Utilizarea Stimularii Magnetice Transcorticale Pt Urmarirea Eficentei Terapiei Pacientilor Cu SM

UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI

FARMACIE

” GR.T.POPA” IASI

Utilizarea stimulării magnetice

transcorticale pentru urmarirea eficientei terapiei pacientilor cu scleroză

multiplă

REZUMAT

Doctorand

Dr. Madalina-Paula Cosmulescu

Conducator stiintific

Prof. Univ. Dr. Cristian Dinu Popescu

2011

Pag i

Deciziei Rectorului U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi,

Nr................ din..............11. 2011

Doctorand:

Dr. Madalina-Paula Cosmulescu.

Tema :

Utilizarea stimularii magnetice transcorticale pentru urmarirea eficientei

terapiei pacientilor cu scleroza multipla

Conducator stiintific :

Prof. Univ. Dr. Cristian Dinu Popescu.

Comisia de analiza a tezei:

Conducator stiintific :

Prof. Univ. Dr. Cristian Dinu Popescu, U.M.F. Iasi

Membri:

1. Prof. Univ. Dr. Ana Câmpeanu, Clinica de neurologie, Bucuresti

2. Prof. Univ. Dr. Angelo Corneliu Bulboacă, U.M.F. Cluj Napoca

3. Conf. Univ. Dr. Aurora Constantinescu, U.M.F. Iasi.

Pag ii

CUPRINS

LISTĂ DE ABREVIERI IERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

1. PARTEA GENERALA ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

1.1 INTRODUCERE ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

1.2 CRITERII DE DIAGNOSTIC ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

1.2.2 CRITERII DE DIAGNOSTIC MCDONALD ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 1.2.3 CRITERII IMAGISTICE ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 1.2.4. MODALITATILE DE EVALUARE A PROGRESIVITATII BOLII ERROR! BOOKMARK NOT

DEFINED.

1.3 STUDII TERAPEUTICE IN SCLEROZA MULTIPLA ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

1.4 METODA STIMULARII MAGNETICE TRANSCRANIENE- SCURT ISTORIC ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

1.5 UTILIZAREA SMT PENTRU INVESTIGAREA CAII PIRAMIDALE ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

1.5.1 APARATURA PROTOCOALE DE STIMULARE 30

1.5.2 FORME DE STIMULARE SI RASPUNS MOTOR ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 1.5.3 VARIANTE DE STIMULARE SI RASPUNS MOTOR ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 1.5.4 OBTINEREA UNEI HARTI CORTICALE (MAPPING) ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

2. CONTRIBUTIE PERSONALA 4

2.1 OBIECTIVELE SI METODOLOGIILE CERCETARII 43

2.2 LOTUL DE PACIENTI 6

2.2.1 FORMA CLINICA DE BOALA A PACIENTILOR EXAMINATI 6

2.2.2 CRITERII SI CONDITII DE INCLUDERE 7

2.2.3 REPARTITIA PACIENTILOR CU SM_RR IN FUNCTIE DE VALORILE SCORULUI EDSS ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 2.2.4 ANALIZA LOTULUI DE PACIENTI CU SM DIN PUNCT DE VEDERE A EVOLUTIEI SCORULUI

EDSS, A DURATEI BOLII SI A TRATAMENTULUI IMUNOMODULATOR 7

2.2.5 ANALIZA STATISTICA ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

2.3 UTILIZAREA SMT PENTRU APRECIEREA EVOLUTIEI SI A IMPACTULUI TERAPEUTIC ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

Pag iii

2.3.1 STIMULAREA MAGNETICA CORTICALA. MASURAREA TIMPULUI DE LATENTA

CORTICALA LA NIVELUL BICEPSULUI BRAHIAL 63

2.3.2 STIMULAREA MAGNETICA CORTICALA. MASURAREA LATENTEI CORTICALE LA

NIVELUL EMINENTEI TENARE 70

2.3.3 STIMULAREA MAGNETICA CORTICALA. MASURAREA LATENTEI CORTICALE LA

NIVELUL MUSCHIULUI TIBIAL ANTERIOR 79

2.3.4 MASURAREA TIMPULUI DE CONDUCERE MOTORIE CENTRALA -TCMC LA NIVELUL

BICEPSULUI BRAHIAL 87

2.3.5 MASURAREA TIMPULUI DE CONDUCERE MOTORIE CENTRALA - TCMC LA NIVELUL

EMINENTEI TENARE 97

2.3.6 MASURAREA TIMPULUI DE CONDUCERE MOTORIE CENTRALA -TCMC LA NIVEL

MUSCHIULUI TIBIAL ANTERIOR 106

2.4 IMPACTUL TERAPEUTIC ASUPRA TABLOULUI CLINIC SI A

PARAMETRILOR PEM 115

2.4.1 UTILIZAREA STIMULARII MAGNETICE TRANSCORTICALE PENTRU

URMARIREA EFICIENTEI TERAPIEI PACIENTILOR CU SCLEROZ MULTIPLA 121

2.4.2 INFLUENTA TERAPIEI KINETICE ASUPRA LATENTELOR, A TCMC SI TERMOGENEZEI REGIUNII GAMBIERE POSTERIOARE ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

2.4.2.1 MATERIAL SI METODA ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 2.4.2.2 REZULTATE ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED. 2.4.2.3 DISCUTII SI CONCLUZII ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

2.5 EVOLUTIA PARAMETRILOR PEM IN FUNCTIE DE VALOAREA EDSS.

IMPORTANTA FACTORULUI DE MULTIPLICARE_________________________ 149

2.5.1 FACTOR DE MULTIPLICARE 151

2.5.2 EVOLUTIA LATENTELOR MASURATE LA NIVELUL MUSCHIULUI BICEPS BRAHIAL.FACTORI DE MULTIPLICARE FM_BB 151

2.5.3 EVOLUTIA LATENTELOR MASURATE LA NIVELUL MUSCHIULUI EMINENTA TENARA.FACTORI DE MULTIPLICARE FM_TE 156

2.5.4 EVOLUTIA LATENTELOR MASURATE LA NIVELUL MUSCHIULUI TIBIAL.FACTORI DE MULTIPLICARE FM_TA 160

3. DISCUTII 164

4. CONCLUZII GENERALE 53

5. BIBLIOGRAFIE 54

ANEXA A 186

ANEXA B 190

Pag iv

ANEXA C 193

Pag 1

1. PARTEA GENERALA

1.4 METODA STIMULARII MAGNETICE TRANSCRANIENE

Stimarea Magnetică Transcraniană (SMT) este o metoda valoroasa, non-invaziva utilizata cu succes în diagnosticul şi evaluarea fiziopatologica a unor disfuncţii corticale implicate în diverse boli neurologice cum ar fi scleroza multiplă, mielopatie, scleroză laterală amiotrofică, epilepsie, accident vascular cerebral, etc, [87,88,115]. Metoda poate fi utilizata si pentru depistarea unor disfuncti ale caii motorii spinale. Mai multe tipuri de stimulare magnetica sunt cunoscute si frecvent folosite in practica clinica si anume: stimularea prin puls unic (folosita in special pentru explorarea si monitorizarea unor parametri ai sistemului nervos central) stimularea prin puls pereche (cu rol de a oferi informatii asupra nivelului de excitabilitate si a inhibitiei intracorticale cerebrale) si stimularea magnetica transcraniana de tip repetitiv (SMTr) care poate avea un efect facilitator sau inhibitor asupra functiilor motorii, senzitive sau cognitive, în functie de parametri de stimulare si de zona cerebrală stimulată. [82,83,84,85,86]. Aparatura, consta dintr-un dispozitiv de stimulare si mai multe tipuri de bobine sau coil-uri. Aparatul contine condensatori cu capacitate de stocare, tiristori specializati pentru comutare. Tiristorii fac posibila declansarea si oprirea semnalului electric in intervale foarte mici de timp, de ordinul de milisecunde (0.001secunde). Principiul de stimulare este ilustrat in Figura 5. Se utilizează curentul electric alternativ de 220 V inmagazinat in sistemul de condensatori ai aparatului de unde este eliberat cu o anumita ritmicitate sau pauze variabile asupra componentelor extremitatii cefalice. Stimularea magnetica nu induce efecte biologice negative obiectivabile asupra scalpului si cutiei craniene. Transferul de energie asupra portiunii initiale a axonului conduce la declansarea unui impuls nervos. Profunzimea stimulării poate fi de 3-5 cm.

Figura 5-a Principiul stimularii magnetice transcraniane (prezența curentului electric in magnetul exterior „coil”, produce un cimp magnetic variabil, care depolarizează porțiunea inițială a axonilor). Dupa: J Med Assoc Thai 2009; 92 (11): 1560-6,http://www.mat.or.th/journal

Pag 2

1.5.1 Aparatura protocoale de stimulare

Aparatura de stimulare folosită a constat intr-un dispozitiv tip Magstim rapid-

Magstim 20002 sau Magstim Rapid

capabil sa genereze 1,2 Tesla.Sistemul de stimulare Magstim poate emite stimului monofazici si bifazici. Astfel se poate explora excitabilitatea si conductibilitatea unor componente ale sistemului nervos. Prin aceeasi modalitate se pat explora parametrii electrofiziologici ai fasciculului piramidal. Metodologia utilizata permite in consecinta diagnosticarea diferitelor tipuri de afectari ale sistemului nervos central si urmarirea modificarilor in timp. Se pot obtine date despre tendintele reparatorii sau despre constituirea leziunilor ireversibile,[158,159,163,165].

Principale avantajele ale sistemului utilizat sunt: a) compatibil cu o gamă largă de protocoale b) poate fi utilizat cu sistemul de navigare TMSEC c) compatibil cu toate tipurile de bobine Magstim d) poate fi utilizat cu sisteme de inregistrare si imagistica IRM, fMRI, EMG, EEG.

Sistemul Magstim Rapid - Magstim 2002 realizeaza stimularea magnetica eficienta si

non-invaziva. Precizia examinarilor este asigurata de sistemul de neuronavigatie care utilizeaza repere de pe imaginile IRM. Frecvenţele de stimulare utilizate in experimente apartin unei game de frecvente cuprinse intre 1Hz la 100 Hz, cu o rezoluţie 0.1Hz. Sistemul de neuronavigatie mentionat se poate asocia cu stimularea de tip magnetic rapid, modelul fiind recomandat in cazul examinarilor corticale bilaterale necesare identificarii demielinizarii caracteristice SM. Înregistrarea stimularii magnetice se efectueaza cu un echipament de tip ”Waveguard head system”, prezentat în Figura 7-a, sistem ce poate fi adaptat in functie de tipul, virsta si dimensiunile craniane ale fiecarui pacient care necesita examinari repetate, [158,88].

Figura7-a. Echipamentde înregistrare tip”Waveguard head system”. Figura 7–b. Tipuri de

bobine de stimulare magnetica [158,163]

1.5.2 Forme de stimulare si raspuns motor

Stimularea se poate face de tip monofazic utilizand stimuli unici cu frecventa maxima de 5Hz cu distanta dintre acestia de 1 pana la 5 secunde. În cazul acestei variante de stimulare energia furnizata structurilor biologice se disipeaza anihilandu-se. Nu exista nici un fel de remanenta astfel ca urmatorul stimul nu realizeaza cumularea efectelor. Prin metoda stimulului de tip unic se obtin latentele centrale si periferice. Din diferenta latentelor centrale si periferice se calculeaza TCMC care devine cea mai specifica informatie. TCMC se prelungesc in situatia demielinizarilor. Se poate masura factorul de multiplicare FM prin care se trece de la o valoare EDSS la alta. Factorul de multiplicare este in concordanta cu cresterea

Pag 3

latentei corticale. Latentele periferice (cervicale sau lombare) au cresteri putin importante motiv pentru care nu pot influenta semnificativ TCMC. Forme de unde specifice folosite in procesul practic de stimulare magnetica si conditiile de utilizare sunt prezentate in graficele din Fig 10. Pe axa Ox este reprezentat timpul in milisecunde iar pe axa Oy intensitatea campului magnetic.

Figura 10 Stimulare magnetică – puls unic (valori experimentale)

Exista posibilitatea reglarii succesiunii stimulilor astfel incat se poate ajunge si la intervale de 40 msec, (Figura 11). Cresterea sau scaderea intervalului dintre stimuli permite aprecieri asupra excitabilitatii corticale observandu-se in situatia scurtarii daca se constituie un moment sau o faza refractara.) Dupa stimularea cortexului motor se pot obtine si unde bifazice. Valorile in microvolti ale cimpului magnetic sunt de ordinul a 4,6 microvolt (10-

6volt), iar intervalul de timp corespunzator obtinerii de valori maxime exprimate in milisecunde este de 6-8 milisecunde, (Figura 12-a si Figura 12-b).

-6

-4

-2

0

2

4

6

0 2 4 6 8 10

Timp (msec)

Sti

mu

l m

ag

ne

tic

(m

icro

Vo

lt)

Figura 12-a Stimul magnetic cortical – bifazic (valori experimentale) Figura 12-b Stimul magnetic – bifazic (valori experimentale înregistrate)

1.5.4 Obtinerea unei harti corticale (mapping) O alta utilizare a SMT de tip puls unic consta in studiul excitabilitatii corticale. Excitabilitatea scoartei motorii este in relatie cu miscarile active ale segmentelor corpului care modifica o serie de parametri electrofiziologici in zona de reprezentare corticala. Modificarile de excitabilitare se produc in special in teritoriul cortical de proiectie al membrelor superioare si inferioare. În timpul miscarilor voluntare creste atat excitabilitatea reprezentarii corticale cat si aria de proiectie. Examinarile repetate in zile diferite impun anume elemente de precizie care vor fi realizate utilizand un sistem de neuronavigatie.

Pag 4

Sistemul se bazeaza pe reperele anatomice osoase ale capului, pe pozitiile urechilor si imaginilor IRM. Se obtine asfel cu precizie pozitia punctului de stimulare, prin utilizarea markerilor tridimensionali astfel ca la fiecare repetare de experiment, câmpul magnetic sa fie indus in acelasi loc, (Figura 21- a si Figura 21-b).

Figura 21-a. Aplicarea sistemului de neuronavigatie. Figura 21-b. Sistemul de

neuronavigatie si bobina in forma cifrei 8 (metoda experimentala)

2. CONTRIBUTIE PERSONALA

Pentru a demostra eficiența terapiei aplicate la pacienții cu SM am examinat prin metoda SMT trei loturi de pacienți. Din primul lot au facut parte 50 de pacienți din Anglia, care au fost examinati prin SMT metoda pulsului unic. Pacientii au avut deficite motorii sau semne de afectare pirmamidala incepând cu valorile EDSS 1 până la 6. În urma examinării s-au obtinut o serie de valori ale latențelor corticale și periferice din diferența cărora s-au obtinut timpii de conducere motorie centrală. Latențele și TCMC au fost prelucrate statistic obținându-se așa numitul factor de multiplicare care cuantifică creșterea latențelor în funcție de ceea ce se întâlnește la lotul martor compus din 10 persoane fără semne clinice sau semne de patologie neurologică.Lotul de 50 de bolnavi din Anglia examinați prin SMT s-au caracterizat prin diferențe referitoare la începerea tratamentului imunomodulator care nu s-a suprapus cu precizie diagnosticului. Pacienții cu valoarea EDSS 1,2 și 3 au început imediat tratamentul iar cei cu valorile de 4,5 și 6 dupa intervale libere mai lungi sau mai scurte in funcție de apariția terapiilor imunomodulatoare eficiente.Temporizarea inceperii tratamentului imunomodulator a avut efect asupra numărului de pusee și asupra creșteri latențelor.

2.1 OBIECTIVELE SI METODOLOGIILE CERCETARI

La primul lot de pacienţi incluși in prezentul studiu, in numar de 50, selectionaţi cu forma SM-RR (si scoruri EDSS cuprinse între 1 si 6), s-a urmarit măsurarea valorilor corespunzătoare potentialelor evocate motor atât la membrele superioare cât si la cele inferioare. Au fost utilizate bobine de forme diferite, prelucrandu-se rezultatele obţinute in urma culegerii latentelor la nivelul muschilor biceps brahial, al eminenţei tenare si al muschiului tibial anterior. Valorile au fost comparate cu cele corespunzatoare lotului de referinta care a cuprins un numar de 10 subiecti considerati sanatosi din punct de vedere neurologic.Într-o primă etapă, varianta de stimulare specifica a urmarit obtinerea valorilor corepunzatoare potenţialelor evocate motorii la membrele superioare, metodologie apreciată ca fiind mai facila si oarecum mai precisă. Precizia stimularii a fost legata de situarea pe convexitate a proiecţiei corticale a mâinii anatomice. Utilizarea unei bobine în forma cifrei 8 a permis stimularea precisă a acestei zone urmată de inregistrarea latentei la nivel muscular distal la nivelul membrul superior prin intermediul unui electrod de suprafata. Latenţa centrală cumulează timpul de conducere motorie centrală (TCMC) si cea periferică, [116,

Pag 5

119,125,171]. O alta stimulare plasată cervical cu inregistrarea distală la acelasi nivel muscular furnizează date despre latenţa cervicală. Diferenta dintre latenţa centrală si cea cervicală oferă date despre marimea in milisecunde a TCMC. În acest timp stimulul cortical parcurge traseul urmand calea piramidală pană la nivel cervical C7. Astfel avem date despre timpul in care influxul nervos parcurge corona radiata, trece prin capsula internă si trunchiul cerebral, se incrucisează bulbar inferior ajungând pană la C7. Orice patologie care interesează fibrele nervoase sau tecile de mielină vor produce alungirea acestor timpi. În cazul SM se constituie rareori leziuni simetrice soldate cu intarzieri identice. Afectarea diferentiată a fascicolului corticospinal drept sau stâng se va solda cu valori specifice fiecarei parţi. Trebuie sa luam în calcul faptul că latenţele depind de excitabilitatea neuronala cortico-subcorticală, de integritatea tecilor de mielina sau a fibrelor descendente dar si de particularitatile individului. Excitabilitatea poate fi corelata cu pragul motor fapt care ofera detalii si explicatii pentru prelungirea latenţelor sau situarea lor in conditii de normalitate. Muschii testaţi pentru membrul superior sunt biceps brahial, abductor degetului mic si interososul dorsal. Între cortexul motor si segmentul medular C5-C6 se va masura TCMC pentru membrul superior.

Examinarea potenţialelor evocate motorii pentru membrul inferior este mai dificilă. Muschii testaţi pentru membrul inferior sunt “tibialul anterior”, “extensorul digitorum brevis”, “abductorul halucis”. Electrodul de stimulare lombar este plasat pe segmentele L3-L4. Stimularea corticala cu un magnet in forma de 8 cu bobinele in unghi de 45º urmată de culegerea pasajului influxului motor la nivelul muschiului tibial anterior ofera valoarea latenţei corticale. După scăderea latentei lombare obtinuta prin stimulare la nivel L3-L4 si culegere la muschiul tibial anterior se obtine TCMC pentru membrul inferior. Metodologia examinarii combinate a TCMC pentru membrul superior si inferior permite explorarea fascicolului piramidal in totalitate uni sau bilateral. Prelungirea latenţelor membrului inferior se poate datora atât disfunctiilor prezente intre cortex si teritoriul de culegere L3-L4 inglobând si o eventuala patologie medulară, cervicală, dorsală sau lombosacrată. Latenţele globale sau corticale au fost posibil de măsurat atat pentru membrul superior cât si cel inferior. Aceste latente reprezintă timpul in milisecunde in care impulsul nervos declansat cortico-subcortical frontal de SMT ajunge la muschiul ales pentru examinare. Deasemenea, latentele prezinta valori diferite pentru fiecare dintre membre si inglobează inclusiv timpul corespunzator traseul parcurs prin neuronul motor periferic. Latenţele lombare si cervicale sunt masurate prin intermediul electrozilor plasati la nivel C5-C6 si L3-L4. Stimularile la acest nivel asociate cu receptia electromiografica la nivelul muschilor permit inregistrarea. Evident valorile acestora exprimate in milisecunde sunt diferite depinzând printre altele si de lungimea rădăcinilor cervicale sau lombare. Rezultatele obtinute vor fi utilizate pentru masurarea timpilor de conducere motorie centrală(TCMC) pentru membrul superior ca si pentru cel inferior. Timpii de conducere motorie centrală au valori diferite pentru fiecare dintre membre. Pentru membrul superior TCMC se calculează scăzând din latenţa totala valorile PEM obţinute prin stimularea cervicala C5-C6; pentru membrul inferior TCMC se calculează scăzând din latenţa totală valorile PEM obtinute prin stimularea lombara (L3-L4). În acest fel se pot obţine informaţii despre comportamentul electrofiziologic al fascicolului cortico-spinal de la scoarţa lobului frontal pana la distribuţia prin neuronii motori periferici lombari. Modificările specifice pacienţilor cu SM identificate prin metodologia SMT si a determinării valorilor PEM sunt urmatoarele: cresterea pragului motor, amplificarea latenţelor atat pentru PEM cât si pentru TCMC, scăderea amplitudinii, apariţia potenţialului bifazic. Evident, anomaliile sunt in concordanta cu gradul de afectare a fibrelor componente ale fascicolului piramidal. În urma analizei comparative a rezultatelor obţinute prin procesul de stimulare, s-a evidenţiat ca extrem de utila definirea unui parametru care sa sintetizeze evoluţia proceselor patologice din stadiile incipiente ale bolii pâna în formele avansate, (Capitolul 2.5) Acest parametru, a fost numit Factor de multiplicare (FM) fiind definit ca raportul valorilor medii ale latențelor obtinute ca raspuns la procesul de stimulare magnetica transcorticala

Pag 6

corespunzatori subgrupurilor de pacienţilor SM selectionati în functie de scorurile de evaluare EDSS (între 1 si 6) si media timpilor corespunzatori măsuraţi la indivizii din lotului de referinţă.

Lucrarea a avut de asemenea drept obiectiv introducerea si definirea acestui parametru, în scopul îmbunătăţirii procedurii de monitorizare a pacienţilor, de facilitare, prin analiza valorilor factorului de multiplicare (FM), evolutiei in timp a bolii. Acest factor poate fi specific unui scor EDSS in comparatie cu normalul. Subiectul referitor la definirea factorului de multiplicare FM ca si determinarea acestui parametru pentru pacientii SM analizati a constituit obiectul publicatiei “New Parameter in Multiple Sclerosis Analysis”, New Medicine, iulie 2011”. Practica medicala a demonstrat ca un procent important de pacienti cu scleroza multipla au disfunctii motorii înca de la începutul bolii care treptat se agraveaza influentand calitatea vietii si amplificand scorurile functionale. Evident se modifica si scorurile EDSS. Prezenta unui puseu care implica fascicolul piramidal se acompaniaza de instalarea unui deficit motor sau agravarea celui preexistent. Prin SMT se poate evidentia prezenta, durata, remisia sau persistenta deficitului care contribuie la escaladarea EDSS.

Influenta terapiei kinetice asupra latentelor, a TCMC si a termogenezei regiunii gambiere posterioare la pacienti cu SM avînd valorile scalei EDSS cuprinse între 1 si 6 reprezinta subiectul analizei efectuate pe un numar de 12 pacienti SM (scala EDSS 1 la 6) si 5 martori sanatosi ce au reprezentat grupul de referinta, studiu prezentat în Capitolul 2.4. Stimularea magnetică a fost utilizata ca o metoda de analiza a valorilor corespunzatoare timpilor de conducere motorie centrala atat inainte cât si dupa efectuarea eforturilor fizice. Studiul a fost concretizat prin publicarea lucrarii “The Use of Transcranial Magnetic

Stimulation and Thermography for Examination of Patients with Multiple Sclerosis” in revista New Medicine: iulie 2011”. Cunoscîndu-se faptul ca terapiile imunomodulatore utilizate de pacienţii cu SM încă din stadiile precoce ale bolii, înaintea instaurarii disabilitatilor ireversibile sau/si a instaurării handicapului motor major pot duce la incetinirea evolutiei bolii, prezenta lucrare a urmarit si impactul tratamentului asupra TCMC si a frecventei puseelor

2.2 LOTUL DE PACIENTI

2.2.1 Forma clinica de boala a pacientilor examinati

Cei 50 de pacienţi inclusi în lotul de studiu au prezentat forma clinică de scleroză multiplă recurent remisivă, SM_RR, [168]. Caracteristicile principale ale acestei forme de boala sunt urmatoarele: a) este întâlnită la marea majoritate a pacienţilor (un procentaj de aproximativ 80-85%). b) este caracterizată prin aparitia de pusee repetate ajungand la disfunctie neurologică, cu durata limitată, de minim 24 de ore cu extensie pana la cateva zile sau saptamâni; recuperarea pacienţilor din punct de vedere clinic poate fi chiar completa. c) leziunile apărute în timpul puseelor tind să devină permanente, distributia lor la nivelul substantei albe poate fi oarecum preferentiala. d) un procentaj important de pacienti aflati în această fază vor trece mai devreme sau mai tarziu în faza urmatoare de evolutie a bolii si anume cea secundar progresiva, SM_SP. e) se pretează cel mai bine la terapia cu imunomodulatoare care limitează recurenta bolii, reduce progresia acesteia si implicit diminueaza acumularea disabilitatilor.

