410

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC

C APITOLUL XXVII

Suspensiief lucr.Dr. Gabriel aramet

n general, termenul suspensie desemneaz un sistem dispers bifazic, format dintr-un solid, fin divizat ntr-un mediu de dispersie lichid, gaz sau solid. Aceast defini ie denot varietatea de dispersii, n care faza solid este dispersat tip suspensie, dar acestea nu sunt numai n stare de agregare fluid (tabelul 1). Tabelul 1. Clasificarea sistemelor disperse grosiere, n func ie destarea de agregare a fazelor participante (BAUER K.M. - 1999)

Faza dispersat1. Lichid 2. Solid 3. n form de gaz 4. n form de gaz 5. Lichid 6. Lichid 7. Solid 8. Solid

Faza dispersatgaz gaz lichid solid lichid solid lichid solid

Denumireaerosol, aerosoli cu pic turi, cea aerosol, aerosol cu faza solid , fum spum spum solid emulsie emulsie solid suspensie pulbere

suspendat (dispersat ntr-un lichid, astfel nct omogenitatea preparatului s fie asigurat pn n momentul administr rii. Aproape toate sistemele de suspensii depun faza solid n repaus; de aceea nu este absolut necesar s se evite separarea celor dou faze, ci s se mic oreze viteza de sedimentare i produsul final s permit o redispersare u oar a particulelor suspendate. Astfel, o suspensie de bun calitate trebuie : s asigure o dispersie adecvat a particulelor solide n vehicul; s prezinte o sedimentare mic a particulelor; s r mn omogen , dup agitarea recipientului, o perioad de timp suficient , necesar pentru prelevarea i administrarea dozei de c tre pacient. De aceea, particulele solide trebuie s prezinte o astfel de m rime, nct s nu sedimenteze rapid. Farmacopeea define te suspensiile ca: preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substan e active, insolubile, suspendate ntr-un mediu de dispersie lichid i destinate administr rii interne sau externe (SUSPENSIONES - FR X). Industria de medicamente fabric i suspensii solide, numite i suspensii uscate {suspensiones siccae) sau instant", sub form de: pulberi, granule, asocieri de pulbere cu granule sau comprimate, condi ionate n sa ete unidoz sau recipiente multidoz , ce permit ob inerea ex tempore a suspensiei lichide i utilizarea imediat sau p strarea cteva zile (n general 8 zile, la temperatur sc zut ); aceast formulare rezolv o problem de instabilitate a substan ei active, care sufer reac ii de degradare n mediu apos, ct i instabilitatea suspensiei n timpul depozit rii. Formele farmaceutice con in i substan e auxiliare, care faciliteaz dispersarea i confer calit ile necesare, n func ie de calea de administrare. n momentul utiliz rii, se adaug o cantitate de ap sau un vehicul apos aromatizat i prin agitare u oar se ob ine o suspensie lichid . Astfel sunt: Pulberi suspendabile : ob inute prin amestecarea componentelor formulei; un principal dezavantaj l constituie omogenitatea sc zut dup reconstituirea suspensiei; Granule pentru suspensii: forme farmaceutice solide cu aspect de fragmente sferice, cilindrice vermiculare, uniforme, ob inute mai ales prin procedeul de granulare umed ; ofer avantajul unei curgeri mai bune i a unei redispers ri omogene n vehicul pentru a reface suspensia; Asocieri de pulberi cu granule: se recurge la aceast formulare n cazul n care produsul con ine substan e termostabile, ce se granuleaz i substan e termostabile ce se amestec , sub form de pulbere cu granulele fabricate anterior; un dezavantaj al acestui produs const n neuniformitatea doz rii; Comprimate pentru suspensii: forme farmaceutice solide, ob inute prin comprimarea substan elor insolubile n ap i a excipien ilor adecva i; prin agitarea unui comprimat n ap se ob ine o suspensie. n literatura farmaceutic , al turi de termenul suspensie sunt ntlnite i alte denumiri ca: mixturi, mixturi agitante, lo iuni, magme, lapte sau geluri. Mixturi: sunt i ast zi oficializate n B.Ph. i definite ca lichide orale con innd una sau mai multe ingrediente dizolvate, suspendate sau dispersate ntr-un vehicul adecvat. Solidele suspendate pot separa ncet n repaus dar sunt u or redispersate prin agitare. Frecvent pentru acestea se aplic i termenul de mixturi agitante; fiind preparate lichide ce con in ingrediente insolubile i de aceea

Spre deosebire de emulsii care sunt tot dispersii grosiere, microeterogene de lichid n lichid, suspensiile sunt dispersii mecanice de solid n lichid. Dar numeroase probleme i propriet i ale suspensiilor sunt identice cu acelea ale emulsiilor. Din punct de vedere fizico-chimic, suspensiile sunt sisteme disperse grosiere, microeterogene (microscopice), fluide, constituite din dou faze : faza dispersat , solid , fin divizat , discontinu , intern , reprezentat de substan a medicamentoas ; aceasta poate fi o pulbere insolubil sau cu o solubilitate limitat n cea de-a doua faz ; faza dispersant , lichid , continu , extern , numit mediu de dispersie sau vehicul. Suspensiile pot con ine i un al treilea component: agentul de suspensie, de dispersie sau de stabilitate, care se adaug n general ntr-o suspensie dac substan a medicamentoas este sub 20%, dar stabilizantul poate lipsi din formul . M rimea particulelor solide suspendate este cuprins ntre 0,1 i 100 pm; datorit acestui grad de dispersie, suspensiile sunt clasificate n grupa dispersiilor microeterogene, particulele solide fiind, n general, vizibile cu ochiul liber. Limita minim de m rime a particulelor solide dispersate este de 0,1 pm i preparatele fluide cu aceast dimensiune sau mai mare sunt denumite farmaceutic, suspensii. Dac particulele solide insolubile sunt sub 0,1 pm, sistemul dispers este considerat coloidal (ultramicroete-rogen) i este clasat, dup cum s-a prezentat, ntre solu iile moleculare, care sunt dispersii omogene i suspensiile cu particule vizibile, care sunt dispersii eterogene, grosiere, (tabelul 1, cap. XVIII, DISPERSII ETEROGENE). Mediul de dispersie poate fi: o faz hidrofil : ap , solu ii apoase, solu ii extractive apoase, dispersii hidrofile macromoleculare, asociate sau nu cu alcool, glicerol, propilenglicol etc. ; o faz lipofil : uleiuri vegetale, parafin lichid , solu ii uleioase sau alte substan e miscibile cu acestea ca: lanolina, ceara, spanuri. Particulele solide insolubile sunt destinate fie: absorb iei fiziologice, n cazul administr rii suspensiei pe c ile oral i parenterale (ac iune sistemic ); pentru o ac iune local , pe piele i mucoase. Faza dispersat intern este format din particule solide discrete sau dintr-o re ea de particule, rezultat din interac iunea par icul particule.

sisteme disperse asem n toare, cu denumirea de: magma, lapte i geluri. Magma i laptele sunt definite ca: suspensii apoase de substan e anorganice insolubile, ce au particule suspendate mari; la preparare ele sunt viscoase i groase i din aceast cauz nu au nevoie de agent de suspensie, de exemplu, magma de bentonita 5 %, o suspensie lichid cenu ie, care se depune n timp ; laptele de bismut, care con ine o suspensie de hidroxid i carbonat bazic de bismut. Geluri, numite i jeleuri (U.S.P. XXIII) sunt sisteme disperse semisolide constnd dintr-o suspensie ob inut din particule anorganice mici sau molecule organice mari, interpenetrate de un lichid. Cnd masa gelului este format dintr-o re ea de particule anorganice mici, discrete, gelul este clasificat ca un sistem cu dou faze (de exemplu, gelul de hidroxid de aluminiu, utilizat pentru propriet ile terapeutice - ca antiacid; la fel i gelurile de fosfat de aluminiu i carbonatul de aluminiu). Dac m rimea particulei fazei dispersate este relativ mare, aceste sisteme sunt denumite i magme (de exemplu, magma de bentonita). Ambele sisteme bifazice - magmele i gelurile sunt tixotrope, formnd st ri semisolide, care prin agitare devin lichide (trec din gel n sol). Spre deosebire de gelurile anorganice, gelurile ob inute din macromolecule organice prezint 6 singur faz , n care particulele sunt distribuite uniform n lichid, n a a fel nct s nu apar suprafe e de separare ; acestea sunt utilizate ca baze de unguente i nu vor fi descrise n acest capitol. n Ph. Eur. a a cum s-a prezentat i la EMULSII, SUSPENSIILE sunt ncadrate mpreun cu solu iile n grupa de PREPARATE LICHIDE PERORALE (Praeparationes liquidae peroraliae). Sistemul dispers de suspensie a unei substan e solide insolubile poate fi ntlnit i n cadrul altor forme farmaceutice, n care mediul de dispersie este : fluid: pic turi pentru nas (PREPARATE NAZALE), pic turi pentru ureche (PREPARATE AURICULARE), pic turi pentru ochi (PREPARATE OFTALMICE), suspensii parenterale (PREPARATE PARENTALE); gazos : aerosuspensii, aerosoli; semisolid: unguente de tip suspensie (paste); solid: supozitoare de tip suspensie (PREPARATE RECTALE), pulberi (PULVERES), comprimate (COM-PRESSI), pilule, capsule gelatinoase cu suspensii uleioase (CAPSULAS), aerosoli cu substan e solide, forme farmaceutice cu eliberare modulat . Toate aceste forme farmaceutice sunt prezentate la capitolele respective i ele trebuie s ndeplineasc condi iile de calitate prev zute n monografiile corespunz toare. Suspensiile au numeroase aplica ii n farmacie, ele se pot administra pe diferite c i: oral , parenteral , pe piele i mucoase, reprezentnd una dintre cele mai importante forme farmaceutice, cu urm toarele avantaje: formularea de preparate lichide pentru unele substan e medicamentoase insolubile n vehiculul prescris (anes-tezin , terpinhidrat, mentol, sulf); sunt o metod eficient de dispersare a unor substan e insolubile sau greu solubile, permi nd administrarea acestora n concentra ii ridicate n forma lichid de suspensie ; astfel multe substan e sunt hidrofobe i deci au o solubilitate mic n ap ; solu iile unor astfel de substan e pot avea un volum mare inacceptabil (astfel sunt preparatele de tip pasta cu ap " i pastele de din i. Numite incorect paste, ele sunt suspensii de

