DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

download DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

of 57

Transcript of DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    1/57

    Prezentat de:Liviu Grib,

    doctor habilitat,profesor universitar

    DISLIPIDEMIILE.

    ATEROSCLEROZA.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    2/57

    INTRODUCERE Dislipidemiile sunt printre cei mai frecveni i

    poteni factori de risc cardiovascular dovedii,n general modificabili prin tratamentfarmacologic i/sau schimbarea stilului de

    via. Depunerea de lipide modificate la nivelul

    intimei arteriale deine rolul central npatogeneza aterosclerozei

    Corecia terapeutic a dislipidemiilor are unrol critic n prevenia evenimentelor ischemicecardiace, cerebrale sau periferice.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    3/57

    DEFINIIE I TERMINOLOGIE Termenul hiperlipidemie", utilizat n trecut a fost

    treptat nlocuit cu termenul dedislipidemie/dislipoproteine-mie

    Acest termen reprezint mai bine spectrul tulburrilorfraciunilor lipoproteice inclusiv: creterea diverselor fraciuni reducerea diverselor fraciuni fr modificarea nivelului plasmatic de colesterol total

    Termenul comun dedislipidemie mixt (combinat/'

    se refer la prezena mai multor anomalii alefraciunilor lipidice asociate i, n general, este utilizatpentru desemnarea nivelurilor crescute de trigliceride(TG) i de LDL-C, frecvent nsoite i de HDL-C redus

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    4/57

    METABOLISMUL I TRANSPORTULLIPOPROTEINELOR

    Colesterolul este o substan lipidic prezent nstructura membranelor celulare i este precursor deacizi biliari i hormoni sterolici.

    n plasm, colesterolul i TG, fiind moleculehidrofobe, circul legate de apoproteine sub formalipoproteinelor circulante.

    Exist trei clase majore de lipoproteine serice: LDL (low density lipoproteins), HDL (high density lipoproteins)

    VLDL {yery low density lipoproteins). Exist n plus IDL {intermediate density lipoprotein),

    care este ns practic inclus n dozarea LDL.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    5/57

    METABOLISMUL I TRANSPORTULLIPOPROTEINELOR

    Odat realizat absorbia intestinal subforma chilomicronilor, colesterolul i TG intrn circulaia sistemic pe cale limfatic (prinintermediul ductului toracic), undechilomicronii sunt hidrolizai de lipoprotein-lipaze.

    Particulele rezultante sunt preluate dereceptorii hepatici i metabolizai de ficat, cugenerarea VLDL.

    Rolul metabolic i potenialul aterogen allipoproteinelor difer n funcie de densitatea,dimensiunea i structura particulelor:

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    6/57

    LDL Principala form de transport a colesteroluluin plasm (60-70% din colesterolul total

    plasmatic LDL conine un singur tip de apoprotein (apo

    B-100). LDL-C este aterogen i proporional corelat curiscul evenimentelor cardiovasculare,

    independent de nivelul colesterolului total. Particulele de LDL funcioneaz ca vehicul al

    colesterolului de la nivel hepatic la nivelul

    peretelui arterial, traverseaz barieraendotelial i sunt nglobate de ctremacrofagele intimei (celulele spumoase").

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    7/57

    HDL

    20-30% din colesterolul total are proprieti anti-aterogene, protejnd sistemul arterial

    mpotriva injuriei aterogene. Nivelurile crescute de HDL sunt invers corelate cu riscul

    de boal cardiovascular, fiind astfel considerate unfactori de risc negativ", protector.

    HDL conine dou tipuri majore de apoproteine (apo A-Ii apo A-II).

    HDL extrage colesterolul celular n exces i l transportnapoi la ficat pentru a fi eliminat pe cale intestinal Transformarea HDL ntr-o molecul ncrcat lipidic este

    mediat de LCAT (lecitin-colesterol aciltransferaz)

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    8/57

    VLDL lipoprotine bogate n TG, dar i precursori le

    LDL-C conin circa 10-15% din colesterolul total Lipoproteinele din componena VLDL sunt de

    mai multe tipuri (apo B-100, apo CI, apo CIl, apoCIII i apo E).

    TG din chilomicroni i speciile mari de VLDL nusunt aterogene

    Cu toate acestea, particulele degradate de VLDLi chilomicroni au un coninut relativ crescut deesteri de colesterol, avnd potenial aterogen.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    9/57

    Non HDL Deoarece particulele degradate de VLDL conin

    colesterol i sunt aterogene, combinaia lor cu LDLcrete puterea predictiv pentru riscul cardiovascularal LDL singur atunci cnd TG sunt crescute (200-500mg/dL).

