Variabilitatea Genetica - Curs
-
Upload
serban-cristina-georgiana -
Category
Documents
-
view
244 -
download
0
Transcript of Variabilitatea Genetica - Curs
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
1/156
Variabilitatea genetica(curs pt studentii anului I Medicina UMF Carol Davila2014/2015/201!
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
2/156
V" #$%& '" U I) *$'+"+I*, 'I+,-U#I *U.)IC,
Acest curs este doar pentru uz personal.
Dr. Dragotoiu
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
3/156
Genetica – 2 laturi
EREDITATEA VARIABILITATEA
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
4/156
DEFINITIE
Variabilitatea descrie potentialul sau
capacitatea de a varia, de a fi diferit.
La nivel molecular, variabilitatea genetica
poate fi estimata prin determinarea ratei
mutatiilor .
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
5/156
DEFINITIE: aria!ilitateaeste "#$ tendinta caracteristicilor %enetice
indiiduale de a & di'erite la niel
populational
"2$ potentialul unui %enotip de a se
(odi&ca) atunci cand este supus actiunii
unor 'actori de (ediu sau %enetici
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
6/156
*e(ni&catiaVG
+u cat VG este (ai (are cresc sansele
de adaptare la (odi&carile (ediului) deci
rezistenta (ai (are la !oli) la (odi&cari
ale cli(ei) la specii co(petitoare) etc.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
7/156
Cat de diferiti sunt acesti oameni?
Din cele
,.---.---.--- de
!aze azotate ale
%eno(ului u(an in
(edie //./0 suntsi(ilare
Adica apro1i(ati o!aza azotata din
#--- este di'erita.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
8/156
Deci intre 2
persoane) intr
o secenta "a
unei catene$ de
#--- p! e1ista
o sin%ura
di'erenta.
Diferenta aici
(mai putin
evidenta) este
inlocuirea C cu
G.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
9/156
Intre 2 persoane neinrudite& cate
dierente vor in secventa de "D
Ce trebuie sa luam in considerare?
?
Raspuns: 6.000.000?
• 1 diferenta la 1000 de baze• 3.000.000.000 baze/ set genomic• 2 seturi genomice/ persoana
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
10/156
*urse de
aria!ilitate Pentru ca selectia naturala sa poata actiona in
cadrul unei populatii, este nevoie ca indivizii ce o
alcatuiesc sa fie diferiti.
Variabilitatea la eucariote are urmatoarele
mecanisme posibile:
!. "paritia mutatiilor
#. $iploidia %. Reproducerea se&uata
'. (ncrucisarile in afara speciei
. Polimorfismele fenotipice ec)ilibrate in populatia
studiata
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
11/156
Natura doedeste cale%endele isi au
radacinile in realitate.
Mutatia = sursa devariabilitate
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
12/156
3utatiile asi%ura aparitia unor noi
ariante alelice "polialelis( sau
poli(or&s( %enic$.
Diploidia) adica prezenta celor doi
cro(ozo(i o(olo%i in celule)contri!uie la pastrarea in
%eno'ond "4 totalitatea %enelor
unei populatii$ a alelelor recesie.In stare de 5eterozi%otie aceste
alele nu sunt supuse selectiei
naturale) ra(an 6ascunse7 si
6depozitate7 pentru %eneratiile
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
13/156
Reproducerea se1uata creeazaindiizi cu noi co(!inatii alelice.
Aceste rearanjamente "sau
aceasta reco(!inare %enetica$ isiau ori%inea in , eeni(ente) care
au loc in cazul or%anis(elor cu
reproducere se1uata: #. crossin%oerul 2. asortarea independenta a
o(olo%ilor
,. cuplarea inta(platoare a %a(etilor
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
14/156
Recombinarea intracromozomica
!. Crossing * overul sau sc)imbul de
fragmente egale de "$+ intre
cromatidele nesurori ale cromozomilor
omologi din pa)itenul si diplotenulprofazei meiozei reductionale
)eterotipice are drept urmare
modificarea continutului informational al
cromozomilor recombinanti. "cesti
cromozomi nu vor mai aduce informatia
de la un singur ascendentpredecesor.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
15/156
Meiotic chromosome pairing culminates in the formation of the synaptonemal complex
Pentru a avea loc recombinarea intracromozomica
cromozomii omologi alcatuiesc bivalenti (tetrade)
fiind uniti prin compleul sinaptonemal.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
16/156
!iecare cromatida este alcatuita
din "D# bicatenar(si proteine).
(n anumite puncte "$+ul se rupe
si o catena se desface de cea
partenera -complementara.
Monocatenele libere cauta impre$ur o
alta catena cu care sa se uneasca prin
complementaritatea bazelor azotate.
+oua /partenera nu poate fi
cromatida sora, ci trebuie
sa fie din componenta
cromozomului omolog.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
17/156
#ou unitele fragmente mono%
catenare sunt complementare.
!ragmentul ce alcatuia inainte
dubla catena (desenat in negru)
este impins la distanta& solutia
fiind unirea sa cu catena
'singura de pe cromozomul
omolog.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
18/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
19/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
20/156
$ar de ce nu se despart
aceste fragmente
catenare -nou imbinate
cand fibrele fusului de
diviziune se depoli*
merizeaza si trag cu forta
de 2inetocor?
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
21/156
Crossing over*ul leaga
omologii, acolo unde
era comple&ul
sinaptonemal.
$ar ce leaga
cromatidele?
i de ce in metafaza * sunt micro
%tubuli atasati unilateral spre
deosebire de metafaza **?
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
22/156
Cromatidele surori sunt unite prin coezina, iar
astfel ele nu se despart in meioza (.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
23/156
Coezina mentine unite
cromatidele surori din 3
pana in metafaza.
Proteinele MC
(structural
maintenance of
c+romosomes)
alcatuiesc
C,-*#"
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
24/156
*n "#"!""
fosfataza cdc/0
activeaza "PC
(anap+ase 1
promoting comple)&
care la randul sau
activeaza separaza&
care desface inelele
de coezina ce tin
atasate cromatidele
surori.
-venimente care au loc in orice diviziune.
s
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
25/156
!ibre opuse ale fusului de diviziunetrag2imping 3inetocorii omologilor catre
ecuatorul celulei& astfel incat ii aliniaza
in 'placa metafazica.
,mologii sunt trasi
spre polii celulei& *"R
CR,M,,M** 4,R
!* R-C,M5*#"#6*
45(7" (
3eparaza taie inelele de
coezina eceptand
centromerul.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
26/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
27/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
28/156
e observa comparativ
prinderea microtubulilor la
nivelul 3inetocorului in
metafaza * si **.