prepararea de suspensie a unei substan e insolubile care se formeaz prin diluarea cu ap a unor solu ii alcoolice (de exemplu, de camfor, mentol); preparatele lichide n general, deci i suspensiile reprezint o posibilitate de administrare comod i u oar a medicamenelor pentru mul i pacien i cu dificult i de nghi ire a formelor farmaceutice solide: comprimate sau capsule ; suspensia poate fi dozat corect n func ie de vrsta pacientului; formularea n medica ia pediatric (copii mici i sugari) a unor produse lichide cu gust i miros pl cut, prin asocierea substan ei medicamentoase insolubile cu substan e auxiliare ca : aromatizan i, edulcoran i, coloran i; suspensiile fiind u or de administrat fa de formele solide: pulberi, comprimate, capsule, drajeuri, ce prezint dificult i de administrare (la copii sub 2 ani nu se poate admite administrarea de forme solide !) ; astfel aceste suspensii mbun t esc i complian a; evitarea gustului dezagreabil al unor substan e medicamentoase solubile, prin nlocuirea cu deriva i insolubili i f r gust, ca esteri sau alte s ruri. Se tie c gustul unor substan e este mai evident dac acestea au fost dizolvate n solvent, dect dispersate ca suspensie. De exemplu: n locul paracetamolului n solu ie hidro-alcoolic (elixir), se prefer administrarea la copii a suspensiei de paracetamol; n locul cloramfenicolului solubil n ap 0,25%, cu gust foarte amar, se utilizeaz suspensia cu palmitat de cloramfenicol, f r gust amar ; asigurarea stabilit ii unor substan e medicamentoase n mediul apos fa de descompunerea hidrolitic , prin formularea ca suspensie, evitndu-se reac ia de hidroliz , care este mai rapid ntr-o solu ie, unde substan a este dizolvat , dect n suspensia substan ei solide, insolubile (de exemplu, acidul acetilsalicilic, procain-penicilina etc.); formularea ca suspensie ntr-un vehicul anhidru, dac substan a madicamentoas se degradeaz n mediul apos; mic orarea solubilit ii unei substan e medicamentoase care se degradeaz n mediu apos, prin nlocuirea unei p r i de ap , cu un solvent apropiat, miscibil: alcool, glicerol, care frneaz hidroliz ; realizarea de forme farmaceutice solide pentru reconstituirea de suspensii, ce sunt preferate n medica ia pediatric , mai ales pentru tratamentul cu antibiotice i sulfamide. n acest mod, se evit posibila cre tere a solubilit ii substan ei active, datorit schimb rii de pH, transformarea n forme polimorfe, cre terea cristalelor, fenomenele de cimentare a sedimentului, modificarea viscozit ii etc. ; contactul prelungit ntre particulele de substan solid i mediul de dispersie lichid poate fi redus i mai mult prin prepararea suspensiei de c tre farmacist, nainte de a elibera medicamentul pacientului. De exemplu, ampicilina este livrat de fabricant, n unele ri, fie sub forma de baz , fie ca trihidrat, asociat cu substan e auxiliare, ca pulbere sau granule. Farmacistul va prepara suspensia, ad ugnd ap , nainte de a elibera produsul pacientului. Un astfel de medicament are o valabilitate de aproximativ 7 zile, la temperatura camerei sau de 14 zile, dac produsul va fi p strat n frigider; asigurarea stabilit ii unor substan e medicamentoase care hidrolizeaz u or, n special a antibioticelor, prin fabricarea n industria de medicamente sub forma de suspensii solide, pulberi, granule, comprimate. Formul rile pot fi realizate n a a fel, nct mediul de dispersie lichid (ap ) s fie ad ugat de c tre pacient, odat cu administrarea medicamentului, ob inndu-se o suspensie satisf c toare; facilitatea de administrare a unor pulberi instabile, voluminoase, cum ar fi: caolinul, carbonatul de calciu, oxidul de magneziu, sub

vitezei de absorb ie a substan elor medicamentoase. De exemplu, realizarea unui efect terapeutic prelungit pentru substan ele medicamentoase, care n forma farmaceutic de solu ie prezint o absorb ie i o eliminare rapid (insulin-zinc-protamina); ob inerea unui stimul antigenic prelungit, care duce la realizarea unor concentra ii mari de anticorpi, prin formularea de vaccinuri sub form de suspensii; formularea de aerosoli sub form de suspensie a substan elor insolubile n amestec cu propulsori; formularea unor inhala ii prin folosirea unor propriet i absorbative a unor pulberi insolubile fine ; de exemplu, mentolul i uleiul volatil de eucalipt pot fi pierdute rapid dintr-o solu ie n timpul utiliz rii unui medicament; o cedare prelungit se va ob ine, dac cele dou substan e volatile sunt adsorbite pe carbonat de calciu i preparate ca suspensie; suspensiile pot fi administrate pe c ile diferitelor mucoase, pentru o ac iune local : suspensii oftalmice, nazale, otice, bucofaringiene, rectale; utilizare frecvent pentru administrarea pe piele; n acest caz, prin evaporarea fazei lichide, r mne un depozit foarte fin i aferent de substan medicamentoas pe piele; suspensiile prezint o biodisponibilitate superioar fa de formele farmaceutice solide: granule, capsule, comprimate, drajeuri, care mai nti trebuie s se dezagrege n particule, pe cnd n cazul suspensiilor, substan a activ se afl fin divizat n lichid, disponibil pentru dizolvare i absorb ie.

2. istoric

Ini ial, suspensiile au fost cunoscute sub denumirea de mixturi agitante, o grup din cadrul mixturilor (lat. mixtura, -ae = amestec), forme farmaceutice lichide incluse n grupa solu iilor ce con ineau substan e medicamentoase dizolvate sau suspendate ntrun vehicul i destinate administr rii interne sau externe pe piele i mucoase. Suspensiile de uz intern au fost incluse, ini ial, n grupa po iunilor (lat. potio, -onis = b utur ), o alt denumire dat solu iilor, definite ca : solu ii de uz intern, care au ca vehicul apa, ape aromatice, solu ii extractive apoase, edulcorate sau nu i aromatzate. Aceste po iuni erau clasificate n dou grupe: po iuni care con in substan e solubile i po iuni care con in substan e insolubile, ce au fost ulterior denumite suspensii. Prima suspensie oficinal , nscris de FR V, n 1943, este: Suspensia uleioas de iodobismutat de chinin , o form farmaceutic injectabil , iar prima monografie de generalit i cu denumirea de SUSPENSIONES este nscris abia n 1965, n FR VIII, f r a fi nso it de exemple, denumire care se men ine i n prezent (FR IX, 1976, FR X, 1993). ncepnd cu FR IX, 1976, suspensiile injectabile, dar i acelea administrate pe mucoase au fost incluse i n monografiile de generalit i de la: PREPARATE OFTALMICE, PREPARATE NAZALE, PREPARATE AURICULARE i PREPARATE PARENTERALE.

Ca orice form farmaceutic i suspensiile prezint unele dezavantaje: fa de comprimate sau capsule cu aceea i substan medicamentoas , formularea eficace i elegant din punct de vedere farmaceutic a suspensiilor este dificil ; suspensiile reprezint una dintre cele mai instabile forme farmaceutice, caracterizate printr-o energie superficial liber mare (datorit pulveriz rii avansate a substan ei active). Instabilitatea termodinamic sau cinetic conduce n timp la sedimentarea fazei solide, aglomerarea i cre terea cristalelor de substan activ sau la cimentarea sedimentului, ceea ce, uneori, face imposibil redisper-sarea i agitarea; aceast instabilitate fizic poate fi rezolvat prin intermediul unei formul ri adecvate; 8 stabilitatea suspensiilor depinde de caracteristicile particulelor solide, dar i de interac iunea lor cu mediul de dispersie lichid; n timpul depozit rii pot ap rea modific ri ale sistemulu dispers, mai ales dac exist fluctua ii de temperatur ; instabilitatea sistemelor eterogene manifestat prin separarea celor dou faze: solid i lichid , impune agitarea produsului, nainte de prelevarea fiec rei doze de administrare; uniformitatea i exactitatea dozei este mai pu in sigur prin administrarea de suspensie i nu este comparabil cu aceea prezentat de solu ii, comprimate sau capsule, n plus, suspensiile, ca i solu iile, sunt un produs lichid, relativ voluminos i cu mas mare, ceea ce necesit echipament de produc ie, spa ii mari de depozitare i transport dificil al recipientelor; aceste propriet i sunt dezavantajoase att pentru farmacist, ct i pentru pacient; pulverizarea avansat a substan ei medicamentoase n vederea prepar rii suspensiei poate fi cauza unor fenomene secundare, toxice : de exemplu, mic orarea particulelor de acid acetilsalicilic accentueaz caracterul ulcerogen, iar n cazul sulfatului de bariu produce m rirea absorb iei prin mucoasa gastrointestinal , cu formarea de granuloame;

3. Clasificare

Suspensiile pot fi clasificate n func ie de criterii variate : modul de formulare : - suspensii lichide forme magistrale, forme industriale; -suspensii solide, instant", forme reconstituibile: pulberi, granule, comprimate, care se transform ex tempore" n suspensie lichid (forme industriale); natura i originea fazei solide suspendate : - suspensii n care faza solid , insolubil se disperseaz n faza lichid ; - suspensii n care faza solid insolubil rezult n timpul prepar rii; dimensiunea particulelor solide suspendate : - suspensii monodisperse : particulele solide au aceea i m rime sau o dimensiune apropiat ; - suspensii polidisperse: particulele solide au dimensiuni diferite; natura mediului de dispersie lichid : 1. hidrodispersii: suspensii apoase ; 2. organosuspensii: a. suspensii n amestec de vehicule miscibile cu apa: - suspensii hidroalcoolice, - suspensii hidroglicerolate, - suspensii hidro-alcoolo-glicerolate, - suspensii hidro-propilenglicolice, b. suspensii n vehicule anhidre hidrofile : - suspensii alcoolice, - suspensii glicerolate, - suspensii propilenglicolice,

raportul fazelor suspensiei: - suspensii diluate n care predomin mediul de dispersie lichid, iar substan a solid insolubil , dispersat este n concentra ie mic de pn la 2% (suspensii care urmeaz legea lui STOKES); - suspensii concentrate, n care faza solid insolubil este ntre 220% (n medie 10%); - suspensii foarte concentrate, impropriu numite i paste, n care faza solid insolubil se afl n cantitate de 20-50% sau chiar mai mare dect mediul de dispersie fluid (suspensii care urmeaz legea lui KOZENY); n func ie de stabilitate i aspectul sedimentului: - suspensii defloculate (peptizate), n care particulele solide insolubile sedimenteaz individual, lent, formnd un sediment compact, cu volum redus, ce se redisperseaz greu i n timp poate deveni compact, cimentat, neredispersabil; - suspensii floculate, care se caracterizeaz prin sedimente nalte, formate din particule legate n agregate laxe, numite flocoane, care ocup aproape ntreg volumul suspensiei i se redisperseaz prin u oar agitare; din punct de vedere reologic : - suspensii cu comportare la curgere: newtonian (suspensii diluate); - suspensii cu comportare la curgere : nenewtonian : plastic , pseudoplastic , elastic , cu viscozitate tixo-trop i netixotrop ; calea de administrare : - suspensii care se administreaz pe calea oral (suspensii de uz intern); - suspensii administrate pe c ile parenterale : i.m., s.c.; - suspensii administrate pe mucoasele : ocular , otic , nazal , rectal , vaginal , pulmonar ; - suspensii administrate pe piele ; ac iunea farmacologic : - suspensii medicamentoase; - suspensii cosmetice.

11.

12. 13.

14.

Rhodes C.T. : Modern Pharmaceutics, vol. 40, M. Dekker Inc., New York, 1990, pp. 339-343. Roland M. : Les suspensions, cp. 5, in : Pharmacie Galenique, Ecole de Pharmacie, Universit Catholique de Louvain, Bruxelles, 1989, pp. 330-389. St nescu V. : Tehnic farmaceutic , Ed. Medical , Bucure ti, 1983. Swarbrick L : Coarse dispersions, cp. 21 in: Gennaro A.R., Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995, vol. I, pp. 278-282. *** : Farmacopea Romn , ed. a X-a, Ed. Medical , Bucure ti, 1993 i supl. 2004.

