INTRODUCEREVirusul citomegalic (CMV), izolat initial la bolnavii cu boala congenitala a incluziunilor cito-

plasmatice, este acum recunoscut ca un important agent patogen pentru toate grupele de vrsta. n afaramalformatiilor congenitale pe care le produce, CMV determina un spectru larg de manifestari clinice lacopii mari si adulti, mergnd de la o infectie subclinica, asimptomatica, pna la sindromul mononucle-ozei infectioase la indivizii sanatosi sau diseminarea bolii la cei imunodeprimati. Toate aceste afecti-uni sunt asociate cu producere de celule caracteristice, de unde si denumirea de virus citomegalic.

Virusul citomegalic infecteaza persoanele sanatoase de toate vrstele, din toate zonele geograficesi din toate categoriile sociale. Totusi, infectia cu CMV este importanta pentru grupuri cu risc nalt.

Principalele arii de preocupare sunt:

riscul infectiei la fat

riscul infectarii pentru persoanele care lucreaza cu copii

riscul infectarii la persoanele imunodeficitare, primitorii de transplante si cei infectati cu HIV

Considerata pna nu demult o afectiune rara, hepatita cu CMV reprezinta astazi o im-portanta problema de sanatate publica n rndul populatiei datorita unei multitudini de con-secinte ale acesteia n patologia infectioasa. Din acest motiv am ales ca subiect de studiuinfectia cu CMV, cu referire n special la hepatita acuta, afectiune care s-a dovedit aavea o curba ascendenta n ultimii ani, ca entitate clinica cu evolutie uneori dificila.

1

PARTEA I: DATE DIN LITERATURA DE SPECIALITATE

SCURT ISTORIC1881 Ribbert descrie o celula asemanatoare protozoarelor

n organismul unui copil, care a murit de sifilis congenital1920 Goodpasture & Talbot lanseaza ipoteza ca umflarea

celulelor sau citomegalia este determinata de injuria virala a celuleiprima jumatate a sec. XX CMV a fost recunoscut doar prin modificarile pa-

tologice produse n celula, si, deoarece aceste celule au fost frecvent identificate n glan-dele salivare ale omului sau animalelor, CMV a fost initial denumit virusul glandei salivare

1956 Rowe, Smith & Weller izoleaza CMV n culturi celulare1960 Weller propune numele de CMV pentru a-l diferentia de celelalte virusuri din glandele sali-

vare

anii 60, 70 investigatii clinice si epidemiologice datorita dez-voltarii tehnicilor de cultivare si determinari serologice a CMV

1962 CMV a fost identificat ca un patogen important al fetilor si nou-nascutilor determinnd un spectru larg de manifestari clinice si sechele neurologice

1966 Kaariainen & Co. CMV determina sindromul mononucleozic posttransfuzionalanii 70, 80

explorarea CMV prin tehnici de biologie moleculara

infectia cu CMV a fost identificata ca o cauza majora de morbiditate si mortalitatea persoanelor imunosupresate, n special prin TMO sau transplant de organe sauprin infectia cu HIV

1976

descoperirea si testarea primului vaccin viu atenuat CMV, vaccinul Towne 125

de atunci mai mult de 500 de pacienti cu transplant renal si persoane sanatoase auprimit vaccinul, aflndu-se sub urmarire clinica atenta

anii 80 cercetari pentru elaborarea vaccinului subunitar din glicoproteinele de suprafata a CMVanii 90

cercetari pentru prepararea vaccinului recombinat si testarea lui pe voluntari

2

infectia cu CMV a devenit o boala tratabila cu doi agenti antivirali

1989 se lanseaza Ganciclovir folosit n tratamentul clinic1991 se introduce Foscarnet

3

CAPITOLUL I

ETIOLOGIE. CLASIFICARECMV este un membru al familiei Herpesviridae, subfamilia Betaher-

pesvirinae. Grupul agentilor virali ai Herpesviridae reprezinta o categorieimportanta de agenti patogeni prezenti att la om, ct si la animale.

Dupa criterii biologice, familia Herpesviridae este subdivizata n trei subfamilii:

Alphaherpesvirinae

Betaherpesvirinae

Gammaherpesvirinae

Alphaherpesvirinae sunt virusuri citolitice, care cresc repede si se localizeaza n stare de latenta lanivelul neuronilor. Aceasta subfamilie include virusurile Herpes Simplex tip 1, 2 si Varicelo Zosterian.

Betaherpesvirinae este subfamilia din care face parte CMV si noile virusuri herpetice 6, 7.Gammaherpesvirinae sunt virusuri herpetice care se dezvolta preferential

n limfocite si uneori evolueaza spre stari maligne. n aceasta subfamilie suntincluse virusul Epstein Barr si virusul herpetic 8, recent izolat.[19, 31]

4

DESCRIEREA VIRUSULUI CITOMEGALICCMV este cel mai mare membru al familiei Herpesviridae si din punct de vedere struc-

tural prezinta un genom ADN dublu spiralat, o capsida proteica si un nvelis lipoproteic.Genomul ADN contine guanozina si citozina si are o secventa mica lunga, precum

si o secventa mica scurta, ambele fiind nconjurate de secvente repetitive, relative inversateuna fata de alta. Pe de alta parte, genomul poate prezenta patru forme izometrice.