    Non HDL-C reprezint deci suma dintre LDL i VLDL,i secalculeaz de rutin prin diferena ntrecolesterolul total i HDL.

    atunci cnd TG sunt crescute i o fraciune

    semnificativ de non HDL este coninut n VLDL,LDL nu mai reprezint singurul agent aterogen i nonHDL devine o int secundar important pentruterapie

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    10/57

    Apolipoproteinele In prezent, se consider c dozarea apoproteinelor reprezint oalternativ practic i sigur fa de determinarea fraciunilor

    lipidice, fiind markeri cu valoare predictiv similar sau superioarfa de cea a LDL.

    Apo B-100 apolipoproteina major din LDL, VLDL, i IDL, reflectcantitatea de particule aterogene din plasm

    Apo AI estimeaz concentraia de HDL-C plasmatic. Apo B, Apo AI i raportul lor Apo B/Apo AI sunt n mod special utile

    la pacienii cu sindrom metabolic sau diabet zaharat, cu niveluricrescute de particule LDL mici i dense.

    LipoproteinaA [Lp(a)]. Lp(a) a fost identificat drept un alt marker

    cu valoare predictiv pentru riscul cardiovascular. Dozarea sa poatefi util n anumite cazuri ce asociaz afectare aterosclerotic nabsena factorilor de risc tradiionali (LDL-C) i istoric familial deboal cardiac ischemic prematur.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    11/57

    DISLIPIDEMILE

    TIPURI, CLASIFICRI

    1.idiopatice (far cauz aparent)

    2.secundare

    Dieta

    Aport caloric crescut, obezitate

    Consum excesiv de lipide saturate icarbohidrati

    Aport crescut de alcool

    Medicamente

    Diuretice

    Betablocante

    Contraceptive orale, terapia de substituiehormonal

    Glucocorticoizi

    Derivai de acid retinoic

    Ciclosporina

    Medicaia antiretroviral (inhibitorii proteazei

    HIV)

    Diabet zaharat

    Hipotiroidism Hepatopatii

    Boli hepatice cronice

    Ciroza biliar primitiv

    Icterul obstructiv

    Pancreatita

    Nefropatii

    Sindromul nefrotic

    Insuficiena renal

    Gamapatii monoclonale

    Dislipidemiile pot fi clasificate n funcie de mecanismele patogenice implicate n

    dou categorii principale:

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    12/57

    DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICRI

    Din punctul de vedere al existenei determinismuluigenetic n apariia anomaliilor lipidogramei,dislipidemiile sunt:

    familiale (primare)

    clasificarea de Fredrickson, Lees i Levy Chilomicroni - tipul I Beta lipoproteine (LDL) - tipul IIa Beta (LDL) i pre-beta (VLDL) lipoproteine - tipul IIb Boala beta extins (broad beta" disease) - tipul III Pre-beta lipoproteine (VLDL) - tipul IV Chilomicroni i VLDL - tipul V

    dobndite (far transmitere ereditar documentat).

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    13/57

    DISLIPIDEMIL TIPURI,

    CLASIFICRI

    O alt clasificare simpl utilizat frecvent n practicmparte dislipidemiile n:

    hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie

    dislipidemie combinat (mixt).

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    14/57

    DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICRI

    Colesterol total (mg/DL)

    240

    Tinta

    Crescut marginal

    Crescut

    LDL (mg/dL)

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    15/57

    MECANISME IMPLICATE IN

    ATEROGENEZ

    LDL i exercit efectele pro-aterogene acionnd lamai multe nivele, de la stadiile precoce ale leziunilorvasculare la vrste tinere (striurile lipidice), lagenerarea plcii de aterom mature i favorizareainstabilitii acesteia.

    De aceea, interveniile terapeutice menite s reducnivelul LDL-C au efecte duale:

    pe termen lung reduc ncrctura aterosclerotic" iprogresia (sau chiar pot determina regresia) leziunilor pe termen scurt contribuie la stabilizarea plcilor, cu

    diminuarea complicaiilor ischemice acute

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    16/57

    DIAGNOSTIC examenul fizic atent al pacientului poate aduce elementesugestive pentru prezena dislipidemiei, Prezena arcului corneean la inspecia globilor oculari i a

    xantoamelor la examinarea tegumentului supraiacenttendoanelor extensorilor (tendonul lui Achile, articulaiilemetacarpofalagiene etc.) sunt frecvente mai ales lapacienii cu hipercolesterolemie familial, fiind corelate cunivelul LDL-C i prezena bolii cardiace ischemice.