. Formularea suspensiilorDezvoltarea formei farmaceutice de suspensie constituie o problem complex i dificil pentru formulator i ncepe cu procesul de preformulare, care furnizeaz caracteristicile fizicochimice, farmaceutico-tehnologice, farmacologice i toxicologice ale substan ei medicamentoase. n func ie de aceste caracteristici, se alege calea de administrare i se propune forma de suspensie: lichid sau solid (reconstituibil ), tipul de suspensie - defloculat sau floculat , se selecteaz substan ele auxiliare - vehiculul, adjuvan ii i aditivii, se propune tehnologia de preparare, tipul de recipient i ambalarea. Aceste cercet ri sunt continuate cu trierea formul rilor prin teste in vitro i in vivo, formul rile selectate vor fi fabricate la scar pilot i vor fi supuse studiilor de stabilitate, pentru fixarea termenului de valabilitate i a evalu rii eficacit ii terapeutice. Etapele formul rii unei forme farmaceutice au fost descrise pe larg n voi. 1, cap. I, pct. 6 - Crearea de medicamente. Este imperativ ca formulatorul s cunoasc profilul complet al propriet ior substan ei medicamentoase nainte de a ncepe formularea. Utilizarea parametrilor preformul rii m resc ansele de succes n formularea unei suspensii stabile, acceptabile, netoxice, eficiente i n acela i timp ofer bazele pentru o optimizare a calit ii acesteia. Culoarea, mirosul i gustul unei substan e medicamentoase prezint o importan imens n dezvoltarea unei suspensii acceptabile, mai ales pentru calea oral . Unii termeni care descriu propriet ile organoleptice ale substan elor medicamentoase sunt redate n tabelul 2. In func ie de aceste propriet i organoleptice se selecteaz diferi ii adjuvan i care se vor asocia : edulcoranti, aromatizan i, coloran i, pentru a atenua problemele de gust nepl cut, aspect inestetic i miros urt. Al i parametri semnificativi furniza i de studiile de preformulare includ : puritatea substan ei medicamentoase, m rimea, forma i aria suprafe ei particulelor, sarcina electrostatic , solubilitatea, dizolvarea, coeficientul de reparti ie, constanta de ionizare, propriet ile cristalelor i polimorfismul, stabilitatea fizic i chimic , stabilitatea n ap , densitatea, higroscopia, flotarea sau sedimentarea i compatibilitatea cu substan ele auxiliare. Tabelul 2. Terminologia de descriere a propriet ilor organolepticea substan elor medicamentoase (BHARGAWA H.N. - 1989)

4. C ile de administrareSuspensiile, ca i emulsiile se pot administra pe toate c ile : calea oral ; c ile parenterale: i.m., s.c, i.a. (articula ii); c ile mucoaselor: ocular , nazal , otic , buco-farin-gian , pulmonar , rectal , vaginal ; calea cutanat (piele). Caracteristicile anatomo-fiziologice ale diferitelor c i de administrare au fost deja descrise n capitolele anterioare, la formele farmaceutice respective.Bibliografie 1. 2. 3. Amorosa M. : Principi di Tecnica Farmaceutica, 4e edizione, Libreria Tinarelli-Bologna, 1992. Earb ro ie I., Diug E., Ciobanu N. : Tehnologia medicamentelor industriale, Ed. tiin a, Chi in u, 1993. Bauer K.H., Frmming K.H., Fhrer C. : Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6 Auflage, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1999. Billany M.R. : Suspensions, cp. 15, in: Aulton M.E. : The Science of Dosage Form Design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1988, pp. 269-281. Collet M.D. : Suspensions, cp. 12, in: Collet M.D., Aulton M.E. : Pharmaceutical Practice, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 1990, pp. 99-107. Fauli I., Trillo C. : Tratado de Farmacia Galenica, Ed. Luzan-2000, Madrid, 1993.

4.

Culoarealb crem-g lbuie cafenie lucioas

Mirosputernic sulfuros de fructe aromatic f r miros

Gustacid amar metalic intens dulce f r gust

5.

6.

mediul de dispersie lichid la care se pot asocia i alte substan e auxiliare ca: agen i de dispersie, agen i de suspensie, corectori de gust i miros, coloran i etc, n func ie de calea de administrare i scopul urm rit: utilizare terapeutic sau cosmetic . Fa de alte forme farmaceutice lichide, formularea suspensiilor este destul de dificil , deoarece, pentru a asigura administrarea medicamentului n doze exacte, produsul va trebui s ndeplineasc urm toarele condi ii: suspensia trebuie s prezinte un aspect omogen, cu elegan farmaceutic , care s plac pacietnului; Exemplu: suspensiile de uz intern, s aib miros i culoare atractive i gust agreabil (mbun t irea complian ei); particulele de substan solid trebuie s fie mici i s prezinte o dimensiune uniform , n scopul ob inerii unui produs omogen, f r textur rugoas ; particulele mari prezint riscul de a produce o diferen n reparti ia pe doza unitar , ct i o senza ie nepl cut n timpul administr rii, indiferent de cale, cu posibilitatea apari iei unor fenomene de irita ie mecanic ; viscozitatea suspensiei trebuie s fie adecvat , pentru ca dup agitare, produsul s devin fluid, s curg u or din recipient, s aib o omogenitate suficient pentru a permite o prelevare i o administrare exact i corect ntotdeauna ; readucerea substan ei solide n suspensie trebuie s fie u oar , prin simpla agitare ; formularea trebuie s previn aglomerarea particulelor solide care formeaz sedimentul, ct i excluderea prezen ei sedimentelor compacte cimentate (engl. cake = aglutinat); viteza de sedimentare a particulelor solide trebuie s fie lent i constant n timp ; sedimentul format n repaus s fie voluminos, u or i omogen de redispersat prin agitare ; dup omogenizare, substan a solid trebuie s r mn suspendat suficient de mult timp, pentru ca doza de medicament s poat fi m surat cu exactitate; suspensiile de uz extern, aplicate pe piele, trebuie s fie destul de fluide pentru a se etala liber pe zona afectat i s fie mobile, pentru a se ntinde pe aria de tratat; de asemenea, s se evapore repede i s confere un film (pelicul ) elastic, protector, fiziologic, care s nu se rup u or; n final, suspensia trebuie s fie stabil din punct de vedere fizico-chimic i microbiologic (rezistent la atacul microorganismelor), bine tolerat , netoxic i cu eficacitate terapeutic . Aceste condi ii se asigur printr-o formulare adecvat a suspensiilor, care are urm toarele obiective principale: dispersarea : divizarea i suspendarea substan ei insolubile n vehiculul lichid i stabilizarea suspensiei formate; asigurarea stabilit ii fizice, chimice i microbiologice a suspensiei n timp; realizarea caracterelor subiective ale suspensiei; inocuitatea, toleran a i eficacitatea terapeutic .

Concentra ia de substan solid insolubil dintr-o suspensie poate varia, dar nu poate dep i anumite limite, deoarece produsul final trebuie s fie lichid. ntr-o suspensie se pot utiliza una sau mai multe substan e medicamentoase solide insolubile, care n mod obi nuit sunt supuse ini ial unor tratamente mecanice, in principal de mic orare a dimensiunii particulelor, fara schimbarea caracterelor chimice. n general, particulele solide sunt suspendate u or, totu i acestea vor sedimenta rapid, cnd amestecarea este ntrerupt . n cazul suspend rii particulelor solide n lichide viscoase agitarea, amestecarea este dificil , dar particulele suspendate se vor depune mult mai ncet, dect n prezen a unor lichide cu viscozitate mic . De asemenea, particulele solide cu dimensiuni mari sedimenteaz foarte rapid, fa de acelea cu dimensiuni mici. n plus, dimensiunile relativ mari ale particulelor solide determin : posibilitatea observ rii lor cu microscopul sau cu ochiul liber; instabilitatea formei farmaceutice, care are ca urmare sedimentarea substan ei solide, dac densit ile celor dou faze nu sunt suficient de apropiate i dac viscozitatea mediului nu este mare ; particulele solide nu difuzeaz , deci suspensiile nu vor prezenta mi care brownian i nici presiune osmotic . innd seama de aceste considerente, procesul de dispersare a substan ei solide va consta ini ial din divizarea avansat a fazei interne, insolubile, urmat apoi de amestecarea i suspendarea n mediul de dispersie lichid. Divizarea avansat , la gradul de dispersie cerut, a substan ei solide, se efectueaz prin: diferite procedee de pulverizare n mediu uscat sau umed; procedee de precipitare (condensare) a unei solu ii apoase a substan ei cu un solvent organic miscibil cu apa, n condi ii controlate. Procedeele de pulverizare vor fi descrise la tehnologia de preparare a suspensiilor..1.2. Procesul de stabilizare a suspensiei

Mic orarea particulelor prin pulverizare conduce la cre terea suprafe ei totale a particulelor i deci la cre terea energiei libere superficiale (F) a acestora, fenomen ntlnit i n cazul emulsiilor, la dispersarea fazei interne, lichide n pic turi ct mai mici, n faza extern , tot lichid :AF=yAS

.1. Dispersarea: divizarea i suspendarea substan ei insolubile n vehiculul lichid i stabilizarea suspensiei

Prepararea suspensiilor, sisteme disperse eterogene, ca i emulsiile, const n dispersarea fazei solide, insolubile, interne n faza lichid extern , continu , proces care are loc n principal n dou etape : un proces de divizare, de pulverizare a substan ei solide insolubile prin procedee mecanice sau chimice;

Prin suspendarea acestor particule solide i amestecarea lor cu mediul de dispersie lichid, sistemul dispers cap t o energie liber superficial mare i devine instabil, din punct de vedere termodinamic. Aceast stare este reversibil , sistemul manifestnd tendin a de a trece spontan ntr-o form stabil , prin mic orarea rezervei de energie superficial liber , respectiv prin tendin a de reunire a particulelor solide, nct suprafa a de contact cu mediul de dispersie s scad . Instabilitatea suspensiei se manifest pe dou planuri: tendin a particulelor fazei solide de a sedimenta, numit instabilitate cinetic ; modificarea gradului de dispersie, prin cre terea dimensiunii particulelor, numit instabilitate agregativa, care se manifest prin diferite fenomene ca: agregarea, cre terea cristalelor sau nt rirea sedimentului (cimentare).

vedere fizic, ce presupune absen a total a sediment rii particulelor solide nu este posibil , deoarece substan a solid va sedimenta treptat, sub ac iunea for ei gravita ionale i cele dou faze separ , sistemul disper.:, devenind neomogen. n procesul de formulare a unei suspensii stabile n vehiculul prescris, intervin urm toarele propriet i ale celor dou faze: propriet ile structurale i dimensionale ale substan ei solide; propriet ile interfaciale solid/lichid ; propriet ile cinetice i optice ; propriet ile electrice; propriet ile reologice, ct i factori ca: - pH-ul; - densitatea; - gravita ia; - ad ugarea altor substan e. 5.1.2.1. Propriet i structurale i dimensionale Aceste propriet i se refer att la structura, aspectul, forma geometric a particulelor solide, ct i la dimensiunea lor. Particulele de substan solid utilizate la prepararea suspensiilor pot fi: amorfe (gr. a = f r + morphe = form ), forma meta-stabil , cu structur regulat ; mai pu in stabil din punct de vedere termodinamic, dar cu o solubilitate mai mare n ap , deci cu o biodisponibilitate mai mare dect forma cristalin ; cristaline (gr. krystalos = ghea ), cu form geometric definit , m rginit de suprafe e plane ; cristalele pot fi izotrope (care prezint acelea i propriet i fizice (optice, electrice, magnetice) n toate direc iile i anizotrope, cu variate propriet i fizice n diferite direc ii ale cristalului. Aspectul cristalin sau amorf prezint o deosebit de mare importan n procesele de pulverizare, sedimentare, redispersare, aspectul suspensiei, stabilitatea fizic . Substan ele cristaline formulate ca suspensii prezint propriet i fizice variate, datorit influen ei aspectului cristalin diferit, de la o substan la alta. Aspectul cristalin a fost clasificat pe baza formei geometrice n diferite forme : pl cu e, ace, prisme etc. Exemplu, zaharoza se poate prezenta n mai multe sorturi comerciale, toate cu aspect cristalin: zah r candel, buc i, granulat i pulbere, cu forma geometric identic , dar fiecare se dizolv n ap cu vitez diferit . La suprafa a particulelor solide exist for e de atrac ie slabe, de tip Van der Waals, care men in cristalele sub form aglomerat . Structura cristalin a substan ei solide poate fi influen at de diferi i factori; ace tia pot produce sau nu modific ri n aspectul cristalin. Dac nu exist nici o modificare n aspectul cristalin, se va ine seama de urm torii factori: descompunerea substan ei; modificarea pH-ului, cu modificarea m rimii particulelor; efectul temperaturii. Dac exist o modificare a aspectului cristalin, foarte importante sunt dou fenomene : solvatarea i polimorfismul (prezen a uneia sau a mai multor forme cristaline i/sau amorfe). Substan ele active pot prezenta reac ii adverse, deoarece produ ii de descompunere determin modific ri ale pH-ului, care vor influen a solubilitatea i stabilitatea acesteia. De asemenea, temperaturile nalte induc o instabilitate chimic , mai accentuat dect cele sc zute. Efectul temperaturii depinde de intervalul de timp n care au loc modific rile ; de exemplu, influen a asupra solubilit ii substan elor solide suspendate i fenomenul de recristalizare.