Particula virala are o capsida icosaedrica de 110 nm, compusa din 162 de capsomere.ntregul virion este nvelit de un strat lipidic, dndu-i un diametru final de 200 nm.Virusul CMV intra n organism, se ataseaza de receptorii de la suprafata celulei, n-

velisul viral se rupe, iar ADN-ul viral este eliberat n celula gazda. Ajuns n nucleul gazda,ADN-ul viral produce proteine virale noi. Virionii se grupeaza si ies din celula gazda pen-tru a ntmpina sistemul imun. Ciclul replicarii dureaza 24 de ore si consta n trei etape:

Faza timpurie imediata (4 h) n care se produc proteinele reglatoare; Faza timpurie (8 h) n care sunt produse polimerazele ADN virale Faza trzie (12 h) n care sunt emise proteinele structurale si sunt grupati noi virioni.

Virusul CMV se replica ntr-o varietate mare de tipuri celulare in vivo, iar n culturi tisulare sedezvolta preferential n fibroblasti. Desi exista putine dovezi ca CMV este oncogen in vivo, virusulpoate rareori transforma fibroblastii si au fost puse n evidenta fragmente de transformare genomica.

CMV este sensibil la caldura. Rezistenta scazuta n mediule exte-rior determina necesitatea transportului rapid la laborator pentru a fi culti-vat pe culturi de fibroblasti umani: plamni de embrion uman W1-38.

Virusul determina efect citopatic care apare rareori dupa 24h, cel mai frecvent dupa o ntrziere de 4 6 saptamni.

CMV uman se diferentiaza de virusul varicelo zoste-rian (VZV) si virusul Herpes Simplex (HSV) prin urmatoarele:

produce incluzii citoplasmatice nucleare

dezvolta o slaba putere citopatica

are un posibil rol oncogen, rol sugerat de faptul ca iradierea cu UV a fibroblastilor de ham-ster inoculati cu CMV i poate transforma n celule tumorale; de asemenea, se poate observaretentia de ADN viral n celulele transformate si capacitatea virusului de a determina stimula-rea de ADN si ARN n celula gazda.

5

CMV se poate izola din: urina, exsudat faringian, snge, se-cretii traheale, lapte matern, fecale, produse de biopsie hepatica.[19]

0x08 graphic: StrangeNoGraphicData Figura nr. 1. Cit-omegalovirus ultrastructura virala (dupa Marko Reschke si colab.)

6

CAPITOLUL II

EPIDEMIOLOGIEInfectia CMV este considerata o adevarata pandemie, urmare a seroprevalentei n crestere,

de 70-80% la populatia din tarile dezvoltate si pna la 100% n tarile n curs de dezvoltare.[19]Este o infectie extrem de raspndita, ce ridica numeroase probleme de sanatate (avorturi

spontane, nasteri premature, infectii persistente cu posibilitatea de reactivare n stari de imunode-presie, infectii congenitale, patologia post - transfuzionala si cea a transplantului de organe).

OMS apreciaza ca 1,5% din infectiile nou-nascutului sunt determinate de CMV.[31]Anual pe glob sunt nregistrate mai mult de 1.200.000 de cazuri de boala cito-

megalica, dintre care aproximativ 180.000 soldate cu leziuni ale sistemului nervos. Deasemenea, infectiile materno-fetale determina 15% din totalul malformatiilor congenitale.[19]

CMV este raspndit n toata lumea. Aproximativ 1% din nou-nascutii din SUAsunt infectati cu CMV, dar procentule este mai mare n unele tari subdezvoltate.[19]

Traiul n comun si igiena personala deficitara faciliteaza raspndirea precoce. Evidentele epidemi-ologice curente sugereaza faptul ca, copii infectati cu CMV pot sa transmita angajatilor creselor virusul.

Infectiile perinatale si n timpul primei copilarii sunt frecvente.Virusul este prezent n lapte, saliva, fecale si urina.[10, 19]

CALE DE TRANSMITERE

[A.] Modalitati de transmitere

n functie de complexitatea caii de transmitere, modalitatilede transmitere a virusului CMV se mpart n directa si indirecta

[A.] [1.] Transmiterea directa: realizata prin transferul direct, nemijlocit al virusului de laizvorul de infectie la organismul receptiv, fara a interveni vreun element al mediului extern.

Transmiterea directa este realizabila prin act sexual (ntre parteneri) si transplacentar (de la mamala fat).

[A.] [1.] Transmiterea indirecta

Calea de transmitere indirecta a CMV-lui se poate realiza prin orice material, obiect sausubstanta cu ajutorul carora CMV-ul este vehiculat si apoi introdus n organismul receptor.

Astfel nct CMV-ul se poate transmite si prin intermediul urmatoarelor:

1.(a)(a) jucarii

7

vesela si tacmuri

periuta de dinti

aparate de ras

echipament si instrumente chirurgicale

lapte matern

snge, saliva, urina

tesuturi si organe[6]

[A.] Cai de transmitere [1.]1. (a) Transmiterea pe cale sexuala

Un studiu seroepidemiologic al infectiei cu CMV efectuat asupra unui grup de adolescenti ac-tivi sexual a gasit o asociere ntre indicatori ai activitatii sexuale si evidentele serologice a infectiei cuCMV. Studiul concluzioneaza faptul ca activitatea sexuala este un important factor de risc pentru infectiacu CMV n cazul adolescentilor. Transmiterea verticala a CMV achizitionata de-a lungul adolescenteipare sa rezulte din infectiile congenitale cu CMV n cazul copiilor nascuti din mame infectate.[19]

CMV se poate transmite att prin contact heterosexual, ct si prin contact homosexual. Val-oarea titrului de anticorpi anti-CMV detectabili se apropie de 100% la prostituate si la barbatii homo-sexuali activi. Adultii activi sexual pot gazdui mai multe tulpini de CMV simultan. [19, 31, 60]

Totusi, deoarece virusul este evidentiat n saliva, secretii cervicovaginale, sperma, esteneclar care forma de contact intim este incriminata n transmiterea dintre parteneri.