    Xantelasma apare ca urmare a depozitelor lipidiceintracelulare la nivelul tegumentului periorbital i pare sfie indus de hipertrigliceridemie i de deficitul relativ de

    HDL-C. Prezena xantelasmei este un marker puternic dedislipidemie i, frecvent, de istoric familial de boalcardiovascular, impunnd astfel un examen riguros allipidogramei serice.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    17/57

    DIAGNOSTIC Evaluarea corect a statusului lipidic se realizeaz prin recoltarea de probe

    de snge dup minim 10-12 ore de la ultima mas preferabil n absena consumului de alcool n ultimele 24-48 ore. Dozarea se face sub forma unui profil lipidic complet, care include minim

    colesterolul total, TG si HDL. LDL-C poate fi i calculat pe baza formulei Friedewald:

    LDL-C mg/dL = Colesterol totalHDLTG. Non HDLse calculeaz prin formula:

    Non HDL-C mg/ dL = Colesterol total - HDL-C. se pot evalua n plus nivelurile de Apo B i Apo AI, avantajul fiind c se pot

    doza i postprandial.

    n afara profilului lipidic, dozrile sangvine pot include: glicemia i HbAlc, CK, transaminaze, creatinina, TSH

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    18/57

    TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR

    O abordare terapeutic corect i complet apacientului dislipidemic trebuie s vizeze simultanurmtoarele componente:

    modificarea stilului de via dieta identificarea i tratarea cauzelor secundare tratament farmacologie hipolipemiant(dupa caz).

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    19/57

    MODIFICAREA STILULUI DE VIA

    Vizeaz multiple elemente al cror control s-adovedit a aduce beneficii nu numai n coreciadislipidemiei, dar i n reducerea risculuicardiovascular, fiind o etap esenial n strategiilede prevenie primar i secundar.

    Msurile pot fi concentrate n cteva direciiprimordiale: renunarea la fumat,

    efortul f izic izoton ic regu lat,

    controlul greutii corporale,

    elim inarea excesului ponderal.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    20/57

    Regimul dietetic

    Modificrile consecvente ale regimului dietetic sunt critice pentruobinerea unui rspuns terapeutic optim i trebuie recomandatetuturor cazurilor de dislipidemie.

    n cazul dislipidemiilor uoare la pacienii cu risc redus dieta poatefi suficient ca unic msur terapeutic

    Trei principii generale ale dietoterapiei:1. restricionarea aportului caloric (pentru controlul greutiicorporale);

    2. creterea aportului de fibre solubile din fructe, legume i cerealeintegrale, de acizi grai polinesaturai i fitosteroli;

    3. limitarea aportului de carbohidrai i de grsimi saturate.

    Dieta recomandat de ghidul NCEP-ATP III include: un aport proteic de 15-20% din coninutul caloric zilnic, grsimi 35% (numai 7% saturate, < 300 mg/zi aport de colesterol)

    restul carbohidrai.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    21/57

    TRATAMENTUL

    HIPERCOLESTEROLEMIEI

    Statinele Prim linie de tratament al dislipidemiilor Mecanism de aciune. Statinele reprezint inhibitori

    competitivi poteni ai HMG-CoA (3-hidroxi-3-

    metilglutaril coenzima A) reductazei, etapa limitatoarede sintez a colesterolului. Reducereaconinutului intracelular de colesterol

    induce expresia receptorilor pentru la nivelulhepatocitelor.

    Rezult astfel o reducere a nivelurilor lipoproteinelorplasmatice, prin stimularea captrii la nivel hepatic aLDL-C circulant.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    22/57

    StatineleEfecte:

    reduc incidena bolii cardiace ischemice cu 21-42%,avnd un rol major n prevenia primar i secundar.

    ncetinesc ritmul de progresie al leziunilor aterosclerotice,

    iar tratamentul intensiv cu anumite preparate induce chiarregresia aterosclerozei coronariene.

    au multiple efecte pleiotrope prin care scad risculcardiovascular independent de reducerea LDL:

    efecte antitrombotice, antiinflamatorii, antioxidante, de stabilizare a plcilor aterosclerotice de ameliorare a disfunciei endoteliale.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    23/57

    Statinele

    Precauii: vrstnici, femei, insuficien renal, boli hepatice cronice i abuz de alcool,

    medicamente asociate, hipotiroidism

    Reacii adverse Creterea asimptomatic tranzitorie a transaminazelor hepatice. Hepatotoxicitatea

    Afectarea muchilor scheletici: Mialgii, Miozita Cefalee (pn la 10%o din pacieni) Tulburri gastro-intestinale: greaa, dispepsie, flatulen, diaree

    sau constipaie, rar pancreatit.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    24/57

    Rinile sechestratoare de acizi biliari Colestiramina i colestipolul Legndu-se de acizii biliari, previn absorbia acestora din

    ileonul terminal i trecerea n circuitul entero-hepatic, iastfel ficatul va utiliza preponderent depozitele proprii decolesterol pentru sintez.