absorb ie. Polimorfismul substan elor i influen a lui asupra biodisponibilit ii a fost descris nvoi. 1, cap. 4, pct. 4.3.1.3. De i o substan poate exista n mai multe forme polimorfe, numai una din aceste forme este stabil din punct de vedere termodinamic i formele instabile (metastabile) trec, n timp, n forma stabil . Multe substan e solide pot fi fabricate n forma polimorf dorit , prin utilizarea de solven i adecva i pentru recristalizare i o vitez de r cire potrivit . Pentru majoritatea substan elor, polimorfii au fost mult studia i. n general, substan ele organice cristaline se pot afla n mai multe forme polimorfe i sufer transform ri polimorfe atunci cnd vin n contact cu mediul de dispersie lichid; astfel sunt: cortizonul, prednisolonul, sulfatiazolul, cloramfenicolul. De exemplu, acetatul de hidrocortizon se afl n patru st ri polimorfe; dintre acestea doar o form este stabil n mediul apos ; la fel i prednisolonul. Astfel, prin suspendarea n ap a hidrocortizonului are loc transformarea dintr-o form cristalin n alta, ceea ce se manifest printr-o cre tere rapid a dimensiunii cristalelor i prin aglomerarea lor. Viteza de trecere din forma metastabil Informa polimorf stabil poate fi mai mare sau mai mic ; atunci cnd viteza de conversie este foarte lent , este posibil folosirea formei metastabile. Dar utilizarea formelor polimorfe metastabile trebuie s fie evitat n mod obligatoriu, deoarece poate produce: cre terea cristalelor; nt rirea (cimentarea) sedimentului; reducerea stabilit ii fizice ; tranzi ii ale cristalului care i poate modifica propriet ile fizicochimice i terapeutice; reducerea biodisponibilit ii. Tranzi ia de la o form structural la alta se poate ob ine prin fluctua ii de temperatur ; o form polimorf poate fi schimbat reversibil cu alta. Propriet ile particulelor solide care afecteaz n m sur mai mare formularea suspensiilor sunt: dimensiunea (m rimea) medie ; distribuirea m rimii; suprafa a specific ; Dintre acestea, dimensiunea sau m rimea particulelor este o indica ie a gradului de dispersie a fazei solide i influen eaz multe propriet i fizice, chimice i biologice: uniformitatea suspensiei; viteza de sedimentare; gustul i textura suspensiei; stabilitatea chimic ; eficacitatea terapeutic . De aceea, primul lucru care se urm re te nainte de formularea unei suspensii este s se verifice dac substan a solid care urmeaz s fie suspendat prezint gradul de diviziune adecvat. Controlul m rimii particulelor este direct relatat la propriet ile de curgere, separare i sedimentare. Rela ia ntre m rimea particulei i aria suprafe ei acesteia este invers ; reducerea m rimii conduce la cre terea ariei suprafe ei. De i o mic orare a particulei favorizeaz suspendarea, energia liber superficial a pulberii micronizate duce la o arie mare a suprafe ei, rezultnd o capacitate de umectare slab i aglomerarea n suspensie.

v = viteza de sedimentare a particulelor solide (n cms-1); r = raza particulei (sferei) (n cm); p! = densitatea particulei solide (g-cnr3); p2 = densitatea fazei lichide (g-cnr3); g = accelera ia gravita ional (980 cm s~2); r| = viscozitatea (Pa-s).

Se constat c dimensiunea particulei solide este un factor esen ial n asigurarea stabilit ii suspensiei, viteza de sedimentare fiind direct propor ional cu p tratul razei particulei i anume: cu ct particulele solide au dimensiuni mai mici, cu att sedimentarea se va produce ntr-un timp mai lung. Astfel, viteza de sedimentare a unor particule suspendate poate fi ntrziat prin reducerea dimensiunii lor. Probleme speciale n tehnologia suspensiilor pot ap rea datorit m rimii particulelor i distribu iei m rimii acestora n faza intern , precum i structurii, formei (habitus-ul) externe a particulelor solide i suprafe elor cristalografice, care particip la construc ia particulelor suspendabile; ele pot determina formarea sau nu a unui amestec omogen, care separ n timp mai lent sau mai rapid. De asemenea, particulele mici (1 pm) pot fi ob inute numai prin intermediul unor tehnologii speciale, care sunt laborioase i costisitoare, ca de exemplu, acelea care se desf oar n condi ii speciale de precipitare sau care utilizeaz mori coloidale sau cu flux de aer. Pentru majoritatea suspensiilor lichide, diametrul mediu al fazei solide este cuprins ntre 1 i 50 pm. Dimensiunea particulelor poate varia att n func ie de forma farmaceutic , care con ine substan e medicamentoase solide, de tip suspensie, ct i de calea de administrare (tabelul 3). FR X prevede aducerea substan ei solide la gradul de fine e corespunz tor scopului i modului de administrare. Tabelul 3. Diametrul particulelor suspendate din diferite formefarmaceutice, n pm

posibil s se produc o blocare a acului seringii, mai ales dac forma cristalelor este acicular , n loc s fie izodiametric . Un domeniu particular al m rimii particulelor poate fi ales n mod deliberat de c tre formulator pentru a controla viteza de cedare a substan ei active i deci biodisponibi-litatea ei. Structura cristalin sau amorf a unei substan e active administrate sub form de suspensie influen eaz mult viteza de absorb ie fiziologic . De exemplu, palmitatul de cloramfenicol este activ in vivo" numai dup hidroliza enzimatic ; diferitele sorturi de cristale au ac iune variat : dac se prezint n particule solide, sub form de pl cu e cu o m rime de 6 pm, esterul va fi hidrolizat doar par ial ; cea 45 % ; cnd particulele solide au form acicular , cu dimensiuni sub 5 pm, hidroliza va fi de 100% ; iar dac particulele solide din suspensie au dimensiuni de 10 pm i peste aceast valoare, esterul nu este hidrolizat. Chiar dac ini ial, la prepararea suspensiei, m rimea particulelor solide ale unei substan e active poate fi mic , pe parcurs, n timpul p str rii apare ntotdeauna un grad de cre tere a cristalelor, mai ales dac exist i fluctua ii ale temperaturii. Acest proces apare ca urmare a faptului c solubilitatea substan ei medicamentoase poate cre te, cu cre terea temperaturii, dar la r cire substan a va cristaliza ; fenomenul este un caz particular, ntlnit la substan e mai pu in solubile, de exemplu, paracetamol. n cazul unei suspensii cu substan e medicamentoase de diferite m rimi (polidispersie), cristalele foarte mici, cu diametrul sub 1 pm, vor prezenta o solubilitate mai mare dect cele mari. Ca urmare, cristalele mici vor deveni chiar mai mici, n timp ce diametrul particulelor mari va nregistra o cre tere i din aceast cauz este mult mai avantajos s se utilizeze o substan sau mai multe substan e suspendate, avnd un domeniu ngust de m rime a particulelor solide. Acesta se ob ine separnd frac iunile de pulbere prin cernere. Variatele forme polimorfe ale unei substan e pot avea solubilit i diferite, starea metastabil fiind cea mai solubil . Transformarea formei metastabile dintr-o suspensie, n starea stabil mai pu in solubil i precipitarea ei ulterioar , va conduce de asemenea, la modific ri ale m rimii particulelor. Reducerea dimensiunii particulelor produce o cre tere a suprafe ei specifice; aceasta are ca urmare o cre tere a capacit ii substan ei solide de a adsorbi lichidele i gazele (tabelul 4).

Forma farmaceutic

Diametrul particulelor (pm)

90 %

10 %

cel mult 50 cel mult 180 1. Suspensii administrate pe c ile: oral , pe piele i mucoase 2. Unguente de tip suspensie 50 100 3. Suspensii oftalmice 25 50 4. Unguente oftalmice de tip suspensie 25 50 5-80 pm, frecvent 40 pm 5. Suspensii injectabile Tabelul 4. Densitatea, diametrul mediu i suprafa a specific a unor pulberi utilizate pentru suspensii (ISHIKAWA S. - 1992)

Pulbere insolubilOxid de zinc Oxid de titan Dioxid de silicon hidratat Silicat de aluminiu

Densitatea real g/cm35,74 3,97 2.81 2,41

Densitatea aparent g/cm30.46 0.52 0,09 0,17

Supraf. specific m2/g3,33 8,93 145,40 417,05

Diametrul mediu pm1,1 0,6 13 11,1

Aceast proprietate poate fi folosit pentru formularea suspensiilor constituite din pulberi adsorbante, care sunt utilizate pentru ac iunea lor antiinflamatoare i care sunt administrate pe cale topic . n formularea suspensiilor se va ine seama de densitatea i fluiditatea pulberii de substan solid . O pulbere care are un unghi de repaus mic va curge u or, deci are o fluiditate bun i faciliteaz amestecul, realizndu-se o dispersie omogen n vehiculul lichid. Pulberile care au o densitate mic i prezint sarcini electrice (statice) au un unghi de repaus mare i, ca atare, caracteristici insuficiente de curgere.

De asemenea, forma particulelor afecteaz propriet ile reologice ale suspensiilor, propriet ile de curgere a pulberii, fluiditatea i facilitatea de redispersare a particulelor sedimentate. Faza dispersat intern trebuie s con in particule solide de aceea i form , ns datorit diferen ei de densitate a celor dou faze apar fenomenele de flotare sau sedimentare. Ideal este forma sferic a particulelor solide sau ct mai apropiat de aceasta, pentru ca ele s se men in n suspensie. Particulele anizodimensionale au form de ace, pl cu e, se aglomereaz n flocoane, care duc la formarea unui volum de

Fosfat de calciu bibazic Celuloza microcristalin Glutamat de sodiu

2.09 1,57 1,53

15,6 38,3 35,1

0,547 0,428 0,379

54,3 53 57,9

O compara ie ntre dispersiile liofobe coloidale i suspensii, care sunt dispersii grosiere, n ceea ce prive te : forma particulelor

solide insolubile, m rimea, distribu ia m rimii i concentra ia n substan medicamentoas este redat n tabelul 6.