De asemenea 7imbratisarea8
sau 7impletirea8 cromatidelor
de la doi cromozomi omologi in
vederea recombinarii
intracromozomice
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
29/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
30/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
31/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
32/156
8rin asortarea independenta a cro(ozo(ilor se pot
'or(a 22, tipuri de %a(eti) adica peste 9) (ilioane
de %a(eti di'eriti) la &ecare dintre cele doua se1e.
Dupa 'ecundare pot rezulta teoretic 2; co(!inatii)
aloare ce depaseste de opt (ii de ori populatia
actuala a %lo!ului.
Aceste cifre sunt insa calculate pentru situatia in
care cromozomii se deosebesc prin alelele unei
singure perechi de gene, ceea ce nu corepunde
realitatii!
In concluzie &ecare indiid are o structura %enica
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
33/156
Reco(!inarea %eno(ica
,. +o(!inarea inta(platoare a %a(etilor in cursul 'ertilizarii contri!uie la
diersi&carea co(!inatiilor %enice lanielul zi%otului.
Desi se considera ca &indun eeni(ent in (are
(asura supus inta(plarii)nu toti sper(atozoizii auaceeasi iteza dedeplasare "le%at se pare
de 'or(a lor$.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
34/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
35/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
36/156
Incrucisari in a'ara speciei
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
37/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
38/156
8oli(or&s(ele 'enotipice
ec5ili!rate in populatiastudiata
Deseori un sin%ur 'enotip asi%uracea (ai !una adaptare) in ti(p cealtele sunt (ai putin aanta=oase
In ast'el de cazuri) 'recenta alelelor
pentru caracterul aanta=os acreste in populatie in detri(entul'recentei celorlalte alele">dezec5ili!ru?$
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
39/156
8oli(or&s(ele 'enotipice Aanta=ul 5eterozi%otilor apare atunci cand
starea de 5eterozi%ot acorda un aanta=
selecti superior starii de 5o(ozi%ot) a.i
toate cele , %enotipuri si i(plicit
'enotipurile pe care le deter(ina) se or
pastra in cadrul populatiei.
In cursul eolutiei de o!icei la un (o(ent
dat au predo(inat 5eterozi%otii) adaptati
(ai !ine conditiilor de (ediu.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
40/156
*n alcatuirea unei molecule de +emoglobina intra lanturi de globina
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
41/156
Genele care codi&ca %lo!ina) in 'unctie de perioadaonto%enetica.
>& altele pe cromozomul >
@emoglobina " este
alcatuita din doua
lanturi alp+a si doua
lanturi beta de
globina& urmare a
activarii genelor cu
acelasi nume la
adult
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
42/156
Paloare(anemie)
5ose frontaleA
febra
@epato% si
splenomegalie
(+emoliza)
DureriDureri
osoase
-deme palmare si plantareA
!rotiu sanguin: +ematii in
secera
#u toti copii
au tabloul
clinic complet
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
43/156
*u!stitutiapuncti'or(a "A T$din codonul ; al B–%lo!inei deter(ina
inlocuirea aciduluiglutamic cu valina.
transersie: purina inlocuita cu
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
44/156
-lectroforeza +emoglobinei unui +eterozigot& a unei persoane cu anemiefalciforma si a uneia normale. Petele de culoare arata pozitiile in care au
migrat +emoglobinele in gelul de agaroza fata de punctul de origine
Care este
oare tipul de
transmitere aacestei boli?
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
45/156
M"
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
46/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
47/156
deces
selectati
deces
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
48/156
In i(a%inea anterioara sa putut o!sera
cu( in ur(a cu sute de ani (utatiaproducatoare de !* sa pastrat in cadrulpopulatiei u(ane.
In acel (o(ent) starea de 5eterozi%ot era
aanta=oasa) deoarece nu e1ista untrata(ent pentru (alarie.
Astazi) populatiile cu risc crescut suntconsiliate) sa e'ectueze analize prenuptiale inederea cunoasterii posi!ilei stari de5eterozi%ozitate.
Daca sotii sunt 5eterozi%oti se reco(andadia%nosticul prenatal. Daca produsul deconceptie se doedeste a & 5o(ozi%ot
pentru (utatia cauzatoare de ane(ie
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
49/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
50/156
Varia!ilitatea Trans'erul ADNului poate sa se 'aca
si prin alte (ecanis(e) in a'ara de
reproducere se1uata) reco(!inare sianu(e prin: con=u%area !acteriana
transductia dintre !acterio'a%i si
!acterii trans'or(area !acteriilor prin
plas(ide
trans'ectia in culturi de celule
eucariote
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
51/156
Reco(!inarea la
!acterii In #/;) Leder!er% si Tatu( au
aratat ca in'or(atia %enetica poate
& sc5i(!ata trans(isa de la o!acterie la alta sau de la o tulpinade !acterii la alta.
Aceasta ar corespunde unei asa
nu(ite 6se1ualitati7 si ar conduce lareco(!inarea (aterialului %eneticla procariote
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
52/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
53/156
*n >E/ Fos+ua si -st+er
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
54/156
5&perimentul identifica bacteriile mutante
Primul vas Petri contine colonia martor2normala*n al doilea este cultura cu mediu mai putin nutritiv (= minimal)& iar in
urmatoarele doua este mediu minimal imbogatit diferentiat .
5acteriile care lipsesc in al doilea vas sunt fie deficitare in 6+r& fie in "rg&
fapt dovedit de prezenta unora in al treilea si a altora in al patrulea vas
Petri& unde s%a adaugat cate unul din acesti aminoacizi.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
55/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
56/156
6ulpina " necesita metionina si biotina& iar cea 5 treonina si leucina.
"par insa colonii pe un mediu minimal& fara a.a.& cand se cultiva impreuna
cele / tulpini.
*nterpretare: a avut loc o recombinare intre tulpinile " si 5.
Proprietatile genetice ale celulelor din tulpinile parentale s%au completat
reciproc (7complementare genetica8)
R !i
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
57/156
Reco(!inarea la !acterii
c+imbul de material genetic intre bacterii
(C,#FG"R-") a fost evidentiat cu microscopul
optic.
6ransferul de "D# bacterian decurge numai intr%unsingur sens: materialul cromozomial 7masculin8 este
introdus intr%o celula 7feminina8
5acteriile -sc+eric+ia coli difera in functie de
prezenta2absenta factorului de fertilitate ! Cand sunt miate celule !H si !%& se formeaza niste
perec+i 'con$ugale: un pil(us) seual al bacteriei
masculine (!H) se ataseaza la suprafata celulei !%.
Reco(!inarea
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
58/156
Reco(!inareala !acterii
!actorul ! (de fertilitate)
poate fi integrat (>) in cz.
bacterian printr%un
crossing%over specific.
