alemiezului lipidic central din componenlete leziunilorde tipul IV.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
40/57
Ateromul leziune de tipul IV
o acumulare localizat, bine reprezentat i netdelimitat de lipide extracelulare sub forma unui
miez lipidic central (lipid core).Acest miez ia natere prin confluena depozitelor
lipidice extracelulare, mai mici i dispersate, dinleziunile de tipul III.
Depozitul lipidic dens este situat n interiorul unuistrat de ngroare musculo-elastic excentric aperetelui arterial, ce survine ca rspuns adaptativ lastresul parietal biomecanic
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
41/57
Fibro-ateromul leziune de tipul V neoformaie de esut conjunctiv fibros abundent la nivelul unui
aterom. O leziune de tip Va cu coninut abundent de calciu devine tip
Vb, iar dac predomin fibroza i miezul lipidic este absent-
minim, leziunea este catalogat drept tip Vc. n general leziunile de tipul V sunt mai stenozante dect cele
de tip IV. Uneori, coninutul fibros abundent, i nu cel lipidic,este principalul factor care contribiue la ngustarea luminal.
Anumite fobroateroame sunt pluristratificat, cu mai multe
miezuri lipidice suprapuse i separate de straturi groase deesut conjunctiv. Structura pluristratificat ia natere ca urmare a rupturilor
iterative ale capionului fibros, cu cicluri repatate detromboz/hematom i organizare reparatorie, urmat dereacumulare de lipide i celule spumoase.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
42/57
Leziunile comlicate
tipul VI
pot aprea cel mai frecvent prin transformarea unorleziuni de tip IV sau V (rareori a celorlalte)
pot fi subclasificate n funcie de mecanism n: VIafisur/ulceraie superficial, VIbhematom/hemoragie, VIc- tromboz,
VIabctoate trei prezente.
INIIEREA PROCESU UI
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
43/57
INIIEREA PROCESULUIATEROSCLEROTIC
1. Acumularea de l ip ide la nivelul int im al Particulele mici de lipoproteine circulante (LDL) ader prin
intermediul proteoglicanilor din matricea extracelular lanivelul intimei arteriale, unde au tendina s se uneascsub forma unor agregate lipidice
2. Recrutarea leuco citelo r
endoteliul arterial n mod normal este protejat fa deadeziunea leucocitar
leziunile arteriale aterosclerotice se caracterizeaz prinadeziunea i penetrarea leucocitelor prin diapedez lanivelul intimei (monocite i limfocite T)
Citokina chemoatractant a monocitelor interacioneaz cureceptorul specific monocitar CCR2 i induce penetrareamonocitelor prin diapedeza printre celulele endoteliale lanivelul intimei.
INIIEREA PROCESULUI
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
44/57
INIIEREA PROCESULUIATEROSCLEROTIC
3. Focalizarea leziun ilo r Endoteliul supus unui stres parietal laminar dispune de
mecanisme anti-aterosclerotice mediate prin superoxid-dismutazasau NO-sintetaza
n prezena fluxurilor turbulente locale, aceste mecanisme nu ar
mai funciona corespunztor i ar permite apariia leziuniloraterosclerotice precoce Leziunile aterosclerotice se dezvolt focal i recunosc o anumit
predilecie pentru bifurcaii sau emergena ramurilor4. Formarea celulelor sp umoase
Monocitele chemoatrase nglobeaz particulele de LDL modificateprin intermediul unor receptori speciali de tip ,,gunoieri,,(scavenger), dar i prin CD36 i macrosialina.
Aspectul spumos al citoplasmei ncrcate excesiv cu particulelipidice a determinat denumirea specific a acestor macrofage.
Pe lng funcia de rezervor lipidic, macrofagele sunt o sursimportant de mediatori locali implicai n promovarea inflamaiei.
PROGRESIA LEZIUNILOR
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
45/57
PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Rolul c elulelor m usculare netede (CMN)
Caracterul fibroproliferativ al leziunilor aterosclerotice esterezultatul unor mecanisme reparatorii locale ca rspuns lainjuria vascular.
esutulfibros este produs de ctre CMN intimale(rezidente/migrate de la nivelul mediei ca rspuns la secreiade platelet-derived growth factor (PDGF) a macrofageloractivate)
CMN din leziunile aterosclerotice au un fenotip modificat fade cele normale de la nivelul mediei.