Anticorpii anti-CMV sunt asociati cu indici ai activitatii sexuale, cumar fi infectiile recente cu Chlamydia trachomatis si Neisseria gonoree.

De asemenea, s-a observat o incidenta de aproximativ 37% a infectiilor primare cuCMV n cazul femeilor tinere, care au avut prima experienta sexuala de data recenta.[39]

ntr-un studiu longitudinal care a cercetat infectia CMV n cazul pacientilor HIV seropoz-itivi (homosexuali si bisexuali), s-a observat faptul ca, culturile de CMV izolate din spermasunt mai frecvente dect n cazul celor izolate din alte secretii sau lichide biologice. Analizemoleculare efectuate ambilor parteneri au pus n evidenta tulpini identice la ambii parteneri.[31]

Transmiterea pe cale sexuala a infectiei cu CMV apare si n cadrul familial n-tre cei doi parteneri. De asemenea, la pacientii cu imunosupresie, transmiterea CMVse poate realiza mai usor prin contact intim cu persoane infectate deja cu CMV.[61]

[A.] [1.] Transmiterea congenitala, perinatala si postnatala

8

Aproximativ 1% din toti nou-nascutii se nasc cu o infectie congenitala cu CMV.[19]Infectiamaterna cu CMV, care este fie primara, fie recurenta, de-a lungul sarcinii, poate genera unui copil in-fectie congenitala cu CMV. Chiar daca rata infectiei intrauterine (primara sau recurenta) cu CMV amamelor este < 1%, totusi transmiterea la fetus n cazul mamelor infectate primar poate fi de 40-50%.[30]

[A.] [1.] Transmiterea pe cale sangvina

Derivatele sangvine transfuzionale sunt binecunoscute ca surse de infectie cu CMV. Pos-transfuzional se poate observa o mononucleoza CMV n cazul adultilor care au primit vol-ume mari de snge proaspat integral. Astfel, 15-17% din nou nascutii CMV-seronegativicare primesc derivate de snge de la donori CMV-seropozitivi fac infectie cu CMV.[47]

Riscul infectiei CMV postransfuzional este de aproximativ 3% pe unitate trans-fuzata, iar riscul de infectie simptomatica este mult mai crescut n cazul primitorilorCMV-seronegativi dect n cazul celor CMV-seropozitivi.[31] CMV se transmite prin leu-cocitele, hematiile, trombocitele din sngele integral sau chiar prin transfuzii de leucocite.

De asemenea, calea de transmitere sangvina a infectiei CMV estefrecventa n rndul pacientilor imunocompromisi si a primitorilor de organe.

[A.] [1.] Transmiterea prin transplant de organe

Primitorii de organe (ficat, rinichi, maduva osoasa) care sunt CMV-seropozitivi naintede transplant pot suferi o reactivare a tulpinilor endogene de CMV. Totodata, primitoriiCMV-seropozitivi pot fi suprainfectati de tulpinile prezente n organul transplantat.[46]

De asemenea, un studiu efectuat n Marea Britanie asupra primitorilor care au suferitun transplant renal a dovedit faptul ca suprainfectia cu tulpinile din organul transplantat estemult mai frecventa dect reactivarea tulpinilor endogene.[31] Odata infectat, individul ramneprobabil pe viata purtator de virus. O mare parte din aceste infectii ramn latente.

Totusi, destul de frecvent, apare sindromul de reactivare a CMV, odatacu compromiterea imunitatii mediate de limfocitele T, asa cum se ntmpla ntransplantul de organe si n unele imunodeficiente dobndite (HIV).[18, 31]

Cele mai multe infectii primare cu CMV la primitorii de organe transplantate rezulta printransmiterea virusului chiar prin grefa. La primitorii de transplant CMV-seropozitivi, infectia seproduce prin reactivarea virusului latent sau, mai rar, prin reinfectia cu o tulpina noua.[31, 33 ]

[A.] [1.] Transmiterea pe cale respiratorie sau obiecte contaminate

Copiii neinfectati congenital sau perinatal se pot infecta de-a lun-gul perioadei anteprescolare sau prescolare. Copiii de 1-3 ani se pot in-fecta acasa sau la cresa n conditiile n care exista un focar infectios.[19]

9

Mai multe studii sustin ideea conform careia prevalenta crescuta a infectiilor cu CMV n cazulcopiilor mici care frecventeaza gradinite cu program prelungit se datoreaza transmiterii orizontale.

Reinfectiile cu diferite tulpini genetic diferite de CMV au fost observate si s-ar putea sa fieimportante la transmiterea de la un copil la altul n mediul gradinitelor cu program prelungit.

Obiectele contaminate de pe care s-a izolat CMV n colectiv-itati de copii sunt: jucarii, vesela si tacmuri, periute de dinti.[4, 19]

10

CAPITOLUL III

PATOGENEZ A

[1.] Infectia congenitala primara cu CMV poate proveni de la o infectie materna primara sauprin reactivarea infectiei de la mama purtatoare. Totusi, boala clinica la fat sau la nou-nascut esteaproape exclusiv legata de infectia materna primara. Factorii ce determina severitatea infectieicongenitale nu sunt cunoscuti; o deficienta a capacitatii de a produce anticorpi precipitati si dea asigura raspunsul celulelor T la prezenta CMV, se asociaza cu o forma mai severa de boala.