Cz. nou format se numeste
@fr (7+ig+ freIuencJ of
recombination8)& deoarece are
o frecventa mare de
recombinare cu genele
altor bacterii in urma
procesului de con$ugare.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
59/156
Recombinarea
bacteriana
5acteriile pot contine factorul ! de fertilitate sub
forma unui cz. mic aditional (/)& respectiv o molecula
circulara de "D# de apro. 000pb& plasmidul !
"cesta reprezinta cam >20
din totalul informatiei
genetice continute in cz.
bacterian.
*ntr%o celula apare un singur
plasmid si el poate fi
transferat altei bacterii.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
60/156
"pro. >2 din "D#ul
factorului ! (plasmidului)
consta din gene de transfer&
inclusiv gene pentru
formarea pililor seuali.
6ransferul factorului ! incepe dupa ce
se desc+ide dubla catena. ,
monocatena este transferata celulei
acceptoare& se replica si devine dubla.i monocatena ramasa in celula
donoare se replica redevenind dubla.
*n final ambele celule sunt de tip !H
Reco(!inarea
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
61/156
Reco(!inarea!acteriana
@neori cro(ozo(ul se rupe in ti(pul
trans'erului. Ast'el) !acteriile F receptoare (ostenesc o
copie inco(pleta a ele(entului F.
+elulele F ) care au pri(it doar o parte din cz.
donor se nu(esc zi%oti partiali sau 5e(izi%otisi ra(an de tip F
Daca trans'erul este co(plet) !acteria
receptoare a (osteni un ele(ent F co(plet
si proprietatea 'r descendentii sai or & tot
celule 'r) respecti F
+and cro(ozo(ii !acterieni contin di'eriti
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
62/156
5acteriofag =
4irus bacterianDesi initial (>>) s%a
crezut ca s%a identifi%
cat o modalitate de
combatere a infectii%
lor bacteriene& de faptacestia au fost utilizati
pt a analiza bacteriile.
Reproducerea bacteriofagilor nu
are loc totdeauna imediat dupainfectarea celulei.
,cazional& "D#ul fagic este
integrat in cz. bacterian si
replicat odata cu acesta (ciclul
lizogenic)
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
63/156
*n acest caz bacteriofagul
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
64/156
*n >E/ inder si
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
65/156
- 8. eneralizata: fagul
se insera oriunde in
genomul gazdei
- 8. 3pecializata: fagul seinsera numai la nivelul
unui segment de "D#
cz. particular
6ransductia poate
fi de / feluri:
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
66/156
Celulele modificate genetic prin incorporarea de "D# sunt considerate
7transformate8. 6ermenul se refera de obicei la rezultat si nu la
mecanism.8ransformarea prin plasmide
Plasmidele = molecule mici& circulare de
"D#& care se replica autonom si care nu
intra in componenta cz. din celula
bacteriana in care se gasesc
Deseori contin gene de rezistenta la
antibiotice (de e. la ampicilina)
*ncorporarea plasmidului transformacelula bacteriana initial sensibila la
ampicilina in una rezistenta.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
67/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
68/156
8ransfectia = transferul de
"D# intre celule eucariote incultura
% Poate fi folosita in analizatransmiterii unor caracteristici
genetice
*n cele / cazuri alaturate
fibroblastele normale pierd
7contactul de in+ibitie8 si se
transforma asemanator
celulelor cu care vin in contact.
"stfel de studii au fost initial
utilizate pentru a identifica
oncogene (gene cauzatoare de
cancere)
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
69/156
DEFINITIE
Variatia %enetica a unei populatii este
(asurata prin %radul de poli(or&s()
respecti 5eterozi%ozitate
Variatia se re'era la actualele di'erente
prezente la indiizii unei populatii sau
%rup studiat si poate & direct observata cao colectie de trasaturicaracteristice.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
70/156
8oli(or&s(ele proteice au 'ost studiate pri(ele "AB)
R5) etc$. +el (ai poli(or&c siste( %enetic
u(an este considerat siste(ul LA
%enetice sunt responsa!ile pentru cea
(ai (are parte din diersitatea siindiidualitatea o!serate in cadrul speciei
u(ane "de 'apt) sunt ori%inea
poli(or&s(ului proteic$
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
71/156
Diferente genomice la persoanele
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
72/156
4ariatia
genetica la
africani
!;;
;<
=%4ariatia
genetica la
asiatici
4ariatia
genetica la
europeni
Concluzia:
,amenii sunt genetic
asemanatori. 4ariante
genetice gasite intr%o
populatie sunt de obicei prezente si in altele.
Populatii 'neafricane au
secvente de "D#
intalnite la populatia
moderna dar si
ancestrala din "frica.
din diferite parti ale lumii
#umerele reprezinta diferite
+aplotipuri pentru gene la
L>00 persoane:
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
73/156
8oli(or&s(e proteice
+u cat 2 persoane sunt (ai indepartatedpd %enetic) adica apartin unor %rupurietnice di'erite) cu atat %radul de
diersitate este (ai accentuat. Datorita nu(arului (are de siste(e
poli(or&ce si de ariante in &ecaresiste() se poate realiza un nu(ar i(ensde co(!inatii
Fiecare indiid poseda o co(!inatie
speci&ca a acestor ariante) ceea ce il
'ace unic din punct de edere !iolo%ic.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
74/156
*oli3ors3ul"1"+
A#AT produsa in &cat prote=eaza pla(anulde actiunea elastazei eli!erata deneutro&le "in inJa(atii$.
A#AT este codi&cata de %ena *ER8INA #de la niel #K,2.#. %ena are peste 100alele 3utante "e1. * si $. Alela nor(alaeste 3
Gt: 3*) 3) **) *) si "'or(a cea(ai %raa$ alelele sunt codo(inante
A#AT 4 in5i!itor de proteaza "8I$
8i este 'enotipul cel (ai %ra) alde&citului de A#AT) cand sunt (ani'estea'ectarea pul(onara si 5epatica.
Actiitate enzi(atica redusa 4Melastaza poate actiona nestin%5erita"a'ectare pul(onara$
A%re%area (oleculelor de A#AT lanielul RE al 5epatocitelor deter(inaa'ectarea &catului "5epatita) ciroza$
Alte 'enotipuri nu prezinta a'ectare5epatica.
*e esti(eaza) ca /0 din cazuri nu suntd%.
*ecenta ADNuluinuclear este identica in
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
75/156
nuclear este identica inproportie de //)/0 ladoua persoane alese lainta(plare.
Geno(ul u(an &indco(pus din , (iliarde deperec5i de !aze)insea(na ca -)#0 reprezinta aproape ,(ilioane de !azeazotate) ceea cereprezinta di'erentadintre un %eno( si un
altul totusi di'erentele'enotipice sunt uneoridra(atice intre douapersoane
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
76/156
DIVER*ITATEA GENETI+A
INDIVID@ALA *I 8O8@LATIONALA Din cele -)#0 secente de ADN unele nu au e'ecte
sau au e'ecte 'enotipice minore) pe cand altele suntdirect responsa!ile de producerea unor !oli "(utatiipuncti'or(e$.