    Colestiramina are un efect cert de reducere aevenimentelor cardiovasculare, ns compliana latratament este afectat de incidena mare a reaciiloradverse gastro-intestinale (constipaie, flatulen, grea)chiar la doze mici.

    Colesevalam, un nou preparat sintetic sechestrator deacizi biliari, are beneficii multiple: reduce LDL crete HDL cu pn la 10%, scade glicemia la diabetici

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    25/57

    Inhibitorii absorbiei de colesterol Ezetimibe inhib absorbia intestinal a colesterolului

    provenit din diet i bil, far s afecteze negativabsorbia nutrienilor liposolubili.

    Poate fi administrat n monoterapie (la pacienii

    neresponsivi la diet) sau n combinaie cu o statin,indiferent de momentul zilei sau legtura cu alimentaia. Indicaiile principale ale asocierii ezetimibe la statin

    sunt: imposibilitatea atingerii intei LDL-C sub monoterapia cu

    statin; apariia de complicaii legate de administrarea dozelor

    maxime de statin, ca prim linie de tratament, la pacienii cu contraindicaii sau

    intoleran la statin.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    26/57

    Plasmafereza Este metoda cea mai eficient de reducere rapid

    a nivelurilor de colesterol, ns este: consumatoare de timp, invaziv (presupune circulaie extracorporeal) realizabila doar n centre specializate.

    Este rezervat n principiu cazurilor dehiperlipidemie sever familial, cu rspunsinsuficient la tratamentul medical.

    TRATAMENTUL

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    27/57

    TRATAMENTUL

    HIPERTRIGLICERIDEMIEI

    Fibraii: agenii terapeutici cu eficiena cea mai mare n scderea

    TG serice (cu 20-50%, proporional cu nivelul de baz alacestora).

    n plus, fibraii cresc nivelul HDL (cu pn la 25%) i,

    ntr-o mai mic msur, reduc nivelurile i crescdimensiunile particulelor de LDL.Mecanism de aciune.

    agoniti ai receptoruluiPPAR acionnd prin intermediulunor factori de transcripie ce regleaz diverse etape ale

    metabolismului lipidic. reduc secreia de VLDL-C i de apo-CIII cresc activitatea lipoprotein-lipazei.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    28/57

    FibraiiEfecte

    reducere a incidenei infarctului miocardic non-fatal reducerea concomitent a:

    fosfolipazei A2 a LDL oxidat a acizilor grai neesterificai

    efecte antiinflamatoriiReacii adverse

    tulburri gastrointestinale (dureri abdominale, balonare), erupii cutanate, miopatie i rar rabdomioliz creterea transaminazelor hepatice, creterea creatininei serice creterea incidenei litiazei biliare predispoziie crescut pentru tromboz interaciuni medicamentoase cu warfarina(poteneaz aciunea warfarinei)

    Alt i i t ti d d

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    29/57

    Alte opiuni terapeutice de reducerea trigliceridelor

    Acidul nicotinic

    produce efecte benefice asupra tuturor fraciunilor lipidice, predominantasupra TG (reducere cu 20-50%), dar i asupra LDL (reducere cu 10-15%)i HDL (cretere cu 15-35%).

    reduce mortalitatea frecvena crescut a reaciilor adverse cutanate {flushing pn la 90% din

    pacieni la doza de 2 g/zi n studii observaionale)Acizii grai omega 3. acidul eicosa-pentaenoic, EPA; acidul docosahexaenoic, DHA coninui n uleiul de pete

    produc scderea hipertrigliceridemiei cu circa 20-50% Combinaia lor cu simvastatina confer beneficii adiionale semnificative fa

    de monoterapia cu statin, nu numai asupra TG i VLDL serice (reduse cu30% i, respectiv, 28%), dar i asupra HDL (crescut cu 3,4%) i a raportuluiColesterol total/HDL (redus cu 9,6%)

    reducerea mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare dup administrareade acizi grai omega 3 n cadrul preveniei secundare postinfarct

    CRETEREA HDL

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    30/57

    CRETEREA HDLNonfarmacologie Mecanism Cresterea medie a

    HDL-C

    Efortul fizic regulat Stimularea productiei de HDL preB si a revers-transportului colesterolului

    3-9%

    Renuntarea la fumat Anularea efectelor fumatului asupra activitatiiCETP si LCAT

    15-20%

    Scaderea ponderala

    rapida

    Cresterea esterificarii si a revers-transportuluicolesterolului plasmatic

    0.35 mg/dL/kggreutate

    Consumul moderat

    de alcool

    Cresterea efluxului celular de colesterol si

    esterificarea colesterolului plasmatic

    4 mg/dL p/u

    consum de 30 g/ziFarmacologie

    Niacina Stimularea sintezei si inhibarea captarii hepaticede apo A-I,cu cresterea nivelurilor plasmaticede HDL preB si inhibarea eliberarii hepatice deVLDL

    20-35%

    Fibratii Activarea PPARa si stimularea expresiei geneiapo A-I si apo A-II la nivelul hepatic

    10-25%

    Statinele Cresterea sintezei apo A-I la nivel hepatic siscaderea activitatii CETP

    5-15%

    Inhibitorii CETP Blocarea transferului esterilor de colesterol si

    trigliceridelor neutre intre HDL si VLDL prinmodificarea conformationala a CETP

    25-30%

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    31/57

    Peptidele mimetice ale

    apolipoproteinelor A-I o clas nou de medicamente n curs de

    investigare.

