Prof. Dr. Bembea MariusAsist. univ. dr. Jurca ClaudiaAsist. univ. Kozma Kinga

DEFINIREA UNOR TERMENI

Ereditatea: (lat.hereditas = motenire) = proprietatea organismelor de a transmite la descendeni caracteristici morfologice, fiziologice, biochimice i comportamentale; (a da natere la descendeni asemntori lor)

Genetica: (grec.gennetikos = care nate) = tiina biologic avnd ca obiect de studiu legile ereditii organismelor

Genetica uman: studiaz ereditatea i variabilitatea la om

Genetica medical: studiaz aplicaiile geneticii umane n practica medical

Genetica clinic: studiaz bolile genetice; (genetica aplicat la patul bolnavului) (gr.klin = pat)

G E N E T I C AGENETICA UMANGENETICA MEDICALGENETICACLINIC

Cromozomii (grec.chromos = colorat; + soma = corp), = corpusculi colorai prezeni n toate celulele nucleate ale organismului, coninnd ADN cu informaia sa ereditar. Numrul specific de cromozomi la om este de 46:22 perechi cromozomi omologi ( a u t o z o m i ) 1 pereche cromozomi sexuali ( g o n o z o m i ):identici (XX), la femeiediferii (XY), la brbatGenele = elementele cromozomiale ale ereditii, intuite de Mendel ca perechi de elemente ereditare. Azi = un segment din ADN care codific pentru un polipeptidLocus (pl.loci) = poziia pe care o ocup o gen n cromozom

Alele = formele variate (alternative) ale unei gene date pe acelai locus; ~ fiecare din formele (aprute prin mutaie) sub care poate exista o gen de pe un locus dat i ndeplinind aceeai funcie. Pe fiecare locus autozomal, un individ are 2 gene alele, una motenit de la mam, una de la tatHomozigot = acel organism n care cele 2 gene alele pe un locus dat, de pe cei 2 cromozomi omologi, sunt identiceHeterozigot = acel organism n care cele 2 gene alele pe un locus dat, de pe cei 2 cromozomi omologi, sunt diferite

Genotip constituia genetic a unui individ reprezentat de tipurile de alele prezente pe un locus;

totalitatea factorilor ereditari (a genelor) unui organismFenotiptotalitatea nsuirilor (trsturilor) morfologice, fiziologice, biochimice i comportamentale observabile sau detectabile ale unui organism ca rezultat al interaciunii dintre genotip i mediu.

Gena dominant = gena care se exprim fenotipic att n stare homozigot ct i n stare heterozigot.Gena recesiv = gena care se exprim fenotipic numai n stare homozigotCongenital (lat.congenitus = nscut cu) o trstur oarecare, genetic sau nu, prezent la natere (s-a nscut cu ea). Nu orice tulburare genetic se manifest ns de la natere i nu orice tulburare congenital este de origine genetic.

GENETICAINCEPUT FARA SFARSIT

La nceput a fost...mazreanainte de MENDEL, se credea c trsturile prinilor se amestec la copii i acesta ar fi deci un mozaic de caractere, unele motenite de la mam altele de la tat. Gregor MENDEL (1822-1884), n anul 1865 a comunicat rezultatele experienelor sale prin care demonstra c transmiterea caracterelor ereditare este determinat de perechi de elemente ereditare, numite acum gene (JOHANNSEN, 1857-1927). Numeroase analize sistematice efectuate la plante, animale i om au confirmat ntocmai intuiia lui Mendel. (LANG, 1900, Legile lui Mendel)

1902, W.C.FARABEE a descris prima boal ereditar cu transmitere autozomal dominant ntr-o numeroas familie din Pennsylvania (Brahidactilia).

1909, medicul englez Archibald GARROD (1857-1936), descrie prima boal ereditar cu transmitere autozomal recesiv (Alcaptonuria - o eroare nnscut de matabolism).

Apoi...musculiele

Cu toate c cromozomii fuseser observai n mitoz de ctre FLEMMING nc din 1879 i n meioz de ctre STRASBURGER n 1888, iar termenul de cromozom fusese introdus de ctre WALDEYER din 1888, relaiile funcionale dintre cromozomi i gene nu erau nc bnuite.