Tabelul 6. Diferen e ntre dispersiile coloidale liofobe i suspensii (RHODESC.T. - 1990)

Dispersii liofobe monodisperse : particulele coloidale suspendate au aproape acelea i dimensiuni diametrul particulelor mai mic de 1 pm faza continu simpl : n general apoas

Suspensii heterodisperse: particulele dispersate au diferite m rimi particulele au un diametru peste 1 pm faza continu complex : multe s.m. i apa forma particulelor adeseori nu este sferic (de exemplu, acicular ) faza solid con inut este foarte mare (de exemplu, 50 %)

forma particulelor este aproape sferic faza solid este n concentra ie mic (de exemplu, 2 %)

5.1.2.2. Propriet i interfaciale solid/lichid Propriet ile superfaciale solid/lichid care prezint interes major pentru tehnologia de preparare a suspensiilor farmaceutice sunt acelea legate de : umectarea particulelor solide ct i de capacitatea particulelor solide de a adsorbi substan ele dizolvate n faza extern . 5.1.2.1. Umectarea particulelor solide U urin a cu care o pulbere poate fi dispersat ntr-un lichid se nume te dispersabilitate. Procesul care are loc atunci cnd o faz solid vine n contact cu o faz lichid , astfel nct suprafa a solid-aer este nlocuit cu interfa a solid-lichid se nume te umectare. Condi ia de baz pentru formarea unei suspensii omogene este capacitatea de umectare a particulelor solide i repartizarea lor n mediul de dispersie lichid. Subtan ele solide cristalizate au suprafa a construit din suprafe e diferite din punct de vedere cristalografie, care se comport diferit la umectare. Prin urmare, caracteristicile de umectare ale unei pulberi sunt dominate de raportul m rimii suprafe elor care particip la construirea suprafe ei propriu-zise. Acest raport al m rimilor suprafe elor rezult din ultimul proces tehnologic utilizat pentru ob inerea substan ei solide. Astfel, pentru substan ele cristalizate, cu ct solu ia--mam a fost mai polar , cu att mai polar va fi suprafa a propriu-zis . Substan ele str ine care se g sesc simultan n solu ie, al turi de substan a medicamentoas care urmeaz s fie cristalizat , pot influen a propriet ile acesteia - propriet ile interfaciale ale diferitelor suprafe e cristalografice, una n raport cu cealalt . Planurile de alunecare i de clivare sunt n mod preferen ial planuri nepolare, a a nct particulele deformate pe cale mecanic , de exemplu, prin m cinare, posed suprafe e nepolare. De aceea, se observ c produsele m cinate n mori se umecteaz mai dificil dect acelea ob inute prin cristalizare sau precipitare. Astfel, pulberea ini ial care se utilizeaz pentru prepararea suspensiei va con ine particule de m rimi diferite ct i agregate sau conglomerate de particule; n acest caz umectarea este foarte diferit , deoarece lichidul trebuie s umecteze suprafe ele externe

i totodat s deplaseze aerul din interiorul aglomeratelor, ceea ce impune ca acestea s fie rupte n particule fine ; aceasta se realizeaz printr-o pulverizare prealabil a substan ei, ct i prin triturare cu lichidul de umectare. Deci umectarea are ca scop nlocuirea aerului aflat n contact cu suprafa a substan ei solide (de exemplu, aerul adsorbit electrostatic, n procesul de pulverizare mecanic , cu ajutorul unui lichid. Fenomenul de umectare reprezint prima faz n care substan a solid insolubil trebuie s se disperseze n mod omogen n vehicul, asigurnd n modul acesta uniformitatea dozei de suspensie. Problema umect rii este foarte important , deoarece multe substan e medicamentoase sunt suspendate n ap , care este vehiculul cel mai frecvent utilizat pentru prepararea suspensiilor. n func ie de capacitatea de umectare i dispersare in mediul lichid, substan ele solide insolubile se pot clasifica n trei grupe: solide insolubile care se umecteaz (liofile) i care se disperseaz u or (difuzibile); solide insolubile care se umecteaz greu (liofobe);

particulele sunt presate unele peste altele, de greutatea straturilor superioare ale sedimentului. For ele de respingere sunt nvinse de for ele de atrac ie i sedimentul se organizeaz ntr-un strat compact, care devine dificil de redispersat prin simpla agitare mecanic . Supernatantul unui sistem dispers defloculat va r mne opalescent pe o durat apreciabil de timp dup agitare, datorit vitezei foarte lente de sedimentare a particulelor foarte mici. Datorit acestei viteze lente de sedimentare, sistemele disperse defloculate au avantajul c permit astfel prelevarea unei doze uniforme de suspensie din recipient, dar atunci cnd are loc sedimentarea, se ob ine un sediment compact i prin urmare ireversibil de redispersat, fenomen numit caking sau claying (engl. aglutinare, cimentare). Din punct de vedere farmaceutic, produsul este acceptabil atta timp ct omogenitatea sa este satisf c toare i ct timp r mnerea n suspensie a particulelor este posibil : aceasta poate dura luni sau chiar ani. Dup acest timp, produsul devine inutilizabil, din cauza form rii depozitului cimentat. Acest fenomen reprezint una dintre problemele cele mai dificile care se refer la stabilitatea fizic a suspensiilor. In fig. 17 red m organizarea progresiv a unui sediment ntr-o suspensie defloculat .

Tasare

Un

Baza Timp Fig. 18. Fazele sediment rii unei suspensii defloculate Starea defloculat este aceea a unor particule care sedimenteaz individual i evolueaz mai mult sau mai pu in lent, spre o agregare, care este o stare ireversibil , ca rezultat al fuziunii cristalelor. Sistemele disperse defloculate pot con ine : particulele defloculate n vehicul newtonian : n acest tip de suspensii, particulele solide individuale sunt ob inute n general, cu ajutorul unui agent de dispersie umectant, tip surfactant, care scade tensiunea interfacial i mediul de dispersie, este un vehicul cu comportare newtonian . Dac un astfel de sistem sedimenteaz , atunci se va forma un sediment compact {cake) i va fi dificil de redispersat. Pentru a men ine stabil starea de suspensie este necesar cre terea viscozit ii fazei continue, care r mne n continuare cu o curgere newtonian . Aceasta se realizeaz prin asocierea la ap sau nlocuirea apei cu vehicule viscoase: glicerol, sorbitol, zah r, diferi i polioli. Totu i, exist o limit pn la care viscozitatea poate fi crescut , din cauza dificult ii de prelevare a suspensiei din recipient. Mai mult, dac apare sedimentarea, redispersarea ulterioar a suspensiei va fi mai dificil . particule defloculate n vehicul nenewtonian: n acest tip de suspensii se utilizeaz ca mediu de dispersie vehicule pseudoplastice sau plastice i ambele vor ntrzia sedimentarea particulelor mici, deoarece viscozitatea lor aparent r mne m rit , sub ac iunea unor for e de forfecare mici. Dac ac ioneaz for e de frecare mari, mediul de dispersie va suferi o rupere a structurii, astfel nct agitarea i curgerea suspensiei din recipient vor fi facilitate. Ace ti agen i de suspensie ntrzie sedimentarea i aglomerarea particulelor, ac ioneaz ca o barier de energie, care mic oreaz atrac ia dintre particule i reduc agregarea. Se folosesc: agen i de dispersie : umectan i (surfactan i) i peptizan i (electroli i); coloizi protectori (stabilizare steric ): guma arabic , tragacanta; agen i viscozifian i: asocia i n diferite concentra ii pentru a realiza propriet ile reologice specifice tipului de suspensie i c ii de administrare: deriva ii de celuloz , proteine ca gelatina, agen i plastici i tixotropi. Mult utiliza i sunt deriva ii de celuloz semisintetici ca: metilceluloza, carboximetilceluloza sodic , hidroxipropil-celuloza, hidroxipropilmetilceluloza, celuloza microcti-stalm (Avicel RC 591).

Zon clar > Sediment cu particule fine Sedimentare frnat

Zon de tranzi ie Zon de tasare

Fig. 17. Organizarea unui sediment ntr-o suspensie defloculat (ROLAND M. - 1990) Se observ succesiv mai multe straturi: o zon de lichid clar; o zon de sediment cu particule foarte fine; o zon de sedimentare frnat de viscozitatea mediului de dispersie lichid; o zon de tranzi ie foarte concetrat n particule solide ; o zon cu sediment compact. Sedimentul evolueaz progresiv, spre formarea unui strat compact (engl. cake), cu n l imea h, care corespunde ultimului volum al depozitului. Pentru cuantificarea sediment rii se utilizeaz raportul de sedimentare F, ntre volumul zonei de sedimentare al unei suspensii n repaus Hu i volumul ini ial H0 ai suspensiei: F = MlJn cazul unei suspensii defloculate, acest raport scade progresiv, pentru ca n final s ating valoarea:Ha

F=Hfl H0 = volumul ini ial al sedimentului; Ha = volumul ultim al sedimentului.

exemplu, de tip celulozic, n cantit i stabilite experimental ; acestea difer n func ie de gradul de polimerizare, pentru a realiza o viscozitate ct mai mare, care va ntrzia sedimentarea, dar n acela i timp suspensia s r mn fluid , pentru prelevarea dozei de medicament. Ca agen i de viscozitate tixotropi se indic deriva ii de tip argile ca: bentonita, veegum, care formeaz o re ea de gel, tridimensional , ce nchide n ea particulele defloculate i astfel sedimentarea suspensiei este ntrziat sau prevenit complet. Re eaua de gel este distrus n timpul agit rii, a a fel nct faciliteaz administrarea. Este de dorit ca re eaua de gel s se reformeze rapid pentru ca dispersia particulelor s fie men inut . Ca agen i de viscozitate plastici se utilizeaz : carbo-polii, dioxidul de siliciu coloidal (aerosil) ce confer sistemului dispers o limit de curgere, f r o cre tere exagerat a viscozit ii, ceea ce va permite o utilizare u oar a suspensiei. n cazul suspensiilor uleioase, viscozitatea poate fi m rit cu dioxid de siliciu coloidal (aerosil) 1 % n parafin lichid , cnd formeaz o dispersie fluid , concentra ia de 4% conduce la o consisten mare (asem n toare vaselinei; alt viscozifiant este : stearatul de aluminiu. Aceste substan e auxiliare vor fi prezentate la materiile prime. Se constat c un sistem dispers defloculat, dar cu o viscozitate suficient pentru a preveni sedimentarea, poate fi o situa ie ideal , stabilitatea fizic a suspensiei defloculate fiind ob inut cu ajutorul unor vehicule cu o viscozitate de structur (vehicule structurate). Totu i, nu se poate garanta c suspensia va r mne omogen pe toat perioada de valabilitate. Tipul de suspensie defloculat se prefer pentru c ile de administrare parenterale i.m., s.c., i.a. i oftlmica. 5.1.3.2. Sisteme disperse floculate Sunt numite i sisteme disperse agregate cu re ea deschis . Starea floculat reprezint o alternativ pentru evolu ia unei suspensii spre un sistem termodinamic stabil. Unele c i de ob inere a suspensiilor stabile utilizeaz vehicule structurate pentru a p stra particulele defloculate n suspensie ; acestea au fost deja prezentate anterior.PARTICULE SOLIDE

pulverizate sau prin cristalizarea controlat a substan ei medicamentoase, urmat de umectare i dispersarea ntr-un vehicul, cnd se ob ine ini ial o suspensie defloculat (fig. 19). nainte de agregarea particulelor unei suspensii ntr-o re ea deschis , este important s ne asigur m c acestea sunt bine dispersate, distribuite n faza apoas sau alt vehicul. Ca umectant al particulelor solide hidrofobe se utilizeaz n general, un surfactant adecvat (cu HLB= 7-9) i n concentra ia potrivit , care mbun t e te dispersia i reduce tensiunea interfacial . Etapa urm toare urm re te organizarea particulelor individuale n mici aglomer ri, numite flocoane, pe diferite c i, ce vor fi prezentate n continuare. Flocularea se produce n condi ii controlate prin m surarea poten ialului electrocinetic zeta sau a raportului de sedimentare, cnd se realizeaz , cel mai frecvent stabilizarea suspensiei n vehicul structurat. Formarea de agregate are loc datorit faptului c particulele solide prezint o energie superficial crescut i se pot regrupa, formnd flocoane; acestea sunt aglomerate (conglomerate) laxe, pufoase, u oare, responsabile de aspectul suspensiei floculate. Starea floculat se caracterizeaz prin: particule solide care se organizeaz rapid n agregate laxe, cu aspect floconos; gradul de mpachetare a particulelor este redus, flocoanele nchid n interiorul lor i o cantitate din mediul de dispersie lichid, astfel se evit sedimentarea i cimentarea; agregarea particulelor solide ntr-un sistem dispers floculat va duce la o vitez de sedimentare mult mai rapid sau de lini tire (engl. subsidence), din cauz c fiecare agregat este mare, dar este compus din particule solide individuale. Lini tirea este un termen referitor la stabilitatea n timp care prive te finalizarea separ rii sedimentului de supernatant. viteza de sedimentare va depinde, de asemenea, de porozitatea agregatelor; dac acestea sunt poroase, mediul de dispersie poate curge prin i n jurul fiec rui flocon sau agregat, pe m sur ce are loc sedimentarea. natura sedimentului unui sistem dispers floculat este diferit de aceea a unui sistem dispers defloculat. De i agregarea va produce ini ial flocoane compacte, n timp, n cea de-a doua faz , va produce flocoane afnate sau spongioase, cu porozitate mare, volumul final al sedimentului va fi mai mare i acesta va fi u or de redispersat printr-o agitare moderat .