Intre aceste doua e1tre(e se %asesc ariatiile%enetice care au drept ur(are aria!ilitatea'enotipica) precu(: caracterele anato(ice
particularitatile &ziolo%ice
intolerantele ali(entare raspunsul i(un si sau suscepti!ilitatea la in'ectii
reactiile aderse sisau raspunsul la o anu(ita terapie
predispozitia pentru dezoltarea anu(itor !oli "tu(ori$
caracteristicile te(pera(entale si psi5olo%ice
talentul artistic
aptitudinile sportie) etc
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
77/156
@n concept i(portant al %eneticiiu(ane si (edicale
Boala %enetica este doar cea (ai eidentasi deseori cea (ai e1tre(a (ani'estare a
di'erentelor %enetice) e1tre(itatea unuicontinuu( 'or(at din ariatii ce se intindde la variante rare ce produc !oala)trecand prin variantele mai obisnuite care
pot spori suscepti!ilitatea pentru adezolta (aladia) pana la cea maicomuna (obisnuita) varianta din cadrulpopulatiei) care nu are nici o releantacunoscuta in patolo%ia u(ana.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
78/156
Maoritatea *% suntsilentioase enotipic
O arianta %enetica "alela$ o!isnuita) adica cu
o 'recenta peste "sau e%ala cu$ #0 in
populatia %enerala) este considerata un
8OLI3ORFI*3 GENETI+ "8G$.
"lelele cu o frecventa >K
sunt numite ariante rare.
#u eista o corelatie directaintre frecventa cu care apare
o alela mutanta si efectul
sau in patologia umana.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
79/156
3otoo Pi(ura postula teoria neutralista a eolutiei la s'arsitul
anilor #/;-: nielul de eolutie (oleculara e1plica eolutia
speciei prin (utatiile succesie pastrate in %eno( si produse
cu precadere printro deria aleatorie diersitatea speci&ca
&ind in (are parte rezultatul acu(ularii su!stitutiilor >neutre?)
care nu (odi&ca adapta!ilitatea or%anis(ului la (ediul sau de
iata.
Diersitatea %enetica este unul din (i=loacele prin care
populatiile se adapteaza la (ediul (ereu sc5i(!ator.
Diersitatea este cu atat (ai (are cu cat:
nu(arul de alele ale unei %ene este (ai (are
'recentele alelice sunt apropiate) adica nu e1ista una (ai 'recenta
'recentele indiizilor 5eterozi%oti si 5o(ozi%oti sunt
ec5ili!rate in o ulatia res ectia.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
80/156
*e esti(eaza ca apro1. # din
2-- perec5i de !aze azotate
sunt 5eterozi%ote in re%iunile ce
codi&ca proteine din %eno(.
8oli(or&s(ele pot & localizate:
intre %ene in introni
in e1oni
in re%iunile re%latoare
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
81/156
Vario(ul 4 totalitatea (odi&carilor %enetice%asite in populatiile speciilor care au aut o
sc5i(!are eolutia relati scurta
De e1e(plu) la o() apro1. # din #2--
nucleotide di'era.
*pecia u(ana a aparut acu( doar #--.--- de
ani) rata ariatiei &ind co(parati (ica.
In practica) ario(ul poate & su(a *N8s "
sin%le nucleotide pol(orp5is(s$ de la nielul
http://en.wikipedia.org/wiki/Specieshttp://en.wikipedia.org/wiki/Single_nucleotide_polymorphismshttp://en.wikipedia.org/wiki/Single_nucleotide_polymorphismshttp://en.wikipedia.org/wiki/Species
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
82/156
6Variatia cea (ai (are la nielul unui
locus se eidentiaza in interiorul uneipopulatii si nu intrepopulatii7S..adearat'als<
90 este ariatia %enetica in interiorul raselorcontinentale si nu(ai #0 intre ele.
+oncret) pentru un locus dat in populatia # 'recentaalelei A poate & -0) iar in populatia 2 poate & 0.Adica (ica di'erenta nu este in'or(atia.
Dar e1ista loci in'or(atii: o (are parte a ariatiei culoriite%u(entului la doua populatii poate & anticipata
analizand %ena C2"A#, care codi&ca o proteina intracelulara(e(!ranara
@n *N8) o su!stitutie) are un e'ect 'enotipic (a=or. Oarianta este aproape &1ata in populatia Europei si altaaproape &1ata in cea din A'rica.
Alt'el spus ariatia %enetica in cazul acesta este de
aproape #--0) "si nu #0$ INTRE 8O8@LATII
8eoria /ut of "frica e&plica evolutia umana
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
83/156
*mage source:
Ni3imedia Commons
@ominizii auaparut si s%au
diversificat in
"frica.
n grup a
plecat din"frica si
divergenta a
continuat.
@ominizii s%au
raspandit pe totglobul.
6oate
populatiile ne%
africane sunt
descendentiiacelui ru .
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
84/156
Diersitatea este de 'apt 'oarte) 'oarte redusa la o(. In principal
deoarece (i%rarea >out o' A'rica? a aut loc recent "apro1i(atiin ur(a cu #--.--- de ani catea zeci de (ii de ani) in
'unctie de diersi specialisti$ si deoarece au e1istat eeni(ente
ecolo%ice (a=ore) care au redus populatia u(ana la un nu(ar
(ic de indiizi. De e1. eruptia ulcanului To!a in ur(a cu circa
C-.--- de ani) care a racit cli(a si se presupune ca a deter(inat
reducerea populatei u(ane.
Diersitatea %enetica u(ana este de nu(ai #-.--- "%ra&cul
ur(ator$ in ciuda unei populatii %lo!ale de aproape C (iliarde.
Rasele nu sunt recunoscute ca entitati !iolo%ice.
In #/C2 R.+. LeHontin arata) ca diersitatea %enetica este (ai
(are la o( in interiorul unei populatii decat intre populatii cu
ori%ine %eo%ra&ca di'erita totusi in 2--, A.U.F. EdHards
contrazicea teoria lui LeHontin "pt in'or(atii (ai (ulte:
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
85/156
Diversitatea
nucleotidica
autoo3al
a ladiversespecii
@omo sapiens
Drosop+ila melanogaster
are o diversitate geneticamai mare decat +omo
sapiens& respectiv o variatie
la fiecare cateva sute de
baze azotate.
4alorile sunt medii procentuale
ale (pair;ise analizate)
diferentelor per perec+e de
baze si sunt reprezentate la
scara log>0. !iecare estimarereprezinta media efectuata prin
analiza 'pair;ise la nivel de
minim loci din regiuni
necodante sau situsuri
sinonime.