Forma RR debutează cel mai adesea sub forma de sindrom clinic izolat, SCI, [62]. În această categorie pot fi considerate nevritele optice-tipice unilaterale, reversibile, parţial reversibile, mielitele-tip senzitiv sau motor, (mai frecvent senzitive) unele simptome paroxistice dar si ataxii, (forme de spasm tonic) etc. La ora actuală SCI se trateaza cu imunomodulatoare reusindu-se in unele cazuri evitarea conversiei spre forma recurent remisivă.

Pag 7

2.2.2 Criterii si conditii de includere Numărul de pacienţi incluși in prezentul studiu cu SM_RR a fost de 50, din care 31

femei si de 19 bărbaţi ceea ce, reprezintă un procentaj de 38% pentru sexul feminin, si de 62% pentru sexul masculin. Repartitia procentuală in functie de sexul pacienţilor corespunzătoare lotului analizat, este ilustrată in graficul din figura urmatoare:

Lotul de pacienti SM-RR

Barbati; 19;

38%

Femei; 31; 62%

Figura 2.1 Pacienţi SM _RR. Repartitia in functie de sexul pacienţilor

Asa cum era de asteptat predomina procentual cazurile pesoanelor de sex feminin care ajung la 62% din totalul numarului de pacienti. Cei 50 de pacienţi incluși in prezentul studiu (19 barbaţi, 31 de femei) prezentând forma de scleroza multipla SM-RR au urmat tratament imunomodulator cu Avonex, Betaferon si Rebif. Toti pacientii inclusi in studiu au avut un statut neuropsihologic care le-a permis sa fie responsabili de consimtamant si istoricul de boala. În urma investigatiilor neuropsihologice s-au putut aprecia deficitele cognitive si posibilitatea ca acestea să contribuie la escaladarea valorilor EDSS. În acest fel consimtamantul pacienţilor a fost acordat de catre indivizii cu discernamant si in cunostinta de cauza. Acesti pacienţi au fost cuantificati pe baza SF motorii si incadrati in scorurile EDSS (Kurtzke). Toţi pacientii au avut semne de suferinta a fasciculului piramidal adesea bilateral motiv pentru care s-a efectuat explorarea prin metoda PEM obtinuta in urma stimularii magnetice transcraniene.

Valoarea EDSS a fost data de SF piramidal cel mai mare si de deficitele motorii care au condus la perturbarea mersului autonom. S-a optat pentru investigarea pacienţilor cu EDSS cuprinsa intre 1 si 6 deoarece intre aceste valori bolnavul este apt sa mearga fara sprijin cel putin 100 m. După aceasta valoare a EDSS era pericolul ca impulsul nervos datorat stimularii magnetice sa nu mai poata fi cules la nivelul muschiului tibial anterior. Evolutia clinica a acestor pacienţi din momentul includerii in studiu a fost buna, cu pusee relativ rare fapt care nu a impus schimbarea imunomodulatorului sau instituirea terapiei combinate. Pacientii cu EDSS 1, 2 si 3 au urmat tratament imunomodulator imediat dupa diagnosticare. Pacienţii cu EDSS 4, 5 si 6 au avut intervale relativ lungi între declansarea bolii si inceperea tratamentului. Studiile clinice au dovedit eficienţa Betaferonului pentru pacienţii cu forma SM_RR si cu valori ale scorului EDSS cuprinse între valorile zero (0,0) si valoarea (5,5). Eficacitatea acestui tratament se menţine si pentru forma secundar progresivă a bolii, cu valori ale scorului EDSS mai mic sau egal cu 6,5. Produsul Avonex si-a dovedit eficacitatea pentru valorile cuprinse intre (0,0) si (5,0)

2.2.4 Analiza lotului de pacienti cu SM din punct de vedere a evolutiei scorului EDSS, a duratei bolii si a tratamentului imunomodulator

Cei 50 de pacienţi s-au încadrat în grade diferite de handicap conform scorului EDSS. De remarcat faptul ca nu toti pacientii au fost introdusi pe terapie imunomodulatoare incă de la primele semne de boala fiind apoi monitorizati din punct de vedere al evolutiei. În graficul următor este ilustrată distribuirea pacientilor in functie de valoarea scorului EDSS si anume:

Pag 8

10 pacienti incadrati in scorul EDSS 1; 13 pacienti in scorul EDSS 2; 8 pacienti in EDSS 3. Un numar de 5 pacienti au caracteristic valorile scalei EDSS 4, 7 pacienti au scorul EDSS 5, 7 pacienti au valorile scorului EDSS de 6, Figura 2.3.

Lotul de pacienti

EDSS-6

EDSS-5

EDSS-4

EDSS-3

EDSS-2

EDSS-1

0

1

2

3

4

5

6

7

0 10 20 30 40 50 60

Numarul de pacienti

Sca

la E

DS

S

Pacienti SM

Figura 2.3 Numărul de pacienţi în functie de valoarea scalei Kurtzke (scorul EDSS)

EDSS = 1

24 26 28 30 32 3431

23 21 22

3 2 2 2,5 1,5 2,5 1 2 1 1,5

0

10

20

30

40

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Numarul de pacienti

Vâ

rsta

pa

cien

tilo

r si

du

rata

bo

lii

(an

i)

Vârsta pacientilor (ani) Durata bolii (ani)

Figura 2.3-a Pacienţi cu scala EDSS egala cu 1. Vârsta pacienţilor versus durata de debut a bolii

Pacienţii cu EDSS 1 reprezintă un sublot special format din trei bărbaţi si sapte femei. Pacientii au fost diagnosticati relativ recent utilizandu-se semnele clinice, IRM, examen LCR si potentialele evocate inclusiv cele motorii prin SMT. Vârsta pacienţilor s-a situat intre 21 si 34 de ani avand o medie de 27,1 ani.

Pag 9

EDSS = 2

22 24 24

36 38 40 40 42 44 41 39 3732

7 5 6 9 12 12 11 10 9 8 10 8 7,5

01020304050

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Numarul de pacienti

Vârs

ta p

aci

enti

lor

si

du

rata

bolii (a

ni)


Figura 2.3-b Pacienţi cu scorul EDSS egal cu 2. Vârsta pacienţilor versus durata de debut a bolii

EDSS =3

32 34 37 35

5649

37

50

6 712 11 12 12 10 11

0

20

40

60

1 2 3 4 5 6 7 8

Numarul de pacienti

Vârs

ta p

aci

entilo

r si

dura

ta b

olii (a

ni)


Figura 2.3-c Pacienţi cu scorul EDSS egal cu 3. Vârsta pacienţilor versus durata de debut a bolii

La sublotul de pacienţi caracterizati de valoarile scorului EDSS 4 s-au înscris un numar de 5 pacienti,un barbat în vârsta de 39 ani si 4 femei, cu vârste cuprinse intre 37 si 45 de ani, situaţie prezentată în, Figura 2.3-d.

EDSS = 4

4537 39 40 42

16 13 12 15 14

01020304050

1 2 3 4 5

Numarul de pacienti

Vâ

rsta

pa

cien

tilo

r si

du

rata

bo

lii

(an

i)


Figura 2.3-d Pacienţi cu scorul EDSS egal cu 4. Vîrsta pacienţilor versus durata de debut a bolii

Pag 10

EDSS = 4

4537 39 40 42

16 13 12 15 1411 9 9 12 10

0

10

20

30

40

50

1 2 3 4 5

Numarul de pacienti

Vâ

rsta

pa

cien

tilo

r,

du

rata

bo

lii

si p

erio

ad

a

de

med

ica

tie

(an

i)

Vârsta pacientilor (ani) Durata bolii (ani) Perioada de medicatie (ani)

Figura 2.3-e Pacienţi cu scorul EDSS egal cu 4. Vîrsta pacienţilor versus durata de debut a bolii si perioada de medicaţie

Pentru subloturile de pacienţi cu valorile scorului EDSS (sau scala Kurtzke) de cinci,

respectiv sase, valorile medii ale vârstei pacientilor din aceeste doua categorii sunt de 44,00 ani respectiv 46,28 ani, iar mediile duratelor în ani de la diagnosticare de 15,6 respectiv de 23,3 ani.

EDSS =5

3947

52

31

47

35

19 17 14 1810

16 15

54

0

20

40

60

1 2 3 4 5 6 7

Numarul de pacienti

Vârs

ta p

aci

enti

lor

si

du

rata

bolii (a

ni)


Figura 2.3-f Pacienţi cu scala Kurtzke egală cu 5. Vârsta pacienţilor versus durata de debut a bolii

EDSS = 5

54

3947

52

31

47

35

19 17 14 1810

16 158 7

1111 10 7 14

0102030405060

1 2 3 4 5 6 7Numarul de pacienti

Vârs

ta p

aci

enti

lor,

du

rata

b

olii si

per

ioad

a

de

med

icati

e (a

ni)

Vârsta pacientilor (ani) Durata bolii (ani) Perioada de medicatie (ani)

Figura 2.3-g Pacienţi cu scorul EDSS egal cu 5. Vârsta pacienţilor, versus durata bolii si perioada de medicaţie

Pag 11

Timpul măsurat în ani de la începerea tratamentului pentru pacientii cu scorul EDSS 5, s-a situat ca extreme intre 7 ani la pacientii cu vârtsta de 35 si de 47 ani, si 14 ani la pacientul cu vârsta de 52 ani. Durata medie de terapie specifica a fost de 9.7 ani, asa cum rezultă din graficul din Figura 2.3-g.

EDSS = 6

4250 47 43

5141

50

2329

18 1726 22

27

0

20

40

60

1 2 3 4 5 6 7

Numarul de pacienti

Vârs

ta p

aci

enti

lor,

du

rata

bolii si

per

ioad

a d

e m

edic

ati

e

(an

i)


Figura 2.3-h Pacienţi cu scorul EDSS 6. Vârsta pacientilor versus durata de debut a bolii Pentru acest sublot de pacienti cu SM si EDSS 6, timpul măsurat de la începerea tratamentului s-a situat între 8 ani, valoarea minima, la pacientul cu vârsta de 43 ani si de 14 ani, valoarea maxima corespunzatoare acestui sublot, la pacientul cu vârsta de 29 ani. Calculul mediei duratei de tratament a condus la cifra de 11.28 ani.

EDSS = 6

4250 47

4351

4150

2329

18 1726

2227

12 149 8

12 11 13

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7

Numarul de pacienti

Vârs

ta p

acie

nti

lor,

du

rata

bo

lii

si

peri

oad

a d

e m

ed

icati

e

(an

i)

Vârsta pecientilor (ani) Durata bolii (ani) Perioada de medicatie (ani)

Figura 2.3-i Pacienţi cu scorul EDSS egal cu 6. Vârsta pacienţilor, versus durata bolii si perioada de medicaţie

2.3.1 Stimularea magnetica corticala. Masurarea timpului de latenta corticala

la nivelul muschiului biceps brahial. Măsurarea latenţei corticale la nivelul muschiului biceps brahial presupune

receptionarea electromiografică a contractiei musculare declansată de stimularea magnetică a cortexului frontal. Asa cum era de asteptat valorile latentei corticale vor creste în funcţie de demielinizarea căilor piramidale [123,128,133]. Reprezentarea grafică a evolutiei latentei corticale (“liniste electrica”) măsurată la nivelul acestui muschi este sugestivă pentru evolutia demielinizarii la pacientii cu SM. Cresterea latentelor are semnificaţia agravarii bolii si a inscrierii in valorile mai mari ale EDSS. Următoarele grafice prezintă raspunsul la stimularea magnetica masurat la nivelul bicepsului brahial (BB) pentru întregul lot de pacienţi în funcţie de scala de evaluare a disabilitatilor EDSS 1 la 6.

Pag 12

Figura 2.9 Evolutia latenţelor corticale măsurate la nivelul muschiului biceps brahial

Se observă faptul ca cele mai mari valori ale latenţelor corticale se înregistreaza la

pacienţii cu EDSS 6. Se mai constata in dinamica unele tendinţe de scadere a latenţelor corticale la unii pacienţi. Aceasta fluctuaţie poate sugera un grad diferit de demielinizare a unor fibre piramidale destinate joncţiunilor cu neuronii motori periferici ce se vor distribui prin componentele radiculare cervicale. Analiza statistică a urmarit printre altele si evidentierea factorului de multiplicare [FM-LC]. Pentru pacienti cu EDSS 3 valorile latentei corticale masurate la nivelul muschiului Biceps brahial au fost de 11.7 ± 0.75 msec pe dreapta si 11.6 ± 0.836 msec pe stanga. La pacientii cu EDSS 4 latenta corticala dreapta a fost de 12.2 ±0.828 msec iar cea stanga de 12.21 ± 0.9 msec. Valorile medii ale lotului de referinţa au fost de 11,40 ± 0,529 msec, Tabel 2.3 si Tabel 2.3-a.

“Biceps brachii” Analiza statistica

Lot SM versus lot referinta

(Val. medii)

(LC**) Lot.A-SM / Lot.B- referinta

t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

1

Pacienti

SM-B.B.

dreapta

11.7 0.753 11.6/0.520 13.0 10.3

.928

18

0.37

Lotul de

referinta 11.4 0.529 11.3/ 0.390 12.5 10.8

Pacienti

SM-B.B.

stânga

11.8 0.835 12.1/0.590 13.2 10.5

1.15

18

0.26

Lotul de

referinta 11.4 0.529 11.3/ 0.390 12.5 10.8

df - Grade de libertate **LC Latenta corticala

Tabel 2.3 Lot pacienţi Scala EDSS 1 versus pacienţi lot de referinţă

Se constata o crestere a valorilor corespunzatoare latenţelor corticale LC la nivelul bicepsului brahial cu un factor de multiplicare FM de 1,03, pentru pacienti cu scorul EDSS egal cu 1 respectiv un factor de multiplicare FM de 1,07 pentru pacienţii cu scorul EDSS egala cu 2. Graficele adiacente tabelelor sus mentionate si anume cele din Figura 2.10 si Figura 2.10-a prezinta parametrii maximi, minimi ca si evidentierea zonelor de distributie a latenţelor înregistrate experimental.

Pag 13



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

2

Pacienti

SM-B.B.

dreapta

12.2 0.828 12.3/0.646 13.3 10.9

2.64

21

0.015

Lotul de

referinta 11.4 0.529 11.3/ 0.390 12.5 10.8

Pacienti

SM-B.B.

stânga

12.21 0.909 12.3/0.762 13.5 10.7

2.47

21

0.022 Lotul de

referinta 11.4 0.529 11.3/ 0.390 12.5 10.8


Tabel 2.3-a Lot pacienţi Scala EDSS 2 versus pacienţi lot de referinţă



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

3

Pacienti

SM-B.B.

dreapta

12.3 1.21 12.2/0.775 14.8 10.8

2.06

16

0.057

Lotul de

referinta 11.4 0.529 11.3/ 0.390 12.5 10.8

Pacienti

SM-B.B.

stânga

12.2 1.16 11.9/0.650 14.8 11.0

1.82

16

0.087 Lotul de

referinta 11.4 0.529 11.3/ 0.390 12.5 10.8


Tabel 2.3-b Lot pacienţi Scala EDSS 3 versus pacienţi lot de referinţă



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

4

Pacienti

SM-B.B.

dreapta

14.1 0.455 14.0/0.360 14.6 13.6

9.53

13

< .0001

Lotul de

referinta 11.4 0.529 11.3/ 0.390 12.5 10.8

Pacienti

SM-B.B.

stânga

14.1 0.630 14.2/0.440 14.9 13.2

8.74

13

< .0001 Lotul de

referinta 11.4 0.529 11.3/ 0.390 12.5 10.8


Tabel 2.3-c Lot pacienţi Scala EDSS 4 versus pacienţi lot de referinţă

Pag 14



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

5

Pacienti

SM-B.B.

dreapta

16.2 1.43 15.6/1.01 18.6 15.1

9.85

15

<

.0001

Lotul de

referinta 11.4 0.529 11.3/ 0.390 12.5 10.8

Pacienti

SM-B.B.

stânga

16.5 1.46 15.9/15.9 19.2 15.2

10.1

15

<

.0001

Lotul de

referinta 11.4 0.529 11.3/ 0.390 12.5 10.8

Tabel 2.3-d Lot pacienţi Scala EDSS 5 versus pacienţi lot de referinţă



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

6

Pacienti

SM-B.B.

dreapta

22.61 1.83 22.6/1.47 25.6 20.6

18.5

15

< .0001

Lotul de

referinta 11.4 0.529 11.3/ 0.390 12.5 10.8

Pacienti

SM-B.B.

stânga

22.6 1.79 22.4/1.39 25.8 20.8

18.9

15

<

.0001

Lotul de

referinta 11.4 0.529 11.3/ 0.390 12.5 10.8

Tabel 2.3-e Lot pacienţi Scala EDSS 6 versus pacienţi lot de referinţa

2.3.2 Stimularea magnetica corticala. Masurarea latentei corticale la nivelul

eminentei tenare

Latenta corticala "Thenar eminence"

EDSS.1 EDSS.2 EDSS.3 EDSS.4 EDSS.5EDSS.6

0

10

20

30

40

50

60

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49

Numarul de pacienti

Lin

iste

ele

ctri

ca (

mse

c.)

Figura 2.11 Evolutia latenţelor corticale masurate la nivelul eminenţei tenare

Pag 15

“Eminentei tenare” Analiza statistica


(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

1

Pacienti

SM-T.E.

dreapta

21.8 2.19 21.6/1.51 27.0 19.6

1.42

18

0.17

Lotul de

referinta 20.7 0.755 20.7/0.630 22.1 19.8

Pacienti

SM-T.E..

stânga

21.4 1.45 21.5/0.950 25.0 20.0

1.31

18

0.21

Lotul de

referinta 20.7 0.755 20.7/0.630 22.1 19.8

df - Grade de libertate **LC- Latenta corticala




(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

2

Pacienti

SM-T.E.

dreapta

21.6 1.40 22.0/0.977 23.9 19.0

1.72

21

0.10

Lotul de

referinta 20.7 0.755 20.7/0.630 22.1 19.8

Pacienti

SM-T.E..

stânga

22.0 1.52 21.9/1.03 26.0 20.1

2.36

21

0.028 Lotul de

referinta 20.7 0.755 20.7/0.630 22.1 19.8


Tabel 2.4-a Lot pacienţi cu scor EDSS 2 versus pacienţi lot de referinţă



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

3

Pacienti

SM-T.E.

dreapta

22.3 0.612 22.1/0.462 23.2 21.5

4.81

16

.0002

Lotul de

referinta 20.7 0.755 20.7/0.630 22.1 19.8

Pacienti

SM-T.E..

stânga

22.0 1.08 21.8/0.788 24.1 20.9

2.86

16

0.011

Lotul de

referinta 20.7 0.755 20.7/0.630 22.1 19.8



Pag 16



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

4

Pacienti

SM-T.E.

dreapta

25.2 1.78 25.2/1.30 27.7 23.1

6.96

13

<

.0001

Lotul de

referinta 20.7 0.755 20.7/0.630 22.1 19.8

Pacienti

SM-T.E..

stânga

24.7 1.64 24.0/1.06 27.3 23.0

6.47

13

<

.0001 Lotul de

referinta 20.7 0.755 20.7/0.630 22.1 19.8

df – Grade de libertate **LC- Latenta corticala




(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

5

Pacienti

SM-T.E.

dreapta

30.7 2.47 30.6/1.76 35.1 27.4

12.1

15

<

.0001

Lotul de

referinta 20.7 0.755 20.7/0.630 22.1 19.8

Pacienti

SM-T.E..

stânga

30.1 2.53 29.9/1.43 35.3 27.0

11.1

15

< .0001 Lotul de

referinta 20.7 0.755 20.7/0.630 22.1 19.8





(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

6

Pacienti

SM-T.E.

dreapta

42.8 5.47 39.2/4.13 51.2 37.5

12.7

15

<

.0001

Lotul de

referinta 20.7 0.755 20.7/0.630 22.1 19.8

Pacienti

SM-T.E..

stânga

42.9 4.22 41.0/2.94 49.2 39.5

16.4

15

< .0001

Lotul de

referinta 20.7 0.755 20.7/0.630 22.1 19.8


Tabel 2.4-e Lot pacienţi Scala EDSS 6 versus pacienţi lot de referinţa

Pag 17

2.3.3 Stimularea magnetica corticala. Masurarea latentei corticale la nivelul

muschiului tibial anterior

Latenta corticala "Tibialis anterior"

EDSS.2EDSS.5EDSS.4EDSS.3EDSS.1

EDSS.6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49

Numarul de pacienti

Lin

iste

ele

ctri

ca (

mse

c.)

Figura 2.13 Evolutia latentelor corticale masurate la nivelul tibialului anterior In graficul 2.13 se observa tendinta de crestere a latentelor cu fiecare diviziune a

EDSS. Pana la EDSS 3 cresterea acestei latente corticale masurate la nicelul muschiului tibial anterior nu este foarte importanta. Primul “salt” se inregistreaza la pacientii cu EDSS 4 si 5. Acesta este urmat de cresterea de aproximativ 40 msec evidentiata la pacientii cu EDSS 6. Aceste valori sunt caracteristice pacientilor cu mari tulburari de mers.

Pentru pacienţii cu EDSS 1 valorile latentelor corticale masurate la nivelul muschiului tibial anterior au fost de 29,30 ± 2,83 msec pe dreapta si 29,20 ± 2,92 msec pe stânga, (Tabel 2.5). La pacienţii cu scorul EDSS 2, valorile latentelor corticale înregistrate au fost de 30,70 ± 2,60 msec pe dreapta si 30,90 ± 3,06 pe stânga, (Tabel 2.5).

Comparatia s-a facut cu valorile medii ale lotului martor sau de referinţa, care au fost de 27,5 ± 0,67 msec.

“Tibial anterior” Analiza statistica


(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

1

Pacienti

SM-T.A.

dreapta

29.3 2.83 29.2/2.24 33.4 25.0

1.89

18

0.074

Lotul de

referinta 27.5 0.670 27.4/0.480 29.0 26.9

Pacienti

SM-T.A.

stânga

29.2 2.92 28.2/2.12 35.0 25.4

1.73

18

0.10

Lotul de

referinta 27.5 0.670 27.4/0.480 29.0 26.9



Pag 18



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

2

Pacienti

SM-T.A.

dreapta

30.7 2.60 30.7/1.88 36.2 26.6

3.73

21

.0012

Lotul de

referinta 27.5 0.670 27.4/0.480 29.0 26.9

Pacienti

SM-T.A.

stânga

30.9 3.06 30.2/2.30 37.9 26.6

3.44

21

.0025

Lotul de

referinta 27.5 0.670 27.4/0.480 29.0 26.9


Tabel 2.5-a Lot pacienţi Scala EDSS.2 versus pacienţi lot de referinţă



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

3

Pacienti

SM-T.A.

dreapta

33.0 1.39 32.5/0.938 36.1 31.9

10.9

16

<

.0001

Lotul de

referinta 27.5 0.670 27.4/0.480 29.0 26.9

Pacienti

SM-T.A.

stânga

30.3 3.56 31.6/2.76 34.0 24.1

2.45

16

0.026

Lotul de

referinta 27.5 0.670 27.4/0.480 29.0 26.9





(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

4

Pacienti

SM-T.A.

dreapta

43.6 3.52 44.6/2.32 48.8 40.2

15.5

12

<

.0001

Lotul de

referinta 27.5 0.670 27.4/0.480 29.0 26.9

Pacienti

SM-T.A.

stânga

43.1 3.89 43.5/2.92 47.2 38.1

12.9

12

<

.0001

Lotul de

referinta 27.5 0.670 27.4/0.480 29.0 26.9



Pag 19



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

5

Pacienti

SM-T.A.

dreapta

43.1 3.09 42.5/2.44 48.0 38.4

15.6

15

<

.0001

Lotul de

referinta 27.5 0.670 27.4/0.480 29.0 26.9

Pacienti

SM-T.A.

stânga

43.0 4.60 42.7/3.56 49.9 35.0

10.6

15

<

.0001

Lotul de

referinta 27.5 0.670 27.4/0.480 29.0 26.9





(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

6

Pacienti

SM-T.A.

dreapta

78.9 6.11 80.3/4.20 86.5 69.1

26.7

15

<

.0001 Lotul de

referinta 27.5 0.670 27.4/0.480 29.0 26.9

Pacienti

SM-T.A.

stânga

78.3 6.48 81.7/4.31 84.1 68.1

24.9

15

< .0001

Lotul de

referinta 27.5 0.670 27.4/0.480 29.0 26.9


Tabel 2.5-e Lot pacienţi Scala EDSS 6 versus pacienţi lot de referinţă

2.3.4 Stimularea magnetica corticala. Masurarea timpului de conducere

motorie centrala la nivel de “Biceps brahii” (biceps brahial

Stimularea magnetică transcraniană (SMT) a fost utilizată pentru evaluarea si masurarea vitezei de transmisie a impulsului nervos prin fibrele componente ale fascicolului piramidal. Ne asteptam ca valorile TCMC sa fie mai mari la pacientii cu SM în comparatie cu lotul de indivizi fara disfunctii neurologice, [116,120,125,127,130,131,132]. Factorul de multiplicare se va modifica de la o valoare la alta a scorului EDSS în concordanta cu implicarea fasciculului piramidal in procesele de demielinizare si degenerare. Pentru fiecare valoare medie a TCMC corespunzătoare valorilor de la 1 la 6 a scorului EDSS s-a calculat semnificatia statistică. Calculul TCMC la nivelul muschiului Biceps brahial (BB ) si al Eminentei tenare (TE) s-a efectuat astfel: TCMC = Latenţa Corticala [LC] – Latenţa cervicala [Lc].