    Amelioreaz proprietile anti-aterogene a HDL

    Stimuleaz efluxul celular de colesterol dinmacrofagele spumoase.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    32/57

    ATEROSCLEROZA

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    33/57

    DEFINIII Aterosclerozaeste boala sistemic progresiv cu

    manifestri focale, ce afecteaz arterele mari imedii.

    Etimologic, termenul de ateroscleroz provine dela termenii greceti athere(terci, fiertur) i skleros

    (tare). Histologic, este caracterizat prin:

    acumulare intimal focal de lipide (n specialcolesterol)

    infiltrat celular (monocite/ macrofage, celule masculare

    netede, limfocite) ntr-o matrice extracelular (colagen,proteoglicani Consecin: ngustarea liminal progresiv. Boala cardiac ischemic, boala cerebrovascular

    sau periferic constituie manifestrile clinice aleaterosclerozei sistemice.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    34/57

    DEFINIII Aterotrombozareprezint tromboza local ce

    survine ca urmare a rupturii plcii aterosclerotice,cu consecine potenial fatale.

    Arterioscleroza(arteria, artera; skleros tare)

    reprezint procesul de regidizare a pereteluiarterial. Este un termen mai larg, ce includemodificrile arteriale secundare aterosclerozei,dar i modificrile fiziologice cu reducerea

    elasticitii vasculare la vrstnici.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    35/57

    SCURT ISTORIC n 1829 Lobstein public articolul Traite d-anatomie

    pathologique n care se meniona pentru prima dattermenul de ateroscleroz

    n 1913, Nikolai N. Anitschkov i Semen S.Salatov au

    demonstrat pentru prima dat legtura cauzalntre colesterol i ateroscleroz

    Ludwig Aschoff a semnalat faptul c leziunile intimaleidentificate la copii, adolesceni i aduli, dei diferite

    morfologic, reprezint stadii ale aceleiai boli. n anii 50 se introduc termenii:striuri lipidice, plac

    fibroas, leziuni complicate.

    PATOGENEZA

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    36/57

    PATOGENEZA

    ATEROSCLEROZEI inflamaia peretelui arterial reprezint focarulpromotor major n dezvoltarea aterosclerozei, stimulul principal este reprezentat de injuria

    endoteliului vascular.

    Nivelurile crescute de LDL i LDLmodificat,fumatul, hipertensiunea arterial, diabetulzaharat, anomaliile genetice, excesul dehomocistein sau agenii infecioi (Chlamydiapneumoniae, herpes virusuri etc.) inducdisfucnia endotelial ca prim treapt aprogresiei spre placa de aterom.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    37/57

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    38/57

    CLASIFICAREA MORFOLOGIC ALEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE

    Cea mai recent clasificare histologic a leziunilorarterosclerotice larg acceptat desemneaz 6 tipuri principale(I-VI) i este prezentat mai jos:

    Tipul I:Leziunea iniial

    Tipul IIa:Striurile lipidice: leziunea cu predispoziie ctreprogresie Tipul IIb:Striurile lipidice: leziunea cu rezisten fa de

    progresie Tipul III:Preateromul: leziunea intermediar

    Tipul IV:Ateromul (placa ateromatoas) Tipul Va:Fibroateromul (placa fibrilipidic, sau tipul V) Tipul Vb:Leziunea calcificat (sau tipul VII) Tipul Vc:Leziunea fibrotic (sau tipul VIII) Tipul VI:Plci complicate. Leziuni de defect superficial i/sau

    hematom/hemoragie i/sau forme de tromb.

    avansate

    precoce

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    39/57

    CLASIFICAREA MORFOLOGIC ALEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE

    Leziunile de tipul I, stadiul iniial, reprezintacumularea unei cantiti de lipoproteine la nivelintimal, suficiente pentru a recruta macrofage i ainduce formarea de celule spumoase.

    Leziunile de tipul II, desemnate ca striuri lipidice,include macrofage i celule musculare netede(CMN) ncrcate cu lipide.