#ota9 -stimarile sunt valori
medii % variatia genetica
fiind raspandita neuniform
in genom: unele portiuni ale
genomului uman prezinta
variabilitate inalta& pe cand
altele sunt relativ uniforme.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
86/156
Daca la o( # din #--- de !aze ariaza) la ci(panzei este # la
&ecare C- de !aze) iar la %orile # la ;- de !aze.
Deci) cu( a( azut anterior) $. melanogaster are o ariatie
%enetica (ult (ai (are.
+oncluzia este) ca desi noua ne par specii cu aria!ilitate 'oarte
redusa) atat (usculitele de otet ) cat si %orilele ne suntsuperioare in ceea ce prieste diersitatea %enetica.
7Variatia intre >rase? de caini este cu (ult (ai (are decat
ariatia identi&cata intre anu(ite populatii u(ane: 2C.0
ersus .0. *i iners) %radul de o(o%enitate %enetica este
(ai (are in cadrul unei >rase? canine indiiduale decat in
interiorul unei populatii u(ane distincte "/.;0 ersus
C2.0$78arer et al.
Professor 3vante Paabo -de la(nstitutul 4a& Planc2 de"lte intrebari9
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
87/156
Did humans
really mate withNeanderthals?
P+oto from
Ni3imedia Commons
"ntropologie 5volutionista
Yes!
te t eba 9
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
88/156
"u eistat doua imperec+eri (punctele galbene pe
desen)intre +ominizii 'cu anatomie moderna (liniile
albastre) si neandert+alieni (liniile rosii)
Procentul secventelor similare dovedeste aceste imperec+eri.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
89/156
Cum s%au aflat aceste lucruri?
Mai intai s%au pus bazele te+nicii de secventiere a
"D#ului din sc+eletele gasite de antropologi si
ar+eologi (ec+ipa profesorului Paabo).
*n prezent dispun de secvente de "D# de la oameni
de #eandertal& din care unul dintr%o pestera din iberia(Denisova).
Genomul 'ne%"frican contine /%K alele de la
neandertalieni.
Genomul populatiei din Papua%#oua Guinea si din"ustralia contine circa K modele comune cu secventa
de "D# izolat din oasele gasite la Denisova dovedind o
a doua incrucisare.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
90/156
8oli(or&s(ele ADN
#. 8oli(or&s(ele unui sin%ur nucleotid
"*N8s$RFL8
2. 8oli(or&s(ele 'ra%(entelor (ai (ici de #---
perec5i de !aze "(inisateliti) (icrosateliti)VNTR)
indel$ ,. 8oli(or&s(ele su!(icroscopice
. 8oli(or&s(ele (icroscopice "5etero(or&s(ele
5eterocro(atinei si ale eucro(atinei) situsurile
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
91/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
92/156
#Ps neutre sunt folosite ca mar3eri genetici
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
93/156
#P inlantuit cu gena
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
94/156
In prezent *N8s utilizate pentru:
Localizarea %enelor desuscepti!ilitate in cazul !olilor
(ulti'actoriale "dia!et$ 'olosindusestudii de dezec5ili!ru al inlantuirii side asociere a 5aplotipurilor
*tudii de 'ar(aco%enetica
Intele%erea ori%inii si eolutiei
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
95/156
#Ps au fost identificate prin digestia "D#%ului cu endonucleaze de
restrictieA aceste enzime bacteriene recunosc si sectioneaza "D#%ul
la nivelul unei secvente specifice. *n acest caz CC6G"GG. rmare amutatiei punctiforme (#P) dispare un situs de restrictie& iar
fragmentele de "D# vor fi diferite in cazul lantului normal si
respectiv anormal de globina. R!
.+tm
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
96/156
Variatiile identi&cate in %eno(ul
u(an Variatii de secenta prin (odi&carea unuisin%ur nucleotid: prin su!stitutie
*NV "sin%le nucleotid variation$ #0 in pop.
*N8 M#0
prin insertiedeletie 4 DI8 "deletioninsertionpol(orp5is( o' one !ase pair$
Variante structurale – 'ra%(ente de ADN
(odi&cate: Variatiile 'ra%(entelor aand intre 2 – #.---
nucleotide Variatiile su!(icroscopice " #! – catea 3!$
Variatiile (icroscopice cro(ozo(iale sau %eno(ice
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
97/156
Variatiile 'ra%(entelor ADN cu lun%i(e intre 2 – #.---p!:
#. VNTR "aria!le nu(!er tande( repeats$ sunt de 2'eluri:
Microsateliti (sau STR=short tandem repeats sau SSR = simple
sequence repeats): repetitii foarte scurte (1-15pb), frecvent
dinucleotidice (CA/TA) sau trinucleotidice, ce formeaza
fragmente de100pb foarte numeroase, polimorfe (cu circa 10
alele/locus)si cu o distributie uniforma: un microsatelit la
1.000pb
Minisateliti: repetitii de secvente scurte (15-500pb), ce formeaza
fragmente de1-20 kb, dispersate in structura autozomilor si
ocupand situsuri specifice (peste 1.000 de localizari)
Ambele tipuri utile in medicina legala pentru realizarea profi-lului
genetic individual,specific (identificare sau paternitate)
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
98/156
)ocusul " este o repetitie in tande( %C: alele posibile) cucate 2),) sau repetitii ""2) "6) "4 si "5$.)ocusul . cu (otiul "%C+ : 2 alele) cu 2 sau , repetitii
".2 si .6$. A38RENTA GENETI+A include si(ultan a(!ii loci.
* n d i v i d > : @ e t e r o z i g o t " s i + o m o z i g o t 5 * n d i v i d / : + e t e r o z i g o t " s i 5
Cele / persoane
se diferentiaza
prin ambii loci.