Infectia primara n perioada de copilarie trzie si la adult este adesea asociata cu unraspuns puternic al limfocitelor T, care poate contribui la dezvoltarea unui sindrom de mononu-cleoza similar cu cel observat dupa infectia cu virus Ebstein Barr.

Caracteristica acestor infectii este aparitia limfocitelor atipice n sngele periferic. Aceste celulesunt n marea majoritate limfocite T activate, CD8. activarea policlonala a celulelor B de catre virus con-tribuie la dezvoltarea factorilor reumatoizi si a altor anticorpi, n cursul evolutiei mononucleozei CMV.

Odata patruns n organism, n cursul infectiei primare simptomatice sau asimptomatice,CMV persista n timp nedefinit n tesuturile gazdei. Regiunile unde e cantonata infectia persis-tenta sau latenta nu se cunosc, dar probabil includ mai multe tipuri de celule si variate organe.

[1.] Transmiterea datorata transfuziei sangvine sau transplantului de organe se datoreaza uneiinfectii mute n aceste tesuturi. Studii ale produselor prelevate la necropsie sugereaza ca glandelesalivare si intestinul pot fi, de asemenea, zone unde sa fi eprezenta infectia latenta.

Daca raspunsul celulelor T ale gazdei este alterat de catre boala sau prin imunosupre-sie iatrogena, virusul latent se poate reactiva si poate determina sindroame variate. Stimula-rea antigenica cronica (de exemplu cea care urmeaza transplantului tisular) n prezenta imuno-supresiei pare a fi un context ideal pentru activarea CMV si inducerea bolii cu CMV.

Unii potentiali supresanti ai imunitatii mediate de celulele T, cum ar figlobulina antimitocitara, se asociaza cu o rata crescuta a manifestarilor clin-ice ale infectiei C;V, att n cadrul infectiei primare, ct si al reactivarii.

CMV nsusi poate contribui n continuare la determinarea hiporesponsiv-itatii limfocitelor T, care adesea preceda suprainfectia cu alti germeni patogenioportunisti, cum este Pneumocystis carinii. CMV si Pneumocystis carinii

Au fost gasiti frecvent mpreuna la bolnavii imunosupresati cu pneumonie interstitiala severa.CMV mai poate actiona si ca un cofactor la activarea unei infectii HIV latente.[19, 31, 44, 67]

11

CAPITOLUL IV

ANATOMIE PATOLOGIC ACelulele citomegalice sunt de patru ori mai mari dect celulele din jur si

contin adesea o incluziune intranucleara, de 8-10 metri, care este plasata ex-centric si nconjurata de un halou clar, cu aspect de ochi de bufnita.

Ocazional, pot fi puse n evidenta incluziuni granulare citoplasmatice maimici. Celulele citomegalice se gasesc ntr-o mare varietate de organe: glande sali-vare, plamn, ficat, rinichi, intestine, pancreas, suprarenale si sistem nervos central.

Raspunsul inflamator celular la infectii consta n plasmocite, limfocite si monocite macrofage. Reactiile granulomatoase au fost observate ocazional, n mod special n fi-cat. Reactiile imunopatologice pot contribui la manifestarile bolii citomegalice.[31, 47]

Figura nr.2 Celulele citomegalice cu aspect de ochi de bufnita.Hepatocit cu o incluziune intranucleara de dimensiuni mari, nconjurata de un halou clar; n cito-

plasma se pot observa incluziuni punctiforme, nchise la culoare; (coloratia hematoxilina eozina).

12

13

CAPITOLUL V

PARTICULARITATI ALE INFECTIEI CU CMVInfectia cu CMV prezinta o particularitate evolutiva datorita ex-

istentei perioadei de latenta dupa producerea primoinfectiei.Reactivarea apare datorita unor factori declansatori: imunodeficienta organismului (per-

soanele cu HIV, n urma tratamentului cu imunosupresoare, grefa de organe sau manifestarileunor boli sistemice) stresul, febra, expunerea la radiatii UV, traumatisme, variatii hormonale.

Dupa ce a avut loc infectia, individul ramne purtator de virus pe viata. O mare parte dininfectiile cu CMV ramn latente, nsa destul de frecvent asistam la aparitia sindromului de reacti-vare a CMV, asa cum se ntmpla dupa transplantul de organe, n asociere cu neoplasmul limfoid sin unele imunodeficiente dobndite, cnd are loc compromiterea imunitatii mediate de limfocitele T:

Apar infectii la persoanele cu imunodepresie (nou-nascuti prematur, persoane infectate cu HIV,cele care sunt sub terapie cu corticoizi, ciclosporina, receptori de organe prin transplant). Aceste elementefavorizeaza diversitatea si uneori gravitatea bolii, facnd-o sa ramna ntr-o permanenta actualitate.

Fluctuenta nivelurilor de anticorpi si caracterul intermitent al eliminarii virusului sugereaza fap-tul ca infectia poate prezenta mai multe recurente de-a lungul vietii. Un exemplu l constituie reacti-varea, care se produce n cursul sarcinii cu risc mai ridicat, pe masura apropierii de termenul nasterii.

Factorii hormonali pot avea si ei un rol important n acest mecan-ism, dar imunosupresia constituie explicatia cea mai plauzibila.

La pacientii cu boala SIDA si la cei acre au suferit un transplantde maduva osoasa, infectia CMV este cea mai frecventa cauza de deces.