Ad ugarea agentului de umectare i a mediului de dispersie lichid

I

_______l __________DISPERSIE UNITAR DE PARTICULE DEFLOCULATE

0Introducere de vehicul structurat

Ad ugarea unui agent floculant

Ad ugarea unui agent floculant

nenewtonian

newtonian

Ad ugarea unui vehicul structurat

T

SUSPENSIE FLOCULAT N VEHICUL STRUCTURAT nenewtonian

Fig. 19. C i alternative de formulare a suspensiilor farmaceutice (SWARBRICK J. - 1995) Porozitatea flocoanelor indic o structur foarte dispersat : particulele solide nu sunt adunate strns unele de altele i chiar dup un timp prelungit, ele nu formeaz un strat dens i dur (cake). Sedimentul se redisperseaz u or i dup o agitare mic , este reconstituit suspensia original . lichidul supernatant separat din suspensia floculat devine repede clar, deoarece flocoanele care sedimenteaz rapid sunt compuse din particule de toate m rimile, n raport cu aspectul l ptos (opalescent) i omogen al unei suspensii defloculate. Sedimentele afnate pot fi redispersate u or, dar viteza de sedimentare fiind rapid , exist pericolul s nu se poat preleva doza exact de suspensie n plus, produsul nu are aspect elegant, din cauza flocoanelor. Totodat , volumul sedimentului r mne important (fig. 20). Raportul de sedimentare se determin la fel ca i pentru suspensiile defloculate:F = HJJ /HO, n care H0 = volumul ini ial al suspensiei; volumul sedimentului H = la un timp dat.

100

Fig. 20. Organizarea sedimentului ntr-o suspensie defloculat (a) i floculat (b) (SWARBRICK J. - 1995) n unele cazuri, volumul sedimentului poate s fie mare i s ocupe volumul total al suspensiei. Volumul de sedimentare

(fig. 21). 150 150 T T 100 50 100 50 100 150

de sediment, u or de redispersat, deoarece agregatele sunt difuze. Aceste sisteme sunt rareori mbun t ite prin cre terea viscozit ii mediului de dispersie, deoarece acestea influen eaz numai viteza de sedimentare. Problema major a acestor suspensii o constituie faptul c produsele nu prezint elegan farmaceutic , deoarece sedimentul nu va ocupa tot volumul de lichid. O astfel de cale este indicat n fig. 19.2. particule floculate n vehicul nenewtonian Aceste sisteme disperse sunt cel mai mult preferate, mai ales pentru calea oral (suspensii pediatrice). Se utilizeaz ca mediu de dispersie vehicule pseudoplastice i plastice cu caracter tixotrop (vehicule structurate), numite i vehicule nenewtoniene, care sunt preferate fa de vehiculele newtoniene, dac particulele sunt floculate, deoarece se fluidific prin agitare i faciliteaz redispersarea. Formularea ideal a unei suspensii pare s fie cnd particulele floculate sunt suspendate ntr-un vehicul structurat, cale indicat n fig. 19.3. Se observ c procesul necesit dispersarea particulelor ca urmare a flocul rii. n final, se adaug un polimer hidrofil, care va forma un vehicul structurat. Propriet ile relative ale particulelor n suspensiile defloculate i floculate sunt redate n tabelul 10.

50

L

A

F=0,5 F=l F=l,5 a b c Fig. 21. Volumul de sedimentare a trei suspensii floculate (ROLAND M. - 1990) n fig. 21 sunt reprezentate cazurile a trei suspensii floculate : a. suspensia are un volum de sedimentare, evaluat de F = 0,5; aceast suspensie nu este prea elegant din punct de vedere farmaceutic, dar se redisperseaz u or; b. F = 1; acest aspect convine foarte bine ca suspensie farmaceutic ;

Tabelul 10. Propriet ile relative ale particulelor n suspensiile defloculate i floculate (SWARBRICK J. - 1995) Suspensii defloculate Particulele solide se afl n suspensie ca entit i distincte. Viteza de sedimentare este nceat , deoarece fiecare particul sedimenteaz separat i particulele sunt mici. Sedimentul se formeaz lent. Sedimentul poate s devin compact, datorit masei straturilor de deasupra materialului sedimentat. For ele de respingere dintre particule sunt nfrnte i se formeaz un aglomerat tare, compact, cimentat (cake), care se redisperseaz dificil sau deloc. Supernatantul r mne opalescent n timp ce se produce sedimentarea. Suspensia are un aspect pl cut, deoarece materialul r mne suspendat un timp relativ lung.

Suspensii floculate Particulele solide formeaz agregate laxe, floconoase. Viteza de sedimentare este rapid , deoarece particulele sedimenteaz ca flocoane, care sunt colec ii de particule de diferite m rimi. Sedimentul se formeaz rapid. Sedimentul este pufos, lax i are o structur ca de schele; particulele nu se leag strns unele de altele i nu formeaz un aglomerat dens, tare.

Sedimentul este u or redispersat, a a nct reformeaz suspensia ini ial . Suspensia este pu in elegant , din cauza sediment rii rapide i a prezen ei unei regiuni cu supernatant clar, care poate fi mic orat dac volumul sedimentului format este mare. Ideal volumul de sediment poate ocupa tot volumul suspensiei.

n procesul de formulare se va asigura absen a oric rei incompatibilit i ntre agentul floculant i polimerul hidrofil utilizat pentru vehiculul structurat. Majoritatea vehiculelor structurate utilizeaz coloizi hidrofili anionici (cu o sarcin electric negativ ). Aceasta poate fi o incompatibilitate dac sarcina electric original a particulelor solide este negativ . n aceast caz, flocularea va necesita ad ugarea unui agent floculant sau a unui ion, cu sarcin electric pozitiv ; n prezen a unui astfel de material, agentul de suspensie, cu sarcin electric negativ va coagula i suspendabilitatea se pierde. Aceast situa ie nu rezult dac particulele solide poart sarcini electrice pozitive, a a c agentul de floculare utilizat de formulator

trebuie s fie compatibil cu agentul de suspensie (viscozifiant) cu sarcin electric similar . Sistemul dispers de tip floculat poate fi ales n cazul suspensiilor care trebuie s r mn stabile pe perioade de depozitare foarte lungi. Este important s subliniem c cele dou tipuri de sisteme disperse sunt adecvate pentru suspensiile care se administreaz pe cale oral , pe piele i mucoase. Starea defloculat este adecvat pentru suspensiile injectabile i oftalmice. La nivelul zonei oculare, flocoanele cu dimensiuni importante ar putea fi la originea unor irita ii. n cazul suspensiilor injectabile, exist riscul de blocare a acului seringii hipodermice.

Dar i o suprafloculare poate fi ireversibil , de aceea practic se procedeaz pentru a ob ine o floculare controlat . Scopul flocul rii controlate este ca, prin ad ugarea unui agent floculant, s se men in o m rime rezonabil a flocoa-nelor, pentru a ameliora dispersarea i s conduc la un volum de sedimentare maxim; n acest caz, redispersarea i viteza de sedimentare sunt n echilibru. Conceptul de floculare controlat a fost introdus n 1961 de B.A. HAINES i A.N. MARTIN, care au formulat diferi i agen i terapeutici (hidrocortizon, sulfamide, norgestrel). Pentru flocularea controlat a particulelor solide ale unei suspensii se utilizeaz diferite substan e auxiliare numite agen i fioculan i, care ac ioneaz prin mecanisme diverse : electroli i; surfactan i; polimeri hidrofili; lichide (pentru suspensii cu mediu nepolar). 1. Flocularea cu electroli i Electroli ii sunt probabil cei mai utiliza i agen i de floculare a particulelor solide dintr-un sistem dispers. Ace tia scad poten ialul electrocinetic zeta al suspensiei defloculate pentru a se ob ine o suspensie floculat . Se utilizeaz trei procedee : a. sc derea poten ialului zeta al particulelor nc rcate cu sarcini electrice prin ad ugarea unui electrolit. 5-a prezentat c ntr-o suspensie, particulele solide ale substan ei medicamentoase dobndesc sarcini electrice pozitive sau negative, prin intermediul diferitelor mecanisme, care men in sistemul dispers n stare defloculat . Ad ugarea unui elecrolit, cu sarcini electrice de semn opus, n cantit i controlate, ntr-un astfel de sistem dispers, poate determina o neutralizare par ial (sau total ) a sarcinii electrice a particulelor, sc znd poten ialul zeta i provocnd flocularea. Aceasta se datoreaz adsorb iei electrolitului la suprafa a particulelor solide, nt rind structura stratului de contraioni din jurul acestora, ac ionnd prin reducerea for elor electrostatice, de respingere dintre particulele suspensiei, permi nd ca for ele de atrac ie s domine. Astfel, particulele solide se apropie unele de altele i se agreg , formnd flocoane, care sunt caracteristice sistemelor disperse floculate (teoria DLVO). Deoarece capacitatea particulelor solide de a se uni mpreun i de a forma flocoane depinde de sarcina elctric a suprafe ei lor, prin m surarea poten ialului zeta al suspensiei, dup ad ugarea de electroli i, se ob in informa ii utile privind gradul de floculare a sistemului dispers. Dar o cantitate mare de electroli i ad ugat poate duce, dup neutralizarea sarcinilor electice ale particulelor solide la procesul invers, de defloculare, n acest caz, particulele dobndind o sarcin electric de semn opus sarcinii lor ini iale. Pentru a ob ine o suspensie floculat , cu un volum de sedimentare maxim, poten ialul zeta trebuie s fie controlat n a a fel nct s fie n general sub 25 mV. Concentra ia de electrolit necesar pentru a produce flocularea depinde de valen a ionului: conform teoriei SCHULZE-HARDY (cap. XX - DISPERSII LIOFOBE), valen a ionilor cu sarcin opus ionilor particulelor hidrofobe determin eficien a electrolitului n agregare. Deci valoarea agreg rii sau eficien a electroli ilor se m re te odat cu valen a ionilor: ionii divalen i sunt de 10 ori mai eficien i

electrice de acela i semn. De exemplu, n cazul suspensiilor de: hidrocortizon, sulfamerazin i grizeofulvin , ordinea de eficacitate a electroli ilor este urm toarea:AlClj > CaCl2 > NaCl

O floculare corespunz toare se manifest la urm toarele concentra ii aproximative ale ionilor : 25-150 mmoli/1 pentru ionii monovalen i; 0,5-2 mmoli/1 pentru ionii divalen i; 0,01-0,1 mmoli/1 pentru ionii trivalen i. Analog cu legea lui SCHULZE-HARDY, pentru particulele hidrofile, se aplic seria lui HOFMEISTER, innd seama nu numai de sarcina electrolitului, ci i de m rimea ionic i de capacitatea de hidratare. Red m anionii i cationii monovalen i n ordinea descresc toare a capacit ii de agregare :Cs + , Rb + , NH4+, K\ Na+, Li+ i F~, I03-, H2PCV, Br03", CI", ClOy, Br, N03", CIO/, I", CNS".