BOVERI i SUTTON n 1902, observ individualitatea cromozomilor i intuiesc c genele sunt localizate pe cromozomi.

Thomas H. MORGAN (1866-1945) este considerat printele geneticii moderne. El i prezint in 1910 la Columbia University din New-York studiile sale asupra musculiei de oet (Drosophila melanogaster) dovedind c genele sunt dispuse linear pe cromozomi ceea ce a dus la elaborarea teoriei cromozomiale a ereditii (MORGAN, 1915).

Nimic nu e stabil1901, De VRIES face observaia c genele nu sunt imuabile i introduce noiunea de mutaie. 1927, H.J.MLLER, demonstreaz c mutaiile pot fi induse de radiaiile ionizante.

1941-1945 mai muli cercettori (AUERBACH, ROBSON, .a) demonstreaz independent c unele substane chimice pot de asemenea induce mutaii. Observaia recombinrilor genetice la bacterii (LEDERBERG i TATUM, 1946) i la virusuri (DELBRCK i BAILEY, 1947) ca i a mutaiilor spontane la diferite virusuri bacteriene (bacteriofagi) (HERSHEY,1947) au permis analiza genetic sistematic a micro-organismelor.

ADN - spirala vieii1928, microbiologul englez Fred GRIFFITH, experimentnd pe 2 tipuri patogene diferite de pneumococ a stabilit c exist structuri chimice (principiu transformant) capabile s transforme strutura genetic dintr-un tip n alt tip de pneumococ. 1944, AVERY, McLEOD i MC CARTY, la Institutul Rockefeller din New-York, relund experienele lui Griffith, demonstreaz c principiul transformant, responsabil de modificarea genetic a diferitelor sue de pneumococ este reprezentat de acizii nucleici din ADN. 1952, A.D. HERSHEY i M.CHASE: informaia genetic este coninut exclusiv n ADN. 1953: James D. WATSON, un american de 24 ani, beneficiar a unei burse de studiu i Francis H. CRICK, fizician englez n vrst de 36 ani, la Laboratoarele Universitii Cambridge au descris structura dublu helicoidal a ADN ntr-un articol de 3/4 de pagin n revista Nature din 25 Aprilie 1953 pentru care au fost recompensai cu Premiul Nobel.

ERA INFORMAIEI GENETICEADN din nucleul celular transmite informaia ereditar n citoplasm (unde are loc sinteza proteinelor) prin ARN mesager1963-1966, (NIRENBERG, OCHOA, KHORANA,...) au descifrat codul genetic.1956, TIJO i LEVAN, determinarea numrului de cromozomi umani;1960, HUNGERFORD, utilizarea culturilor limfocitare n analiza cromozomilor; 1961, KROOTH diagnostic prima eroare metabolic (Galactozemia) prin cultur celular; 1962, J.GERMAN descrie modelul de replicare a cromozomilor umani.

Genetica molecular1970, H.TEMIN i D.BALTIMORE au identificat, independent, o nou enzim, transcriptaza invers, prezent n virusurile ARN (Retrovirusuri). Se zdruncina astfel dogma existent pn atunci, conform creia, informaia ereditar este uni-direcional, de la ADN la ARN i de la ARN la produsul genei (protein):1969-1971, W.ARBER,; D.NATHANS i H.O.SMITH: evidenierea n bacterii a unor enzime specifice (endonucleaze de restricie), care pot cupa ADN-ul n situsuri precise, au stat la baza metodelor de recombinare a ADN . 1977: metode de amplificare genic (clonaj) i metode de secvenializare a ADN. 1977: noi detalii privind structura genei graie metodelor de hibridizare a ADN-ului diferitelor specii. Genele sunt formate din segmente discontinui de ADN codant: secvene codante, numite exoni i secvene ne-codante, numite introni, alternnd ntr-o ordine i o proporie specifice fiecrei gene.2001: structura genomului uman

Genetica medicalDei cazuri sporadice sau familiale de boli genetice au fost descrise din cele mai vechi timpuri, despre o adevrat genetic medical se poate vorbi doar dup anii 1950. Sunt bine individualizate azi 3 mari categorii de boli genetice:Bolile cromozomialeBolile monogeniceBolile poligenice, multifactoriale