Calculul TCMC la nivelul muschiului Tibial anterior (TA) a recurs la formula: TCMC = Latenţa Corticala [LC] – Latenţa lombara [Ll].

În graficul următor, (Figura 2.9) sunt reprezentate valorile TCMC masurate la nivelul bicepsului brahial drept si stâng. TCMC a fost calculat scăzând din latenta corticală cele corespunzătoare latentelor cervicale masurate pentru fiecare pacient SM la nivelul vertebrelor C5-C6.

Pag 20

TCMC Biceps brahial

0

5

10

15

20

25

0 1 2 3 4 5 6 7

Scala EDSS

TC

MC

(m

sec.

)

TCMC drept(msec.) TCMC stâng(msec.)

Figura 2.15 Valoarea TCMC in funcţie de scala EDSS

“Biceps brahii” Analiza statistica


(Val. medii)

(TCMC ) Lot.A-SM / Lot.B-Lot- referinta

t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

1

Pacienti

SM-B.B.

dreapta

6.47 0.706 6.40 /0.630 7.80 5.40

.982

18

.34

Lotul de

referinta 6.16 0.619 6.10 /0.440 7.40 5.30

Pacienti

SM-B.B.

stânga

6.55 0.719 6.55/0.550 8.20 5.30

1,21

18

.24

Lotul de

referinta 6.16 0.619 6.10/0.440 7.40 5.30

df - Grade de libertate

Tabel 2.6 Lot pacienti Scala EDSS 1versus pacienti lot de referintă



(Val. medii)

(TCMC ) Lot A-SM / Lot.B- Lot-referinta

t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

2

Pacienti

SM-B.B.

dreapta

6.65 0.711 6.70 /0.538 7.80 5.30

1.74

21

.096

Lotul de

referinta 6.16 0.619 6.10 /0.440 7.40 5.30

Pacienti

SM-B.B.

stânga

6.52 0.730 6.10/0.600 7.90 5.10

1.16

21

0.26

Lotul de

referinta 6.16 0.619 6.10/0.440 7.40 5.30


Tabel 2.6-a Lot pacienţi Scala EDSS 2 versus pacienţi lot de referinţa

Pag 21


Lot SM versus lot referina

(Val. medii)

(TCMC ) Lot A-SM / Lot.B- referinţa

t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

3

Pacienti

SM-B.B.

dreapta

7.35 1.40 6.95 /0.975 10.3 5.90

2.42

16

0.028

Lotul de

referinta 6.16 0.619 6.10/ 0.440 7.40 5.30

Pacienti

SM-B.B.

stânga

7.19 1.49 7.25/1.09 9.90 5.50

1.99

16

0.064

Lotul de

referinta 6.16 0.619 6.10/ 0.440 7.40 5.30

df - Grade de libertatE




(Val. medii)

(TCMC ) Lot.A-SM / Lot.B- Lot- referinta

t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

4

Pacienti

SM-B.B.

dreapta

9.14 0.573 9.10/ 0.440 9.80 8.40

9.00

13

.0001

Lotul de

referinta 6.16 0.619 6.10/0.440 7.40 5.30

Pacienti

SM-B.B.

stânga

9.20 0.641 9.30/0.420 10.0 8.10

8.66

13

.0001

Lotul de

referinta 6.16 0.619 6.10/0.440 7.40 5.30


Tabel 2.6-c Lot pacienţi Scala EDSS4 versus pacienţi lot de referinţă



(Val. medii)

(TCMC ) Lot.A-SM / Lot.B- referinta

t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

5

Pacienti

SM-B.B.

dreapta

11.3 1.34 10.8/ 0.871 13.9 10.2

10.7

15

<

.0001

Lotul de

referinta 6.16 0.619 6.10/ 0.440 7.40 5.30

Pacienti

SM-B.B.

stânga

11.31 1.38 10.6/0.957 13.7 10.0

10.5

15

<

.0001

Lotul de

referinta 6.16 0.619 6.10/ 0.440 7.40 5.30



Pag 22



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

6

Pacienti

SM-B.B.

dreapta

17.5 1.73 17.8/1.43 20.0 15.6

19.4

15

<

.0001

Lotul de

referinta 6.16 0.619 6.10/ 0.440 7.40 5.30

Pacienti

SM-B.B.

stânga

17.4 1.40 17.4/1.11 19.6 15.7

22.7

15

<

.0001

Lotul de

referinta 6.16 0.619 6.10/ 0.440 7.40 5.30


2.3.5 Stimularea magnetica corticala. Masurarea timpului de conducere motorie centrala la nivelul “Eminentei tenare”

Modificări semnificative ale parametrilor corespunzatori valorilor TCMC au fost de asemenea identificate la nivelul muschilor eminentei tenare. Graficele si tabelele următoare vor pune in evidentă alungirea TCMC măsurati la nivelul eminentei tenare. Timpii vor fi mai lungi deoarece distanta de la punctul de stimulare cervicală paraspinală C6-C7 pană la eminenta tenară va fi mai mare. Se măreste astfel latenta cervicala dar TCMC vor fi foarte apropiati de cei măsurati la nivelul muschiului biceps brahial.

În graficul următor vor fi reprezentati TCMC exprimati în milisecunde rezultati in urma măsurarii la nivelul eminentei tenare pozitie dreapta respectiv stânga, pentru întregul lot de pacienti, ca si curba ce reprezintă tendinta ascendentă a valorilor măsurate.

TCMC- Thenar eminence

0

10

20

30

40

50

0 1 2 3 4 5 6 7Scala EDSS

TC

MC

(m

sec.

)

TCMC-T.E stâng (msec.) TCMC-T.E drept (msec.)

Figura 2.17 Timp conducere motorie centrala -TCMC / Scala EDSS, (valori experimentale)

Pag 23

“Thenar eminence” Analiza statistica


(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

1

Pacienti

SM-T.E.

dreapta

8.58 2.47 8.05/1.84 14.0 6.10

1.09

18

0.29

Lotul de

referinta 7.70 0.680 7.85/0.480 8.60 6.20

Pacienti

SM-T.E

stânga

9.02 2.20 6.90/1.54 14.0 6.90

1.82

18

0.086

Lotul de

referinta 7.70 0.680 7.85/0.480 8.60 6.20

df - Grade de libertate Tabel 2.7 Lot pacienţi Scala EDSS 1 versus pacienţi lot de referinţă



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

2

Pacienti

SM-T.E.

dreapta

9.07 1.66 9.20/1.28 12.8 6.90

2.45

21

0.023

Lotul de

referinta 7.70 0.680 7.85/0.480 8.60 6.20

Pacienti

SM-T.E

stânga

7.65 1.60 7.90/1.25 10.1 4.90

0.085

21

0.93

Lotul de

referinta 7.70 0.680 7.85/0.480 8.60 6.20


Tabel 2.7-a Lot pacienţi Scala EDSS 2 versus pacienţi lot de referinţă



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

3

Pacienti

SM-T.E.

dreapta

9.51 1.33 9.70/0.888 11.1 6.70

3.75

16

.0017

Lotul de

referinta 7.70 0.680 7.85/0.480 8.60 6.20

Pacienti

SM-T.E

stânga

8.33 1.31 8.20/1.05 10.7 7.00

1.31

16

0.21

Lotul de

referinta 7.70 0.680 7.85/0.480 8.60 6.20

df - Grade de libertate Tabel 2.7-b Lot pacienţi Scala EDSS 3 versus pacienţi lot de referinţă

Pag 24



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

4

Pacienti

SM-T.E.

dreapta

11.8 1.19 12.2/0.840 12.8 9.90

8.53

13

< .0001

Lotul de

referinta 7.70 0.680 7.85/0.480 8.60 6.20

Pacienti

SM-T.E

stânga

12.1 3.53 10.8/2.00 18.3 9.70

3.96

13

.0016

Lotul de

referinta 7.70 0.680 7.85/0.480 8.60 6.20





(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

5

Pacienti

SM-T.E.

dreapta

18.3 3.63 17.3/2.09 26.1 15.1

9.15

15

<

.0001

Lotul de

referinta 7.70 0.680 7.85/0.480 8.60 6.20

Pacienti

SM-T.E

stânga

16.3 2.82 17.3/2.26 19.2 11.9

9.43

15

< .0001

Lotul de

referinta 7.70 0.680 7.85/0.480 8.60 6.20

df - Grade de libertate Tabel 2.7-d Lot pacienţi Scala EDSS 5 versus pacienţi lot de referinţă



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

6

Pacienti

SM-T.E.

dreapta

31.8 5.07 29.8/4.19 38.1 25.8

15.1

15

< .0001

Lotul de

referinta 7.70 0.680 7.85/0.480 8.60 6.20

Pacienti

SM-T.E

stânga

27.6 5.62 24.5/3.71 37.1 23.6

11.2

15

< .0001

Lotul de

referinta 7.70 0.680 7.85/0.480 8.60 6.20

df - Grade de libertate Tabel 2.7-e Lot pacienţi Scala EDSS 6 versus pacienţi lot de referinţă

Pag 25

2.3.6 Stimularea magnetica corticala. Masurarea timpului de conducere

motorie centrala la nivel muschiului “Tibial anterior”

TCMC Tibialis anterior

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 1 2 3 4 5 6 7

Scala EDSS

TC

MC

(m

sec.

)

TCMC-T.A. stâng (msec.) TCMC-T.A.drept (msec.)

Figura 2.19 Timp de conducere motorie centrala / Scala EDSS, valori experimentale

La pacienţii cu SM cu valorile EDSS 1 prin cuantificarea scorului functional piramidal TCMC vor fi apropiati de valorile normale. Pacienţii încadrabili in valorile scorului EDSS 1 nu sesizează existenta vreunui deficit.

TCMC la pacienţii cu SM si EDSS 1 au fost de 16,30 ± 2,41 msec pe dreapta si 15,30 ± 2,61 msec pe stânga, măsurati la nivelul muschiului tibial anterior. La pacienţii SM cu EDSS 2, timpii de conducere motorie centrala TCMC au fost 16,80 ± 2,86 msec pe dreapta si de 17,30 ± 2,78 msec pe stânga.

Comparaţia cu valorile medii ale TCMC de la lotul de referinţă conduce la un factor de multiplicare calculat de 1,045 pentru EDSS 1 si 1,12 pentru pacienţii cu EDSS 2 (detalii în Capitolul 2.5). Valorile medii înregistrate pentru lotul de referinţa au fost de 15,1 ± 0,675 msec. In tabel 2.5 sunt grupate valorile medii ale TCMC la pacienti cu EDSS 1si lotul de referinta. Reprezentarea grafică a valorilor se afla în Figura 2.20.



(Val. medii)

(TCMC -) Lot.A-SM / Lot.B- referinta

t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

1

Pacienti

SM-T.A.

dreapta

16.3 2.41 16.1/1.98 19.6 11.7

1.49

18

0.15

Lotul de

referinta 15.1 0.675 15.1/0.480 16.1 13.8

Pacienti

SM-T.A.

stânga

15.0 2.61 16.1/1.85 17.5 9.50

-.176

18

0.86

Lotul de

referinta 15.1 0.675 15.1/0.480 16.1 13.8



Pag 26



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

2

Pacienti

SM-T.A.

dreapta

16.8 2.86 16.7/2.01 23.2 12.6

1.77

21

0.091

Lotul de

referinta 15.1 0.675 15.1/0.480 16.1 13.8

Pacienti

SM-T.A.

stânga

17.3 2.78 17.1/1.99 22.2 12.6

2.46

21

0.023

Lotul de

referinta 15.1 0.675 15.1/0.480 16.1 13.8

df - Grade de libertate Tabel 2.8-a Lot pacienţi Scala EDSS 2 versus pacienţi lot de referinţă



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

3

Pacienti

SM-T.A.

dreapta

18.0 1.05 18.0/0.90 19.2 16.6

7.07

16

<

.0001

Lotul de

referinta 15.1 0.675 15.1/0.480 16.1 13.8

Pacienti

SM-T.A.

stânga

19.7 3.09 20.3/2.42 23.7 15.2

4.61

16

.0003

Lotul de

referinta 15.1 0.675 15.1/0.480 16.1 13.8





(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

4

Pacienti

SM-T.A.

dreapta

32.0 2.84 30.9/2.20 35.1 29.1

18.5

13

<

.0001

Lotul de

referinta 15.1 0.675 15.1/0.480 16.1 13.8

Pacienti

SM-T.A.

stânga

31.3 3.46 31.1/2.58 37.4 27.4

14.8

13

< .0001

Lotul de

referinta 15.1 0.675 15.1/0.480 16.1 13.8



Pag 27



(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

5

Pacienti

SM-T.A.

dreapta

29.1 3.14 28.9/2.40 33.9 24.8

13.8

15

<

.0001

Lotul de

referinta 15.1 0.675 15.1/0.480 16.1 13.8

Pacienti

SM-T.A.

stânga

30.2 2.39 31.0/1.73 32.7 25.9

19.0

15

<

.0001

Lotul de

referinta 15.1 0.675 15.1/0.480 16.1 13.8





(Val. medii)


t

df

P

Valori

medii

(msec.)

Deviatia

standard

D.S.

Mediana/Devia

tia absoluta a

mediei fata de

mediana

Interval de

încredere

95%

Val.

sup.

Val.

inf.

Scorul

EDSS

6

Pacienti

SM-T.A.

dreapta

63.8 6.74 67.1/4.70 69.8 51.7

23.0

15

<

.0001 Lotul de

referinta 15.1 0.675 15.1/0.480 16.1 13.8

Pacienti

SM-T.A.

stânga

65.3 5.61 67.7/3.90 71.1 55.3

28.4

15

<

.0001 Lotul de

referinta 15.1 0.675 15.1/0.480 16.1 13.8



2.4 IMPACTUL TERAPEUTIC ASUPRA TABLOULUI CLINIC SI PARAMETRILOR PEM

În Anglia primul produs introdus in terapie a fost Avonexul începând cu anul 1995. În anul urmator a putut fi folosit Betaferonul. Începand cu anul 2000 au completat lista imunomodulatoarelor Copaxonul si Rebiful. Diversificarea tehnicilor IRM si posibilitatea utilizarii examenului LCR ca suport de laborator prin identificarea benzilor oligoclonale a condus la posibilitatea identificarii bolii inca din faza de sindrom clinic izolat. Sindromul clinic izolat putea fi tratat initial conform ghidurilor doar cu Avonex. Ulterior în urma studiilor clinice SCI se poate trata si cu Betaferon, Copaxon si Rebif. O atentie deosebita a fost acordata SMSECP care s-a dovedit a raspunde cel mai favorabil la tratamentul cu Betaferon. Efectele favorabile asupra formei de SM secundar progresiva cu pusee au fost posibile prin utilizarea Rebifului. În contextul unor efecte nefavorabile si a progresivitatii bolii s-au practicat schimbari ale medicamentelor imunomodulatoare administrate initial constatandu-se efecte favorabile dupa trecerile de pe interferoni pe Copaxon si invers. In unele situatii s-a preferat varianta de administrare a aceluiasi produs dar mai des si cu doze crescute. S-au bucurat de un anumit succes si terapiile combinate prin asocierea cu Novantron sau alte imunosupresoare. Se află la debut terapia imunitară cu administrare orală care va debuta probabil în practica clinică din anul 2013. Studiile retrospective si practica medicala

Pag 28

au demonstrat urmatoarele aspecte :a) Timpul mediu (in ani) după care un pacient diagnosticat de SM ajunge la scorul EDSS cu valoarea 6 este de aproximativ 15 - 20 ani de la începerea bolii. b) Pierderea totala a capacitatii de mers caracteristica pacientilor cu SM evaluati la scorul EDSS de 8 este in medie de 20 la 25 ani, (Confavreux 2000, 2006). c) Decesul datorat sclerozei multiple la pacienţi cu scor EDSS cu valoarea maxima de zece, care poate aparea dupa o perioada de timp apropiata de 30 de ani.

No. Medicatie S.M./Parametri de analiză Betaferon Copaxone

1 Numar de pacienţi

42 pacienţi 8 pacienti

2 Numar de pacienti femei

27 paciente 4 paciente

3 Numar de pacienţi barbati

15 pacienţi 4 pacienţi

4 Vârsta medie

38,6 ani 38,3 ani

5 Vârsta medie femei

37,7 ani 36,7 ani

6 Vârsta medie bărbaţi

38,0 ani 40,0 ani

7 Durata de debut a S.M. (ani)

8,40 ani 7,66 ani

8 Scala EDSS valori iniţiale (medie)

4,10 3,15

9 Evoluţie clinică f. bună (nr. pacienţi)

26 pacienţi (52% din lotul de 50)

1 puseu la 5 ani

3 pacienţi (6,0% din lotul de 50)

1 puseu la 5 ani

10 Evoluţie clinică bună (nr. pacienţi)

9 pacienti (18% din lotul de 50)

1 puseu la 4 ani

3 pacienti (6,0% din lotul de 50)

1 puseu la 4 ani

11 Evoluţie clinică stationara (nr. pacienţi)

2 pacienţi (4% din lotul de 50))

1puseu la 2-3 ani


1puseu la 2-3 ani

12 Evoluţie clinică spre secundar progresivă (nr. pacienţi)


--

Tabel 2.9 Caracteristicile generale ale lotului de pacienţi (varsta, sex) si parametrii descriptivi

ai bolii: durata de la debut, numar mediu de recaderi, scala EDSS, modul de evoluţie

Pag 29

Am luat in considerare scorul EDSS, vârsta medie a pacientilor, vechimea afectiunii, TCMC si precum si ratele de crestere anuale a acestora. Rezultatele obtinute la pacientii SM cu scorul EDSS cuprins între 1 si 6 sunt prezentate in Tabelul 2.10.

Pacienti

SM

EDSS

1

EDSS

2

EDSS

3

EDSS

4

EDSS

5

EDSS

6

Vârsta medie

(ani) 27,10 35,30 41,25 40,60 43,35 46,6

Vechimea

afectiunii

(ani)

2,00 8,80 10,125 14,00 15,71 23,14

Durata

tratamentului

(ani)

2,00 8,80 10,125 10,20 10,00 11,30

Valoarea

TCMC

“Eminent

ei tenare”

(msec.)

Dr. 8,58±

2,47

9,07 ±

1,66

9,51 ±

1,33

11,18 ±

1,19

18,3 ±

3,63

31,8 ±

5,07

Stg. 9,02 ±

2,20

7,65 ±

1,60

8,33±

1,31

12,1 ±

3,53

16,3 ±

2,82

27,6 ±

5,62

Lot de

referinta 7,70 ± 0,680 (msec.)

Valoarea

TCMC

“Tibial

anterior”

(msec.)

Dr. 16,3 ±

2,41

16,8±

2,86

18,0 ±

1,05

32,0 ±

2,84

29,1 ±

3,14

63,8 ±

5,74

Stg. 15,0 ±

2,61

17,3 ±

2,78

19,7 ±

3,09

31,3 ±

3,46

30,2 ±

2,39

63,5 ±

5,61

Lot de

referinta 15,1 ± 0,675 (msec.)

Tabel 2.10 Valoarea TCMC la nivelul eminentei tenare si tibialului anterior la pacientii SM versus TCMC lot de referinta

Dupa măsurarea latentelor corticale si periferice cervicale si lombare se desprind

cateva tendinte legate de evolutia pacientilor cu SM care parcurg scala EDSS-Kurtzke de la 1 la 6. Măsuratorile latentelor periferice cervicale si lombare sugereaza faptul ca jonctiunea dintre neuronul motor central si periferic poate fi implicata in procesele de demielinizare dar nu induce cresteri substantiale ale timpilor. În plus trebuie luate în calcul si alte tipuri de patologie periferica care poate prelungi latentele după stimularile paravertebrale cervicale si lombare. Dupa: Age at disability milestones in multiple sclerosis” (Confavreux s.a. 2000- 2006)

Categoria de

vârsta a

pacientilor cu

SM

(ani)

Virsta medie de

debut a bolii pe

categorie de virsta

(ani)

Scorul

EDSS

4

Scorul

EDSS

6

Scorul

EDSS

7

Total

(ani)

≥50 53 57 64 70 17 40-49 43 48 57 65 22 30-39 34 43 52 59 25 20-29 25 36 51 58 33 ≤19 17 32 47 50 33

Tabelul 2.11 Evolutie naturala a SM dupa Confavreaux.

Pag 30

Se pot trage cateva concluzii: odata cu cresterea vârstei de debut se scurteaza timpul la care se ajunge la EDSS 4. Un pacient cu vârsta de sub 19 de ani va ajunge la scorul EDSS 4 după 15 ani. Pacientul cu vârsta de 53 ani ajunge la EDSS 6 după numai 7 ani. Trecerea de la EDSS 4 la 6 presupune scaderea autonomiei de mers de la peste 500 m nu la mai mult de 100 m cu sprijin unilateral si fara odihna. Raportandu-ne la cazuistica propriu zisă am urmarit sa obtinem niste informatii legate de importanta tratamentului precoce si efectul acesteia asupra scorurilor EDSS si a latentelor corticale si a TCMC prezentate in tabelul de mai jos. Analiza comparativa a lotului de pacienti analizat in aceasta lucrare, în functie de scorurile EDSS, durata de debut a bolii, virsta medie apacientilor cât si timpul de evolutie a bolii de la o scala la alta sunt prezentate în Tabelul 2.12.

Scorul

EDSS

Virsta medie de

includere în

studiu

(ani)

Vechimea

bolii

(val medii)

(ani)

Vârsta medie

de

debut SM

(ani)

Scorul

EDSS/durata

evolutie

(ani)

EDSS.1 27,00

2,00 25.20 -

EDSS.2 35,30

8,80 28,50 1-2/ 6,800 ani

EDSS.3 41,25

10,12 31,13 1-3/ 8,125 ani

EDSS.4 40,60

14,00 26,60 1-4/12,00 ani

EDSS.5 43,35

15,71 28,00 1-5/ 14,50 ani

EDSS.6 46,28

23,11 23.17 1-6/ 21,11 ani

Tabel 2.12 Analiza loturilor de pacienti SM_EDSS dela 1 la 6 în functie de vârsta medie, vechimea medie a bolii si vârsta medie de debut a maladiei

Raportandu-ne la intervalele de timp in cazul celor 1844 (Confavreux and Vukusici Sandra 2000, 2006) de pacienti ce au ajuns la scorurile EDSS 4 si 6 s-a obtinut un interval de 19,4 ani. Calculul a presupus adunarea intervalului decadelor de vârsta pâna la atingerea scorului EDSS6. Conform acestui calcul, un pacient care nu a primit tratament imunomodulator va ajunge la scorul EDSS 6 dupa 19,4 ani. Dacă ne raportam la cei 50 de pacienti (vârsta medie a întregului lot 38,7 ani) inclusi în lotul prezentului studiu, constatam faptul ca traiectoiria EDSS 1-6 a fost parcursa într-o perioada medie de 12,5 de ani si anume, pentru pacienti scor EDSS 1 în medie 2 ani, 8,8 ani penrtu pacienti EDSS 2, 10 ani, 12 ani pentru pacientii EDSS 3, pentru scorurile superioare EDSS 4, 5 si 6 vechimea medie a maladiei este de 14 ani, 15,71 ani respectiv 23,11 ani. În acest interval de ani parametrii electrofiziologici s-au modificat prin cresterea latentelor si a TCMC. La pacientii cu EDSS 1, SM a debutat la o vârsta medie de 27,00 de ani cu o initiere imediata a tratamentului imunomodulator, pacientul fiind investigat electrofiziologic după o evolutie medie a bolii de 2.00 ani. Pacientii cu SM si EDSS 2 au avut o vârsta medie la includere de 35,30 ani. Tratamentul a fost inceput în urma cu 8,80 ani când pacientii aveau o vârsta medie de 28,50 ani. Scorul EDSS 3 s-a întâlnit la pacientii cu vârsta medie de 41,25 ani la care boala a debutat când aveau 31,13 ani (vârsta medie). Dupa diagnosticarea bolii pacientii au primit imediat tratament imunomodulator. Probleme cu întârzierea introducerii tratamentului imunomodulator au aparut la pacientii cu scorul EDSS de 4, 5 si 6.