Deoarece virusul poate fi izolat la peste 90% dintre pacientii imunosupre-sati prin transplant de organe sau tesuturi, se considera ca orice manifestare acutaconstituie de fapt o reactivare a unei infectii latente, prin cantonarea virusului ncelulele dormante ale donatorilor sau ale receptorilor de grefa.[11, 33, 42, 57]

14

CAPITOLUL VI

MANIFESTARI CLINICE

[1.] Infectia congenitala cu CMVPrimoinfectia gravidei cu CMV se transmite transplacentar produsului de conceptie.Anual, 30.000-40.000 de copii se nasc cu infectie congenitala. Dintre acestia, pna la

10% fac forma clasica severa a bolii incluziunilor citomegalice, manifestate prin: retard al cres-terii intrauterine, hepatosplenomegalie, trombocitopenie, petesii, purpura, pneumonie, afectari se-vere ale SNC, microcefalie, calcificari intracerebrale, corioretinita, surditate intrasenzoriala.[10]

Un procent de 5% au afectare atipica: dilatare ventriculara, leucomala-cie periventriculara, malformatii cistice periventriculare, strabism, atrofie optica, os-teita oaselor lungi (caracterizata prin striatii metafizare verticale), trombocitope-nie izolata tranzitorie, petesii, vasculita cutanata, anemie hemolitica, ascita.[19]

Majoritatea copiilor infectati cu CMV congenital sunt asimptomatici lanastere. Cu toate acestea, 10-15% dintre acesti copii pot prezenta mai trziu sur-ditate uni- sau bilaterala (care adeseori este progresiva) si sechele neurologice.[19]

Copii cu greutate foarte mica la nastere cu infectie congenitala cu CMV pot prezenta afectari tem-porare pulmonare si sistemice asociate terapiei steroidiene. Hepatomegalia nsotita de icter constituie omanifestare constanta n citomegalia nou- nascutului. Ficatul poate ramne crescut 3-5 cm sub rebordulcostal pna la 2 ani si este neted si nedureros la palpare. Icterul prezent n 2/3 din cazuri cu hiperbiliru-binemie indirecta (care poate ajunge la 30 mg%), poate persista de la cteva zile la cteva saptamni. Lanivelul ficatului apar modificari grasoase si necroze multiple, de asemenea poate sa apara staza biliara siuneori incluzii intranucleare. Letalitatea este de aproximativ 20%, iar diagnosticul diferential se face cuicterul neonatal.[32]Corioretinita apare la 17-41% din nou-nascutii cu infectie CMV congenitala simp-tomatica si, rareori la copiii nascuti cu infectie CMV congenitala asimptomatica. n ambele cazuri lezi-unile retiniene sunt inactive la nastere, progresnd si instalndu-se ulterior, ducnd la pierderea vederii.

Corioretinita este cea mai frecventa manifestare oculara produsa de infectiacu CMV congenitala, dar poate sa apara si alte modificari: microftalmie, anof-talmie, atrofia de nerv optic, distributie neregulata a pigmentului retinian.[12, 17]

Manifestarile gastro-intestinale includ: greturi, varsaturi, disfagie, dureri epi-gastrice, ntrzierea evacuarii gastrice, hemoragii gastro-intestinale, precum si intoler-anta la dizaharide si monozaharide. Afectarea grava duce la retard n crestere.[26]

Afectarea SNC este frecvent descrisa si ntlnita n cazul copiilor cu infectie con-genitala cu CMV. Totusi, severitatea leziunilor SNC de-a lungul infectiei congenitale vari-aza foarte mult. Examinarile post-mortem ale numerosilor copii infectati congenital cu CMVau demonstrat o encefalita necrotizanta, n special n structurile periventriculare profunde.[34]

15

Deoarece infectia congenitala cu CMV poate fi asociata cu o trombocitopenie marcata,hemoragiile intracraniene pot contribui la leziunile produse de infectia CMV la nivelul SNC.

Izolarea CMV din LCR n cazul unui copil infectat congenital cu CMV este rar ntlnita.[34]Miocardita reprezinta o complicatie rara a infectiei CMV congenitale si a sindro-

mului mononucleozic. Se manifesta prin: insuficienta cardiaca, cardiomegalie, anoma-lii EKG, disfunctie a ventriculului stng. De asemenea, la copii cu infectie congen-itala cu CMV s-au descris manifestari cutanate cum ar fi: petesii, purpura sau echi-moze, ca rezultat al trombocitopeniei. Pot apare si papule infiltrative sau noduli.[19]

CMV a fost asociat cu defecte n dezvoltarea dintilor, formarea smaltului,tromboza venei porte, eventratii congenitale ale diafragmului, hernie inghinala.

Data fiind frecventa crescuta a infectiilor cu CMV, exista posibilitatea caaceste asociatii sa fie simple coincidente si sa nu existe o relatie cauza efect.[19]

[1.] Infectia perinatala

Virusul CMV poate fi localizat n secretiile cervicovaginale materne, n urina, saliva sau laptelematern.

Cele mai comune si eficiente cai de transmitere perinatala sunt in-gestia sau aspiratia secretiilor cervicovaginale n timpul nasterii sau inges-tia laptelui matern dupa nastere n ciuda titrului mare de anticorpi materni.