"MPR-#6-0 loci
polimorfi+ttp:22;;;.mun.ca2biologJ2scarr24#6RQfin
gerprinting.+tml vezi +ome;or3
Genotipuri hTERT MNS16 A
http://www.mun.ca/biology/scarr/VNTR_fingerprinting.htmlhttp://www.mun.ca/biology/scarr/VNTR_fingerprinting.htmlhttp://www.mun.ca/biology/scarr/VNTR_fingerprinting.htmlhttp://www.mun.ca/biology/scarr/VNTR_fingerprinting.html
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
99/156
Hofer P et al. Carcinogenesis 211!"2#$66%$&1
© The Author 2011. Published by Oxford University Press. All rights reserved. For Permissions
!le"se em"il# $ourn"ls.!ermissions%ou!.&om
4+3!6" minisateliti ai genei umane pentru telomeraza :
un factor de risc pentru cancerul colorectal
%au identificat E 4#6R (/ curte si 0
combinatii alelice
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
100/156
Variatiile 'ra%(entelor ADN cu lun%i(e
intre 2 – #.--- p!: #. VNTR
2. INDEL* 4 insertion deletion
secentele nucleotidice sunt scurte #, din ele sunt intre 2-- – -- p! si
reJecta poli(or&s(ul secentelor Aludin %eno(ul u(an
utilizate in studiul eolutiei %eno(uluiu(an si pentru intele%erea structuriisale dina(ice
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
101/156
8oli(or&s(ele su!(iscroscopice
"#! – catea 3!$ #. Variatiile nu(arului de copii "+NV$
reprezinta principala sursa de ariatie
%enetica intre indiizi
+N8 4 poli(or&s(ul nu(arului de copii)
cand +NV au o 'recenta peste #0 in
populatie
,,0 din %eno(ul u(an
2. 8oli(or&s(ul inersiilor sau
translocatiilor
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
102/156
,rice clasificare este
relativa& prin ea
incercam doar sa
intelegem putin mai mult
lumea
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
103/156
*ncercam sa intuim viitorul presupunand ca intelegem trecutul
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
104/156
Mutatiile ca sursa de
variabilitate
+lasi&care
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
105/156
a
(utatiilor
#. so(atice sau %er(inale
2. %eno(ice) cro(ozo(iale sau %enice
,. AD) AR) lincat D) lincat R) Wlincate
. nucleare sau (itocondriale
. sta!ile sau insta!ile " 4 (utatii dina(ice$
;. de tip su!stitutii) deletii) insertii "de nucleotide$
C. 6(issense7) 6nonsense7 sau 6'ra(es5i't7
9. spontane sau induse "&zic) c5i(ic$ /. silentioase sau izi!ile in 'enotip
#-. puncti'or(e sau lar%i "4 e1pansiuni$
##. aanta=oase) neutre sau
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
106/156
*pre deose!ire
de cele
so(atice)
(utatiile
%er(inale
a'ecteaza
intre%ul
or%anis( si
sunt ereditare
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
107/156
Mutatiile genomice: poliploidii si
aneuploidii
Mutatiile cromozomiale = aberatiile cromozomiale
de structura
Mutatiile genice
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
108/156
Mutatia autoo3al do3inanta
De e1. la nielul %enei care codi&ca receptorul , al'actorului de crestere a &!ro!lastelor F%F#6 (broblast
gro7t8 actor receptor 6!
FGFR, 6re%leaza ne%ati7 cresterea oaselor.
@r(are a splicin%ului alternati al %enei FGFR, e1ista (ai
multe izoforme ale proteinei ce interin in procese
precu(:
o re%larea cresterii si diiziunii celulare
o deter(inarea tipului de celula
o 'or(area aselor san%uine
o indecarea ranilor
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
109/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
110/156
Reactii in cascada in
interiorul celulei
dupa legarea !G! cu
!G!R
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
111/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
112/156
*oarecele nocout FGFR, are oase
e1cesi de lun%i si erte!re elon%ate)
respecti o coada lun%a.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
113/156
a
b
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
114/156
Mutatia este complet
penetranta (si nu incomplet penetranta 1 alta clasificare)A
in E%O0K din cazuri este
o mutatie de novo p >.
Cele / substitutii punctiforme produc aceeasi modificare:
aminoacidul glicina este inlocuit cu aminoacidul arginina in pozitia
O0 (GlJO0"rg sau GO0R) din structura receptorului. "stazi se
considera ca aceasta modificare suprastimuleaza receptorul& astfel
determinand modificari osoase caracteristice acondroplaziei.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
115/156
*nvatand intelegeti tot mai mult& da?
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
116/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
117/156
3utatia %enei 8A deter(ina incapacitatea enzi(ei
5epatice 'enilalanin5idro1ilaza "8A$ de a (eta!oliza
a(inoacidul fenilalanina si deci de al trans'or(a ina(inoacidul tirozina.
+and actiitatea 8A este redusa) 'enilalanina se
acu(uleaza si este conertita in acidul 'enilpiruic)
acidul 'enillactic si 'eniletila(ina "'enilcetone$) ce pot &
detectate in urina
"test d%.$ "8E este (eta!olizata pe calea (inora a transa(inazelor pana la'enilcetone$
!enilcetonuria
http://en.wikipedia.org/wiki/Phenylalanine_hydroxylase
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
118/156
De&citul de GL@+OO;FO*FATDEIDROGENAA "FAVI*3$ – e1 de(utatie lincata recesia
' D,FICI+U) de %*D deter3ina o ",MI, 9,M$)I+IC" cronica
'
Dupa identi&carea !olii si a ori%inii (odi&carilor pecro(ozo(ul in anii #/- si de(onstrarea e1istentei
ariantelor electro'oretice ale enzi(ei in anii #/;-) sa
inteles i(portanta se(ni&catie %enetica) clinica si
!ioc5i(ica a acestui poli(or&s(.
' Toate (utatiile care deter(ina !oala se %asesc la K2;.
' Gena nor3ala a enzi(ei G;8D are #9. ! &ind nu(ita
GdB. E1ista / !inecunoscute ariante si (utatii ale
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
119/156
GL@+OO;FO*FAT DEIDROGENAA
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
120/156
' Variante di'erite ale enzi(ei sunt %asite in A'rica) Asia si
zona (editeraniana
' Dar) de ce ar & (utatia anor(ala GdB sau Gd( (ai
'recenta in aceste populatii<
' eterozi%otii au aut aanta= selecti isais de (alarie
in populatiile din aceste re%iuni
' Alela mediteraniana acorda rezistenta la (alarie) caci
parazitul nu se poate (ultiplica in celule cu de&cit de
%lucozo;'os'at de5idro%enaza.
' Ast'el) alela !olii con'era un aanta= adapti " sau
intrinsec %enetic$ prote=and i(potria (alariei.
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
121/156
3utatii dina(ice"insta!ile$
Are loc o a(pli&care a nu(arului
de nucleotide in %a(eto%eneza "spre
deose!ire de (utatiile sta!ile$
E1: +oreea untin%ton si sindro(ul
'ra%il
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
122/156
Gena untingtin ( "## )& numita si gena $
(untington disease este localizata pe bratul scurt
al cromozomului (p>.).
http://en.wikipedia.org/wiki/Locus_(genetics)http://en.wikipedia.org/wiki/Locus_(genetics)http://en.wikipedia.org/wiki/Chromosome_4_(human)http://en.wikipedia.org/wiki/Chromosome_4_(human)http://en.wikipedia.org/wiki/Chromosome_4_(human)http://en.wikipedia.org/wiki/Chromosome_4_(human)http://en.wikipedia.org/wiki/Chromosome_4_(human)http://en.wikipedia.org/wiki/Locus_(genetics)http://en.wikipedia.org/wiki/Locus_(genetics)http://en.wikipedia.org/wiki/Locus_(genetics)http://en.wikipedia.org/wiki/Locus_(genetics)
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
123/156
Boala untin%ton "D$ Este cauzata de repetitia unei expansiuni anormale
trinucleotidice (CAG)
In modnormal repetitiaCAG trebuie sa fie intre7
si 35 de repetitii
Gena HTT codifica proteinahuntingtina si daca este
anormala ea contine o expansiune poliglutaminica
Huntingtina este prezenta in numeroase tesuturi;
nivelurile cele mai ridicate se gasesc intracerebral;
Gravitatea bolii corelata cu numarul de repetitii
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
124/156
+umar derepetitii
Clasificare 3tatusul bolii
/ #ormal #eafectat
/1E *ntermediar #eafectat
1 PenetrantaRedusa
H2% "fectat
S Penetrantatotala2completa
"fectat
p
trinucleotidice
#u eista un algoritm precis cu privire la momentul instalarii bolii
si gravitatea sa.