Pacientii cu EDSS 4 au avut o vârsta medie la includere de 40,60 ani. Boala a debutat în urma cu aproximativ 14 ani ceea ce presupune ca la primele semne clinice caracteristice de SM pacientii aveau 26,60 ani (vârsta medie). Cei 5 pacienti inclusi in scorul EDSS 4 au primit

Pag 31

tratament imunomodulator dupa un interval de 2 ani de la debut. Vârsta medie a pacientilor cu EDSS 5 a fost de 43,35 ani cu debut produs la 28,00 ani. Pacientii au avut o perioada initiala de 3 ani fara tratament. Întarzierea introducerii tratamentului terapiei imunomodulatoare intalnita la pacientii cu EDSS 6, desi boala a debutat la aproximativ 23,17 ani, pacientii au avut o evolutie nefavorabila deoarece nu au beneficiat de terapie imunomodulatoare care nu era disponibila la timpul respectiv. Temporizarea terapiei imunomodulatoare clasice a favorizat evolutia nefavorabilă. Intervalul fara terapie modificatoare a evolutiei bolii a fost de 3-4 ani pentru fiecare caz. Pe baza acestor calcule am încercat sa masuram intervalele de timp necesare trecerii de la valoarea scorului EDSS 1 la celelalte scoruri superioare. Vârsta la care survine SM are o importantă deosebită in evolutia ulterioara. Conform analizei realizate de prof. Confavreaux pe decade de virsta a celor 1844 de pacienti cu SM , vârstele estimate prin tehnica Kaplan_Meier, influenteaza evolutia ulterioară. Dacă un pacient este diagnosticat cu SM in adolescenta el va ajunge la scorul EDSS 4 la vârsta de 32 ani. Scorul 6 al scorului EDSS va fi la 47 ani, urmând ca la vârsta de 50 ani sa se încadreze în valoarea 7 a scorului EDSS. Pentru decada 20-29 debutul bolii se poate produce la 25 ani, valoarea 4 a scorului EDSS se contureaza la 36 ani, la 51 de ani, va atinge valoarea 6, iar la 58 ani, va ajunge la valoarea scorului EDSS de 7. Debutul simptomatologiei în decada 30-39 pare a fi mai invalidant. Daca primul semn de boala apare la 34 de ani, valoarea 4 a EDSS este atinsă la vârsta de 43 de ani. Boala va evolua catre scorul EDSS 6 pana la varsta de 52 de ani si va atinge scorul de EDSS 7 la 59 de ani. Debutul bolii în decada 40-49 presupune a parcurgere mai rapida a scorurilor EDSS. La 43 de ani se produce debutul, iar la 48 de ani se ajunge la EDSS 4. La 58 de ani poate ajunge la EDSS 6, evoluand spre scorul EDSS 7 la o varsta de 65 de ani. Debutul în SM cu vârsta mai mare de 50 ani face posibil atingerea unui scor EDSS 4 la intervalul 53-57 de ani. Valoarea 6 a EDSS este atinsa la 64 de ani. Deteriorarea parametrilor electrofiziologici se suprapun peste agravarea tabloului clinic. Valoarea TCMC masurata la nivelul eminentei tenare creste pe dreapta de la 8,68 ± 0,585 la 29,48 ± 0,770. TCMC măsurat la nivelul muschiului tibial anterior a crescut pe dreapta de la 16,38 ± 0,899 la 63,90,79. Aceste cresteri au avut loc timp de 22 de ani. Fată de evolutia naturala a SM care duce la atingerea scorului EDSS 6 dupa 19 ani se obtine un interval suplimentar prin terapie imunomodulatoare., în cazul sublotului de pacienti analizati, o valoare medie de 4-5 ani. Intervalul ar fi fost si mai mare dacă terapia cu medicatii imunomodulatoare ar fi fost începuta înca din faza de sindrom clinic izolat, SCI.

2.4.2 INFLUENTA TERAPIEI KINETICE ASUPRA LATENTELOR, A TCMC SI TERMOGENEZEI REGIUNII GAMBIERE POSTERIOARE

2.4.2.1 Material si metoda

Am apreciat faptul ca mai multe unitati motorii ale unui grup muscular nu vor efectua contractiile din lipsa comenzii nervoase ceea ce va avea consecinte asupra fortei miscarii si probabil si asupra producerii de caldură locală. Perturbarea transmisiei impulsului nervos poate fi cuantificată prin identificarea latentelor si masurarea timpilor de conducere motorie centrală TCMC. Latentele cervicale si lombare pot oferi date suplimentare despre functionarea radacinilor si implicit a neuronului motor periferic. Au fost măsurate latentele corticale, cervicale si lombare la 12 pacienti cu SM ai EDSS intre 1 si 6 (al treilea lot analizat). S-au calculat timpii de conducere motorie centrală separat pentru membrul superior si inferior. Am asociat explorarea functiilor de conducere a neuronilor motori centrali si periferici cu termografia cutanata, [135].

2.4.2.2 Rezultate În cazul celor 12 pacienti studiati am plecat de la ipoteza conform căreia

imposibilitatea contractiilor tuturor fibrelor musculare implicate în manevra de pedalare va produce un anume deficit termic care va putea sa fie sesizat imediat după încheierea exercitiilor fizice.

Pag 32

Nr.

Pacient

Sex

Scala

EDSS

SF*

SFP**

Latenta

corticala

(msec.)

Latenta

cervicala

(msec.)

TCMC

Membr.sup.

(msec.)

Dr. Stg. Dr. Stg. Dr. Stg.

1 PD F 1.5 1 25.0 27,0 12.0 10.0 15.0 15.0

2 BA F 2 2 21.9 21.9 14.8 14.8 7.10 7.10

3 DC B 4 4 30.9 30,0 13.2 9.90 21.0 16.8

4 SG F 3 3 29.5 23.4 13.4 13.4 16.1 10.0

5 GI B 2 1 20.1 18.6 12.0 12.0 8.10 6.50

6 GE F 2 2 21.5 21.5 11,0 11.0 10.5 10.5

7 BM B 3 3 23.7 24.0 11.0 9.60 14.1 13.0

8 SE F 4 4 26.0 22.0 9.60 9.60 16.4 12.4

9 UP B 5 4 32.0 27.0 8.20 12.6 19.4 18.8

10 NA B 2.5 2 19.5 21.5 12.0 8.40 11.9 9.50

11 GP F 4 4 31.0 27.0 12.0 10.2 20.8 15.0

12 VM F 3 3 31.0 21.0 9.00 9.00 22.0 11.0

*SF-Scor functional **Scor functional piramidal Tabel 2.21 Valorile latenţelor corticale, cervicale si a TCMC la pacientii cu SM înainte de

efort (valori experimentale)

Nr.

Pacient

Sex

Scala

EDSS

SF*

SFP**

Latenta

corticala

(msec.)

Latenta

lombara

(msec.)

TCMC

Membr.inf.

(msec.)


1 PD F 1.5 1 30.0 30.0 12.5 12.5 17.5 17.5

2 BA F 2 2 30.0 30.0 14.0 14.0 16.0 16.0

3 DC B 4 4 43.0 73.0 15.0 15.0 28.0 58.0

4 SG F 3 3 38.0 38.0 13.0 13.0 25.0 25.0

5 GI B 2 1 27.0 27.0 9.90 9.90 17.1 17.1

6 GE F 2 2 30.0 30.0 13.0 13.0 17.0 17.0

7 BM B 3 3 35.0 35.0 11.0 11.0 24.0 24.0

8 SE F 4 4 36.0 36.0 13.0 13.0 23.0 23.0

9 UP B 5 4 53.0 53.0 12.0 12.0 41.0 41.0

10 NA B 2.5 2 27.0 27.0 11.4 11.4 15.6 15.6

11 GP F 4 4 35.0 35.0 12.0 12.0 27.0 27.0

12 VM F 3 3 36.0 36.0 9.00 9.00 27.0 27.0

*SF-Scor functional **Scor functional piramidal Tabel 2.21-a Valorile latenţelor corticale, lombare si a TCMC la pacientii cu SM înainte de

efort (valori experimentale)

După practicarea efortului fizic, (exercitiilor la cicloergometru prin pedalare timp de 5 minute) s-a practicat examinarea termografica pe loc.Valorile latntelor ca si a timpilor de conducere motorie centrală, TCMC sunt prezentate în tabele urmatoare, Tabelul 2.22 si Tabelul 2.22-a.

Pag 33

Nr.

Pacient

Sex

Scala

EDSS

SF*

SFP**

Latenta

corticala

(msec.)

Latenta

cervicala

(msec.)

TCMC

Membr.sup.

(msec.)


1 PD F 1.5 1 21.3 23.5 Abs 11.5 9.80 Abs

2 BA F 2 2 21.9 21.0 13.8 13.8 8.10 7.20

3 DC B 4 4 30.0 26.0 12.8 10.2 19.8 13.2

4 SG F 3 3 29.5 23.4 13.0 13.0 16.5 10.4

5 GI B 2 1 18.0 20.1 11.4 9.00 6.60 10.9

6 GE F 2 2 20.0 20.0 11.8 10.2 9.20 8.80

7 BM B 3 3 23.0 23.0 11.0 9.60 13.4 12.0

8 SE F 4 4 24.0 21.0 9.60 9.60 14.4 11.4

9 UP B 5 4 30.0 27.0 9.60 12.3 17.7 17.4

10 NA B 2.5 2 21.0 19.5 11.4 9.30 11.7 8.10

11 GP F 4 4 31.0 27.0 10.6 9.40 21.6 16.4

12 VM F 3 3 31.0 21.0 9.00 9.00 22.0 11.0

*SF-Scor functional **Scor functional piramidal Tabel 2.22 Valorile latenţelor corticale, cervicale si a TCMC la pacienţii cu SM dupa efort

(valori experimentale)

Nr.

Pacient

Sex

Scala

EDSS

SF*

SFP**

Latenta

corticala

(msec.)

Latenta

lombara

(msec.)

TCMC

Membr.sup.

(msec.)


1 PD F 1.5 1 29.0 29.0 12.3 12.3 16.7 16.7

2 BA F 2 2 30.0 30.0 15.0 15.0 14.0 14.0

3 DC B 4 4 43.0 73.0 15.0 15.0 28.0 58.0

4 SG F 3 3 38.0 38.0 13.0 13.0 25.0 25.0

5 GI B 2 1 26.0 26.0 9.90 9.90 16.1 16.1

6 GE F 2 2 25.0 25.0 11.0 11.0 14.0 14.0

7 BM B 3 3 33.0 33.0 11.0 11.0 22.0 22.0

8 SE F 4 4 36.0 35.0 13.0 13.0 23.0 22.0

9 UP B 5 4 53.0 53.0 12.0 12.0 41.0 41.0

10 NA B 2.5 2 27.0 27.0 11.4 11.4 15.6 15.6

11 GP F 4 4 35.0 35.0 12.0 12.0 27.0 27.0

12 VM F 3 3 36.0 36.0 9.00 9.00 27.0 27.0

*SF-Scor functional **Scor functional piramidal Tabel 2.22-a Valorile latenţelor corticale, lombare si a TCMC la pacienţii cu SM după efort

(valori experimentale)

Voluntar sanatos pre-efort Voluntar sanatos post-efort Termogeneza regiunii gambiere posterioare (rezultate experimentale)

Pag 34

Pacient pre-efort Pacient post-efort

Figura 2.21 Termogeneza regiunii gambiere posterioare (rezultate experimentale)

2.4.2.3 Discutii si concluzii

Organismul uman poate fi considerat un veritabil complex biomecanic format din aparatul locomotor, sistemul neuroendocrin si structuri si sisteme implicate in import, export sau transport a unor componente necesare metabolismului general. Exista doua legi care guverneaza activitatea motorie comandata si nuantata de sistemul nervos central. Prima lege caracterizeaza efortul util. Conform acesteia se urmareste obţinerea unui randament maximal cu efort minim care presupune eliminarea miscarilor inutile, folosirea doar a unor segmente ale corpului si a forţei corespunzatoare scopului. Legea efortului voluntar maxim presupune un exces de forta raportat la scopul miscarii si se aplica mai ales in cazul unor exercitii statice care vizeaza anumite grupe musculare (Ifrim, 1986). Pentru pacientul cu scleroza multipla pare mai potrivit de recomandat exercitii care sa se supuna legii efortului util. In plus trebuie evitata aparitia oboselii. In cazul in care aceasta apare se recomanda fractionarea exercitiilor si adaptarea intensitatii acestora la gradul de deficit si bioritmul pacientului. Bioritmul poate fi perturbat chiar de administrarea medicatiei specifice (interferon si glatiramer acetat).

Este bine sa se recomande exercitii care vizeaza folosirea unor lanturi kinetice musculare. Se apreciaza ca biomecanica musculara presupune o activitate de tip invingere prin care se apropie segmentele osoase pe care se insera urmata de asa numita cedare treptata a scurtarii prin care muschiul se alungeste dar nu se relaxeaza (Ifrim 1986). Un astfel de exemplu este intalnit in actiunile muschilor paravertebrali care realizeaza pe de o parte extensia coloanei vertebrale dar si flexia controlata a trunchiului pe bazin.

La pacientii cu SM s-a constatat o temperatura bazala mai mica la membrele inferioare in comparatie cu lotul martor, iar dupa efort fizic exista tendinţa la scadere a acesteia.

TCMC la pacienţii cu SM sunt prelungiti existand o concordanta cu scorurile functionale motorii fiind ameliorate de kinetoterapie, mai ales la un grad de invalidare mic. La pacientii cu SM valorile termografiei de repaos ale muschilor lojei posterioare gambiere sunt mai mici decat cele normale. Kinetoterapia face ca pierderile de caldura gambiere sa fie mai mari prin posibila implicare a tonusului simpatic. În general pacientii cu SM desfasoara o activitate motorie zilnica limitata in comparatie cu populatia sanatoasa de aceeasi varsta. Inactivitatea favorizeaza cresterea incidentei osteoporozei, aparitiei depresiei, a oboselii si constituirea premizelor pentru aparitia bolilor cardio-vasculare. Evitarea sau imposibilitatea practicarii exercitiilor fizice se acompaniaza de reducerea consumului de oxigen, cresterea frecventei contractiilor cardiace si a valorilor presiunii arteriale diastolice. Forta de contractie musculara scade, fiind dependenta de diminuarea numarului de fibre, de schimbarea raportului dintre acestea si scaderea activitatii sistemului nervos.

Modificarile sunt mai evidente la membrele inferioare unde induc printre altele scaderea vitezei maxime de mers. Aceste schimbari sunt produse pe de o parte prin

Pag 35

inactivitate iar pe cealalta parte de leziunile reversibile ale tesuturilor implicate in procesele patologice. Exista astfel cel putin doua cauze care pot fi contracarate in mod diferit. Disfuncţiile provocate de inactivitate au mari sanse sa fie ameliorate prin exercitii fizice in timp ce deficitele cauzate de boala propriu-zisa sunt stopate in evoluţie sau ameliorate prin tratament specific si simptomatic. Exista unele constatari conform carora readucerea parametrilor cardio-respiratori la valori normale in timpul exercitiilor la pacienţii cu SM determina o conservare mai buna si mai prelungita a functiilor creierului. Exercitiile fizice practicate la o anumita intensitate induc un efect antiinflamator suplimentar.

Cresterea rezistentei la efort are efecte benefice asupra sistemelor cardiac si respirator, muscular si nervos. Cresterea fortei de contractie contribuie la refacerea masei musculare si la ameliorarea functiilor sistemului nervos.

Tractul cortico-spinal este implicat înca de la debut in tabloul clinic al pacientilor cu SM în procent de 32-41% din pacienti.

2.5 EVOLUTIA PARAMETRILOR PEM IN FUNCTIE DE VALOAREA

SCORULUI EDSS. IMPORTANTA FACTORULUI DE MULTIPLICARE

2.5.1 Factor de multiplicare FM

În urma analizei comparative a rezultatelor statistice, s-a evidentiat ca extrem de utilă definirea unui parametru care sa sintetizeze evoluţia proceselor patologice din stadiile incipiente ale bolii până în formele avansate. Acest parametru, numit Factor de multiplicare (FM) a fost definit ca raportul între timpii medii corespunzători fiecare scor EDSS de la 1 la 6 si media timpilor corespunzători măsuraţi la lotul de referintă, [134].

� [ FM-TCMC] : Raportul între valorile TCMC medii corespunzatori fiecarui scor EDSS de la 1 la 6 si media timpilor TCMC obtinute de la lotul de referinţă.

� [ FM-LC] : Raportul între valorile LC medii corespunzători fiecarui scor de evaluare EDSS 1 - 6 si media timpilor corepunzatori LC lotului de referinţă.

� [ FM-Lc] : Raportul între valorile Lc medii corespunzători fiecarui scor de evaluare EDSS 1 - 6 si media timpilor Lc ai lotului de referinţă.

� [ FM-Ll ] : Raportul între valorile Ll medii corespunzători fiecarui scor de evaluare EDSS 1 - 6 si media timpilor corespunzători ai lotului de referinţă. Fiecare din acesti factori de multiplicare poate oferi informatii utile în aprecierea

evolutiei sclerozei multiple. Considerăm ca acest parametru [FM–TCMC] reprezinta cel mai fidel marker al disfuncţiei piramidale, evoluând în concordantă cu escaladarea scorului EDSS. Analiza fiecarui FM aduce argumente cu privire la starea clinica a pacientului din punct de vedere a implicării caii piramidale si a componentei periferice motorii in diferite procese patologice. Chiar dacă disfunctiile periferice sunt doar consemnate si nu cuantificate prin scorurile motorii, acestea pot accentua deficitele existente. Principalele elemente de variabilitate se întâlnesc la [FM-LC] si la [FM-TCMC].

2.5.2 Evolutia latentelor masurate la nivelul muschiului “Biceps brachii” . Factori de multiplicare FM_BB

Evoluţia latentelor corticale (LC) si a latentelor cervicale (Lc) măsurate la nivelul muschiului biceps brahial, pentru întregul lot de pacienti cu SM (valori medii) este prezentata in graficul din figura următoare, (Figura 2.22).

Pag 36

Parametri PEM "Biceps brahii"

0

5

10

15

20

25

30

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49

Numarul de pacienti

Tim

p (

mse

c.)

Latenta coricala LC (msec.) Latenta cervicala Lc (msec.)

Figura 2.22 Evoluţia [LC] si [Lc] la cei 50 de pacienţi inclusi in lotul de studiu

6,51 6,57,275

9,18

11,3

17,4

6,16 6,16 6,16 6,16 6,16 6,16

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

1 2 3 4 5 6

Scala EDSS

Tim

p (

mse

c.)

BB-TCMC-Pacienti SM

(msec.)

BB-TCMC-Lot referinta

(msec.)

Figura 2.23 Evolutia TCMC (valori medii) la pacienţii cu SM si EDSS de la 1 la 6 înregistrate la nivelul muschiului biceps brahial, BB

� [ FM-TCMC] – Valorile acestui parametru se situiaza între 1,055 si 2,83. � FM-LC] - Valorile acestui parametru se incadreaza intre 1,03 si 1,98; Figura 2.23. � [ FM-Lc ] - Valorile acestui parametru sunt in majoritate subunitare (0,95 la 1,08);

Figura 2.24.

Reprezentarea grafică concomitentă a [FM-TCMC], [FM-LC], [FM-Lc] este extrem de sugestivă privind multiplicarea maxima pentru TCMC la EDSS 6.

Pag 37

1,055

1,03

0,996

1,07

1,07

1,08

1,18

1,074

0,95

1,49

1,233

0,93

1,83

1,426

0,98

2,83

1,98

0,986

1

1

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

FM

EDSS 1 EDSS 2 EDSS 3 EDSS 4 EDSS 5 EDSS 6 Lot

referinta

Factori de multiplicare "Biceps brachii"

FM-TCMC FM-LC FM-Lc

Figura 2.24 Factor de multiplicare [FM-TCMC] si [FM-LC] în funcţie de scorului EDSS

1,055

0,996

1,07

1,08

1,18

0,95

1,49

0,93

1,83

0,98

2,83

0,986

1

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

FM


referinta

Factori de multiplicare "Biceps brachii"

FM-TCMC FM-Lc

Figura 2.25 Factor de multiplicare [FM-TCMC[ si [FM-Lc] în funcţie de scorul EDSS

Cresterea valorilor FM, TCMC si LC în cazul raspunsului motor cules la nivelul

muschiului biceps brahial demonstreaza încetinirea transmiterii impulsului la nivelul tractului cortico-spinal cortical, evidentiind existenta leziunilor demielenizante specifice SM, la nivelul nevraxului. Observatia a fost confirmata si în cazul raspunsului motor obtinut la nivelul muschilor eminentei tenare. Utilizând aceeasi manevra de examinare dar cu recepţia electromiografica la nivelul eminentei tenare am obtinut valorile corespunzatoare latentelor corticale [LC] si a celor cervicale [Lc] diferite faţa de cele înregistrate la nivelul muschiului biceps brahial.

2.5.3 Evolutia latentelor masurate la nivelul muschiului “Eminentei

tenare”. Factori de multiplicare FM_TE

Pag 38

Parametri PEM "Thenar eminence"

0

10

20

30

40

50

60

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49

Numarul de pacienti

Tim

p (

mse

c.)

Latenta corticala LC (msec.) Latenta cervicala Lc (msec.)

Figura 2.26 Evoluţia [LC] si [Lc] la cei 50 de pacienţi inclusi în lotul de studiu

În cadrul analizei parametrilor PEM la nivelul eminentei tenare, se observă o tendinţă

evolutiva asemănătoare a valorilor latentelor corticale si cervicale cu a ceea care a fost surprinsă prin înregistrarea la nivelul muschiului biceps brahial. Înregistrarea latenţelor la nivelul eminentei tenare se caracterizează prin prelungirea timpilor în comparatie cu ceea ce s-a întâmplat in cazul examinarii prin stimularea transcraniană si recepţia raspunsului motor la nivelul muschiului biceps brahial.

Valorile corespunzatoare timpilor de latentă cervicală sunt în jurul valorilor de 11 msec, iar latentele corticale pleaca de la 20 msec la pacienţi SM EDSS 1 ajungând la 50 msec pentru pacienti SM cu EDSS 6, Figura 2.26. Cresterea latentelor corticale se datorează pe de o parte procesului de demielinizare si degenerare la care se adaugă un surplus de parcurs pe versantul motor periferic.

Acest traseu suplimentar fată de înregistrarea la nivelul bicepsului brahial conduce la cresterea timpilor în milisecunde corespunzători latentelor corticale chiar fără interpunerea unui proces patologic.

Reprezentarea grafică a evolutiei TCMC măsurati la nivelul eminenţei tenare demonstrează diferenţele dintre valorile acestui parametru la pacientii cu SM raportati la indivizii sanatosi. Graficele din Figura 2.27, reprezintă valorile corespunzatoare acestor evolutii comparativ cu cele ale grupului de referinţa.

Pentru scorul EDSS de 1, 2 si 3 valorile medii ale TCMC masurate la nivelul emienţei tenare sunt de 8,83msec; 8,36 msec respectiv de 8,925 msec. Pentru sublotul EDSS 4 TCMC au fost de 12,14 msec iar pentru scorurile EDSS de 5 si 6 valorile medii sunt de 17,328 msec, respectiv de 29,7 msec.

Comparatia între aceste valori si cele înregistrate la lotul de referinţă (caracterizat de o medie a TCMC de 7.7 msec) demonstrează o clara diferentiere a subgrupurilor de pacienţi cu scoruri EDSS mai mari. TCMC medii masurati la subiectii inclusi in lotul martor au fost de 7.7 msec. Pentru pacientii cu EDSS 5 TCMC se multiplica cu mai mult de 2 in comparatie cu lotul de referinta. La pacientiii cu EDSS 6, TCMC se multiplica de 3.85 ori, (Figura 2.27 si Tabel 2.31).

Pag 39

8,83 8,36 8,925

12,14

17,328

29,7

7,77,77,77,77,77,7

0

5

10

15

20

25

30

35

1 2 3 4 5 6 7

Scala EDSS

Tim

p (

mse

c.)

TE-TCMC Pacienti SM

(msec.)

TE-TCMC Lot referinta

(msec.)

Figura 2.27 Evolutia valorilor medii ale TCMC la pacienţii cu SM si EDSS de la 1 la 6 comparativ cu lotul de referinţa la nivelul eminentei tenare TE

Comparaţia dintre TCMC la pacientii cu SM si indivizii sănătosi scoate in evidenţă

impactul demielinizării si degenerării axonilor piramidali.

Parametri

PEM

“Eminentei tenare”TE

Scala

EDSS

1

Scala

EDSS

2

Scala

EDSS

3

Scala

EDSS

4

Scala

EDSS

5

Scala

EDSS

6

Lot

Ref.

LC *

(msec.)

21,8±2,19

(dr.)

21,4±1,45 (stg.)

21,6±1,40

(dr.)

22,0±1,52 (stg.)

22,11±0,997

(dr.)

22,01±0,892 (stg.)

25,2±1,78

(dr.)

24,7±1,64 (stg.)

30,70±2,47

(dr.)

30,1±2,53 (stg.)

42,80±5,47

(dr.)

42,90±4,22 (stg.)

20,7±

0,755

Lc**

(msec.)

13,22±2,58

(dr.)

12,38±1,82

13,53±1,53

(dr.)

14,35±1,56

12,6±1,16

(dr.)

13,68±1,10

13,4±1,48

(dr.)

12,60±2,52

12,40±2,1

(dr.)

13,2±2,67

11,0±2,3

(dr.)

15,3±1,19

13,05

±0,98

TCMC***

(msec)

8,58±2,47

(dr.)

9,02±2,20

(stg.)

9,07±1,66

(dr.)

7,65±1,60

(stg.)

9,51±1,33

(dr.)

8,33±1,31

(stg.)

11,8±1,19

(dr.)

12,10±3,53

(stg.)

18,3±3,63

(dr.)

16,3±2,82

(stg.)

31,8±5,07

(dr.)

27,6±5,65

(stg.)