Aproximativ 40-60% din copiii alimentati la sn timp de cel putin o lunade catre mame seropozitive se infecteaza cu CMV. Copilul elimina virusul prinsaliva si urina ncepnd de la 2-3 luni dupa nastere, timp de mai multi ani.[30]

Pna la 1/3 din copiii expusi la infectia perinatala cu CMV prezinta semne sisimptome de boala, manifestate prin: limfadenopatie limitanta, hepatosplenomegalie, hep-atita sau pneumonie, manifestari gastro-intestinale. Pneumonia se asociaza uneori cu in-fectia cu Chlamydia trachomatis, Pneumocystis carinii sau cu Ureaplasma urealyticum.[30, 44]

Aceste infectii perinatale pot duce adeseori la dezvoltarea unei displazii bronho-pulmonarela copiii nascuti prematur. Cu toate acestea, se pare ca aceste infectii nu duc lasechele neurologice sau surditate.[13] Hepatomegalia nsotita de probe hepatice alterate aparela aproximativ 39% din copiii infectati si se apreciaza ca de obicei se produce o vin-decare completa cu toata persistenta ndelungata a excretiei de virus. Corioretinita CMVse pare ca nu este o manifestare principala n cazul infectiei CMV perinatale.[5, 19]

[1.] Mononucleoza CMV = infectia adultului

Mononucleoza provocata de CMV apare ca o infectie primara la per-soanele imunocompetente si imunodeprimate. Este probabil transmisa oral, prinmini contaminate cu saliva, urina, pe cale sexuala, prin transfuzii sangvine.[1]

16

Cea mai frecventa manifestare clinica a infectiei cu CMV la gazda normala, dupa pe-rioada neo-natala, este sindromul de mononucleoza, fara anticorpi heterofili. Acest sindrompoate aparea spontan sau dupa o transfuzie cu produse sangvine ce contin leucocite.[1, 19]

Desi sindromul de mononucleoza apare la toate vrstele, adultii tineri, activi sexual, sunt ceimai afectati. Perioada de incubatie este de 20-60 zile, iar durata bolii este de 2-6 saptamni.

Clinic, se manifesta prin stare de rau, greturi, frison, febra, astenie mar-cata si indispozitie, cu limfocitoza atipica periferica. n cazul altor pacienti, simp-tomele predominante sunt: cefalee, mialgii, dureri abdominale nsotite de diaree.

La nou-nascutii prematuri, cu sindrom mononucleozic dobndit n urma transfuziilor, man-ifestarile sunt: soc, hepatosplenomegalie, pneumonie, trombocitopenie, insuficienta renala.

Spre deosebire de mononucleoza cauzata de virusul Epstein Barrr, mononu-cleoza CMV duce rar la aparitia faringitei exsudative si a limfadenopatiei cervicale.

Mononucleoza Epstein Barrr este asociata cu aparitia unui rash cu-tanat dupa administrarea de ampicilina, cu cresterea VSH-lui, hipergamaglobu-linemie si cresterea titrului anticorpilor antinucleari si a factorului reumatoid[31]

Sindromul Guillain Barre este una dintre complicatiile mononucleozei CMV. Modificarecaracteristica a probelor de laborator consta n limfocitoza relativa n sngele periferic, cu peste10% limfocite atipice. Numarul total de leucocite poate fi scazut, normal sau mult crescut.[39]

Alte complicatii ale mononucleozei CMV sunt rare, dar includ: pneumonii inter-stitiale, miocardite, pericardite, anemii hemolitice, trombocitopenie cu sau fara petesii, atral-gii, artrite, rash maculo-papular, infarct splenic, colita ulcerativa, meningoencefalita.

De asemenea, infectia cu CMV a fost asociata cu hepatita granulomatoasa. Icterulsi hiperbilirubinemia apar extrem de rar,la fel hepatita fulminanta, insuficienta hepatica sauciroza hepatica. n hepatita cu CMV, tabloul clinic este similar unei hepatite virale acutecu cresterea transaminazelor serice si a fosfatazei alcaline, iar tabloul sanguin cu mononucle-are atipice aminteste de o mononucleoza infectioasa, dar cu reactia Paul Bunnel negativa.

Majoritatea bolnavilor se vindeca fara sechele, dar astenia postinfectie vi-rala poate persista mai multe luni. Excretia virusului CMV n urina, saliva,secretii genitale, continua de cele mai multe ori luni sau ani.[47, 75]

O mica parte dintre bolnavi prezinta episoade recurente de febra asociate cu mani-festari ale sistemului nervos vegetativ (exemplu: puseuri de transpiratie sau congestie).

[1.] Infectia CMV la gazdele imunodeprimate

CMV pare a fi cel mai frecvent si important agent patogen viral care determina complicatii post-transplant de organe. La primitorii de transplant de rinichi, inima, plamn si ficat, virusul CMV produceo simptomatologie variata: febra, leucopenie, hepatita, pneumonie, esofagita, gastrite, colita si retinita.

17

Perioada de risc maxim este ntre 1 si 4 luni dupa trans-plant, dar retinita poate fi o complicatie ce apare mai trziu.

Desi frecventa, reactivarea infectiei este mai putin semnificativa clinic dect infectia primara.Manifestarea clinica a bolii depinde de gradul de imunosupresie: pacientii sub medicatie

imunosupresiva fac mai frecvent infectii severe dect cei carora li se administreaza alta medicatie.Organul transplantat este deosebit de vulnerabil ca tinta pentru in-

fectia cu CMV; astfel, exista tendinta ca transplantul de ficat sa fie ur-mat de o hepatita CMV si transplantul de plamn de o pneumonie CMV.