Aplicaii clinice

Bolile determinate genetic = o problem de sntate public. Cu att mai mult cu ct infeciile sunt din ce n ce mai bine stpnite iar progresele ngrijirilor medicale salveaz i prelungete viaa la tot mai muli copii afectai care n alte timpuri ar fi murit mult mai timpuriu.cerere crescnd pentru sfat genetic competent. genetica medical a devenit o specialitate clinic stabil.screening prenatal (alfa-feto-proteina, s. Down la mame peste 35 ani, etc)screening neo-natal (fenilcetonurie, hipotiroidism, galactozemie, etc)screening pentru identificarea purttorilor (talasemie, mucoviscidoz, etc)diagnostic prenatal, implicit ntrerupere selectiv a sarcinii.

Ingineria genetic= abilitatea de a manevra ADN-ul in vitro 1970 a fost descoperit prima secven specific de enzim restrictiv i a fost sintetizat prima gen in vitro (alanina, din drojdia de bere).1972 au fost create primele molecule de ADN recombinante.1977 a fost clonat prima gen uman (somatostatina chorionic)1977 a fost creat primul produs proteic prin inginerie genetic (somatostatina)1979 biosinteza de insulin1982 s-a identificat prima gen supresoare de cancer (H.P.KLINGER)1987 a fost clonat gena Distrofiei musculare Duchenne.1988 a fost lansat Proiectul genomului uman.1991-2005 au fost identificate i clonate genele a nenumrate boli genetice.1996 clonarea primului mamifer (oia Dolly)2001 secvenializarea i cartografierea complet a genomului umann ultimii ani a intrat n practica curent tratamentul substitutiv cu proteine obinute pe cale biosintetic utiliznd tehnologia ADN recombinant (Insulina, Hormonul de cretere, Interferonul, Vacinul anti-hepatit B, .a.).

Catalogul de boli geneticeOMIM

Ediia:Fenotip:I1966IV1975VII1986X1992XII1998Autozomal dominante269(+568)583(+635)1172(+1029)2470(+1241)8005(AD + AR)Autosomal recesive237(+294)466(+481)610(+810)647(+984)X-linkate68(+51)93(+78)124(+162)190(+178)495Y-linkate----27Mitocondriale----60TOTAL GENERAL57414871142233619063907330757108587

OMIM Statistics for March 1, 2011

Number of Entries

AutosomalX-LinkedY-LinkedMitochondrialTotal* Gene with known sequence12605620483513308+ Gene with known sequence and phenotype3141802334# Phenotype description, molecular basis known27252364282993%Mendelianphenotypeorlocus, molecular basis unknown1632134501771Other, mainly phenotypes with suspected mendelian basis1831130201963Total191071138596520369

Total number of loci: 12376Synopsis of the Human Gene Map

Chr.Loci112132779365444695580673675448448

Chr.Loci946510451117731265013223143811536616478

Chr.Loci177181817419776203082114322306X696Y45

Impactul medico-social al bolilor genetice50% din toate avorturile cunoscute din primul trimestru de sarcin au o anomalie cromozomial2-3% din toi nou-nscui au o anomalie congenital major0,6% din toi nou-nscui au o anomalie cromozomial50%din toi copiii cu cecitate, din toi copiii cu surditate i din toi copiii cu retard mintal sever au o cauz genetic30%din toi copiii internai n spitale au o boal genetic40-50%din decesele copilriei au o cauz genetic1% din toate cazurile de malignitate sunt direct determinate de factori genetici10% din cazurile comune de cancer ca cel de sn, de colon sau de ovar, au o puternic component genetic5%din populaia pn la vrsta de 25 ani va avea o tulburare n care factorul genetic are un rol important

n loc de concluziiOMS: Copiii handicapai sunt victime ale sorii; pcat s fie i victime ale ignoranei sau neglijenei noastre.OMS (1982): Orice program naional care vizeaz sntatea pentru toi, dac nu ine seama de bolile genetice, va fi condamnat la eec.Orice boal implic un coeficient genetic Mai exist i alt patologie dect cea genetic? genetic medical medicin genetic