7,7±

0,68

*LC- Latente corticale ** Lc- Latente cervicale *** TCMC-Timpi de conducere motorie centrala

Tabelul 2.30 Parametri PEM -valori medii caracteristice fiecarei diviziuni EDSS de la 1 la 6 înregistrate la nivelul muschiulor eminentei tenare, dreapta/stânga

Se observă faptul că valorile medii ale latenţelor sunt relativ apropiate ceea ce sugerează leziuni si invalidări aproape simetrice cu exceptia pacientilor cu SM si EDSS 5 si 6 la care se constata afectari permanente unilaterale. Valorile timpilor TCMC sunt prelungiti si prin includerea a doua mielomere C6 si C7 pe parcursul influxului nervos. Prezenta unor placi cervicale explică prelungirea acestui parametru.

Calculul factorilor de multiplicare ofera informatii suplimentare despre ceea ce se întamplă sub aspect electrofiziologic pe traseul fasciculului piramidal, Tabel 2.31.

Pag 40

Factori de multiplicare FM

“Eminentei tenare”

Scala

EDSS

1

Scala

EDSS

2

Scala

EDSS

3

Scala

EDSS

4

Scala

EDSS

5

Scala

EDSS

6

Lot

ref.

FM-TCMC* Factor de multiplicare TCMC

«CMCT Multiplication Factor» 1,11 1,08 1,156 1,55 2,24 3,85 1

FM-LC** Factor de multiplicare cortical

«Cortical Multiplication factor »

1,043 1,05 1,065 1,2 1,46 2,06 1

FM-Lc Factor de multiplicare cervicala

«Spinal Multiplication Factor »

0,98 1,06 1,004 0,99 0,98 1,00 1

*TCMC -Timp de conducere motorie centrala

Tabel 2.31 Factori de multiplicare FM_TE calculati în urma masuratorilor recepţionate la nivelul muschilor eminentei tenare (TE)

Se respectă aceeasi evolutie a factorilor de multiplicare. Cea mai mare valoare o are factorul de multiplicare [FM-TCMC] înregistrat la nivelul muschilor eminentei tenare corepunzătoar scalei EDSS 6 atingând valori de 3,85 msec, (Tabel 2.24). La aceeasi valoare EDSS 6, latentele corticale [LC] si cervicale [Lc] au factori de multiplicare FM de 2,06 respectiv 1,01.Variatia factorilor de multiplicare evidenţiază evolutii crescatoare pentru scorurile EDSS 1- 6 considerate pentru varianta inregistrarii raspunsului la nivelul eminentei tenare, după cum urmează:

� [FM-TCMC]: Valorile acestui parametru variază între valorile 1,08 si 3,85; Figura 2.28.

� [FM-LC]: Valorile acestui parametru variază între 1,043 si 2,066; Figura 2.28. � [FM-Lc]: Valorile acestui parametru se situează în jurul valorilor corespunzătoare

lotului de referintă (0,98 la 1,004); Figura 2.29. Reprezentarea grafică concomitentă a variatiei factorilor de multiplicare scoate în

evidenta importanta FM-TCMC pentru identificarea demielinizarii si degenerarii fasciculului piramidal pentru fiecare sublot de pacienţi SM EDSS 1 la 6, (Figura 2.28 si Figura 2.29).

1,11

1,043

1,081,05

1,161,065

1,55

1,2

2,24

1,46

3,85

2,066

1 1

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

FM


referinta

Factori de multiplicare "Thenar eminence"

FM-TCMC FM-LC FM-Lc

Figura 2.28 Valorile parametrului factor de multiplicare [FM-TCMC], [FM-LC] la nivel de eminenţă tenară în functie de cresterea scorului EDSS

Pag 41

1,11

0,98

1,08

1,06

1,16

1,004

1,55

0,99

2,24

0,98

3,85

1

1

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

FM


referinta

Factori de multiplicare "Thenar eminence"

FM-TCMC FM-Lc

Figura 2.29 Parametrii factor de multiplicare [FM-TCMC] si [ FM-Lc ] la nivel de eminenţă tenară, în funcţie de cresterea scorului EDSS

2.5.4 Evolutia latentelor masurate la nivelul muschiului “Tibialis anterior”. Factori de multiplicare FM_TA

Aceleasi fenomene se întamplă si în cazul analizarii latentelor corticale si lombare ale neuronilor motori destinaţi inervatiei membrelor inferioare care au ca teritoriu de culegere muschiul tibial anterior, la pacientii SM cu scorul EDSS 6 latenţele corticale depăsesc 80 msec, (Figura 2.25). Latentele lombare se situează între 10-12 msec fară a avea tendinţa la crestere în relaţie cu EDSS. Analiza comparativă a parametrilor (valori medii) referitori la potentialele evocate motor în funcţie de de stadiul bolii sau de stadiul progresiei afecţiunii la nivel de Tibial anterior sunt prezentate in graficele urmatoare, (Figura 2.30):

Parametri PEM "Tibialis anterior"

0

20

40

60

80

100

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49

Numarul de pacienti

Tim

p (

mse

c.)

Latenta corticala LC (msec.) Latenta lombara Ll (msec.)

Figura 2.30 Evolutia latenţelor [LC] si [Ll] la cei 50 de pacienţi inclusi în lotul de studiu

Pag 42

Latenţele corticale cresc în directa relaţie cu scorul EDSS atingând valori maxime de 80-81 msec. Evident cele mai mari latente se întalnesc la pacienţii cu EDSS 5 si 6. Se mai constată situarea latenţelor lombare între 12,3 msec si 14,27 msec, valori aflate în apropierea celor înregistrate la lotul de control 12,4 msec.Calcularea si reprezentarea grafică a TCMC este mult mai sugestivă ilustrând multitudinea proceselor de demielinizare si atrofie suferite de componentele fasciculului piramidal destinat comenzilor motorii ale membrelor inferioare.

15,63 17,07 18,94

31,68

37,6

64,56

15,1315,1315,1315,1315,1315,13

0

10

20

30

40

50

60

70

1 2 3 4 5 6

Scala EDSS

Tim

p (

mse

c.)

TA-TCMC Pacienti SM

(msec.)

TA-TCMC Lot referinta

(msec.)

Figura 2.31 Evoluţia TCMC valori medii la pacienţii cu SM si EDSS de la 1 la 6 înregistrate la nivelul muschiului tibial anterior, comparativ cu lotul de referinţă

Valorile medii ale latenţelor corticale [LC], latentelor lombare [Ll] si a timpilor de conducere motorie central ă TCMC msurate atat pe stânga cât si pe dreapta sunt grupate în Tabelul 2.32.

Parametri

PEM-TA

Scala

EDSS.1

Scala

EDSS.2

Scala

EDSS.3

Scala

EDSS.4

Scala

EDSS.5

Scala

EDSS.6

Lot ref.

LC*

(msec.)

29,3 ±2,83

(dr.)

29,2 ±2,92 (stg.)

30,7±2,6

(dr.)

30,9±3,06 (stg.)

31,9±2,18

(dr.)

31,6±2,10 (stg.)

43,6±3,52

(dr.)

43,1±3,89 (stg.)

43,1±3,09

(dr.)

43±4,6 (stg.)

79,8±6,11

(dr.)

78,3±6,48 (stg.)

27,5±

0,670

Ll**

(msec.)

13,0±2,62

(dr.)

14,2±2,76

(stg.)

13,9±2,72

(dr.)

13,6±2,8

(stg.)

13,9±1,28

(dr.)

11,9±1,62

(stg.)

11,6±3,18

(dr.)

11,8±3,6

(stg.)

14,0±3,11

(dr.)

12,8±2,3

(stg.)

14,13±1,0

(dr.)

14,13±0,7

(stg.)

12,40± 0,67

TCMC***

(msec)

16,3,±2,41 (dr.)

15,0±2,61

(stg.)

16,8±2,86 (dr.)

17,3±2,78

(stg.)

18,0±1,05 (dr.)

19,7±3,03

(stg.)

32,0±2,84 (dr.)

31,3±3,46

(stg.)

29,1±3,14 (dr.)

30,2±2,39

(stg.)

63,8±6,74 (dr.)

65,3±5,61

(stg.)

15,13±

0,675

*LC- Latente corticale ** Ll- Latente lombare *** TCMC-Timpi de conducere motorie centrala

Tabel 2.32 Parametri PEM -valori medii caracteristice fiecarei diviziuni EDSS 1 la 6, la nivelul muschiului “Tibialis anterior”, dreapta/stânga

Pag 43

Cele mai mari valori medii masurate se intalnesc la pacientii cu EDSS 6. Latentele corticale cresc de la 29.25 msec (EDSS 1) la 79.8 msec (EDSS 6). Urmează să fie analizate valorile intrinsece ale TCMC care semnalează adevărata implicare a afectării piramidale la pacienţii studiaţi. La fel de importanta rămâne analiza factorilor de multiplicare FM ce vor fi calculaţi pe baza rapoartelor valorilor acelorasi parametri tip latenţe corticale, lombare si a timpilor de conducere motorie centrală măsurati la pacientii SM_EDSS 1 la 6 comparativ cu grupul martor sau lotul de referinţă. Valorile acestor factori de multiplicare se regăsesc in Tabelul 2.33.

Factori de multiplicare “Tibialis anterior”

Scala

EDSS

1

Scala

EDSS

2

Scala

EDSS

3

Scala

EDSS

4

Scala

EDSS

5

Scala

EDSS

6

Lot

ref.

FM-TCMC* Factor de multiplicare TCMC

«Multiplication Factor »

1,036

1,127

1,24

2,08

1,96

4,27

1

FM-LC* Factor de multiplicare cortical

«Cortical Multiplication factor »

1,063

1,13

1,15

1,56

1,56

2,87

1

FM-Ll* Factor de multiplicare lombar

«Lumbar Multiplication Factor »

1,09

1,10

1,04

0,94

1,08

1,14

1

*TCMC timp de conducere motorie centrala Tabelul 2.33 Factori de multiplicare FM_TA calculati prin măsuratori receptionate la nivelul

muschiului tibial anterior (TA) Variaţia factorilor de multiplicare evidentiază evolutii crescatoare pentru scorurile

EDSS considerate (de la 1 la 6) pentru TCMC si latentelor corticale. Valori comparabile cu cele obtinute la subiecţii lotului de referinţa s-au obtinut pentru latenţele lombare:

� [ FM-TCMC] ]: Valori cuprinse între 1,036 si 4,27. � [FM-LC] : Valori cuprinse între 1,06 si 2,87. � [FM-Ll ]: Valori corespunzatoare lotului de referinţă.

Reprezentarea grafică concomitenta a factorilor de multiplicare FM este prezentată în Figura 2.32.

Figura 2.32 Factori de multiplicare FM_TA la nivelul muschiului tibial anterior în funcţie de cresterea scorului EDSS

Pag 44

Se remarcă cresterea cea mai mare a [FM-TCMC] la pacienţii cu EDSS 6 unde se atinge valoarea de 4,27. Cea mai mare valoare a [FM-LC] a fost de 2,87 fiind întâlnita la pacienţii cu scorul EDSS 6. Variaţia valorilor FM demonstreaza încetinirea transmiterii impulsului la nivelul tractului cortico-spinal cortical, evidenţiind existenta leziunilor demielenizante specifice SM la nivelul nevraxului. Această observaţie a fost confirmată si în cazul rvspunsului motor înregistrat la nivelul muschilor biceps brahial, eminenţei tenare si tibialului anterior. Analiza a demonstrat utilitatea factorului de multiplicare în evaluarea evoluţiei pacienţilor cu afectare piramidală. Se confirmă faptul că în fazele incipiente ale bolii (EDSS 1 si 2), factorul de multiplicare nu arată diferenţe semnificative în comparatie cu lotul de referinţă. Acest factor prezintă valori de multiplicare de pâna la 3-4 ori la scoruri EDSS avansate (6). Se confirmă de asemenea rezultatele obtinute prin analiza statistică a factorului probabilistic p, care a evidentiat diferente statistice semnificative la pacientii din subgrupurile MS_EDSS 4, 5 si 6. 3. DISCUTII

Explorarea functiilor tractului piramidal prin metoda stimulării magnetice transcorticale SMT a fost folosita în prezentul studiu în scopul analizei unor parametri caracteristici potenţialelor evocate motor obtinute la nivelul muşchilor „Biceps brahii”, „Eminentei tenare” si „Tibial anterior” prin evaluarea latentelor corticale, cervicale sau lombare si deducerea timpilor de conducere motorie centrala TCMC corespunzatori: [Meyer B, Kühn A, Röricht S.,1997; Ingram DA, Thompson AJ, Swash,1998]. Metoda răspunsurilor la SMT, puls unic prin evaluarea corelatiei între gradului disabilitatilor în scleroza multiplă si scala EDSS, a fost cuantificata prin analiza valorilor timpilor de latenta la raspuns bilateral, drept respectiv stâng, cel mai evident parametru al evaluarii modificarilor patologice fiind timpul de conducere motorie centrala TCMC, analiza cu atât mai evidenta cu cît au fost luate în consideratie un numat cât mai mare de evaluari. Rezultatele obtinute pentru analiza raspunsurilor PEM la pacientii SM aflati în fazele active ale bolii definite cu valori ale scorului EDSS cuprinse între 1 si 6 si anume valorile latentelor corticale si a TCMC, valori obtinute în urma raspunsului receptionat de tip evocat motor la SMT efectuate la nivelul muschilor “Biceps brachii”, “Eminentei tenare” sau “Tibial anerior” au prezentat valori modificate comparate cu cele obtinute pentru lotul de referinta sau lotul martor, modificarile fiind corelate direct cu stadiul bolii, gradul afectiunii sau varianta de progres a sclerozei multiple. Studiu prezentat a urmarit analiza potentialelor evocate motor: [Andersson T, Sidén A, s.a. 1995; Fuhr P, Kappos L, 1998; Fuhr P, Kappos L,2001] la subloturi de pacienti selectionati cu SM_RR cu grade diferite de disabilitate definite prin valorile diferite ale scalei EDSS evidentierea demonstrând importanta utilizarii metodei de stimulare magnetica transcraniene, pentru punerea în evidenta a valorilor parametrilior PEM prin analiza valorilor latentelor, a timpilor de conducere motorie centrala si a corelalarii acestor valori cu evolutia clinica a pacientilor asa cum este indicat în literatura de specialitate: [Kidd D, Thompson PD, 1998; Lublin FD, Reingold SC 1996; Rudick RA, Cutter G, Baier M s.a. 2001]. Acest tip de analiza a fost utilizat în scopul monitorizarii pacientilor SM si/sau a administrarii cât mai devreme si mai adecvat posibil a unei medicatii judicioase [Durelli L, Barbero P, Bergui M s.a. 2008; Kappos L, Freedman MSEC, 2007; Mikol DD, Varkhof F s.a., 2008], cunoscut fiind importanta medicatiei imunomodulatoare asupra evolutiei ulterioare a bolii, [Rudick RA, Goodman A,1999; Xavier Montalban, 2004]. Scleroza multipla fiind o afectiune cronica invalidanta care afecteaza sistemul nervos central evoluând catre disfunctii ireversibile, unele statistici subliniaza faptul ca dupa aproximativ 8 ani de evolutie este influentata posibilittea de a se deplasa, disfunctie care se agraveaza, astfel ca dupa în medie 20 de ani de la debut pacientul necesita cel putin sprijin unilateral pentru mers. Imobilizarea in fotoliul rulant survine dupa în medie 30 ani de evolutie, [Confavreaux s.a., 2003; 2006].

Pag 45

La originea modificarilor parametrilor PEM, mai exact al alungirii latentelor corticale, se înscriu o serie de procese patologice printre care procesul de demielinizare, prin aparitia leziunilor diseminate în timp si spatiu,a procesul de degenerare al cailor tractului motor prin degenerarea axonala, procese care sunt cu atât mai pronuntate cu cît se avanseaza în progresia SM. Procese de demielinizare repetate se pot produce în primele faze de SM posibil chiar în faza remisivă, degenerarea axonală initiala neinfluenţînd semnificativ tabloul clinic al pacientilor caracterizati de scorurile EDSS incipiente, urmând ca pentru demielinizari repetate sau excesive, sa apara posibilitatea pierderii axonale, deci ireversibilitatea proceselor degenerative, la pacienti cu scorul EDSS avansat. Procesele predominante de debut de SM sunt cele inflamatorii cu corespondenta clinica faza SM_RR, urmând ca, ulterior, sa apara leziunile axonale ireversibile, având drept corespondentul clinic, trecere treptata spre forma secundar progresiva, [Thomsecon et al.,2000; Wekerle H. ,2001; Poser CM, 1983; Tintoré M, 2003]. La originea modificarilor parametrilor PEM, mai exact al alungirii latentelor corticale, se înscriu o serie de procese patologice printre care procesul de demielinizare, prin aparitia leziunilor diseminate în timp si spatiu, a procesul de degenerare al cailor tractului motor prin degenerarea axonala, procese care sunt cu atât mai pronuntate cu cît se avanseaza în progresia SM. Procese de demielinizare repetate se pot produce în primele faze de SM posibil chiar în faza remisivă, degenerarea axonală initiala neinfluenţînd semnificativ tabloul clinic al pacientilor caracterizati de scorurile EDSS incipiente, urmând ca pentru demielinizari repetate sau excesive, sa apara posibilitatea pierderii axonale, deci ireversibilitatea proceselor degenerative, la pacienti cu scorul EDSS avansat. Metoda SMT este rezultatul producerii unui cimp magnetic cu intensitate ridicata, intr-o zona corticala specifica cu reactie indusa în scoarta cerebrala, cu captate de stimulli la nivel de nervi motorii sau muschi care receptioneaza inervatia corespunzatoare zonei stimulate, facând posibil calculul latentelor corticale, valorile acestor parametri fiind imaginea vitezei de conducere motorie din fibrele fascicolului piramidal, [Loo C.K., Mitchell P.B.,2005; Barker AT, Freeston IL, Barker A.T. ,2002; Mark Hallett, 2005].

În cadrul prezentei analize, au fost studiati într-o prima fază un numar de 50 pacienti cu SM_RR, media vârstei fiind de 37,8 ani, si un lot de referinta în numar de 10 martori sanatosi din punct de vedere clinic, cu media vârstei de 36 ani la care s-au studiat masura timpilor de conducere motorie centrala, latentele corticale, cervicale si lombare obtinuti ca urmare a SMT si receptionati la nivel de trei seturi de receptori: la nivel de biceps brahial, eminenta tenara si la nivel de tibial anterior; iar într-o a doua faza de analiza un lot de 12 pacienti SM un numar de si 5 pacienti sanatosi la care s-a studiat influenta terapiei kinetice asupra latentelor, a TCMC si a termogenezei regiunii gambiere posterioare.Rezultatele obtinute în urma analizei acestor pacienti au confirmat valorile de tendinta în ceea ce priveste valorile latentelor si a timpilor de conducere motorie centrala, astfel: valori crescute ale TCMC la pacienţii cu SM [date din literatură pot fi enumerate Barker s.a. 1986]. În urma procesului de stimularii magnetice transcorticale si a culegerii raspunsului motor la nivelul muschilor enumerati (biceps brahial, eminentei tenare si tibial anterior) s-au obtinut valorile in milisecunde ale latentelor corticale cunoscute sub numele de perioade de liniste electrica. Valorile masurate în milisecunde corespunzatoare latentelor corticale obtinute au fost diferite pentru fiecare muschi la care ajung impulsurile nervoase obtinute în urma stimularii si anume valorile evidentiate la nivel de Biceps brahii LC_BB, LC_TE la nivel de Eminentei tenare si LC_TA la nivel de Tibial anterior. Latentele corticale cele mai scurte s-au înregistrat la nivelul muschiului biceps brahial situat cel mai aproape de maduva spinarii. Latente corticale mai lungi s-au înregistrat la nivelul eminentei tenare, proces datorat unui parcurs suplimentar al impulsului nervos în comparatie cu parcursul destinat bicepsului brahial.

Cele mai lungi latente corticale LC au fost înregistrate la nivelul muschiului tibial anterior LC_TA datorita parcurgerii unui traseu spinal suplimentar si al unui segment periferic foarte lung urmând calea nervului sciatic pâna la muschiul tibial anterior daca ne referim la valorile latentelor la nivel Tibial anterior dreapta sau nivel Tibial anterior stânga.

Pag 46

Tabelul urmator prezinta media latentelor dreapta/stânga pentru cele trei seturi de analize enumerate, valorile obtinute înscriindu-se in limitele indicate de literatura: [Pasqual, Leone, 2002; Popescu CD, Bohotin, 2007; Ingram DA, Thomsecon AJ 1988; HessAW, 1986; Barker AT,1986, Guide to Magnetic Stimulation, 2008,TCMC; Magstim Rapid2].

LC (msec.)

Scala

EDSS

1

Scala

EDSS

2

Scala

EDSS

3

Scala

EDSS

4

Scala

EDSS

5

Scala

EDSS

6

Lot

ref.

Val.

medii

LC _BB (dr./stg.)

11,70±0,75

31

11,80±0,83

6

12,20±0,82

81

12,21±0,90

9

12,3±1,21

12,2±1,16

14.1±0,455

14,1±0,630

16,2±1,43

16,5±1,46

22,61±1,83

22,6±1,79

11,43±0,52

LC _TE (dr./stg.)

21,8±2,19

21,4±1,45

21,6±1,40

22,0±1,52

22,11±0,997

22,01±0,89

2

25,2±1,78

24,7±1,64

30,70±2,47

30,1±2,53

42,80±5,47

42,90±4,22 20,7±0,755

LC_TA

(dr./stg.)

29,3 ±2,83

29,2 ±2,92

30,7±2,6

30,9±3,06

31,9±2,18

31,6±2,10

43,6±3,52

43,1±3,89

43,1±3,09

43±4,6

79,8±6,11

78,3±6,48

27,5±

0,670

Evident ca exista unele situatii care nu respecta întru totul aceasta succesiune a dizabilitatilor în functie de timpul trecut de la debutul bolii, [Cowan JMA,Thomsecon PD,s.a. 1984; Ingram DA, Thompson AJ, s.a.1985]. Evolutia poate fi marcata de exemplu de prezenta puseelor ce sunt definite prin aparitia unor deficite sau prin agravarea simptomatologiei preexistente timp de mai mult de 24 ore. Fenomenele de oboseala si unele difunctii tranzitorii legate de aparitia febrei nu sunt considerate pusee, iar simptomele care se încadreaza într-un interval de o luna de la debut sunt considerate ca apartinînd aceluiasi puseu. Progresivitatea bolii este definita ca o agravare a simptomelor extinse pe cel putin 6 luni peste care se pot suprapune sau nu pusee (POSER 1965). Se mai pot semnala perioade de platou urmate de agravari lente sau chiar ameliorari minore temporare,[Lublin si Reengold, 1996]. În procesul de evolutie a SM mai intervin si alte variabile, printre care sexul pacientilor si/sau vârsta la care debuteaza afectiunea. Simptomele de debut se pot încadra în varianta izolata de nevrita optica, sindroame de trunchi cerebral, disfunctie a tracturilor piramidale si senzitive sau combinatia acestora. Utilizarea metodelor electrofiziologice furnizeaza date despre implicarea cailor optice, a substantei albe din trunchiul cerebral, a tracturtilor piramidale si senzitive.Lucrarea prezenta si-a propus sa stabileasca importanta masurarii latentelor PEM pentru stabilirea diagnosticului de scleroza multipla si posibila legatura dintre o anumita valoare a EDSS si TCMC. Identificarea clinica a unui deficit motor s-au prezenta semnelor de suferinta a fasciculului cortico-spinal pot fi argumente in favoarea unei boli demielinizante. Identificarea bilaterala a implicarii fascicolului piramidal poate sugera o posibila desemnare in spatiu care trebuie sustinuta imagistic. Metodologia PEM evidenta prin SMT poate surprinde aspecte neurofiziologice patologice inainte de a fi manifeste clinic, fapt care recomanda utilizarea acestor variante exploratorii. Daca si PE vizuale, auditive si senzitive semnaleaza elemente patologice ne aflam in fata unei patologii cert desemnata in spatiu. Plecind de la constatarile initiale concretizate prin valorile latentelor masurate anterior unui nou episod agravant putem face unele supozitii privind diseminarea in timp a patologiei daca constatam existenta unor noi disfunctii electrofiziologice. Chiar si asa nu putem sustine diagnosticul de SMCD fara argumentele clinice (pusee), imagistice sau completari din gama analizelor imunologice vizind singele sau LCR. Atunci cind constatam elemente clinice fruste chiar nesesizate de catre pacient coexistenta valorilor PEM situate in sfera patologicului contribuie la orientarea diagnosticului spre SM.