Ad ugnd urme de electroli i: citrat de sodiu, fosfat monosodic, fosfat monopotasic, este posibil s se stabilizeze, pe o durat de timp determinat , suspensii cu substan e foarte dense ca: sulfat de bariu, nitrat bazic de bismut n ap distilat . Ionii negativi adsorbi i pe particulele insolubile vor induce formarea unui strat electric dublu, care va stabiliza sistemul dispers defloculat (fenomen de peptizare) prin respingerea dintre particule.

Astfel, suspensia de nitrat bazic de bismut, n ap distilat cu poten ial zeta pozitiv crescut, este un sistem dispers deflo-culat,E3 HCu

C D N

GC U

>E

i i

Concentra ia de KH2PO4 (agent floculant)

Raport VTJ/VQ - 90.0

- 0.03

Fig. 22. Influen}a concentra iei de fosfat diacid monopotasic asupra stabiliz rii unei suspensii de nitrat bazic de bismut n ap (ROLAND M. - 1990) pe ordonat n stnga: poten ialul zeta pe ordonat n dreapta : raportul de sedimentare F = volumul final / volumul ini ial pe abscis : concetra ia de KH2P04

Ad ugarea de electrolit n cantitatea ce cre te progresiv permite ini ial, prin adsorb ia de ioni fosfat H2P04", o sc dere a poten ialului zeta. Dac reducerea poten ialului este suficient , se ob ine n locul suspensiei ini iale defloculate, o suspensie flocu-lat , a a cum se observ n etapa a doua din fig. 22. n etapa a treia, ad ugarea de electrolit n exces, peste concetra ia cerut , pentru a atinge punctul de dispersie maxim , produce apari ia unei valori negative a poten ialului zeta, ca urmare a adsorb iei de ioni fosfat; se ob ine din nou o suspensie defloculat , dar cu sarcin electric opus aceleia din prima etap , care are tendin a de caking (compactare). Influen a valen ei ionilor i concentra iei unui electrolit asupra flocul rii suspensiilor cu particule liofobe se poate determina experimental, dup cum se observ din fig. 22 prin: m surarea schimb rii poten ialului zeta ; sau prin observarea gradului de floculare, stabilind raportul de sedimentare (F). Practic, pentru a ob ine o suspensie cu agregare controlat se procedeaz astfel: particulele solide de substan medicamentoas pulverizate se umecteaz cu un surfactant (de obicei, anionic sau neionic, netoxic); se poate asocia i un polimer hidrofil, compatibil cu substan a medicamentoas , cu surfactantul sau electro-litul, pentru a asigura un volum ct mai mare al sediniefl" tului;

se adaug o cantitate suficient de electrolit pentru a produce agregarea particulelor; se verific dac al i adjuvan i asocia i n formulare nu modific semnificativ propriet ile suspensiei; se evalueaz stabilitatea suspensiei prin depozitare pe diferite perioade de timp, inclusiv n recipientul de condi ionare final . n cazul suspensiei de sulfamerazin n ap , cu particule sau cu sarcini electrice negative, ad ugarea gradat de clorur de aluminiu creeaz o reducere progresiv a poten ialului zeta negativ ; aceasta se datoreaz adsorb iei catio-nului de Al3+ (fig. 23).

gCg

W

0

i

------------A1C13 Fig. 23. Influen a concentra iei de clorur de aluminiu asupra stabiliz rii suspensiei de sulfamerazin (SWARBRICK J. 1995).

Eventual poten ialul zeta poate fi redus la zero i devine pozitiv, dac ad ugarea de clorur de aluminiu continu . b. Sc derea poten ialului electrocinetic al particulelor unei substan e, care a fost ob inut prin nc rcarea cu sarcini electrice date de moleculele unui surfactant anionic, prin ad ugarea unui electrolit (A1C13) care formeaz cu surfac-tantul un derivat insolubil. Astfel, particulele micronizate de grizeofulvin (antifungic foarte pu in solubil n ap ) pot fi nc rcate electric

avnd drept consecin o cre tere a volumului de sedimentare a suspensiei, care se reomoge-nizeaz u or. Totodat , n acest caz, este foarte important s se evite ad ugarea de ioni de Al3+ n exces, c ci particulele de grizeofulvin vor achizi iona atunci o sarcin electric opus celei ini iale i se va ob ine din nou o suspensie defloculat . Avantajul esen ial al acestor metode este c permite selectarea condi iilor precise de floculare, avnd structura ideal de textur lax , pufoas . Astfel, suspensia de sulfamerazin formeaz un floculat masiv i sedimenteaz rapid, dar nu prezint caracteristicile necesare unui produs farmaceutic. Ad ugarea de dioctilsulfosuccinat de sodiu permite deflocularea, conferind particulelor de sulfamid o sarcin electric negativ , care ulterior poate fi sc zut , prin ad ugare de clorur de aluminiu, n a a fel ca s se ob in o floculare controlat n aglomerate, u or de readus n suspensie (fig. 24).

Floculare masiv

Floculare controlat

Fig. 24. Diferite tipuri de floculare a particulelor suspensiei de sulfamerazin preparat cu docusat de sodiu i clorur de aluminiu (ROLAND M. - 1990)

c. Sc derea poten ialului electrocinetic al particulelor nc rcate cu sarcini electrice, prin ad ugarea unor cantit i mici de surfactant ionic, cu sarcin electric opus . Poten ialul zeta se scade pn se ob ine o suspensie flocu-lat , surfactantul ac ionnd ca un electrolit, prin neutralizarea sarcinilor electrice ale particulelor solide. i n acest caz, un exces de surfactant anionic poate provoca revenirea la starea defloculat . 2. Flocularea cu surfactan i Aceast metod de floculare controlat se bazeaz pe acoperirea incomplet a particulelor solide ntr-un sistem dispers cu molecule de surfactant. Spre deosebire de electroli i, moleculele de surfactant ac ioneaz , n general, prin fenomenul de adsorb ie fizic de orientare. Datorit structurii amfifile, molecule de surfactant se adsorb pe suprafa a particulelor solide insolubile, din suspensie, formnd un film interfacial monomolecular continuu (cap. XXI EMULSII).

a. Aceast acoperire se produce dac surfactantul este n concentra ii aproape de c. m. c. (concentra ia micelar critic ) i suprafa a solid se satureaz cu molecule de tensid, astfel nct se va produce o sc dere a tensiunii interfaciale solid/ lichid (YS/L) la o valoare la care particulele nu pot s se apropie unele de altele pentru a se agrega i r mn ca unit i individuale. n acest caz, are loc o umectare complet a particulelor i se formeaz o suspensie defloculat . Dup cum s-a prezentat i n cap. V. EMULSII, sc derea tensiunii interfaciale yS/L produce o sc dere a energiei libere a suprafe ei particulelor AF, care tinde s m reasc suprafa a particulelor AS, pentru a se ajunge la o stare termodinamic stabil :AF = ys/L AS

culelor solide i nu se mai formeaz stratul (filmul) monomolecular continuu, iar moleculele de surfactant se plaseaz paralel, culcate pe suprafa a solidului. n acest caz, pe suprafa a particulelor r mn locuri goale, neacoprite de moleculele de surfactant, n care tensiunea interfacial Ys/L are valoare mare, ceea ce favorizeaz adeziunea interparticular i flocularea (pentru a diminua suprafa a sistemului dispers). Acest fenomen se produce n cazul umect rii particulelor solide ale unui sistem dispers, cu un surfactant n cantitate mic : zonele umectate dintre particule se leag ntre ele, prin for e de atrac ie (LONDON - Van der WAALS). Se formeaz agregate floconoase iar sistemul dispers este floculat. c. Acela i rezultat poate fi ob inut dac se adaug deodat o cantitate suficient de surfactant, pentru a se ob ine un sistem defloculat i apoi se anuleaz par ial ac iunea tensidului, prin transformarea ntr-un produs insolubil. Aceasta are ca urmare sc derea tensiunii interfaciale, care va favoriza adeziunea interparticular , formndu-se microagregate. Metoda a fost aplicat pentru prepararea suspensiilor cu sulfamide i palmitat de cloramfenicol: particulele pulverizate sunt umectate n ntregime cu o cantitate suficient de polisorbat 80 i apoi surfactantul este precipitat par ial prin ad ugarea de acid tanic, cu care formeaz un complex insolubil. n practic , ad ugarea de surfactant este indispensabil pentru umectarea diferitelor solide : substan e medicamentoase hidrofobe ce trebuie dispersate n mediu hidrofil (ap etc.); de exemplu, dispersarea sulfului n ap cu cetrimid (sare de amoniu cuaternar). substan e hidrofile care se disperseaz n mediu lipofil: oxid de zinc dispersat n ulei, n prezen de acid oleic. Dac umectarea va fi efectuat cu surfactan i ionici: anionici sau cationici, la ac iunea stabilizatoare asupra suspensiei, exercitat de tensiunea interfacial se adaug aceea dat de formarea stratului electric dublu. O aten ie mare se va acorda surfactan ilor neionici care nu se vor folosi n concentra ie prea mare; peste c.m.c, se pot adsorbi micelele intacte, pe suprafa a particulelor, formnd un film continuu. n general suspensiile floculate preparate numai cu surfactan i, indiferent de calea de administrare : oral , paren-teral , piele sau mucoase, nu apar elegante din cauza tendin ei de aglomerare a flocoanelor n clusteri (engl. ciorchini), n timp, n recipientele de condi ionare : fiole i flacoane. Aceste propriet i pot fi mbun t ite prin ad ugarea de coloizi protectori, care difer de surfactan i prin faptul c nu scad tensiunea interfacial . Solu iile hidrocoloizilor difer ca viscozitate i pot fi folosite i n concentra ii mai mari dect surfactan ii. De asemenea, hidrocoloizii difer de ceilal i agen i flocu-lan i, prin faptul c efectul lor se datoreaz nu numai capacit ii de a cre te poten ialul zeta (polielectroli ii), ci i datorit form rii unei bariere mecanice, de viscozitate, n jurul particulelor solide dintrun sistem dispers. Mecanismul de ac iune a polimerilor hidrofili va fi prezentat n continuare. i agen ii de gelificare ca: hidroxidul de aluminiu gel sau silicagelul, aerosilul pot fi utiliza i n concentra ii mari 10-50%, n asociere cu surfactan ii, dar se va ine seama de alcalinitatea,

necesar de surfactant. i unii polioli ca sorbitolul produc flocularea unor substan e, de exemplu, sulfamerizina n suspensiile care con in polisorba i 20 i 80 ca umectan i. n cazul acesta flocularea nu se datoreaz efectelor exercitate asupra sarcinii electrice a particulelor solide, ci deshidrat rii, pe care o induce sorbitolul n catenele de polioxietilen ale surfactantului. Efectul sorbitolului variaz cu concetra ia sa in suspensie, dup cum se observ n fig. 25.

T3

3

0,2 0,1 10 20 30 40 50 60 Concentra ia de sorbitol % sorbitol 0,2 % A sorbitol 1 % sorbitol 5 %

Astfel sunt hidrocolizii ce con in grup ri hidrofile, de exemplu, metilceluloza, carboximetilceluloza sodic , argilele ca bentonita, n contact cu substan ele hidrofobe. Aceast adsorb ie fizic se poate produce n dou moduri cu efecte contradictorii, ce au ca rezultat fie ob inerea: unui sistem dispers floculat sau, din contra, a unui sistem dispers defloculat. a. n cazul concentra iilor sc zute de polimeri hidrofili, o macromolecul poate fi adsorbit de mai multe particule solide vecine; punctele de ancorare fiind constituite din grup ri func ionale care alterneaz periodic, pe scheletul macromolecular. n aceste condi ii, se produce o floculare prin formarea de pun i de polimer, ntre particulele solide (fig. 26a).

Fig. 25. Efectul sorbitolului asupra volumului de sedimentare a suspensiilor (ZATZ J.L. - 1987). Se observ c volumul de sedimentare cre te cnd se m re te gradul de floculare. 3. Flocularea cu polimeri hidrofili O a treia cale de floculare controlat o constituie utilizarea de polimeri hidrofili, care se adaug n faza apoas continu i formeaz vehicule structurate tixotrope.