+estare 3oleculara pentru 9D
8ersoanele care au pe cinea !olna in 'a(ilie si doresci d i ! lii
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
125/156
sa stie) daca au (ostenit %ena !olii) pot cererealizarea unui dia%nostic (olecular. Bineinteles ca)daca sunt purtatoare ale %enei (utante TT nu se aputea preciza (o(entul in care or de!utasi(pto(ele. Desi nu e1ista inca un trata(ent curati)testarea %enetica poate & de a=utor persoanelor la riscin ederea luarii unor decizii priind iitorul lor. %otusimajoritatea decid sa nu faca acest test!
Analiza ADN a !oliiuntin%ton.
Fiecare coloana arata ADN ulaltei persoane:
2 !enzi in zona nor(ala "N$
apartin celor nea'ectati.
O !anda in zona arata opersoana care a puteadeeni !olnaa de D"5eterozi%ot$.$epartment of &eurogenetics, 'nstitute of
&eurolog, ondon > / E
*indro(ul 'ra%il
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
126/156
% *e datoreazX unei (utaYii dina(ice
In gametogeneza materna "cu precadere$ are loc
a(pli&carea.
Denu(irea este data de 'aptul ca initial) prin analiza
cito%enetica cro(ozo(ul parea sa prezinte o ruptura la
nielul telo(erului !ratului K) adica sa presupus
e1istenta la acest niel a unui 6situs 'ra%il7 "zona cz. cu
rupturi 'recente$
Astazi) se stie ca) aspectul cito%enetic este datorat(ultiplicarii e1cesie a codonului +GG la nielul
pro(otorului %enei F3R# "Fra%ile 3ental Retardation$
La !aieYii cu o ast'el de a(pli&care) unde codonul +GG
In analiza *out5ern !lot alaturata
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
127/156
In analiza *out5ern !lot alaturata
ADNul (i%reaza de la (inus la
cu cat 'ra%(entul de ADN este
(ai (are) cu atat (ai %reu se a
deplasa in %elul de a%aroza.
I n t e r p r e t a r e : I # p r e z i n t a p r e ( u t a t i a " p e s i n % u r u l s a u c z . G $ )
p e c a r e & i c a s a ) I I 2 ) o ( o s t e n e s t e d e a c e e a s i ( a r i ( e I I 2
a r e 2 c z . G d e c i u n u l c u p r e ( u t a t i a d e l a t a t a s i u n u l c u
% e n a F 3 R # n o r ( a l a ) ( o s t e n i t d e l a ( a ( a ) c a r e n u ( a i
e s t e r e p r e z e n t a t a i n a r ! o r e l e % e n e a l o % i c I I I # a r e ( u t a t i a
c o ( p l e t a ) a d i c a s d . G ' r a % i l ) a ( p r e n t a A D N u l u i s a u
a p r o a p e c a n u s a d e p l a s a t d e l a p u n c t u l d e s t a r t . I I # a r e
u n c z . G c u % e n a n o r ( a l a
Numarul de repetitii ale Situs fragil
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
128/156
codonului
(CGG)
detectabil
(citogenetic)
Inteligenta Descendenti
Barbati cu 50-200 repetitii
(premutatie =“PM”)
Nu Normala
( barbat purtator)
Fete purtatoare (PM)
Baieti normali (fara PM)
Barbati cu 200-2000 repetitii(mutatie completa=“M”)
Da Retard moderatpana la sever
Fete purtatoare (M)Baieti normali (fara PM)
Femei cu 50-200 repetiţii
(premutatie)
Nu Normala Baieti bolnavi (M)
Fete normale (fara PM)
sau purtatoare (PM)
Femei cu 200-2000 repetiţii
(mutatie completa)
Da De la normal
retard moderat
Baieti bolnavi (M)
Fete normale (fara PM)
sau cu M
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
129/156
Dupa mecanismul deformare eista trei tipuri de
mutatii.
Gasiti diferenta
intre tranzitii sitransversii?
Dupa efectul pe
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
130/156
Mutatie silentioasa
H2% silentioasa
Mutatie cu eprimare
in fenotip (7zgomotoasa)
Dupa efectul pe
care il are o
mutatie poate fi:
Dupa e'ectul pe care il au (utatiile se
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
131/156
Dupa e'ectul pe care il au (utatiile se
(ai pot clasi&ca in:
3utatii 6(isens7: o su!stitutie puncti'or(a
deter(ina inlocuirea a(inoacidului cu altul)
pastrandusenu 'unctia proteineienzi(ei
3utatii nonsens) cauzate de aparitia unui codon
stop pre(atur) nu sunt silentioase
3utatii 'ra(es5i't) cauzate de insertia sau
deletia:
unei !aze azotate sau
(ai (ultor !aze azotate) dar o!li%atoriu un
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
132/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
133/156
3@+OVI*+IDOA
Este cauzata de:
(utatii nonsens si
(utatii cu sens %resit "en%l.
missense$)
deletii si (utatii ce (odi&ca (atisarea
"splicin%ul$ ARNului
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
134/156
@eterogenitatea alelica in mucoviscidoza (fibroza c+istica)
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
135/156
Gena ABCC7determina sinteza unei forme
anormale de proteina C!6R ( = cJstic fibrosis
transmembrane conductance regulator)& care
actioneaza ca un canal de clor la nivelul
polului apical al celulelor epiteliale
Proteina C!6R a fost identificata in celulele din :
- plamani& % glandele sudoripare &
- ficat& % si tractul genitourinar
- pancreas.