Cel mai putin fidel argument este reprezentat de timpul de conducere motorie centrala (TCMC). Acesta nu poate fi masurat direct fiind rezultatul prelucrarii latentelor corticale si

Pag 47

periferice. Valoarea acestui parametru in cazul SM depinde de patologia demielinizanta achizitionata dar si de interventia unor factori de corectie cum ar fi inaltimea, virsta sau sexul. Nu trebuie neglijate nici elementele de patologie concomitenta cun ar fi traumatismele din antecedente, discopatiile cervicale sau lombare, canalul medular cervical sau lombar ingustat, etc. Valorile TCMC sunt diferite in functie de muschii de la care se culege raspunsul electromiografic al stimularii.. Cele mai multe laboratoare de neurofiziologie si-au constituit seturi de valori normale si patologice, precum si indici de corectie aplicabili fiecarui pacient examinat. Se demonstreaza astfel cit de importanta este experienta celui care face examinarile pe suportul logistic pe baza caruia se intocmeste interpretarea rezultatelor. Revenind la patologia studiata (cei 50 de pacienti din Anglia) si valorile lotului martor a devenit posibila calcularea unui factor de multiplicare (FM) care subliniaza de cite ori este depasita valoarea normala a pasajului influxului nervos prin componenta fasciculului piramidal studiat. Evident cu cit valoarea de multiplicare este mai mare cu atit si patologia invalidanta este mai grava. FM pentru toate latentele TCMC devine un nou marker de apreciere a normalitatii sau patologiei achizitionate de fascicolul cortico-spinal. Metodologia PEM este utilizata si in cazul unor alte etiologii dar pare a fi mai potrivita cu SM mai ales la debut sau la declararea unui nou puseu. Avind posibilitate de semnalare a disfunctiilor de conducere inca din faza infraclinica metoda orienteaza specialistul neurolog spre diagnosticul final. Raportindu-ne la cele 6 diviziuni ale EDSS putem sustine concordanta unei eventuale gradatii cu un TCMC I deviatia standard. TCMC sunt caracteristice segmentului din calea motorie (centrala + periferica) explorata. Valorile medii ± DS (deviatia standard) ale TCMC masurate cu nivelul muschiului biceps brahial BB in functie de valorile EDSS au fost urmatoarele: TCMC EDSS

1

EDSS

2

EDSS

3

EDSS

4

EDSS

5

EDSS

5

Dr. 6,47±0,706

6,6±0,711 7,3±1,40 9,14±0,573 11,3±1,34 17,50±1,73

Stg. 6,55±0,719

6,52±0,730 7,19±1,49 9,20±0,641 11,31±1,38 17,40±1,40

Analizind aceste valori in comparatie cu normalitatea 6,16 ± 0,619 putem spera ca identificarea acestora sa corespunda valorii EDSS 6, 17,5 ± 1,73, 17,4 ± 1,40 Cresterea timpilor este rezultatul demielinizarilor, a extinderii acestora si a implicarii a mai multor fibre descendente componente ale fascicolului cortico-spinal. Se contureaza valori medii si DS ale TCMC mari la nivelul bicepsului brahial (BB), al eminetei tenare (ET) si trohanterului anterior (TA):

TCMC Valori lot

martor

EDSS

1

EDSS

2

EDSS

3

EDSS

4

EDSS

5

EDSS

6 TCMC_BB 6,16±.619 6,51±.71

2

6,56±.72 7,24±1,29

9,17±0,607 11,3±1,36

17,45± 2,43

TCMC_ET 7,7±0,68

8,8±2,33 8,36±1,6

3

8,92±1,3

3

11,95±2,36 17,3±3,2

2

29,7±

5,3

TCMC_TA 115,13±0,6

75

15,65±2,

51

17,05±2,

82

18,85±2,

04

31,65±3,15 29,65±2,

76

64,55±

5,6

Se remarca tendinta de dublare a TCMC masurata la nivelul tibialului anterior TA la grupul de pacienti cu EDSS 6 , ceea ce semnifica invalidarea motorie cu repercusiuni asupra autonomiei de mers. In studiul in care identificam valori apropiate de cele masurate la pacientii ci diverse incadrari cu valorile EDSS putem aprecia existenta unei concordante. Aceleasi aprecieri le putem face si in cazul in care avem de a face cu valori FM fata de normal. Astfel factorii de multiplicare pentru fiecare din valorile de la 1 la 6 ale EDSS sunt urmatoarele:

Pag 48

FM_TCMC Valori

normale

EDSS

1

EDSS

2

EDSS

3

EDSS

4

EDSS

5

EDSS

6 TCMC

FM_ BB 1,00 1,055 1,07 1,18 1,49 1,83 2,83

TCMC FM_ ET

1,00 1,11 1,08 1,156 1,55 2,24 3,85

TCMC FM_ TA

1,00 1,036 1,127 1,24 2,08 1,96 4,27

*TCMC timp de conducere motorie centrala Explorarea functiilor tractului piramidal cu grad diferit de afectare la pacientii SM (traduse prin grade de disabilitate crescatoare), prin metoda SMT si interpretarea potentialelor evocate motor la nivel de grupurile musculare evidentiate în prezenta cercetare, au demonstrat încetinirea transmiterii impulsului nervos al tractului cortico-spinal au demonstrat cresterea latentelor corticale, fenomene prezentate prin modificarea factorilor de multiplicare FM_TCMC:

� Pentru „Biceps brachii”: valorile sunt apropiate de unitate, 1,005; 1,07 1,18 corespunzator scalei de evaluare EDSS 1, 2, 3 si sunt de 1,49; 1,83 si 2,83, obtinute la subloturile EDSS 4, 5 si 6)

� Pentru „Thenar eminence”: valori corespunzatore de 1,11; 1,08 si de 1,156 la subloturile EDSS 1, 2, 3 si valori de 1,55; de 2,24 si de 3,85 la subloturile EDSS 4, 5 si 6, urmând ca, Pentru „Tibial anterior” valorile FM_TCMC sa fie cele mai mari din punctul de vedere

al rezultatelor determinate si anume: 1,036; 1,127 ; 1,24 la subloturile EDSS 1, 2 3 si de 2,08; 1,96 si de 4,27 la subloturile EDSS 4, 5 si 6.

Corespondenta intre incadrarea in diviziunea EDSS si valoarea FM este utila atit clinicianului cit si neurofiziologilui oferind date despre invaliditatea propriu-zisa si substratul afectat. Din masurarea acestor parametri la intervale de 4-6 luni putem obtine date despre progresia sau regresia difunctiilor, prezenta unui puseu, impactul terapeutic sau virarea spre forma secundar progresiva. Potentialele evocate vizuale PEV ofera date despre transmiterea influxului nervos prin nervii optici: demielinizarea fibrelor componente ale nervilor optici se traduce prin cresterea latentelor a caror consecinte se manifesta prin situarea undei P 100 la intervale mai mari. Metoda permite localizarea suferintei produsa de demielinizare in segmentul prechiasmatic sau retrochiasmatic, [Baltag D,Popescu CD, Cosmulescu M. s.a., 2006]. Potentialele evocate auditive PEA ofera informatii despre demielinizarea cailor acustice astfel incât disfunctia poate fi localizata în etajul initial, în teritoriul bulbo-pontin sau ponto-mezencefalic. Potentialele evocate senzitive pot identifica implicarea in procesele de demielinizare a fibrelor ascendente situate in cordoanele posterioare. Acest tip de investigatii reuseste sa obiectiveze o serie dintre suferintele acuzate de pacient din domeniul sensibilitatii. Acest tip de investigatie începe sa fie utilizat din ce in ce mai frecvent pentru diagnosticarea cazurilor cu simptomatologie clinica frusta sau incompleta, [Baltag D, Popescu CD s.a., 2006]. Potentialul evocat motor PEM este utilizat pentru investigarea tractului corticospinal implicat foarte frecvent în procesele de demielinizare, [Popescu CD, 2011]. Disfunctiile motorii sunt cele care contribuie deseori la plasarea pacientului intr-o anumita valoare a scorului EDSS. Investigatiile prezentului studiu s-au concentrat asupra valorilor scorului EDSS de la 1 la 6, [Meyer B, Kühn A, 1996; Macdonell RA, Shapiro BE, 1991; Ingram DA, Thompson AJ, 1998; Guide to Magnetic Stimulation 2008 ; Hess CW s.a.,1986 ]. Pacientii din subloturile analizate, incepând cu valoarea 4 scorului EDSSS corespund unor limitari ale abilitatilor de mers dar fara a necesita ajutor sau sprijin pentru cel putin 500 m. În cazul acestui scor EDSS fasciculul piramidal prin componenta destinata membrelor inferioare este cert implicat. Determinarea latentelor corticale si lombare urmata de calculul TCMC este absolut necesara. TCMC in cazul pacientilor cu scorul EDSS 4 comparat cu lotul de referinta este mult prelungit.Timpul parcurs de la debutul bolii pina la atingerea acestui scor a fost de 14 ani. Daca facem o

Pag 49

comparatie cu intervalul de 8,4 ani de la debut calculat statistic pe baza informatiilor primite de la pacienti constatam unele diferente. Aceste diferente se datoreaza introducerii terapiei imunomodulatoare care prelungeste intervalul pina la care se ajunge la un deficit irecuperabil. Deficitul irecuperabil este cel care timp de 6 luni dupa ce s-a constituit nu se mai amelioreaza. Terapia imunomodulatoare introdusa imediat dupa precizarea diagnosticului induce cele mai bune rezultate pe termen mediu si lung. La pacientii cu scorul EDSS 4 factorii de multiplicare ai FM_TCMC au valori de 2,08 (la nivel de Tibial anterior) ceea ce presupune cresterea numarului si a dimensiunilor leziunilor dar si aparitia fenomenelor degenerative. Mai multe constatari clinice, electrofiziologice si chiar anatomo-patologice au dovedit rezistenta imediata dar si pe termen lung a fibrelor nervoase demielinizante. Pastrarea functiilor de conducere, cel putin partiala a fibrelor demielinizante asigura posibilitatea exercitarii unor functii motorii. Problema se complica odata cu degenerarea acestor fibre, ceea ce plaseaza pacientul intr-o traiectorie care se caracterizeaza prin invaliditati irecuperabile sau trecerea spre forma secundar progresiva. Un alt reper important îl constituie scorul EDSS 6, când pacientul mai poate merge doar cel mult 100 m cu sprijin. Si acest scor EDSS este caracterizat prin TCMC de pe dreapta si pe stinga. Factorii de multiplicare sunt pentru TCMC pentru latenta corticala si latentele lombare. În statistica prof. dr. C. Cofavreaux, 49 % din cei 1844 pacienti au urmat tratament cu imunosupresoare: azathioprina, cyclofosfamida, methotrexat, mitoxantrona si doar 72 pacienti cu Betainterferon. Impactul statistic al loturilor de pacienti tratati cu Betaferon a fost minor deoarece acest medicament a fost disponibil incepind cu data de februarie 1996, iar studiul statistic a fost inchis in aprilie 1997. Comparându-se evolutia pacientilor tratati si netratati, s-a observat o usoara crestere a frecventei puseelor la bolnavii tratati cu terapie imunosupresoare sau imunomodulatoare. Pacientii tratati au avut o evolutie mai severa înca de la debut ceea ce pare a indica o anumita tendinta de a înrola pentru studiu un grup preselectat prin caracteristicile bolii , [Confavreaux C, 2006 si 2008]. Timpul mediu de la debutul bolii pîna la atingerea scorului EDSS de 4 a fost de 8,4 ani, pentru scorul de 6 de 20,1 ani, iar pentru scorul de 7 de 29,9 ani. Intervalele de timp pâna s-a ajuns la aceste valori au fost semnificativ mai lungi pentru femei in comparatie cu barbatii. La pacientii tineri in comparatie cu cei in vârsta acelasi intervale de la debut au fost depasite. De asemenea aceste intervale au fost mai lungi la pacientii cu scleroza multipla recurent remisiva în comparatie cu cei care au avut forme progresiv secundare sau primare. Aceleasi intervale prelungite de evolutie s-au mai constatat la pacientii cu recuperare completa dupa fiecare puseu in comparatie cu cei care adauga disfunctii noi. În aceste cazuri utilizarea PEM este absolut necesara în cazul invalidarii cailor piramidale. Puseul poate fi semnalat utilizind metoda pulsului unic prin adaugarea latentelor si cresterea TCMC. În cazul puseului investigarea repetata la interval de câte o saptamina poate surprinde normalizarea latentelor comparate cu cele din primele ore ale constatarii deficitului. Metoda poate surprinde persistenta disfunctiilor electrofiziologice în discordanta cu aspectul clinic normalizat. În acest caz explorarea prin SMT este mai fidela indicând daca procesul de revindecare s-a finalizat fiind în concordanta sau discordanta cu starea clinica. O evolutie ceva mai favorabila au si pacientii la care a trecut mai mult timp de la debutul bolii pîna la primul puseu. De o deosebita importanta a fost si intervalul dupa care o persoana trece de la EDSS 4 la 6. Dupa prof. C Confavreux, timpul mediu de trecere de la scorul 4 la 6 al EDSS a fost de 5,7 ani, [Confavreux C, Compston A, 2006; Müller R,1951; Gall JC Jr,1958; Boutin B, 1991].Potentialele evocate pot fi utilizate în varianta multimodala. Aceasta varianta presupune utilizarea intregii metodologii, pentru a surprinde asocierea de leziuni ale cailor vizuale, auditive, piramidale, senzitive si a unor circuite corticale cognitive, [Dalton C., 2002; Cogni CIS, Cognitive function CIS, International, history study, 2004-2006].

Asa cum este definit un sindrom clinic izolat CIS se poate vorbi si de un sindrom imagistic izolat [SIIz]. Extinderea denumirii si asupra explorarilor electrofiziologice ar putea contura un ipotetic sindrom electrofiziologic izolat. Problema diseminarii in spatiu

Pag 50

este usor de rezolvat prin multitudinea variantelor exploratorii care presupune cel putin depistarea a doua anomalii electrofiziologice. O astfel de situatie nu rezolva problema, deoarece si alte boli pot induce o astfel de modificare electrofiziologica. Problema diseminarii in timp poate fi afirmata dupa practicarea unor examinari anterioare cu înregistrare grafica a unor unde si latente. Investigatiile ulterioare ar putea identifica unele anomalii care pot fi consecinta unei boli demielinizante. Pentru a preciza diagnosticul de scleroza multipla nu ajung doar modificarile imagistice sau IRM, ci este nevoie de factorul clinic puseu unic sau repetat. Metodele electrofiziologice pot mai curînd sa confirme un puseu pe baza parametrilor electrofiziologici masurati inainte de episod. Asemenea unor mici disfunctii clinice prezenta unor anomalii electrofiziologice noi pot fi argumentate in favoarea unui nou puseu. Metoda SMT cu puls unic poate identifica si modificarile de excitabilitate corticala ale pacientilor cu scleroza multipla. Cresterea excitabilitatii cortexului motor este caracteristica practicarii de miscari voluntare atit la indivizii normali cit si la cei cu scleroza multipla. În timpul miscarilor active se produce atit cresterea excitabilitatii corticale, cit si scaderea TCMC, elemente benefice pentru pacientul cu o astfel de afectiune. Modificarile sunt tranzitorii sau usor prelungite (ore, zile) dar pot contribui la stimularea plasticitatii corticale. Ca o dovada a cresterii excitabilitatii se produce scaderea pragului motor, unul din parametrii electrofiziologici esentiali. De altfel pragul motor este prima investigatie practicata pentru a evidentia o anume magnitudine, urmînd ca adaugarea a 20 % din valoarea initiala a pragului motor sa produca raspuns cortical la fiecare stimulare. În acest fel se poate realiza harta unor proiectii corticale ale membrelor superioare sau inferioare. Este cert faptul ca parametrii electrofiziologici se modifica în cadrul procesului de demielinizare. Scaderea excitabilitatii corticale se asociaza cu cresterea pragului motor. Cresterea latentelor corticale anunta amplificarea TCMC. Cresterea TCMC se va corela cu scorurile EDSS, in special pentru valorile de la 1 la 6, si aume în lucrarile prezentate de [Kale N, Agaoglu J, 2009; Foster R.E., Whalen CC,1980; Barker AT, Freeston IL,1986].

Modificarea parametrilor PEM este cauzata de prezenta si succesiunea fenomenelor de demielinizare, a tentativelor de remielinizare si de afectarea axonilor. Leziunea axonala este prezenta inca din fazele incipiente ale bolii jucind un rol dinamic in cursul bolii si dezvoltarea unei dizabilitati. Mecanismele distructiei axonale sunt diverse, uneori speculative variind intre transectia reversibila si reversibilitatea partiala a demielinizarii. Unele tehnici MRI si microscopia transfocala au demonstrat faptul ca transectia axonala este prezenta inca de la debutul bolii evoluand de tip cumulativ odata cu progresia afectiunii. Pierderea axonala poate fi detectata în substanta alba aparent normal dar si in substanta cenusie corticala sugerind o extensie a leziunilor înca din fazele incipiente. Ca variante se descriu transectia, umflarea (sweeling) si degenerescenta axonala walleriana. Descrierile anatomopatologice initiale ale lui Charcot si Marburg subliniau existenta unor leziuni specifice ale sistemului nervos printre care demielinizarea si glioza reactiva. Mai tiziu Putman in 1936 a raportat pierderea a aproximativ 50 % din axoni pe baza investigatiilor practicate asupra a 11 pacienti. Alti cercetatori, Greenfield si King, sustin ca densitatea axonilor poate fi in jurul a 90 % din normalitate. Transectia axonala este prezenta înca din fazele incipiente ale bolii. Prin utilizarea microscopiei confocale terminatiile axonale la nivelul transectiei apar sub forma ovoidala. Prezenta acestei forme axonale reziduale, evidentiabile prin procedeele de microscopie speciala la pacientii aflati in fazele precoce ale bolii demonstreaza ca acest fenomen este deja prezent. In urmatoarele intervale de timp (luni) se ajunge si la degenerscenta walleriana. Degenerescenta Walleriana afecteaza axonii in teritoriul distal fata de transectie. Tecile de mielina pot fi prezente in lipsa axonului si pot persista perioade lungi aparând la examenele microscopice fie ca un tub gol, fie cu aspectul ovoidal specific degenaririi. Chiar cu aceste modificari substanta alba poate avea caracteristici de normalitate la examenul IRM conventional. Studiile de imunohistologie au evidentiat impregnarea discontinua a neurofilamentelor si prezenta terminatiilor ovoidale axonale un NAWM (Normal Appearing White Matter) in scleroza multipla. În afara teritoriului unei placi

Pag 51

unele masuratori cantitative au raportat reducerea densitatii axonale cu 19-42 % in cordoanele piramidale laterale spinale. La pacientii cu SM_SP reducerea numarului de axoni din maduva cervicala poate aunge la 61 % . Axonii cu diametre mai mici de 3 nm sunt mai afectati decit cei cu diametre mari .

Leziunile din SM pot afecta si substanta cenusie. Scoarta cerebrala este implicata în procesele patologice distructive ale SM fiind însa mai dificil de identificat macroscopic sau histologic. Unele tehnici imunohistologice si de microscopie confocala au descris existenta unor transectii ale neuronilor si pierderii neuronale de tip apoptoic. La nivel cortical fenomenele inflamatorii sunt relativ reduse fiind compensate oarecum prin reactii microgliale. Alte cercetari au relatat prezenta importanta a limfocitelor in substanta alba si doar citeva celule T în substanta cenusie corticala. Leziunile cortico-subcorticale sunt implicate în geneza tulburarilor cognitive prezente la pacienti cu SM .Prezenta proceselor inflamatorii contribuie la demielinizarea si transectia axonala. Procesul pare a se accelera acompaniindu-se de deficite din ce in ce mai importante in etapele urmatoare cind procesele inflamatorii sunt mai putin intense sau chiar dispar. Au fost incriminate si alte mecanisme printre care expresia normala a unor subtipuri de canale de sodiu care cresc vulnerabilitatea axonala. Lipsa suportului trofic destinat celor care formeaza mielina ar fi un alt mecanism care conduce spre degenerare exonala. Se mai discuta si despre implicarea unor mecanisme care conditionate genetic in raspunsul axonal la inflamatie si demielinizare. Pierderile axonale se pot accelera in absenta factorului neurotrofic ciliar. Date recente sustin ca celulele citotoxice CD8+ pot media transectia axonala in leziunile active din SM. Fenomenele inflamatorii pot influenta negativ metabolismul energetic al axonilor in mod direct sau indirect. O alta proteina componanta a mielinei (CNP- Cycle Nucelotide Phosphodeisterase) este implicata in supramaturarea axonala. Aceasta proteina reprezinta aproximativ 40 % din totalul mielinei SNC fiind raspindita in buclele (loom) perinodale si incizurile Schmidt- Zantermann. Mai multe studii si cercetari au sugerat existenta unor difunctii mitocondiale care conduc spre agresiunea axonului. S-a sugerat existenta unor mecanisme hipoxice cu efect distructiv asupra metabolismului axonal. Ischemia ar produce pierderea adenozin trifosfatului ATP cu impact asupra metabolismului energetic. Se va produce un dezechilibru intre nevoi si consum energetic ca rezultat al prezentei oxidului nitric rezultat în urma constituirii leziunilor din SM. Oxidul nitric provine din astrocite, microglia activata si din macrofage. Mecanismele lezionale se pot intrica si cu participarea microvascularizatiei. Conditiile locale ale microvasculatiei pot fi influentate negativ de prezenta edemului inflamator. Mecanismele inflamatiei se pot extinde si asupra peretilor vasului. Daca ne referim la pacientii cu SM, disfunctiile de transmitere a influxului nervos se pot datora fenomenelor de demielinizare si distructiei (uneori transectiei) fibrelor componente ale fasciculului piramidal. Modificarile de transmisie de la scaderea vitezei pina la bloc de conducere sunt de tip neomogen, inegal distribuite, plasate la nivele topografice diferite atit pe verticala cit si anterior, posterior, medial sau lateral. Fasciculul piramidal este compus din fibre cu diametre diferite ceea ce moduleaza pasajul influxului nervos spre periferie in functie de planul de contractie musculara realizat de structurile cortico-subcorticale implicate in miscare. Evident aceste fibre vor conduce influxul nervos cu viteze diferite in conditii de normalitate, respectind un anume sincronism functional. Demielinizarea si despartirea unor fibre nervoase componente ale fasciculului piramidal vor conduce la pierderea sincronizarii neuronale, la deconectarea unor circuite si evident la aparitia unor semne clinice specifice. Daca ne mai referim si la intricarea cailor si structurilor senzitive (talamus, cortex parietal) atunci vom avea de a face cu un dezechilibru intre activitatea ariilor corticale frontale si parietale. Este implicat si circuitul senzitivo-motor talamo-cortical ceea ce face ca la pacientii cu SM sa se constituie un veritabil sindom de disconectie. Aparitia acestor modificari influenteaza si pasajul informatiilor interemisferice prin corpul calos. Comparativ cu valorile obtinute în literatura de specialitate unde sunt evidentiate valori ale TCMC comparate fie cu martori sanatosi, fie cu fazele

Pag 52

incipiente ale evolutiei bolii, se mentioneaza ca valori de 1,5 pîna la de 3 sau chiar 4 ori ori valorile înregistrate la lotul de referinta, [J.C Rothwell, s.a. 1991; Hess, ş.a. în 1987; Barker s.a., 2002; Ingram D.A s.a.1988, Poser C.M, s.a, 1983; Ingram DA, Thomsecon AJ s.a., 1988], valorile obtinute în prezentul studiu au putut fi comparate cu cele din literatura de specialitate. Studiile prezente au evidentiat modificari la parametri PEM si anume timpii de conducere motorie centrala TCMC, consideratia ca fiind unii din cei mai fideli parametri la pacienti SM aflati în faze diferite de disabilitate, au indicat alungirea acestora, comparativ cu fazele incipiente ale bolii unde variatiile TCMC sunt foarte mici, urmând ca pentru valori mai mari ale scalei EDSS, frecventa modificarilor sa fie indicata în marea majoritate a cazurilor SM, aspecte confirmate de literatura de specialitate: [Hess CW, Mills KR, Murray NMs,1987; Mills KR, Murray NM, 1985; Kurtzke JF. 1965; Sahota P, Prabhakar S, Lal V,2005] . Analiza timpilor de conducere motorie centrala TCMC si de latente determinate ca raspuns la SMT, (corticale în special, cele cervicale si lombare prezentând variatii nesemnificative statistic, comparate cu cele ale lotului de referinta) în analiza celor trei grupe de raspunsuri culese la cele trei grupe de receptori (bicepsul brahial, eminenta tenara si muschiul tibial anterior) conduce la un set de observatii si anume:

� Utilizarea factorului de multiplicare FM ofera o apreciere elocventa si sugestiva asupra comparatiei între diferitele faze de evolutie ale sclerozei multiple SM.

� Valorile timpilor de conducere motorie centrala TCMC si a factorilor de multiplicare referitori la acest parametru, pot fi considerati parametrii principali de analiza a procesului de demielinizare sau de aparitie a leziunilor demielenizante în mod principal la nivel cortical, cu evidenta ilustrare a încetinirii transmiterii impulsului prin tractul cortico–cortical sau cortico-spinal, în urma stimularii SMT si pe baza timpilor de receptie electromiografica a semnalului transmis la tipul de muschi la care se culege informatia (s-au determinat valori crescatoare ale factorilor de multiplicare, pentru scorului EDSS 1-6 la toate seturile de analize efectuate).

� Comparatiile realizate între pacientii SM (considerate în prezentul studiu diferentiati de valorile EDSS) aflati în fazele active ale SM si lotul de referinta demonstreaza directa corelatie între gradul de afectare a nivelului superior al sistemului nervos central (SNC), de simptomatologia clinica afisata de bolnavii SM si de valorile latentelor corticale ca si a timpilor de conducere motorie centala TCMC.