Pacientii imunosupresati cu boala CMV activa contacteaza frecvent alte infectii oportuniste.n plus, pneumoniile CMV la pacientii cu transplant de maduva osoasa, s-au presupus a fi rezul-tatul unor evenimente mediate celular la nivel de gazda, ca raspuns la replicare virala cronica. Ex-ista o anumita omologie ntre anumite proteine ale CMV si proteine ale complexului major dehistocompatibilitate. Aceasta similitudine moleculara explica distructiile tisulare severe observaten cadrul pneumoniilor cu CMV, acestea reprezentnd partial un raspuns autoimun.[15, 37, 61]

LOCALIZ ARI ALE VIRUSULUI CMV

[1.] CMV este o cauza majora de pneumonie interstitiala att la adulti, ct si la copiiiimunodeprimati din cauza imunodeficientelor congenitale (exemplu: SIDA), transplant de organe,maduva osoasa sau procese maligne.

La primitorii de transplant d maduva, CMV e raspunzator de 10-17% din pneumoniile interstitiale si doar la 10% la cei sub 28 ani.[31]

Pneumoniile cu CMV se manifesta la 1-3 luni dupa transplant. Debuteazacu febra si tuse seaca neproductiva. Progreseaza n 1-2 saptamni spre disp-nee, tiraj intercostal, wheezing si hipoxie care necesita asistare ventilatorie.

Pneumonia poate apare ca manifestare singulara sau ca facnd parte dintr-o infectiediseminata cu CMV. Aspectul radiologic al pneumoniei cu CMV prezinta infiltrate inter-stitiale, cel mai frecvent difuz si infiltrate peribronsice cu hiperinflatie sau infiltrate nodu-lare pulmonare. Poate apare coinfectia cu alti agenti patogeni: bacterii enterice, gram sau fungi la pacientii transplantati si Pneumocystis carinii la cei cu SIDA.[19, 31, 44,]

[1.] Hepatita cu CMV apare la pacientii cu transplant de maduva osoasa, cardiac sau pulmonar,la pacientii cu cancer sau SIDA, chiar si la persoane sanatoase ca manifestare a primoinfectiei. Semanifesta prin hepatomegalie moderata si crestere usoara a enzimelor hepatice. Frecvent aparefebra, trombocitopenie, limfopenie sau limfocitoza.

Hepatitele severe sau ciroza sunt deosebit de rare, iar necroza si insuficienta hepatica datoratehepatitei CMV nu s-au demonstrat. Infectia CMV a fost asociata cu hepatita granulomatoasa.

18

Hepatita CMV este o problema unica si grava a copiilor care au suferit un transplant hep-atic. Majoritatea hepatitelor CMV se manifesta la 1-2 luni dupa transplant, dar poate apare si maidevreme la 2 saptamni sau mai trziu, la 4 luni. Hepatita CMV este mai comuna si mai severaca urmare a primoinfectiei CMV, asociata transplantului hepatic de la un donor CMV seropozitiv.

Manifestarile hepatitei CMV la pacientii cu transplant hepatic sunt: febra prelungita, leu-copenie, trombocitopenie, cresterea enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie si insuficienta hepatica.

De cele mai multe ori e dificil, chiar si n prezenta biop-siei hepatice sa facem diferenta ntre hepatita CMV si rejetul acut.

Infectia CMV a fost de asemenea asociata cu colangita ascen-denta si rejetul cronic la pacientii cu transplant hepatic.[19, 31, 36, 47]

[1.] Corioretinita CMV apare ca o manifestare obisnuita la pacientii cu imunodepresie severa,n special la cei cu transplant de maduva osoasa si la cei cu SIDA.[20]

CMV duce la aparitia unor infiltrate perivasculare albe, car-acteristice si hemoragii cu o retinita necrotica rapid progresiva.

Retinita incipienta periferica poate fi asimptomatica sau simptomatica. Odata insta-lata cauzeaza: vedere ncetosata, scaderea acuitatii vizuale, defecte n cmpul vizual si or-bire. Terapia antivirala si consultul oftalmologic pot ajuta la salvarea vederii.[19, 25]4. Afectari gastro - intestinale: esofagita, gastrita, obstructie pilorica, duodenita, colita, pan-creatita, colecistita hemoragica sau colecistita fara calcul si hemoragii gastro intestinale, aparmai frecvent in randul pacientilor imunocompromisi. Diagnosticul definitiv necesita endo-scopie nsotita de biopsie, care evidentiaza ulcere lineare,localizate ori punctate.[19, 20, 25]

5. Miocardita a fost diagnosticata la pacienti imunosupresati n urma transplantu-lui de rinichi sau cord. Din punct de vedere histologic, s-au evidentiat incluziuni citome-galice n unele glande, presupunndu-se o implicare a acestui virus n aparitia bolilor.

S-au facut asocieri cu Boala Graves, diabetul insipid, diabetul zaharattip I autoimun, nsa nu s-a evidentiat cu precizie o relatie cauza-efect.

Asocierea infectiei CMV cu blocurile cardiace congenitale sau cu alte anomalii struc-turale nu este dovedita. Endotelita coronariana citomegalica, tromboza si infarctul mio-cardic consecutiv a fost descrisa mai ales la receptorii de transplant cardiac.[19, 24, 64]

6. Meningoencefalita si alte tulburari neurologiceInfectia intrauterina cu CMV determina frecvent afectarea SNC, cu gravitate variabila de la

caz la caz. Autopsia a dovedit existenta encefalitei necrozante (n special a structurilor periven-triculare), a ariilor de necroza diseminata si a celulelor cu incluzii citomegalice. Injuria vi-rala directa a neuronului joaca un rol important n afectarea SNC, dar leziunile pot sa aparasi datorita vasculitei infectioase sau a hemoragiei intracraniene (prin trombocitopenie).[19, 54]

19

Manifestarile clinice includ: microcefalie, paralizia cerebrala, convulsii, hemi-pareza, calcifieri intracerebrale, ventriculomegalia, leucomalacia periventriculara,porencefalita, meningoencefalita, surditate neurosenzoriala, retard n dezvoltare.