O parte din CMN i pierd funcia normal de secreie decalogen i fie se transform n microfage, nglobnd lipide, fiesufer procesul de apoptoz i prin degenerare i necroz,contribuie la apariia miezului necrotic central
PROGRESIA LEZIUNILOR
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
46/57
PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Matricea extracelular.
Aceasta contribuie n msur mai mare la progresiaplcii dect infiltratul celular.
Cantitatea de matrice extracelular este reglatpermanent de echilibrul ntre producie i distrucie.
Producia de calogen este asigurat de CMNstimulate
Enzimele catabolice sunt inhibate de efecteleTIMP(inhibitorii tisulari ai MMP).
PROGRESIA LEZIUNILOR
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
47/57
PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Remodelarea pozitiv i stenoza luminal Precoce n evoluia placii de aterom, creterea
acesteia se face n sens opus lumenului, ducnd doarla creterea diametrului extern al vasului frafectarea lumenului.
Acest lucru explic lipsa de sensibilitate a angiografiein detectarea acestor leziuni nestenozante detectabiledoar prin ecografie intravascular (intravascularultrasound, IVUS).
Ulterior, cnd coninutul plcii depete 40% din aria
de seciune vascular, se produce ngustarealuminal, cu apariia modificrilor de contur laangiografie
PROGRESIA LEZIUNILOR
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
48/57
PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Angiogeneza
Are loc expresiei factorilor angiogenetici locali (vascularendothelial growth factor, VEGF, placental growth factorPIGF) si a oncostatinei M
Se induce migrarea de celule endoteliale i dezvoltareavaselor de neoformaie la nivelul plcii de aterom. Neovascularizaia plcii are un rol n progresia acesteia,
prin: creterea suprafeei de schimb a oxigenului, a substanelor nutritive i a factorilor de cretere, recrutarea leucotitelor favoriznd dezvoltarea plcii ruptura vaselor friabile, cu hemoragie i tromboz
consecutive
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
49/57
ROLUL INFLAMAIEI NATEROSCLEROZ
Ateroscleroza este o boal inflamatorie este nsoit de niveluri serice crescute ale markerilor
inflamaiei, inclusiv proteina C reactiv, cu valoareprognostic dovedit
Inflamaia contribuie la iniierea, progresia i rupturaplcilor aterosclerotice Diveri stimuli de tipul fumatului, hipertensiunii arteriale,
obezitii sau inflamaiei duc la activarea celulelorendoteliale, manifestat prin : creterea expresiei moleculelor de adeziune pentru
leucocite (de exemplu, VCAM1) la anularea mecanismelor locale de protecie (anti-aderare
leucocitar i fibriloz local).
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
50/57
ROLUL INFLAMAIEI NATEROSCLEROZ
Monocitele, celulele predominante n infiltratul celularinflamator din plac de aterom, sunt recrutate ca rspunsla LDL oxidat, citokine proinflamatorii sau angiotensina IIi sunt chemoatrase la nivelul intimei arteriale.
Devenind celule spumoase prin nglobarea intracelularde lipide, se multiplic local i capt proprieti secretorii(citokine, factori de cretere, metaloproteinaze i factorultisular procoagulant) ce amplific fenomenele inflamatoriilocale.
Activarea intens a inflamaiei locale poate duce laproteoliza local, ruptura plcii, formare de tromb,ischemie i infarct.
Acesta este principalul mecanism fiziopatologic implicatn progresia acut a unei plci aterosclerotice ctre
infarctul acut de miocard
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
51/57
ROLUL INFLAMAIEI NATEROSCLEROZ
Trombocitele, efectorii celulari principali aitrombozei, produc mediatori ai inflamaiei ipromoveaz recrutarea de leucocite prinintermediul leucocitelor derivate din plachete.
n contextul inflamator cronic, se produc cantitiexcesive de specii reactive de oxigen, datoritunei disbalante ntre generarea acestora imecanismele de protecie antioxidative.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
52/57
Rolul lipoproteinelor modificate
Lipoproteinele modificate induc inflamaia att direct,dar i printr-o serie de reacii imune celulare iumorale
Se formeaza complexe imune antigen-anticorp
coninnd LDL i IgG.Aceste complexe imune induc acumularea esterilor
de colesterol n interiorul macrofagelor, cu eliberaresecundar de citokine proinflamatorii, chemokine,
radicali liberi de oxigen i metaloproteinaze. prezena complexelor imune IgG-LDL induce efecte
pro-aterogene i pro-inflamatorii mult mai pronunatedect LDL modificat n sine.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
53/57
Rolul adioponectinei esutul adipos nu este inert, ci secret activ o serie de substanebioactive (adipocitokine). Secreia acestor proteine contribuie la patogeneza alterrii secreiei
i rezistenei la insulin, a disfunciei endoteliale, inducnd un atatusproinflamator i promovnd progresia aterosclerozei n cadrulsindromului metabolic
adiponectina este o protein plasmatic cu efecte anti-inflamatorii ianti-aterogene, modulnd remodelarea vascular din obezitate.