Floculare a

Respingere bFig. 26. Adsorb ia polimerilor hidrofili pe suprafa a particulelor solide ale unui sistem dispers (BUSTAMANTE-MARTINEZ P. - 1993).a. b. floculare prin pun i de polimer defloculare prin respingere, din cauza adsorb iei polimerului care acoper total suprafa a particulei

Astfel, o parte din catena polimerului se une te cu particula solid i restul lan ului se dirijeaz spre mediul dispersant, ac ionnd ca o punte ntre particule, care se unesc, pentru a forma un agregat sau un flocon. Acest proces de floculare prin pun i de polimer depinde de concentra ia acestuia. Efectele ad ug rii unui polimer asupra flocul rii sunt variabile (fig. 27): dup importan a adsorb iei macromoleculelor i deci n func ie de natura suprafe ei adsorbite ; n func ie de concentra ia de polimer n timpul fazei ini iale de adsorb ie (reac iile 1 i 4 din fig. 27); dup posibilitatea de interac iune ntre particulele solide (reac iile 2 i 3);

dup intensitatea i durata de agitare (reac iile 5 i 6: flocularea este sensibil la o agitare prelungit , deplasnd echilibrul n sensul unei deflocul ri.

Polimer

Formarea floconului Floculare Flocon de particule

Particul nestabil

Particule nestabile Reac ia 3 Adsorb ia secundar de polimer

F r contact cu locurile libere sau cu alt particul Particul nestabil Particul restabilizat

Reac ia 4 Adsorb ie ini ial n exces Dozarea polimerului

TV^\ + oExces de polimeri

Particul Reac ia 5

Particul stabil (F r locuri libere) Agitare intens sau prelungit Fragmente de flocon

Ruperea floconului

Flocon de particule

Reac ia 6 Adsorb ia secundar a polimerului

Fragment de flocon

Fragment de flocon restabilizat

Fig. 27. Efectele ad ug rii de polimeri asupra flocul rii(ROLAND M. - 1989)

n general, adsorb ia polimerului pe particulele solide este pu in sensibil la schimb rile de temperatur . Polimerii hidrofili pot fi utiliza i n concentra ii mai mari de 0,1% i se pot asocia cu surfactan ii. n cazul ad ug rii simultane a unui polimer i a unui surfactant exist o competi ie ntre cele dou procese de adsorb ie. b. n cazul unor concentra ii mari de polimer, din contra are loc o ac iune coloid-protectoare sau stabilizare steric , cu formarea unui sistem dispers defloculat (fig. 26 b). Acest proces se datoreaz adsorb iei macromolecular de polimer hidrofil n mod diferit de primul caz. Lan ul polimeric lung este ata at prin grup rile adsorbite n mai multe puncte de ancorare pe suprafa a particulei solide. n acest condi ii se ob ine un efect de protec ie coloidal , numit modern, stabilizare steric ntlnit i la colizii liofobi (cap. XX DISPERSII LIOFOBE, fig. 14), mergnd n sensul unei deflocul ri. Ca urmare, particulele solide vor fi acoperite cu un strat de polimer multimolecular, la care se asociaz i apa de solvatare. Se ob ine o barier hidratat njurai particulelor solide, care favorizeaz umectarea, dar produce deflocularea, efect cauzat de respingerea steric , iar volumul de sedimentare scade. 4. Flocularea cu lichide

Acest tip de floculare este cunoscut n special pentru suspensiile de coloran i (pigmen i) hidrofili dispersa i ntr-o faz continu nepolar : de mult timp s-a observat c urmele de ap erau utilizate pentru a mpiedica formarea de sedimente compacte, n picturile pe baz de ulei. Fenomenul are la baz faptul c mici cantit i de ap sunt colectate de particulele solide hidrofile i realizeaz un strat de hidratare n jurul acestora, sub forma unui film apos periferic. Acest film apos va permite, la rndul lui, formarea de pun i lichide ntre mai multe particule solide organiznd o structur floculat , care stabilizeaz suspensia i cre te viscozitatea ei. Posibilitatea aceasta poate fi exploatat i n cazul suspensiilor uleioase. Dup un mecanism similar, particulele solide hidrofobe dispersate n mediu apos, vor putea flocula, prin ad ugarea unor mici cantit i de ulei. Observa ii privind metodele de floculare controlat : a. utiliznd flocularea controlat nu se renun binen eles s se in seama de factorii care influen eaz viteza de sedimentare ca: dimensiunea particulelor i viscozitatea (n special, util pentru a evita o floculare prea rapid );

parametri mai importan i: viteza de sedimentare ; volumul de sedimentare ; facilitatea de redispersare, cu ob inerea unei suspensii omogene; facilitatea de prelevare din recipient. c. metodele de formulare i fabricare a suspensiilor floculate sunt mai sensibile dect acelea ale sistemelor disperse defloculate. To i parametrii vor trebui s fie fixa i bine, c ci varia ii mici ale acestora pot da rezultate diferite : pH-ul (cteva zeci de unit i, uneori modific sensibil sarcinile electrice); puritatea i calitatea surfactan ilor i a polimerilor; condi iile de preparare : durata agit rii, temperatura, ordinea de ad ugare a materiilor prime ; d. n toate cazurile, ideal este s se disperseze i s se umecteze de la nceput particulele de substan e solide insolubile, n scopul de a ob ine o suspensie concentrat i defloculat . Ad ugarea agen ilor de floculare i a altor substan e auxiliare se va efectua n func ie de scopul urm rit: fie direct n suspensia final ; fie n suspensia floculat intermediar , care va fi diluat ntr-un vehicul viscos, preparat separat..2. Asigurarea stabilit ii fizice, chimice i microbiologice a suspensiei n timp

sediment rii. Dar, n timp, n majoritatea suspensiilor se produce fenomenul fizic de sedimentare, care conduce la formarea unui sediment (lat. sedimentum, -i - depunere): material insolubil care se afl n suspensie ntr-un lichid i care se depune la baza recipientului. Prin sedimentarea particulelor solide insolubile rezult o distribu ie neuniform a substan elor medicamentoase. a. Viteza de sedimentare Fenomenul de sedimentare are loc n absen a interac iunilor dintre particule. Viteza de sedimentare este diferit n func ie de tipul de suspensie. Cu scopul de a controla sedimentarea materialului dispersat n suspensie, farmacistul trebuie s in seama de factorii care vor afecta viteza de sedimentare a particulelor, n condi ii ideale i neideale. Sisteme disperse diluate n suspensiile diluate, particulele insolubile suspendate, de form sferic se depun liber, sub influen a ac iunii inegale a for ei gravita ionale i a mediului de dispersie lichid, comportarea aceasta fiind guvernat de legea lui STOKES :2r2 V- ,9r|

D2

(P,-P2)-g neare: 18TI

V = viteza de sedimentare (cm-s*1); r = raza particulelor solide (cm); D = diametrul particulelor solide (cm); pj = densitatea particulei (gcm~3); p2 = densitatea mediului de dispersie lichid (g-cm-3); g = accelera ia dat de gravita ie (980,7 cm-s-2); n = viscozitatea newtonian a mediului de dispersie (Pa-s-g-cm_1-s)

Suspensiile reprezint una din cele mai importante forme farmaceutice. Fiind sisteme disperse eterogene, trebuie s li se asigure o metod de dispersare efectiv a substan elor medicamentoase insolubile n mediul de dispersie lichid. n cadrul formul rii au fost prezentate diferite criterii de care farmacistul trebuie s in seama pentru realizarea unor suspensii stabile. Stabilitatea suspensiilor ca i a celorlalte forme farmaceutice este definit de capacitatea formulei, n recipient nchis, de a- i men ine propriet ile fizice, chimice, microbiologice, terapeutice i toxicologice specificate. O suspensie stabil poate fi redispersat prin agitare moderat i poate fi turnat u or, dac n timp nu prezint nici o schimbare n distribu ia m rimii particulelor solide dispersate, a formei i m rimii cristalelor sau a disponibilit ii biologice. Fenomenele de instabilitate a suspensiilor se manifest prin modific ri n: stabilitatea fizic ; stabilitatea chimic ; stabilitatea microbiologic . Aceste modific ri pot avea repercusiuni asupra eficacit ii terapeutice a medicamentelor..2.1. Stabilitatea fizic

Suspensiile sunt sisteme disperse instabile din punct de vedere termodinamic, prezint o instabilitate cinetic i una agregativa i n timp au tendin a de separare a celor dou faze : substan a medicamentoas i mediul de dispersie. Aceasta se observ n primul rnd prin apari ia unui sediment la baza recipientului. Instabilitatea fizic se manifest prin urm toarele fenomene: sedimentare; agregare, cimentare, maturare ; cre terea cristalelor fazei interne ;

Aceast lege se aplic numai dac mi carea de sus n jos a particulelor nu este suficient de rapid pentru a cauza turbulen . Din formul se observ c viteza de sedimentare poate fi redus , deci stabilitatea suspensiei va fi mbun t it , prin sc derea m rimii particulelor solide i este invers propor ional cu viscozitatea mediului de dispersie. Totu i, o viscozitate prea mare nu este dorit , mai ales dac mediul de dispersie este newtonian, dect dac este fluidizat prin agitare (mediu nenewtonian), deoarece, n primul caz, materialul suspendat devine dificil de redispersat. n plus, exist inconvenientul de a efectua dificil opera iile tehnologice i de a preleva suspensia viscoas din recipient. Dac m rimea particulelor solide care sufer sedimentarea ajunge la 2 pm, se observ apari ia mi c rii browniene, la ntmplare i viteza de sedimentare scade i se dep rteaz de prevederile legii lui STOKES. Existen a unei mi c ri browniene semnificative depinde de densitatea particulelor, dar i de viscozitatea mediului de dispersie. Viscozitatea majorit ii suspensiilor este mai mare de 5 mPa-s i n aceste condi ii mi carea brownian se reduce mult. Din ecua ia lui STOKES se poate observa c dac diferen a de densitate dintre cele dou faze este eliminat , sedimentarea poate fi prevenit . Este posibil s se creasc densitatea, prin utilizarea de polioli, ca glicerol sau sorbitol i astfel s se prind strns faza solid , dar aceast metod se utilizeaz mai rar pentru stabilizarea suspensiilor farmaceutice, de exemplu, pentru cele aplicate pe mucoasa bucal . Chiar dac este posibil s se creasc valoarea densit ii mediului de dispersie, nu este posibil s se m reasc densitatea particulelor solide, pentru a reduce diferen a dintre densit ile acestora. De asemenea, dac raza particulelor suspendate cre te, mi carea brownian devine mai pu in important i sedimentarea particulelor este mai mare.

n tabelul 11 sunt redate procentele de glicerol asupra valorii NSD a unor particule solide cu densitatea de 1,3 g/cm3. Tabelul 11. Procentul de glicerol estimat a influen a NSD-ul particulelor cu d = 1,3 g/CTnJ(RHODES C.T. - 1990)Glicerol % v/v NSD um 0 2,2 20 2,7 50 4,1 70 6,6 100 26,9

solide, ct i suprafa a specific a particulelor. = porozitatea fazei suspendate este dat de rela ia: masa substan ei solide s=l ---------------------------------------------------------(densitatea substan ei)(volumul suspensiei) Aceast ecua ie nu ine seama de m rimea particulelor (un avantaj fa de legea lui STOKES) i poate fi folosit i n sistemele mai concentrate, n care faza suspendat formeaz un strat (paste) sau n care structura de agregate este relativ stabil (solid ). Viteza de sedimentare scade cu cre terea concentra iei fazei solide interne : n sensul uzual, pastele nu sedimenteaz , de i mici cantit i din componentele lor lichide pot separa. Odat cu cre terea concentra iei de solid, se m re te i viscozitatea siste