Modificari statistice semnificative au fost demonstrate ca urmare a acestor analize comparative între pacientii aflati în fazele active avansate ale bolii (EDSS 5 si 6 ) comparative cu fazele active incipinte ale bolii (EDSS 1 si 2), atît în analiza latentelor corticale cît si a timpilor de conducere motorie central, valori mai mari (p=0,017 sau p=0,01) ale factorului p pentru pacienti EDSS 1 si 2 si valori de p <0.0001, pentru pacienti aflati în fazele active SM EDSS 6. O analiza comparativa a valorilor FM referitor la rezulatele obtinute ca urmare a SMT la cele trei grupe de receptori studiati în prezentul studiu ofera urmatoarea comparatie din punctul de vedere al factorilor de multiplicare referitori la latentele corticale:

Factori de multiplicare

FM_ LC*

Scala

EDSS

1

Scala

EDSS

2

Scala

EDSS

3

Scala

EDSS

4

Scala

EDSS

5

Scala

EDSS

6

Lotul de

referinta

FM-LC* “Biceps brachii”

1,03 1,07 1,074 1,233 1,426 1,98 1

FM-LC*, “Eminentei tenare”

1,043 1,05 1,065 1,2 1,46 2,06 1

FM-LC*- “Tibial anterior”

1,063

1,13

1,15

1,57

1,56

2,87

1

*LC Latente cortical Metoda potentialelor evocate motor, PEM si studiul excitabilitatii corticale a unor

segmente ale membrelor aduc informatii valoroase pentru precizarea diagnosticelor, pentru surprinderea puseului si urmarirea impactului terapeutic pe termen scurt, mediu si lung. PEM

Pag 53

poate fi utilizat si in cazul stabilirii unor programe de recuperare care includ si kinetoterapia. Pentru pacientii cu SM programul de recuperare trebuie sa tina cont de bioritmul fiecarui individ. Efortul trebuie dozat astfel incit sa nu se ajunga la starea de oboseala. Este important ca toate miscarile sa se efectueze cu amplitudinea astfel incit sa nu se instaleze limitari articulare. Programul trebuie sa urmareasca mentinerea unor deprinderi motorii printre care si autonomia mersului. Are importanta temperatura mediului inconjurator stiindu-se faptul ca hipertermia provoaca sau accentueaza starea de oboseala. In cazul unui individ normal practicarea ritmica a unor exercitii de kinetoterapie determina cresterea excitabilitatii cortexului motor si scaderea TCMC. Acest efect poate deveni persistent daca exercitiile sunt practicate cu regularitate (chiar zilnic). Fenomenul este depistabil si la pacientul cu SM fiind mai atenuat pe masura ce se escaladeaza EDSS. Aceasta ar putea insemna evitarea unor acte motorii mai putin necesare la pacientii cu EDSS peste 7,5 in scopul conservarii energiei si utilizarea acesteia doar pentru miscarile absolut necesare. Aportul PEM este destul de important in cazul examinarii unui pacient in plin puseu. Daca se cunosc parametrii PEM anteriori acestui eveniment, atunci cresterea latentei corticale si implicit a TCMC are semnificatia unui puseu. Reexaminarea la intervale de citeva zile poate identifica tendinta la regresie si eficacitatea corticoterapiei . Daca valorile crescute ale latentei corticale persista mai multe saptamini, atunci ne putem astepta la acumularea unor difunctii noi. Exista si situatii in care conform semnelor clinice puseul a disparut mentinindu-se insa importante si persistente cresteri al TCMC. Este posibil si fenomenul invers in care electrofiziologic se constata ameliorare, iar clinic se mai evidentiaza unele disfunctii. Normalizarea electrofiziologica are insa semnificatia unei evolutii favorabila chiar daca regresia clinica pare intirziata. Repetabilitatea puseelor sau virarea spre forma secunda progresiva poate avea si suportul examinarii prin metoda PEM.

4. CONCLUZII GENERALE

� Metoda de explorare prin SMT este fiabila, repetitiva, noninvaziva înscriindu-se chiar în clasa de investigatii functionale, demonstrînd avantaje neoferite de alte metode de investigatie. Are putine contraindicatii si induce în rare cazuri efecte adverse.

� Studiul prezent evidentiaza evolutia modificarilor PEM si anume a latentelor si a TCMC la pacienti SM în directa corelatie cu scala EDSS, modificari evidentiate ca raspuns la SMT, la nivel de Biceps brachii, Thenar eminece si Tibial anterior.

� Metoda potentialelor evocate motor, PEM si studiul excitabilitatii corticale a unor segmente ale membrelor aduc informatii valoroase pentru precizarea diagnosticelor, pentru surprinderea puseului si urmarirea impactului terapeutic pe termen scurt, mediu si lung.

� Stimularea magnetica transcraniana SMT prin metoda pulsului unic permite investigarea fascicolului cortico-spinal afectat prin procesele de demielinizare si degenerscenta caracteristice SM.

� Metoda aduce informatii despre fibrele componente ale fascicolului cortico-spinal

destinate realizarii miscarilor voluntare ale membrelor superioare si inferioare. � Stimularea separata a reprezentarilor corticale ale membrelor urmate de receptia

electromiografica a semnalului permite investigarea latentelor corticale [LC]. � Stimularile paravertebrale cervicale si lombare ofera informatii despre latentele

periferice cervicale [Lc] si lombare [Ll]. � Analiza comparativa dintre valorile latentelor la pacientii cu SM si lotul de referinta

demonstreaza gradul impactului electrofiziologic al demielinizarii si degenerarii. � Diferentele dintre latentele corticale si cele periferice ofera cel mai important

parametru care caracterizeaza starea electrofiziologica a axonilor componenti ai fascicolului piramidal. Acest parametru se numeste timpul de conducere motorie

Pag 54

centrala TCMC. Exista valori diferite corespunzatoare timpilor de conducere motorie centrala atât pentru membrele superioare cât si pentru cele inferioare.

� Timpii de conducere motorie centrala TCMC se alungesc în functie de escaladarea scorului EDSS existând valori si deviatii standard pentru fiecare diviziune a scalei EDSS de la 1 la 6.

� Sunt situatii in care TCMC masurati la nivelul muschiului tibial anterior nu mai pot fi identificati datorita blocurilor de conducere sau atrofiilor axonilor celulelor piramidale care trec prin maduva spinarii.

� Cele mai mari valori ale TCMC se întâlnesc la pacientii cu scorurile EDSS 5 si 6 fiind în concordanta cu deficitele membrelor inferioare si cu limitarea autonomiei de mers.

� Latentele cervicale si lombare nu se modifica semnificativ în raport cu scorurile EDSS fiind uneori influentata de patologia periferica asociata vârstei.

� Raportarea la valorile latentelor si TCMC ale martorilor sanatosi a condus la definirea si calcularea factorilor de multiplicare FM care pot aduce argumente utile cu privire la starea clinica a pacientului din punct de vedere a implicării caii piramidale si a componentei periferice motorii în diferite procese patologice evolutive în SM .

� Definirea factorilor de multiplicare FM corespunzatori timpilor de conducere motorie centrala [FM–TCMC], corespunzatori latentelor corticale [FM-LC], a celor cervicale [FM-Lc] si a celor lombare [FM-Ll] pot fi considerati ca parametri utili în practica medicala de evaluarea evolutiei pacienţilor cu afectare piramidală în scopul monitorizarii si stabilirii unei medicatii adecvate cât mai devreme posibil, admitând faptul ca imunomodulatoarele ar trebui sa reprezinte prima linie de tratament în SM _RR.

� Cel mai pretios factor de analiza poate fi considerat factorul de multiplicare [FM-TCMC], care poate ajunge la valori de peste 4 ori valoarea identificata la lotul martor, în cazul pacientilor SM-EDSS 6 cazul de raspuns la nivel de “Tibial anterior”.

� Starea cailor motorii poate fi analizate prin PEM si latentele corticale, cervicale sau lombare Se poate considera o concordanta între valorile scorului EDSS, TCMC si modificarile termografice ale lojei gambiere posterioare, la pacienti cu SM. Temperatura bazala a acestei loje este mai mica decât la grupul martor. Kinetoterapia pare a induce accelerarea pierderii de caldura în aceste teritorii. Valorile obtinute ofera informatii despre implicarea sistemului nervos în patologia demielinizanta si starea acestuia inainte si dupa sedintele de recuperare prin kinetoterapie.

� Impactul terapiei este dependent de precocitatea initierii terapiei imunomodulatoare. � TMSEC poate oferi informaţii asupra evoluţiei sub tratament a pacienţilor cu scleroză

multiplă oferind astfel informaţii asupra eficienţei terapiei. � Sub tratament imunomodulator gradul de invaliditate se poate masura existând si

argumente de stabilizare electrofiziologica prin masurarea parametrilor PEM. � Informatiile furnizate de evolutia factorului de multiplicare sunt confirmate si de

rezultatele analizei statistice prin valorile obtinute privind probabilitatea p. Acest parametru a indicat diferente statistice semnificative în fazele FM_EDSS 4,5 si 6 în raport cu lotul martor.

� Studii ulterioare sunt necesare pentru aprofundarea efectelor utilizatii metodei SMT în evaluatea PEM precum si în diverse alte aplicatii clinice.

5. BIBLIOGRAFIE (selectionata) 1. Burks JS, Kenneth PJ : Multiple Sclerosis – Diagnosis. Medical Management and Rehabilitation,

Demos, New York, (2000) 2. Clanet M : Jean Martin Charcot. The International MSEC Journal (2008); 15:59-612 3. Graeme Stewart, Trevor Kilpatrick, Understanding the genetics of MSEC. MSEC in focus Issue

8,(2006) 4. Stephen Sawcer, Mark Daly. Progress in genetics and MSEC. MSEC in focus Issue 8 (2006) 5. George C. Ebers, A. Dessa Sadovnick. Genes MSEC and families. MSEC in focus Issue 8,(2006)

Pag 55

6. Kobelt G, Lindgren P, Parking D et al. Costs and quality of life in multiple sclerosis: a cross section observational study in the UK. Stockholm: Stockholm School of Economics, (2000)

7. Paolino E, Fainardi E, Ruppi P et al. A prospective study on the predictive value of CSF oligoclonal bands and MRI in acute isolated neurological syndromes for subsequent progression to multiple sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, (1996)572–5

8. J.C.Rothwell, J.C.,Thomsecon, P.D. s.a. Stimulation of the human motor cortex through the scalp, 1991,Experimental physiology, review article 76, pag. 159-200,

9. Moulin D, Paty DW, Ebers GC. The predictive value of cerebrospinal fluid electrophoresis in ‘possible’ multiple sclerosis. Brain 1983.

10. Ravnborg M, Liguori R, Christiansen P et al. The diagnostic reliability of magnetically evoked motor potentials in multiple sclerosis.Neurology(1992);1296–1301.

11. Leocani L, Comi G .Neurophysiological investigations in multiple sclerosis Curr Opin Neurol 1(2000) 3:255–261

12. Kallmann BA, Fackelmann S, Toyka KV, Rieckmann P, Reiners K. Early abnormalities of evoked potentials and future disability in patients with multiple sclerosis.Mult Scler ,(2006), 12: 58–65.

13. Thompson AJ, Miller D, Youl B et al. Serial gadolinium-enhanced MRI in relapsing/remitting multiple sclerosis of varying disease duration. Neurology (1992), 60–63.

14. Miller DH, Grossman RI, Reingold SC, McFarland HF. The role of magnetic resonance techniques in understanding and managing multiple sclerosis. Brain (1998);3–24.

15. Wolff SD, Balaban RS. Magnetization transfer contrast (MTC) and tissue water proton relaxation in vivo. Magn Reson Med(1989); 10 :135 –244

16. Arfanakis K, Haughton VM, Carew JD, et al. Diffusion tensor MR imaging in diffuse axonal injury. AJNR Am J Neuroradiol(2002) 23 :794 –802

17. Guo AC, MacFall JR, Provenzale JM. Multiple sclerosis: diffusion tensor MR imaging for evaluation of normal-appearing white matter. Radiology,(2002) 222 :729 –736

18. Kreindler A, Voiculescu V : Neurologie (1972),Vol 2, Editura Academiei 19. Castelli-Haley J, Oleen-Burkey MA, s.a.: Glatiramer acetat and interferon beta 1b : a study of

outcomes among patients with multiple sclerosis, Adv Ther. (2009); May; 26(5):552-62. 20. Cowan JMA,Thomsecon PD, s.a. Abnormalities in central motor pathway conduction in

MSEC,Lancet (1984), 304-307 21. Wolinsky JW . Magnetic resonance imaging in Multiple Sclerosis. Continuum vol.10 no.6

dec.(2004). 22. Tintore M, Rovira A, Brieva L et al. Isolated demyelinating syndromes: comparison of CSF

oligoclonal bands and different MR imaging criteria to predict conversion to CDMSEC. Multiple Sclerosis (2001);359–363.

23. Cutter GR, Baier ML, Rudick RA, et al. Development of a multiple sclerosis functional composite as a clinical trial outcome measure. Brain 122:871–882,1999.

24. Rudick RA, Cutter G, Baier M, Fisher E, Dougherty D,Weinstock-Guttman B, Mass MK, Miller D, Simonian NA. Use of the Multiple Sclerosis Functional Composite to predict disability in relapsing MSEC.Neurology, (2001), 56: 1324–1330.

25. Goodkin DE,Hertsgaard D, Seminary J. Upper extremity function in multiple sclerosis: improving assessment sensitivity with box-and-block and nine-hole peg tests. Arch Phys Med Rehabil,(1988) 69:850–854.

26. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, et al.(1983) New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols.Ann Neurol 13:227–231.

27. Kurtzke JF). Rating neurological impairment in MSEC: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology (1983);33:1444–1452.

28. McDonald WI, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines from the International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis. Annals of Neurology, (2001). 50(1): 121–127.

29. Polman CH, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: revisions to the McDonald Criteria. Annals of Neurology, (2005) ; 58(6): 840–846

30. Barkhof et all. Comparison of MR imaging criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite MSEC. Brain (1997);120:2059-2069,

31. McDonald WI, Halliday AM. Diagnosis and classification of multiple sclerosis. Br Med Bull.

(1977); Jan;33(1):4–9. 32. Bajenaru O, Popescu CD s.a. Ghid de diagnostic si tratament pentru scleroza multiplă ,

Neurologie, Ghiduri de diagnostic si tratament, Ed medicală Amaltea, (2005),116-139 33. Alastair Compston, Introduction to genes and MSEC. MSEC in focus , Issue 8, (2006) 34. Calabtresi PA, Considerations in the treatment of releasing remmiting multiple sclerosis,

Neurology (2002);S10 –S22 , 35. Ford CC Long term experience with current disease-modifying drugs in multiple sclerosis, J

Neurol (2006), Nov;253 Suppl6;37-44

Pag 56

36. Ebers, GC. Desease evolution in multiple sclerosis;J Neurol (2006), Nov,3-8 37. Paradee Auvichayapat , Narong Auvichayapat, Basic Principle of Transcranial Magnetic

Stimulation; J Med Assoc Thai (2009); 92 (11): 1560-6 38. McDonald WI, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines from the

International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis. Annals of Neurology,(2001), 50(1): 121–127.

39. Wekerle H. : Immune Mechanism in multiple sclerosis: Journal of neurological Sciences, 2001,vol 187,suppl.1 S 320.

40. Tintoré M, New diagnostic criteria for multiple sclerosis: Application in first demyelinating episode. Neurology (2003), 60(1): 27–30.

41. Bagnoli-4 EMG SystemUser Manual, Copyright©2003, by Delsys Incorporated. 42. Thomsecon et al. Diagnostic criteria for primary progressive MSEC: A position paper. Ann

Neurol, (2000); 47:831-835. 43. Barkhof et al. Comparison of MR imaging criteria at first presentation to predict conversion to

clinically definite MSEC. Brain, (1997); 120:2059-2069. 44. Tintore et al. Isolated demyelinating syndromes: comparison of different imaging criteria to

predict conversion to clinically definite MSEC. Am J Radiology (2000) ,21:702-706 45. George C.Ebers. Disease evolution in multiple sclerosis. J Neurol (2006) 253 46. Dawn Langdon. Cognitive impairment in Multiple Sclerosis – recent advances and future

prospects. European Neurological Review, (2002);vol.5 issue 1. 47. Jerry S. Wolinsky. Magnetic resonance imaging in Multiple Sclerosis. Continuum vol.10 no.6

dec.(2004). 48. Mitchell AJ, Benito-Leon J,Gonzalez JM, Rivera-Navarro J Quality of life and its assessment

in multiple sclerosis: integrating physical and psychological components of wellbeing.Lancet Neurol, (2005);4:556–566.

49. Kappos L, Lechner-Scott J, Lienert C. Neurostatus: Standardized Neurological Examination and Assessment of Kurtzke's Functional Systemsec and Expanded Disability Status Scale (training CD-ROM for a standardized neurologic examination and assessment of Kurtzke's functional systemsec and expanded disability status scale for MSEC patients), 1999.

50. Kallmann BA, Fackelmann S, Toyka KV, Rieckmann P, Reiners K. Early abnormalities of evoked potentials and future disability in patients with multiple sclerosis.Mult Sclerosis, (2006) ;12: 58–65.

51. Kappos L,Moeri D, Radue EW, Schoetzau A,s.a., Filippi M Predictive value of gadolinium-enhanced magnetic resonance imaging for relapserate and changes in disability or impairment in multiple sclerosis: a meta-analysis.Gadolinium MRI Metaanalysis Group. Lancet ,(1999); 353:964–969.

52. Leocani L, Comi G Neurophysiological investigations in multiple sclerosis Current Opinioni in Neurology, (2000) ;13:255–261.

53. Mitchell AJ, Benito-Leon J,Gonzalez JM, Rivera-Navarro J (2005) Quality of life and its assessment in multiple sclerosis: integrating physical and psychological components of wellbeing.Lancet Neurol 4:556–566.

54. Noseworthy JH,Vandervoort MK, Wong CJ, Ebers GC (1990) Interrater variability with the Expanded Disability Status Scale (EDSS) and Functional Systemsec (FS) in a multiple sclerosi clinical trial. The Canadian Cooperation MSEC Study Group.Neurology,(2005) ; 40: 971–975.

55. Rudick RA, Cutter G, Baier M, Fisher E, Dougherty D,Weinstock-Guttman B, s.a.(2001) ;Use of the Multiple Sclerosis Functional Composite to predict disability in relapsing MSEC.Neurology 56: 1324–1330.

56. Sartori E, Edan G Assessment of cognitive dysfunction in multiple sclerosis. J Neurol Sci,(2006) ; 45:169–175.

57. Cutter GR, Baier ML, Rudick RA, et al.(1999) Development of a multiple sclerosis functional composite as a clinical trial outcome measure. Brain 122:871–882.

58. Montalban X: The importance of long-term data in multiple sclerosis; J Neurol(2006); Nov;253 (Supplement6): 9-15.

59. Miller DH, Grossman RI, Reingold SC, McFarland HF. The role of magnetic resonance techniques in understanding and managing multiple sclerosis. Brain (1998);3–24.

60. Paolino E, Fainardi E, Ruppi P et al. A prospective study on the predictive value of CSF oligoclonal bands and MRI in acute isolated neurological syndromes for subsequent progression to multiple sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, (1996);572–5.

61. Mushlin AI, Detsky AS, Phelps CE et al. The accuracy of magnetic resonance imaging in patients with suspected multiple sclerosis. The Rochester-Toronto Magnetic Resonance Imaging Study Group. The Journal of Americal Association (1993)

62. Dalton C, Brex P, Miszkiel K et al. Application of the New McDonald Criteria to Patients with Clinically Isolated Syndromes Suggestive of Multiple Sclerosis. Annals of Neurology (2002);47–53.

Pag 57

63. Tintore M, Rovira A, Brieva L et al. Isolated demyelinating syndromes: comparison of CSF oligoclonal bands and different MR imaging criteria to predict conversion to CDMSEC. Multiple Sclerosis (2001);359–363.

64. PRISMSEC Study Group, Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta 1-a in relaps relapsing remitting multiple sclerosis. Lancet, (1998);1498-1504

65. Sharief MK, Thompson EJ. The predictive value of intrathecal immunoglobulin synthesis and magnetic resonance imaging in acute isolated syndromes for subsequent development of multiple sclerosis. Annals of Neurology (1991);147–51.

66. Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. Neurology (1996);907–11.

67. Kraft GH, Freal JE, Coryell JK. Disability, disease duration, and rehabilitation service needs in multiple sclerosis: patient perspectives. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation (1986);(3):164–168.

68. Kobelt G, Lindgren P, Parking D et al. Costs and quality of life in multiple sclerosis: a cross section observational study in the UK. Stockholm: Stockholm School of Economics, 2000.International Classification of Functioning Disability and Health (ICF). Geneva: World Health Organisation, (2001).

69. J. Kuhle, M. Hardmeier, M. D’Hooge, K. Schmierer, C. Polman, I. Achiti, L. Kappos. 8 year follow-up of the European Study of Interferon beta-1b(EUSPMSEC) in secondary progressive multiple sclerosis. AAN 56th Annual Meeting San Francisco,(2004)

70. Paul L. McCormack, Leslie J. Scott. Interferon beta 1b, a review of its use in relapsing remitting and secondary progressive multiple sclerosis. CNS Drugs (2004)

71. MSEC Freedman, L. Kappos, CH Polman, G. Edan, F. Barkhof, DH Miller, X. Montalban, R. Sandbrink. Impact of early Interferon beta 1b treatment on disease evolution over 5 years in patients with a first event suggestive of multiple sclerosis. World Congress on Treatment and Research in Multiple Sclerosis, Montreal sept.(2008)

72. Cogni MSEC , Cognitive function in MSEC. A multicenter, international, observational study. Oct.2004 – Mar.(2006)

73. Cogni CIS, Cognitive function in CIS. A multicenter, international, natural history study. Oct.2004 – Mar;(2006)

74. PW Connor, CH Polman, AD Goodman, L. Kappos, FD Lublin, RA Rudick, S. Jurgensen, D. Paes, N. Lucas, MA Panzara. Efficacy and safety of Natalizumab in the STRATA study. 61st Annual meeting of the AAN, apr.25 – may 2, (2009).

75. Jodie M. Burton, Paul O’Connor. Multiploe Sclerosis clinical trial design and analysis. 2004,Continuum vol.10 no.6 dec.

76. KP Johnson, BR Brooks, CC Ford, A.Goodman, J.Guarnaccia, RP Lisak, LW Meyers, HS Panitch, A.Pruitt, JW Rose, JS Wolinsky. Sustained clinical benefits of glatiramer acetate in relapsing multiple sclerosis patients observed for 6 years. Multiple Sclerosis(2000) 6, 255-266

77. Castelli-Haley J, Oleen-Burkey MA, Lage MJ, Johnson KP.: Glatiramer acetate and interferon beta-1b: a study of outcomes among patients with multiple sclerosis, Adv Ther. 2009 May;26(5):552-62. Epub (2009) May 14.

78. Durelli L, Barbero P, Bergui M, Versino E, Bassano MA, Verdun E, Ferrero B, Rivoiro C, OPTIMSEC Study Group.: The OPTimization of interferon for MSEC study: 375 microg interferon beta-1b in suboptimal responders, J Neurol. Sep; 255(9):1315-23. Epub (2008) Sep 25.

79. Kappos L, Freedman MSEC, Polman CH, Edan G, Hartung HP, Miller DH, Montalbán X, BENEFIT Study Group.: Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the BENEFIT study, Lancet. (2007) Aug 4;370(9585):389-97.

80. C.D.Popescu1, V. Bohotin, et al. Stimularea magnetica transcraniana Bohotin Departamentul de Neurologie, Spitalul Clinic Recuperare, Universitatea de Medicina si Farmacie, Iasi.Roumanie revista medic.ro nr 31(2007).

81. Barker AT, Freeston IL (1985): Medical applications of electric and magnetic fields. Electron.

Power 31:(10) 757-60. 82. Isenberg K, Downs D, Pierce K et al. Low frequency rTMSEC stimulation of the right frontal

cortex is as effective as high frequency rTMSEC stimulation of the left frontal cortex for antidepressant-free, treatment-resistant depressed patients. Ann Clin Psychiatry (2005);17(3):153-9 .

83. Loo CK, Mitchell PB. A review of the efficacy of transcranial magnetic stimulation treatment for depression, and current and future strategies to optimize efficacy. J Affect Disord (2005);88:255-67

84. Miniussi C, Bonato C, Bignotti S. Repetitive transcranial magnetic stimulation at high and low frequency: an efficacious therapy for major drug-resistant depression? Clin Neurophysiol (2005);116:1052-71

85. Koerselman F, Laman DM, van Duijn H et al. A 30-month follow-up randomized placebo-controlled study of repetitive transcranial magnetic stimulation in depression. J Clin Psychiatry (2004);65:1323-8

Pag 58

86. Couturier JL. Efficacy of rapid-rate repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression: a systematic review and meta-analysis. J Psychiatry Neurosci (2005);30(2):83-90

87. Masahito Kobayashi and Alvaro Pascual-Leone, Transcranial magnetic stimulation in neurology, (THE LANCET Neurology Vol 2 March 2003), 145-154, http://neurology.thelancet.com

88. R. Jalinous, Handbook of transcranial magnetic stimulation, edited by A. Pascual-Leone, N. Davey, J. Rothwell, E. M. Wasserman and K. Basant (Arnold, 2002), p. 30.

89. Mark Hallett, Sudhansu Chokrovrty, Magnetic stimulation in clinical neurophysiology, ELSEVIER Butterworth Heinemann, (2005).