    Tipul III, stadiu interimediar ce face trecerea ctreaterom (tipul IV), prezint n plus mici depozitelipidice extracelulare ntre CMN, precursoare alemiezului lipidic central din componenlete leziunilorde tipul IV.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    40/57

    Ateromul leziune de tipul IV

    o acumulare localizat, bine reprezentat i netdelimitat de lipide extracelulare sub forma unui

    miez lipidic central (lipid core).Acest miez ia natere prin confluena depozitelor

    lipidice extracelulare, mai mici i dispersate, dinleziunile de tipul III.

    Depozitul lipidic dens este situat n interiorul unuistrat de ngroare musculo-elastic excentric aperetelui arterial, ce survine ca rspuns adaptativ lastresul parietal biomecanic

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    41/57

    Fibro-ateromul leziune de tipul V neoformaie de esut conjunctiv fibros abundent la nivelul unui

    aterom. O leziune de tip Va cu coninut abundent de calciu devine tip

    Vb, iar dac predomin fibroza i miezul lipidic este absent-

    minim, leziunea este catalogat drept tip Vc. n general leziunile de tipul V sunt mai stenozante dect cele

    de tip IV. Uneori, coninutul fibros abundent, i nu cel lipidic,este principalul factor care contribiue la ngustarea luminal.

    Anumite fobroateroame sunt pluristratificat, cu mai multe

    miezuri lipidice suprapuse i separate de straturi groase deesut conjunctiv. Structura pluristratificat ia natere ca urmare a rupturilor

    iterative ale capionului fibros, cu cicluri repatate detromboz/hematom i organizare reparatorie, urmat dereacumulare de lipide i celule spumoase.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    42/57

    Leziunile comlicate

    tipul VI

    pot aprea cel mai frecvent prin transformarea unorleziuni de tip IV sau V (rareori a celorlalte)

    pot fi subclasificate n funcie de mecanism n: VIafisur/ulceraie superficial, VIbhematom/hemoragie, VIc- tromboz,

    VIabctoate trei prezente.

    INIIEREA PROCESU UI

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    43/57

    INIIEREA PROCESULUIATEROSCLEROTIC

    1. Acumularea de l ip ide la nivelul int im al Particulele mici de lipoproteine circulante (LDL) ader prin

    intermediul proteoglicanilor din matricea extracelular lanivelul intimei arteriale, unde au tendina s se uneascsub forma unor agregate lipidice

    2. Recrutarea leuco citelo r

    endoteliul arterial n mod normal este protejat fa deadeziunea leucocitar

    leziunile arteriale aterosclerotice se caracterizeaz prinadeziunea i penetrarea leucocitelor prin diapedez lanivelul intimei (monocite i limfocite T)

    Citokina chemoatractant a monocitelor interacioneaz cureceptorul specific monocitar CCR2 i induce penetrareamonocitelor prin diapedeza printre celulele endoteliale lanivelul intimei.

    INIIEREA PROCESULUI

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    44/57

    INIIEREA PROCESULUIATEROSCLEROTIC

    3. Focalizarea leziun ilo r Endoteliul supus unui stres parietal laminar dispune de

    mecanisme anti-aterosclerotice mediate prin superoxid-dismutazasau NO-sintetaza

    n prezena fluxurilor turbulente locale, aceste mecanisme nu ar

    mai funciona corespunztor i ar permite apariia leziuniloraterosclerotice precoce Leziunile aterosclerotice se dezvolt focal i recunosc o anumit

    predilecie pentru bifurcaii sau emergena ramurilor4. Formarea celulelor sp umoase

    Monocitele chemoatrase nglobeaz particulele de LDL modificateprin intermediul unor receptori speciali de tip ,,gunoieri,,(scavenger), dar i prin CD36 i macrosialina.

    Aspectul spumos al citoplasmei ncrcate excesiv cu particulelipidice a determinat denumirea specific a acestor macrofage.

    Pe lng funcia de rezervor lipidic, macrofagele sunt o sursimportant de mediatori locali implicai n promovarea inflamaiei.

    PROGRESIA LEZIUNILOR

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    45/57

    PROGRESIA LEZIUNILOR

    ATEROSCLEROTICE

    Rolul c elulelor m usculare netede (CMN)

    Caracterul fibroproliferativ al leziunilor aterosclerotice esterezultatul unor mecanisme reparatorii locale ca rspuns lainjuria vascular.

    esutulfibros este produs de ctre CMN intimale(rezidente/migrate de la nivelul mediei ca rspuns la secreiade platelet-derived growth factor (PDGF) a macrofageloractivate)

    CMN din leziunile aterosclerotice au un fenotip modificat fade cele normale de la nivelul mediei.