Proteina C!6R (;i3ipedia)
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
136/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
137/156
+ttp:22nature.ca2genome202d2>020dQ>>Qe.cfm
Gena
este
numita
totC!6R
vs
3ucoiscidoza
+and proteina +FTR este anor(al
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
138/156
+and proteina +FTR este anor(al
sintetizata datorita unei (utatii) celulele epiteliale
nu (ai pot re%la (odul in care clorul stra!ate
(e(!ranele celulare
etero%enitate alelica
Gena nor(ala AB++C de peste 2Z #- p! are 2C
e1oni
3 i id
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
139/156
3ucoiscidoza
E1onii sunt supusi unei 3atisari alternative
in cazul prezentei unei (utatii ", izo'or(e
sunt (ai 'recente$ ast'el pot lipsi: e1onul ,
sau e1onii 2 si , "5ttp:5(%.o1'ord=ournals.or%content,C###$
8entru %ena nor(ala ARN( 4 ;#2/ p!) din
care , p! codi&ca #9- a(inoacizi aiproteinei trans(e(!ranare ce re%leaza
actiitatea canalelor de clor "5ttp:HHH.uniprot.or%uniprot8#,;/$
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
140/156
Peste K dintre bolnavi au mutatia T !E0O& adica o
deletie de pb& ce are drept urmare disparitia a.a.
fenilalanina din pozitia E0O a C!6R
" ti l l i d l t l 9
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
141/156
"ctivarea canalului de clor este un proces comple9
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
142/156
@-6-R,G-#*6"6- "
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
143/156
+ttp:22;;;.glo;m.com2?p=glo;m.cml2sectionQvie;Uarticleid=
". Relatia dintre gena si unR!
prezenta & iar 1 alela absenta
la nivelul situsului de
restrictie
5. Diagnosticul bolii
utilizand R!
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
144/156
unei alele -"3
pacienti cu mucoviscidozaA
"D#%ul genomic nefractionat imobilizat pe o membrana de
nitroceluloza va +ibrida cu sondaA
+eterodupleul tinta 1 sonda este evidentiat in cele cazuri
prin autoradiografie
onde monocatenare
specifice:
>. "D# normal&
fara mutatia- T !E0O
/. "D# cu mutatiaT !E0O
- +tz: >&&
- +z:/&&&E&O
Ce se intampla? #u uitati: b. autoz.rec == se manifesta doar la +omozigotii recesivi
Deci la @tz trebuie sa mai fie alta mutatie prezenta pt a fi bolnavi9
*ar pacientul are / mutatii diferite de T !E0O (+ttp:22;;;.glo;m.com2?p=glo;m.cml2sectionQvie;Uarticleid= )
http://www.glowm.com/?p=glowm.cml/section_view&articleid=344http://www.glowm.com/?p=glowm.cml/section_view&articleid=344http://www.glowm.com/?p=glowm.cml/section_view&articleid=344
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
145/156
Conor3 baei de date canadiene (+stic Fi!rosis 3utation Data!ase$ peste 1:003utatii ale genei CF+# au ost descrise din 1;:;&cand a ost descoperita
Traditional) (utatiile +FTR sunt i(partite in ; clase pe!aza e'ectului pro!a!il:
+lasa I produc o proteina neunctionala
+lasa II deter(ina o procesare de'ectuoasa a proteinei"e1. Deletia F-9$
+lasa III produc o reglare de'ectuoasa a canalului
+lasa IV deter(ina o conductanta decitara lanivelul canalului
+lasa V se caracterizeza prin splicing anor3al.
+lasa VI sunt (utatii cu e'ecte necunoscute
Clasificarea mutatiilor ce produc mucoviscidoza
+ttp:22;;;.cftr.info2about%cf2role%of%ctfr%in%cf2cftr%mutations2t+e%si%classes%of%cftr%defects2
http://www.genet.sickkids.on.ca/Home.htmlhttp://www.genet.sickkids.on.ca/Home.html
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
146/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
147/156
Dupa localizare (utatiile pot&:
Nucleare – toate tipurile discutate
anterior si care actioneaza la nielul
ADNului din nucleu
3itocondriale – ce a'ecteaza ADNul
(itocondrial
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
148/156
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
149/156
Dupa diviziunea celulara mitocondriile sunt distribuite la intamplare in celulele
fiice& astfel incat doar si numai pe baza de sansa celulele pot primi2mosteni mai
multe sau mai putine (c+iar 0) mitocondrii cu "D# mutant.
S
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
150/156
#oua mutatie poate fi prezenta in cateva celule& dar daca se gaseste si intr%un ovocit *&
va putea fi transmisa la descendenti. "stfel& o mama (aparent) sanatoasa poate
transmite mitocondrii cu "D# mutant in numar mai mare decat in celulele sale&
datorita efectului 7bottle%nec37& respectiv mitocondriile cu mutatii pot fi
disproportional incluse in ovul comparativ cu alte celule.
"poi& aceste mitocondrii cu "D# mutant se pot multiplica si ca urmare pot avea o
frecventa mai mare printre cele zeci de mii de mitocondrii intalnite intr%un caz
sporadic (rar& intamplator).
Cazurile sporadice de
boli mitoocondriale audrept cauza o noua
mutatie mitocondriala
@eteroplasmia descrie situatia in
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
151/156
@eteroplasmie
@omeoplasmie
p
care o celula contine atat "D#mt
normal cat si cu mutatii.
@omeoplasmia descrie uniformitatea
"D#mt (normal sau cu mutatii) in
celule.
6esuturile bogate in mitocondrii cu mutatii produc mai putin "6P
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
152/156
Pedigree%ul ilustreaza atat baieti cat si fete bolnave& iar boala se
mosteneste doar de la mama (6R"#M*6-R- M"6R,C
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
153/156
Trans(iterea (utatiilor (itocondriale este
e1clusi (aterna.
*per(atozoidul contri!uie nu(ai cu nucleul sau
"pronucleu$.
E1ista (ai (ulte e1plicatii posi!ile ale acestui'eno(en:
diluarea (itocondriilor paterne printre
nu(eroasele (itocondrii ale oulului
prezenta (itocondriilor paterne doar in piesa
inter(ediara si deci pierdera lor in ur(a fertilizarii
descompunerea activa a (itocondriilor paterne
-reditatea matroclina
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
154/156
Deci& mitocondriile
spermatozoidului (in
galben pe desen) suntde obicei distruse in
ovul imediat dupa
fertilizare.
-reditatea matroclina
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
155/156
+ttp:22;;;.nature.com2pr2$ournal2v2nE2full2pr>/Ea.+tml
Cele eemple arata procentul mutatiilor mitocondriale de tip 6OC (o substitutie puncti%
forma). Manifestarea fenotipica anormala (boala) apare atunci cand mutatiile depasesc un
anumit prag (peste 0K). Multe persoane sunt purtatoare ale mutatiei analizate& dar sunt
sanatoase.
"nalizele au fost facute pe
mitocondrii din
5 = sange
M = musc+i! = fibroblaste din piele
-
8/19/2019 Variabilitatea Genetica - Curs
156/156