90. Li DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMSEC trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-beta1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: prevention of relapses and disability by interferon-beta1a subcutaneously in multiple sclerosis. Ann Neurol (1999);46:197-206

91. Mikol DD, Varkhof F, Chang P, et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in relapsing MSEC disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol (2008);7:903-914.

92. Flecter S, Vardi J, Pollak L, Rabey JM. Comparison of glatiramer acetate (Copaxone) and interferon beta-1b (Betaferon) in multiple sclerosis patients: an open-label 2 year follow-up. J Neurol Sci (2002);197:51-55.

93. Daumer M, Neuhaus A, Morrissey S, Hintzen R, Ebers GC. MRI as an outcome in multiple sclerosis clinical trials. Neurology (2009);72:705-711.

94. Paty DW, Li DK. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. UBC MSEC/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology (1993);43:662-667.

95. Li DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMSEC trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-beta1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: prevention of relapses and disability by interferon-beta1a subcutaneously in multiple sclerosis. Ann Neurol (1999);46:197-206.

96. Filippi M, Wolinsky JS, Comi G, the CORAL Study Group. Effects of oral glatiramer acetate on clinical and MRI monitored disease activity in patients with relapsinf multiple sclerosis: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Lancet Neurol 2006;5:213-220.

97. Andersson JL, Hutton C, Ashburner J, Turner R, Friston K. Modeling geometric deformations in EPI time series. NeuroImage. (2001);13:903-19.

98. Aertsen A and Preißl H. Dynamics of activity and connectivity in physiological neuronal Networks. In Non Linear Dynamics and Neuronal Networks. Ed Schuster HG VCH publishers Inc. New York NY USA(1991) ; p281-302.

99. Ashburner J, and Friston KJ. (1999) Nonlinear spatial normalization using basis functions. Hum Brain Mapp. 999 ;7:254-66.

100. Boynton GM Engel SA Glover GH and Heeger DJ Linear systemsec analysis of functional magnetic resonance imaging in human V1. J Neuroscience;.(1996); 16:4207-4221.

101. Mills KR. Magnetic Stimulation of the Human Nervous System, Oxford University Press, Book, (1999) (ISBN 0 19 262986 7).

102. Benedict RH, Fischer JS,s.a. Minimal neuropsychological assessment of MSEC patients: a consensus approach. Clin Neuropsychol.(2002);16(3):381–97.

103. Wilken JA, Kane R, Sullivan,s.a.,The utility of computerized neuropsychological assessment of cognitive dysfunction in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler.2003;9(2):119–27.

104. Sabbah P, Simond G, Levrier O.,s.a. Functional magnetic resonance imaging at 1.5 Tesla during sensory motor and cognitive tasks. Eur Neurol(1995) 35:131–136.

105. Schnitzler A, Salenius S, Salmelin R, Jousmaki V, Hari T (1997) Involvement of primary motor cortex in motor imagery: a neuromagnetic study. NeuroImage 6:201–208.

106. Blair, R. C.; Higgins, J.J. "A comparison of the power of Wilcoxon’s rank-sum statistic

to that of Student’s t statistic under various nonnormal distributions.". Journal of Educational Statistics (1980). 5 (4): 309–334.

107. Petereit HF, Heiss WD. New diagnostic criteria for multiple sclerosis ,Ann Neurol.( 2002);51:533-534. 108. Benedict RH, Fischer JS,s.a. Minimal neuropsychological assessment of MSEC patients: a consensus

approach. Clin Neuropsychol.(2002);16(3):381–97. 109. Sawilowsky, S. Misconceptions leading to choosing the t test over the Wilcoxon Mann-Whitney U test

for shift in location parameter. Journal of Modern Applied Statistical Methods, (2005). 4(2), 598-600. 110. Fay, MP; Proschan, MA). "Wilcoxon-Mann-Whitney or t-test? On assumptions for

hypothesis tests and multiple interpretations of decision rules". Statistics Surveys (2010);4: 1–39.

Pag 59

111. Thompson AJ, Polman CH, Miller DH, et al. Primary progressive multiple sclerosis. Brain (1997); 120 : 1085–96.

112. Comi G, Leocani L, Medaglini S, et al. Evoked potentials in diagnosis and monitoring of multiple sclerosis. Electroencephalogr Clin Neurophysiol (1999); 49 (suppl) : S13–S18.

113. Leocani L, Comi G. Neurophysiological investigations in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol (2000); 13 : 255–261.

114. Fuhr P, Kappos L. Evoked potentials for evaluation of multiple sclerosis. Clin Neurophysiol (2001); 112 : 2185–2189.

115. Meyer B, Kühn A, Röricht S. Influence of the direction of induced currents on callosally and corticospinally mediated electromyographic responses following magnetic motor cortex stimulation in man. J Physiol, London (1996); 497 : 34–35.

116. Kidd D, Barkhof F, McConnell R, Algra PR, Allen IV, Revesz T. Cortical lesions in multiple sclerosis. Brain. 1999 Jan;122,17–26.

117. Losseff NA, Webb SL, O’Riordan JI, et al. Spinal cord atrophy and disability in multiple sclerosis: a new reproducible and sensitive MRI method with potential to monitor disease progression. Brain (1996); 119 : 701–708.

118. Andersson T, Sidén A, Persson A. A comparison of motor evoked potentials in patients with multiple sclerosis and potentially related conditions. Electromyogr Clin Neurophysiol (1995); 35 : 17–2.

119. Mayr N, Baumgartner C. s.a. The sensitivity of Transcranial cortical magnetic stimulation in detecting pyramidal tract lesions in clinically definite MSEC, Neurology,(1991),41, 566-569.

120. Fuhr P, Kappos L. Central motor conduction times in progressive multiple sclerosis: correlations with MRI and disease activity. Brain (1998); 121: 1109–1116.

121. Losseff NA, Webb SL, O’Riordan JI, et al. Spinal cord atrophy and disability in multiple sclerosis: a new reproducible and sensitive MRI method with potential to monitor disease progression. Brain (1996); 119 : 701–708.

122. Fuhr P, Kappos L. Evoked potentials for evaluation of multiple sclerosis. Clin Neurophysiol (2001); 112: 2185–2189.

123. Meyer B, Kühn A, Röricht S. Influence of the direction of induced currents on callosally and corticospinally mediated electromyographic responses following magnetic motor cortex stimulation in man. J Physiol (Lond), (1996); 497: 34–3.

124. Macdonell RA, Shapiro BE, Chiappa KH, et al. Hemispheric threshold differences for motor evoked potentials produced by magnetic coil stimulation. Neurology (1991); 41: 1441–1444.

125. Ingram DA, Thompson AJ, Swash M. Central motor conduction in multiple sclerosis: evaluation of abnormalities revealed by transcutaneous magnetic stimulation of the brain. J Neurol Neurosurg Psychiatry, (1988); 51: 487–494.

126. http:// Guide to Magnetic Stimulation 2008. pdf 127. C.W Hess, K.R Mills , N.M.F Murray, Measurement of central motor conduction in multiple sclerosis

by magnetic brain stimulation, The Lancet, Volume 328, Issue 8503 August 1986, Pages 355 - 358, 16 . 128. Merton PA, Morton HB. Stimulation of the cerebral cortex in the intact human subject. Nature. (1980)

May 22;285(5762):227. 129. Kale N, Agaoglu J, Onder G,s.a, Correlation between disability and transcranial magnetic stimulation

abnormalities in patients with multiple sclerosis. J Clin Neurosci. 2009 Aug 18. 130. Foster R.E., Whalen CC, Waxman S.G. Reorganization of the axon membrane in demyelinated

peripheral nerve fibers: morphological evidence //Science. 1980. Vol. 210. P. 661-9. 131. Barker AT, Freeston IL, Jabinous R, Jarratt JA. Clinical evaluation of conduction time measurements

in central motor pathways using magnetic stimulation of human brain. Lancet. (1986) Jun 7;1(8493):1325–1326.

132. Young RR, Cracco RQ. Clinical neurophysiology of conduction in central motor pathways. Ann

Neurol. (1985) Nov;18(5):606–610. 133. Barker AT, Freeston IL, et al. Clinical evaluation of conduction time

measurements in central motor pathways using magnetic stimulation of human brain, Lancet, 1, 1325-1358. 1986.

134. Cosmulescu Madalina, Karol Borzecki, Razvan Preda, Daniel Alexa, Georgiana Mazilu, Cristian Dinu Popescu, New Parameter in Multiple Sclerosis analysis, New Medicine: No2- iulie (2011), pag 55-58.

135. Cosmulescu Madalina, Orest Bolbocean, Georgiana Mazilu, Prof.Dr.Cristian Dinu Popescu, The use

of transcranial magnetic stimulation and thermography for examination of patients with multiple sclerosis, New Medicine: No.2 iulie (2011), pag.51-54.

136. Cosmulescu Madalina, Karol Borzecki, Prof.Dr.Cristian Dinu Popescu, Lumbar Puncture, an

efficient Neurological investigation in Multiple Sclerosis – record keeping and statistical analysis, Revista Romana de Anatomie functionala si clinica, macro-si microscopica si de Antropologie, Vol.IX – Nr. 2-(2010): pag. 193-199.

Pag 60

137. Cosmulescu Madalina, Dr.J.N.Russell, Pre-procedural Health Status Taking into Consideration the

Patient Outcome from Percutaneous Endoscopic Gastrostomy, Revista Romana de Anatomie functionala si clinica, macro- si microscopica si de Antropologie ,Vol.VIII Nr. 1-(2009) :pag. 111-117.

138. Cosmulescu Madalina, Dr.J.N.Russell, Antibiotic Prophylaxis Considering Patient Outcome from

Percutaneous Endoscopic Gastrostomy, Revista Medico-Chirurgicala,Volumul 115, Numarul 3,(2011),pag 686-689.

139. Baltag D, L.Boiculesei, B.Ignat,Dr. Iuliana Grigore,V.Huzum,Laura Matasaru, Dr.Madalina Cosmulescu,s.a. , Rolul Potentialelor Evocate Auditive in aprecierea evolutiei pacientilor cu Scleroza Multipla aflati sub tratament imunomodulator, Revista Romana de Neurologie, Volume 5, No.4 :p.170-174, (2006).

140. Baltag D., C.D.Popescu, L.Boiculesei, B.Ignat, Iuliana Grigore,V.Huzum, Laura Matasaru, Madalina Cosmulescu, Rolul Potentialeleor Evocate Vizuale in aprecierea evolutiei pacientilor cu Scleroza Multipla aflati sub tratament imunomodulator, Revista Romana de Neurologie, Volume 5, p.176-180, No.4, (2006).

141. Popescu Cristian D., Orest Bolbocean, Livia Popa, Madalina Cosmulescu, Explorarea maduvei

spinarii prin intermediul potentialului evocat motor obtinut prin stimulare magnetica, Buletinul academiei de stiinte a Moldovei, Chisinau Nr.1 (29) (2011), pag 165-170.

142. Popescu Cristian D., Madalina Cosmulescu,B.E.Ignat, Oligoelements of the Cerebral Arterial Wall

and Modification of the Concentrations in Connection with Age, Revista Romana de Neurologie- Volume 6, No.3, pag 129-133, (2007).

143. Confavreux C, Aimard G, Devic M. Course and prognosis of multiple sclerosis assessed by the computerized data processing of 349 patients. Brain (1980);103: 281-300.

144. Multiple sclerosis: National clinical guideline for diagnosis and management in primary and secondary care. National Collaborating Centre for Chronic Conditions (Great Britain),Royal College of Physicians of London www.rcplondon.ac.uk

145. Confavreux C, Compston A. The natural history of multiple sclerosis; In: Compston A, Confavreux C, Lassmann H, et al., eds. McAlpine’s multiple sclerosis. 4th ed.Philadelphia: Churchill Livingstone, (2006): 183-272.

Pag 61

Curriculum Vitae Dr. Madalina-Paula CCoossmmuulleessccuu

PPEERRSSOONNAALL DDEETTAAIILLSS

� Surname:

� Name:

� Language skills:

� Immigration status:

E-mail:

Cosmulescu Madalina-Paula

Fluent in English, French, Romanian UK Residence Documentation for a National of an EEA State

[email protected]

EEDDUUCCAATTIIOONN

♦ Studies in progress, Ph.D. in Neurology, ”The use of Transcranial Magnetic

Stimulation used in assessing the treatment efficacy in patients with Multiple Sclerosis”, University of Medicine and Pharmacy “Gr.T.Popa”, Iasi, Romania (started January 2006-final thesis December 2011)

♦ Medical Degree with Merit (Grade 99.8%), University of Medicine and Pharmacy “Gr.T.Popa”, Iasi, Romania, November 2005.

♦ Certificate of International English Language Testing System (IELTS), Academic level, January 2006.

EEMMPPLLOOYYMMEENNTT

Grade Location Specialty Start Date End Date

ST/ ACF (Specialty Training

Programme/ Academic

Clinical Fellowship)

Sheffield Health and Social care

NHS Trust

Psychiatry/Neuropsychiatry 03/08/2011 08/2017

Grade Location Specialty Start Date End Date

CMT2

( Core Medical Training)

CMT2

James Cook University

Hospital

James Cook

University Hospital

Cardiology

Infectious Diseases/Diabetes and

Endocrinology

06/04/2011

01/12/2010

02/08/2011

05/04/2011

CMT2

North Tees

Haematology/Acute Medicine 06/08/2010 30/11/2010

Pag 62

University

Hospital

CMT1

North Tees

University Hospital

Stroke/Neurology 04/04/2010 05/08/2010

CMT1

James Cook

University Hospital

Respiratory Medicine 05/12/2009 03/04/2010

CMT1

James Cook University

Hospital

Neurology/Neurosurgery/Stroke 05/08/2009 04/12/2009

FY2 (Foundation year

)

Carleton

Clinic Carlisle

General Adult Psychiatry 01/04/2009 04/08/2009

FY2

Cumberland Infirmary

General Medicine/Elderly

Care/Rehabilitation Medicine 03/12/2008 31/03/2009

FY2

Cumberland

Infirmary

ENT 06/08/2008 02/12/2008

FY1

West Cumberland

Hospital

Emergency Care 02/04/2008 05/08/2008

FY1

West

Cumberland Hospital

Non Acute Medicine 05/12/2007 01/04/2008

FY1

West Cumberland

Hospital

Vascular Surgery 31/07/2007 04/12/2007

♦ Postgraduate training, Ph.D., 2006-2007: Research Programme in Neurology-Multiple Sclerosis, University of Medicine and Pharmacy “Gr.T.Popa”, Iasi, Romania

AWARDS

♦ Award ARCP, Core Medical Training, Northern Deanery,UK

♦ Award ARCP, FY1-FY2 doctor, North Cumbria Acute Hospitals, ARCP Panel, 2008,UK

♦ Medical Degree with Merit (Grade 99.8%), University of Medicine and Pharmacy "Gr.T.Popa", Romania, 2005

SUMMARY OF CLINICAL PROCEDURES (see ePortfolio for details)

Pag 63

CLINICAL PROCEDURES

• Flexible nasendoscopy

• Nasal packing & cauterisation in epistaxis

• Peritonsillar abscess aspiration

• Examination & Assessment of the ear (Tunning Fork tests)

• FNA (Fine Needle Aspiration) of Neck Lumps

• Suturing Techniques

• Use of microscope

• Perform & interpret an ECG

• Obtaining & Interpreting ABG`s (arterial blood gases)

• ILS/ALS -resuscitation skills

• Lumbar puncture ( certificate)

• NG ( nasal-gastric) tube insertion

• Peripheral an Central Blood Culture

• Urethral Catheterization

• Cannulation and Venepuncture

• Use of local anaesthetic

• Chest drains & Pleural tap

• Bone marrow aspiration and biopsy

• ECT ( Electro Convulsive Therapy)

AAUUDDIITT

♦ Proper documentation on Lumbar Punctures on Day Cases Patients, James Cook University Hospital,Dec.2010, Middlesbrough,UK

♦ Rate of Negative Appendicectomies, Surgical Outcome and Correlation with Clinical Features, 25 July 2008, West Cumberland Hospital, Whitehaven,UK

♦ Patient outcome from percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG), 17 July 2008, West Cumberland Hospital, Whitehaven,UK

♦ Drug Prescription Practice, February-March 2008, West Cumberland Hospital,

Whitehaven,UK

RREESSEEAARRCCHH

♦ ” The use of Transcranial Magnetic Stimulation used in assessing the treatment

efficacy in patients with Multiple Sclerosis”, PH.D. research programme in progress:

1. Part 1 presentation: “The Use of Trans Magnetic Stimulation (TMS) in

Diagnosis and Rehabilitation of MS Cases”, University of Medicine and Pharmacy “Gr.T.Popa”, Iasi, Romania, July 2007

2. Part 2 presentation: The Complete Investigation of MS Patients Considering

the Imagistic, Electrophysiological, Psychological and Ophthalmological

Pag 64

Aspects, University of Medicine and Pharmacy “Gr.T.Popa”, Iasi, Romania, March 2008

♦ Multiple Sclerosis Presentation based on the Part 1 Ph.D. research programme, West Cumberland Hospital, Whitehaven, January 2008

TEACHING EXPERIENCE

♦ Currently teaching and supervising 4th-5th year medical students in placement in academic clinical Psychiatry, Northern General Hospital, Sheffield.

♦ Supervised 4th - final year medical student and FY1-FY2 doctors, James Cook University Hospital and North Tees University Hospital.

♦ Teaching induction to FY1 doctors, Cumberland Infirmary, Carlisle ♦ Instructing medical students ( practical procedures) in Emergency Care, West

Cumberland Hospital, Whitehaven COURSES

1. Intensive Neuroradiology Course - University Hospitals Coventry & Warwickshire NHS Trust, 29th April 2010

2. Acute Medical Conference – Freeman Hospital, Newcastle, 28th April 2010

3. IMPACT Course 25-26/11/2009 – James Cook University Hospital

4. Mental Health Act 2007 Training, 10/12/2008, Cumberland Infirmary, Carlisle

5. Presentation and Teaching Skills, Medicology, University College . London Hospital, 28/11/2008

6. Practical Skills Course, Royal College of Physicians, Newcastle, 10/03/2008

7. Good Clinical Practice in Research, The Cumberland Infirmary, Carlisle,

14/02/2008

8. Medical Surgical Prevention and Recovery, Priorities of the Modern Medicine, University of Medicine and Pharmacy “Gr. T. Popa”, Iasi, Romania, 20-22 March 2008

9. Advanced Life Support Course, Resuscitation Council, West Cumberland Hospital, Whitehaven, 8-9/02/2008

10. ALERT, Portsmouth Hospitals NHS Trust, West Cumberland Hospital, Whitehaven,

29/08/2007

11. Immediate Life Support (ILS), Resuscitation Council, 31/08/2007

12. Educational Program for the management of Epilepsy, University of Medicine and Pharmacy “Gr. T. Popa”, Iasi, Romania, September 2006

13. Multiple Sclerosis Course at the University Hospital of Iasi, Romania, May 2006. 14. Cardiac Arrhythmias, organized by Romanian Society of Cardiology, May 2006

15. Neuropathic Pain Course, University of Medicine and Pharmacy “Gr. T. Popa”, Iasi, Romania, April 2006

PPUUBBLLIICCAATTIIOONNSS

1. “New Parameter in Multiple Sclerosis Analysis”, New Medicine, 2/2011

2. “The use of Trans Magnetic Stimulation and Thermography in the examination of patients with Multiple Sclerosis”, New Medicine, 2/2011

Pag 65

3. “Lumbar Puncture, an efficient Neurological investigation in Multiple Sclerosis – record keeping and statistical analysis”, Romanian Journal of Functional and Clinical, Macro and Microscopical Anatomy and of Anthropology , Vol.IX – Nr. 2-2010

4. “Diagnoses and lenghts-of-stay of patients on the chest wards of a large UK

teaching hospital: A retrospective analysis to help estimate Predicted-Dates-of-Discharge of future admissions”, European Respiratory Society Congress, Barcelona 2010 (abstract No.256661)

5. “Antibiotic Prophylaxis Considering Patient Outcome from Percutaneous Endoscopic Gastrostomy”, The medical surgical journal 3/2011

6. “Pre-procedural Health Status Taking into Consideration the Patient Outcome from Percutaneous Endoscopic Gastrostomy”, Romanian Journal of Functional and Clinical, Macro and Microscopical Anatomy and of Anthropology , 1/2009

7. “ Antibiotic prophylaxis considering patient outcome from Percutaneous Endoscopic Gastrstomy”, Revista Medico-Chirurgicala, Volumul 115, numarul 3/2011

8. “Oligoelements of the Cerebral Arterial Wall and Modification of the Concentrations in Connection with Age”, Romanian Journal of Neurology- Volume 6, No.3, 2007

9. "The Role of Auditive Evoked Potentials on the Evolution of Multiple Sclerosis

Patients under immunomodulating treatment", Romanian Journal of Neurology,

Volume 5, No.4, p.170-174, 2006.

10. "The Role of Visual Evoked Potentials on the Evolution of Multiple Sclerosis Patients under immunomodulating treatment", Romanian Journal of Neurology, Volume 5, p.176-180, No.4, 2006.

CCOOMMPPUUTTEERR SSKKIILLLLSS

♦ iMed, Electronic Multiple Sclerosis Patient Monitoring System

♦ Proficient in Radiology Imaging View Software

♦ Adept at using Microsoft Word, Excel, PowerPoint, Internet and Email Data

Base searches

ADMINISTRATIVE / MANAGEMENT EXPERIENCE

♦ Committee member of North Cumbria University Hospitals: elected

representative member of Foundation Programme ( 2007-2009).

Pag 66

LISTA DE LUCRARI- Dr. MADALINA PAULA COSMULESCU LUCRARI: Autor Principal

1.“New Parameter in Multiple Sclerosis analysis” - Dr. Madalina Cosmulescu, Dr.Karol Borzecki, Dr.Razvan Preda, Dr.Daniel Alexa, Dr.Georgiana Mazilu, Prof.Dr. Cristian Dinu Popescu New Medicine : lucrare publicata ( Iulie-2/2011 ) 2. “The use of transcranial magnetic stimulation and thermography for examination of patients with multiple sclerosis” - Dr.Madalina Cosmulescu, Dr.Orest Bolbocean, Dr.Georgiana Mazilu, Prof.Dr.Cristian Dinu Popescu

New Medicine : lucrare publicata (Iulie- 2/2011) 3. “Lumbar Puncture, an efficient neurological investigation in Multiple Sclerosis – record keeping and statistical analysis” - Dr. Madalina Cosmulescu, Dr. Karol Borzecki, Prof.Dr.Cristian Dinu Popescu

Revista Romana de Anatomie functionala si clinica, macro si microscopica si de

Antropologie, Vol.IX – Nr. 2- p. 193-199, 2010

4. “Antibiotic Prophylaxis Considering Patient Outcome from Percutaneous Endoscopic Gastrostomy” - Dr. Madalina Cosmulescu, Dr.J.N.Russell Revista Medico-Chirurgicala :lucrare publicata, Volumul 115, Numarul 3/2011

5. “Pre-procedural Health Status Taking into Consideration the Patient Outcome from Percutaneous Endoscopic Gastrostomy” - Dr. Madalina Cosmulescu, Dr.J.N.Russell Revista Romana de Anatomie functionala si clinica, macro- si microscopica si de

Antropologie ,Vol.VIII – Nr. 1- pag. 111-117,2009

LUCRARI : Co-autor 6. “Oligoelements of the Cerebral Arterial Wall and Modification of the Concentrations in

Connection with Age” Prof.Dr.Cristian Dinu Popescu, Dr. Madalina Cosmulescu, Dr.B.E.Ignat Revista Romana de Neurologie- Volume 6, No.3 p.129-133, 2007

7. “Rolul Potentialelor Evocate Auditive in aprecierea evolutiei pacientilor cu Scleroza

Multipla aflati sub tratament imunomodulator” Dr.D.Baltag,Dr. l.Boiculesei,Dr. B.Ignat,Dr. Iuliana Grigore,Dr. V.Huzum, Dr.Laura Matasaru, Dr.Madalina Cosmulescu,Dr.Laura Alexa Revista Romana de Neurologie, Volume 5, No.4, p.170-174, 2006

8. “Rolul Potentialeleor Evocate Vizuale in aprecierea evolutiei pacientilor cu Scleroza

Multipla aflati sub tratament imunomodulator” Dr. D.Baltag, Prof.Dr.C.D.Popescu, Dr.L.Boiculesei, Dr.B.Ignat, Dr.Iuliana Grigore, Dr.V.Huzum, Dr.Laura Matasaru, Dr. Madalina Cosmulescu, Dr.Laura Alexa Revista Romana de Neurologie, Volume 5, , No.4 p.176-180, 2006

9. Explorarea maduvei spinarii prin intermediul potentialului evocat motor obtinut prin

stimulare magnetica”

Cristian Dinu Popescu, Orest Bolbocean, Livia Popa, Dr. Madalina Cosmulescu

Buletinul academiei de stiinte a Moldovei, Chisinau Nr.1 (29), pag 165-170 ,2011.

Pag 67

Utilizarea Stimularii Magnetice Transcorticale Pt Urmarirea Eficentei Terapiei Pacientilor Cu SM

Documents

Transcript of Utilizarea Stimularii Magnetice Transcorticale Pt Urmarirea Eficentei Terapiei Pacientilor Cu SM