Postnatal, meningoencefalita citomegalica poate fi prezenta ca o complicatie a mononu-cleozei citomegalice, ca o manifestare izolata a infectiei primare la o gazda sanatoasa saupoate aparea n urma infectiei primare sau recurente la pacientii imunocompromisi.[38,47]

n cazul adultilor imunosupresati, encefalita poate complica evolutia infectiei cu CMV.Peste 50% dintre bolnavii cu SIDA au avut la autopsie modificarile caracteris-

tice infectiei, iar CMV a fost implicat n producerea encefalitei subacute si a ence-falitei progresive la acesti pacienti. De asemenea, poate apare ventriculoencefalita car-acterizata prin deficit de nervi cranieni, nistagmus, dezorientare, ventriculomegalie.[19]

CMV poate invada si SNP cauznd neuropatie periferica dureroasa.Paralizia ascendenta, datorata mielitei cu sau fara vasculita sau necrozapoate determina manifestari asemanatoare sindromului Guillain Barr.[39]

[1.] Surditate si alte disfunctii auditive

Surditatea este prezenta la nastere la 25-50% dintre nou-nascutii cu infectie congen-itala citomegalica simptomatica si la aproape 15% dintre cei cu infectie asimptomatica.

Pierderea progresiva a auzului apare la cel putin doua treimi dintre acesti copii nanii prescolari si este posibila evolutia n continuare n anii scolari sau adolescenta.[40]

CMV a fost izolat din secretiile urechii medii la copiii sanatosi si la cei imuno-compromisi, la prezentarea unei infectii medii. Infectia CMV identificata serologica fost asociata cu surditate brusc instalata, labirintita acuta si sindromul Menire.

Desi CMV a fost evidentiat n labirintul copiilor care au decedat din cauza bolii citomegal-ice, nu s-a clarificat daca surditatea progresiva e datorata replicarii virale continue n urechea interna,reinfectiei cu o noua tulpina virala sau unei cascade complexe de evenimente imunopatologice.

Copii mai mari care s-au nascut cu infectie CMV asimptomatica pot prezenta anumite modi-ficari ale functiei auditive, da fara manifestari de surditate neurosenzoriala sau de conductie.[19, 40, 45]

[1.] Sistemul endocrin

Disfunctiile endocrine, ca boala Graves sau diabetul insipid, au fost aso-ciate cu infectia citomegalica cu CMV,desi asocierea poate fi accidentala.

De asemenea, infectia cu CMV a fost asociata cu DZ tip I, desirelatia de cauzalitate nu a fost demonstrata. Persoanele cu SIDA potprezenta manifestarile clinice ale necrozei si insuficientei suprarenaliene.[19]

[1.] Sistemul genito urinar:

20

Infectia cu CMV poate afecta sistemul genito-urinar feminin si masculin, mai ales la adolescenti siadulti.[19]

[1.] Pielea

Nou-nascutii cu infectie congenitala simptomatica pot prezenta pe-tesii, purpura sau contuzii, de obicei ca o manifestare a trombocitopeniei.

n infectia cu CMV dobndita, leziunile cutanate caracteristice sunt ulcerele cu-tanate localizate, eruptiile maculo papuloase sau leziunile veziculo buloase.

La copii si adulti, sindromul mononucleozic citomegalic poate fi acompa-niat de rash maculo papulos, rubeoliform, care poate fi si pruriginos.[19, 55]

De asemenea, se pare ca CMV prezinta proprietati oncogenice, avnd rol naparitia sarcomului Kaposi, dar nca nu exista dovezi suficiente pentru confirmare.[11]

21

CAPITOLUL VII

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

[1.] Infectia congenitala simptomatica cu CMV:

(a)(a)(a)(a)1.2.1.1.1.1.1.1.1.1.1.1.1.1.1. cauze infectioase: toxoplasma congenitala, sifilis congenital, sindrom rubeolic congenital cauze non infectioase: boli metabolice, boli genetice, expunerea intrauterina la droguri,

toxine.

[1.] Infectia perinatala cu CMV:

1. infectia perinatala cu: Chlamidia pneumonitis, VHB, HIV

infectia postnatala cu: enterovirus, adenovirus, bacterii.

[1.] Sindromul mononucleozic citomegalic:

1. mononucleoza indusa de alte virusuri: virusul Ebstein Barr, virusul hepatic A si B, HIV

la persoanele sanatoase, toxoplasmoza dobndita poate produce sindrom mononucleozic

[1.] Pneumonia interstitiala:

1. cauze infectioase: alte virusuri (VHS, varicelo zoster, respirator sincitial, gripal A si B,paragripal, adenovirusul, rubeolei), bacterii (germeni G+ si G-), protozoare (Pneumocystiscarinii, Toxoplasma gondii, Chlamidya, Mycoplasma), fungi (Candida, Aspergillus)

cauze non infectioase: hemoragii pulmonare, pneumonii de aspiratie, rejectii pulmonare,leziuni pulmonare produse de agenti chimioterapici.

[1.] Retinita citomegalica:

1. non infectioase: HTA, DZ, colagenoze, anemii, leucemii.

infectioase: candida, VHS, VVZ, toxoplasmoza, sifilis.

[1.] Hepatita:

22