    O parte din CMN i pierd funcia normal de secreie decalogen i fie se transform n microfage, nglobnd lipide, fiesufer procesul de apoptoz i prin degenerare i necroz,contribuie la apariia miezului necrotic central

    PROGRESIA LEZIUNILOR

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    46/57

    PROGRESIA LEZIUNILOR

    ATEROSCLEROTICE

    Matricea extracelular.

    Aceasta contribuie n msur mai mare la progresiaplcii dect infiltratul celular.

    Cantitatea de matrice extracelular este reglatpermanent de echilibrul ntre producie i distrucie.

    Producia de calogen este asigurat de CMNstimulate

    Enzimele catabolice sunt inhibate de efecteleTIMP(inhibitorii tisulari ai MMP).

    PROGRESIA LEZIUNILOR

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    47/57

    PROGRESIA LEZIUNILOR

    ATEROSCLEROTICE

    Remodelarea pozitiv i stenoza luminal Precoce n evoluia placii de aterom, creterea

    acesteia se face n sens opus lumenului, ducnd doarla creterea diametrului extern al vasului frafectarea lumenului.

    Acest lucru explic lipsa de sensibilitate a angiografiein detectarea acestor leziuni nestenozante detectabiledoar prin ecografie intravascular (intravascularultrasound, IVUS).

    Ulterior, cnd coninutul plcii depete 40% din aria

    de seciune vascular, se produce ngustarealuminal, cu apariia modificrilor de contur laangiografie

    PROGRESIA LEZIUNILOR

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    48/57

    PROGRESIA LEZIUNILOR

    ATEROSCLEROTICE

    Angiogeneza

    Are loc expresiei factorilor angiogenetici locali (vascularendothelial growth factor, VEGF, placental growth factorPIGF) si a oncostatinei M

    Se induce migrarea de celule endoteliale i dezvoltareavaselor de neoformaie la nivelul plcii de aterom. Neovascularizaia plcii are un rol n progresia acesteia,

    prin: creterea suprafeei de schimb a oxigenului, a substanelor nutritive i a factorilor de cretere, recrutarea leucotitelor favoriznd dezvoltarea plcii ruptura vaselor friabile, cu hemoragie i tromboz

    consecutive

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    49/57

    ROLUL INFLAMAIEI NATEROSCLEROZ

    Ateroscleroza este o boal inflamatorie este nsoit de niveluri serice crescute ale markerilor

    inflamaiei, inclusiv proteina C reactiv, cu valoareprognostic dovedit

    Inflamaia contribuie la iniierea, progresia i rupturaplcilor aterosclerotice Diveri stimuli de tipul fumatului, hipertensiunii arteriale,

    obezitii sau inflamaiei duc la activarea celulelorendoteliale, manifestat prin : creterea expresiei moleculelor de adeziune pentru

    leucocite (de exemplu, VCAM1) la anularea mecanismelor locale de protecie (anti-aderare

    leucocitar i fibriloz local).

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    50/57

    ROLUL INFLAMAIEI NATEROSCLEROZ

    Monocitele, celulele predominante n infiltratul celularinflamator din plac de aterom, sunt recrutate ca rspunsla LDL oxidat, citokine proinflamatorii sau angiotensina IIi sunt chemoatrase la nivelul intimei arteriale.

    Devenind celule spumoase prin nglobarea intracelularde lipide, se multiplic local i capt proprieti secretorii(citokine, factori de cretere, metaloproteinaze i factorultisular procoagulant) ce amplific fenomenele inflamatoriilocale.

    Activarea intens a inflamaiei locale poate duce laproteoliza local, ruptura plcii, formare de tromb,ischemie i infarct.

    Acesta este principalul mecanism fiziopatologic implicatn progresia acut a unei plci aterosclerotice ctre

    infarctul acut de miocard

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    51/57

    ROLUL INFLAMAIEI NATEROSCLEROZ

    Trombocitele, efectorii celulari principali aitrombozei, produc mediatori ai inflamaiei ipromoveaz recrutarea de leucocite prinintermediul leucocitelor derivate din plachete.

    n contextul inflamator cronic, se produc cantitiexcesive de specii reactive de oxigen, datoritunei disbalante ntre generarea acestora imecanismele de protecie antioxidative.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    52/57

    Rolul lipoproteinelor modificate

    Lipoproteinele modificate induc inflamaia att direct,dar i printr-o serie de reacii imune celulare iumorale

    Se formeaza complexe imune antigen-anticorp

    coninnd LDL i IgG.Aceste complexe imune induc acumularea esterilor

    de colesterol n interiorul macrofagelor, cu eliberaresecundar de citokine proinflamatorii, chemokine,

    radicali liberi de oxigen i metaloproteinaze. prezena complexelor imune IgG-LDL induce efecte

    pro-aterogene i pro-inflamatorii mult mai pronunatedect LDL modificat n sine.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    53/57

    Rolul adioponectinei esutul adipos nu este inert, ci secret activ o serie de substanebioactive (adipocitokine). Secreia acestor proteine contribuie la patogeneza alterrii secreiei

    i rezistenei la insulin, a disfunciei endoteliale, inducnd un atatusproinflamator i promovnd progresia aterosclerozei n cadrulsindromului metabolic

    adiponectina este o protein plasmatic cu efecte anti-inflamatorii ianti-aterogene, modulnd remodelarea vascular din obezitate.