Adiponectina inhib expresia moleculelor de adeziune endoteliale(induse de TNF alfa), transformarea macrofagelor n celulelespumoase, proliferarea CMN i expresia TNF alfa la nivelulmacrofagelor i celulelor adipoase.
adiponectina prezint valori serice reduse la pacienii obezi, diabeticisau coronarieni i joac un rol crucial n rezistena la insulin.
adiponectina ar putea deveni o int terapeutic atractiv n studiileviitoare, viznd reducerea morbiditii i mortalitii boliiaterosclerotice.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
54/57
Rolul interleukinei 18 (IL18) IL 18 este o citokin inflamatorie implicat n
patogeneza aterosclerozei accelerate, exercitndefecte distabilizatpare asupra leziunilor icontribuid la apariia sindroamelor coronariene
acute. Nivelurile crescute de IL 18 la pacienii cu angin
instabil s-au corelat cu disfuncia endotelial(evaluat prin vasodilataia mediat de flux), cu o
activare plachetar crescut i cu prezena destenoze coronariene multiple.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
55/57
CALCIFICRILE ARTERIALE Vrsta nu joac un rol patogenic principal n apariiade
calcificri arteriale(ele s-au detectat si la tineri) Calcificrile sunt mult mai frecvent ntlnite la nivelul
plcilor cu stenoz semnificativ hemodinamic.
coninutul de calciu i extinderea calcificrilor reflect,,ncrctura,, aterosclerotic dar i severitatea injurieivasculare
Prezena calcificrilor i relaia lor cu vulnerabilitateaplcii de aterom este controversat.
Studii mai vechi artat c aceasta ar avea efectebenefice, stabiliznd placa de aterom.
Dovezi recente arat ns c microcalcificrile ar cretevulnerabilitatea plcii.
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
56/57
Placa vulnerabil Placa vulnerabil (cu risc crescut) semnific un risc crescut de
progresie rapid i tromboz, frecvent cu expresie clinicDefiniiiLeziunea responsabil
Leziunea coronarian considerat , pe baza aspectului angiografic, necroptic sau a altor
evidente, responsabil de evenimentul clinic.n sindroamele coronariene acute, leziunea
responsabileste de obicei oplaccomplicatprin trombozextensivn lumen.
Placa erodat
Placa bogat n celule musculare netede i proteoglicani cu pierderea i/sau disfunciacelulelor endoteliale luminale, nsfrun defect de substanla nivelulplcii,cu tromboz
supraadugat.
Placa vulnerabil/curisc crescut/ predispusla tromboz
Acetitermeni se folosesc ca sinonime pentru a descrie placa cu risc crescut de trombozi
progresie rapidna stenozei.
Fibroateromul cu capionsubireinflamatPlaca inflamatcu un capiorsubireacoperind un miez necrotic central bogat n lipide
Placa rupt
Placa cu defect major de substanla nivelul capionuluifibros ce delimiteazmiezul lipidic
central de fluxul sanguin, astfel nct miezul trombogen central devine expus.
Placa trombozat
Placa cu tromb supraiacent, ocluziv sau non-ocluziv, proeminent n lumen.
T t t l d t bili l il
7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt
57/57
Tratamentul de stabilizare a plcilorvulnerabile
grupul 1 (evidene clinice pozitive, mecanism biologicplauzibil): statine, inhibitorii enzimei de conversie aangiotensinei, beta-blocante, aspirina.
Grupul 2 (evidena clinice negative, mecanism biologicplauzibil): antioxidani, antibiotice, acidul folic.
Grupul 3 (evidene clinice neconcludente, mecanismbiologic plauzibil): blocani ai receptorilor deangiotensin, ali ageni antihipertensivi, acizii graiomega 3, inhibitorii COX 2, clopidogrel, inhibitoriimetalproteinazelor, vaccinul antigripal.
Grupul 4 (evidene clinice indispensibile, mecanismbiologic plauzibil): antagonitii receptorilor PPAR,inhibitorii CTEP (proteina de transfer a esterilor decolesterol).