    Adiponectina inhib expresia moleculelor de adeziune endoteliale(induse de TNF alfa), transformarea macrofagelor n celulelespumoase, proliferarea CMN i expresia TNF alfa la nivelulmacrofagelor i celulelor adipoase.

    adiponectina prezint valori serice reduse la pacienii obezi, diabeticisau coronarieni i joac un rol crucial n rezistena la insulin.

    adiponectina ar putea deveni o int terapeutic atractiv n studiileviitoare, viznd reducerea morbiditii i mortalitii boliiaterosclerotice.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    54/57

    Rolul interleukinei 18 (IL18) IL 18 este o citokin inflamatorie implicat n

    patogeneza aterosclerozei accelerate, exercitndefecte distabilizatpare asupra leziunilor icontribuid la apariia sindroamelor coronariene

    acute. Nivelurile crescute de IL 18 la pacienii cu angin

    instabil s-au corelat cu disfuncia endotelial(evaluat prin vasodilataia mediat de flux), cu o

    activare plachetar crescut i cu prezena destenoze coronariene multiple.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    55/57

    CALCIFICRILE ARTERIALE Vrsta nu joac un rol patogenic principal n apariiade

    calcificri arteriale(ele s-au detectat si la tineri) Calcificrile sunt mult mai frecvent ntlnite la nivelul

    plcilor cu stenoz semnificativ hemodinamic.

    coninutul de calciu i extinderea calcificrilor reflect,,ncrctura,, aterosclerotic dar i severitatea injurieivasculare

    Prezena calcificrilor i relaia lor cu vulnerabilitateaplcii de aterom este controversat.

    Studii mai vechi artat c aceasta ar avea efectebenefice, stabiliznd placa de aterom.

    Dovezi recente arat ns c microcalcificrile ar cretevulnerabilitatea plcii.

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    56/57

    Placa vulnerabil Placa vulnerabil (cu risc crescut) semnific un risc crescut de

    progresie rapid i tromboz, frecvent cu expresie clinicDefiniiiLeziunea responsabil

    Leziunea coronarian considerat , pe baza aspectului angiografic, necroptic sau a altor

    evidente, responsabil de evenimentul clinic.n sindroamele coronariene acute, leziunea

    responsabileste de obicei oplaccomplicatprin trombozextensivn lumen.

    Placa erodat

    Placa bogat n celule musculare netede i proteoglicani cu pierderea i/sau disfunciacelulelor endoteliale luminale, nsfrun defect de substanla nivelulplcii,cu tromboz

    supraadugat.

    Placa vulnerabil/curisc crescut/ predispusla tromboz

    Acetitermeni se folosesc ca sinonime pentru a descrie placa cu risc crescut de trombozi

    progresie rapidna stenozei.

    Fibroateromul cu capionsubireinflamatPlaca inflamatcu un capiorsubireacoperind un miez necrotic central bogat n lipide

    Placa rupt

    Placa cu defect major de substanla nivelul capionuluifibros ce delimiteazmiezul lipidic

    central de fluxul sanguin, astfel nct miezul trombogen central devine expus.

    Placa trombozat

    Placa cu tromb supraiacent, ocluziv sau non-ocluziv, proeminent n lumen.

    T t t l d t bili l il

  • 7/27/2019 DISLIPIDEMIILE ATEROSCLEROZA (3).ppt

    57/57

    Tratamentul de stabilizare a plcilorvulnerabile

    grupul 1 (evidene clinice pozitive, mecanism biologicplauzibil): statine, inhibitorii enzimei de conversie aangiotensinei, beta-blocante, aspirina.

    Grupul 2 (evidena clinice negative, mecanism biologicplauzibil): antioxidani, antibiotice, acidul folic.

    Grupul 3 (evidene clinice neconcludente, mecanismbiologic plauzibil): blocani ai receptorilor deangiotensin, ali ageni antihipertensivi, acizii graiomega 3, inhibitorii COX 2, clopidogrel, inhibitoriimetalproteinazelor, vaccinul antigripal.

    Grupul 4 (evidene clinice indispensibile, mecanismbiologic plauzibil): antagonitii receptorilor PPAR,inhibitorii CTEP (proteina de transfer a esterilor decolesterol).