UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA ŞCOALA … markerilor de predictie... ·...
Transcript of UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA ŞCOALA … markerilor de predictie... ·...
1
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA
ŞCOALA DOCTORALĂ
EVALUAREA MARKERILOR DE PREDICŢIE AI AFECTĂRII VASCULARE DIN SCLEROZA SISTEMICĂ
REZUMAT
Conducător ştiinţific Prof.Univ.Dr. PAULINA LUCIA CIUREA
Doctorand
Cristina Hoancă
CRAIOVA 2012
2
CUPRINS
Stadiul cunoaşterii............................................................................3
Material şi metodă............................................................................7
Rezultate şi discuţii.........................................................................10
Concluzii.........................................................................................14
Bibliografie selectivă.......................................................................17
Cuvinte cheie: scleroza sistemică, scleroza sistemică cu afectare
cutanată difuză, scleroza sistemică cu afectare cutanată limitată,
afectarea vasculară, capilaroscopie.
3
STADIUL CUNOAŞTERII
Scleroza sistemică este o afecţiune cronică, generalizată a
ţesutului conjunctiv caracterizată prin acumularea de matrix
extracelular la nivel de tegument, vase şi viscere. Termenul de
“sclerodermie” provine din limba greaca skleros-dur şi derma-piele.
Sclerodermia este o afecţiune cu incidenţă şi prevalenţă în
creştere. Date epidemiologice au fost dificil de stabilit din cauza
diversităţii clinice a bolii şi absenţei unor criterii general valabile de
clasificare. Incidenţa şi prevalenţa ScS variază semnificativ în studii
efectuate în diferite zone geografice şi în rândul diferitelor grupuri
etnice şi rasiale, cu o prevalenţă a formei limitate la populaţia
caucaziană şi a celei difuze la populaţia afro-americană.
La noi în ţara nu există până în prezent studii epidemiologice
rezonabile care să poată oferi o cifră de referinţă în această privinţă.
Apariţia criteriilor de clasificare a permis diagnosticul precoce şi
corect al diferitelor forme de boală. ScS este o boală rar
diagnosticată, fiind necesare studii multicentrice pentru stabilirea
criteriilor de clasificare a bolii. Astfel, în 1980, Asociaţia Americană de
Reumatologie (ARA) a enunţat patru parametri cu sensibilitatea şi
specificitatea celei mai mari (peste 95%) pentru stabilirea criteriilor de
clasificare a ScS.
Tabel 1 Subcommitee for Scleroderma Criteria of the ARA Diagnostic and Therapeutic Criteria Commitee; Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma) - 1980
4
I Sclerodermie cutanată proximal de articulaţiile MCF sau 2 din urmatoarele:
II Sclerodactilie Necroză de pulpă digitală Fibroză pulmonară bibazală
Pentru stabilirea diagnosticului pozitiv sunt necesare un criteriu
major şi două sau mai multe criterii minore.
În funcţie de extensia interesării cutanate şi de prezenţa
afectării viscerale, sclerodermia sistemică se clasifică în două forme
distincte: sclerodermia sistemică cu afectare cutanată limitată şi
sclerodermia sistemică cu afectare cutanată difuză. Importanţa
acestei clasificări este dată de faptul că implicarea afectării cutanate
este un predictor pentru prezenţa şi gradul afectării viscerale şi, în
concluzie, al prognosticului.
Interesarea cutanată în forma limitată este strict la nivelul
membrelor, distal de articulaţiile coatelor şi genunchilor, putând
dezvolta şi HTAP, în absenţa pneumopatiei fibrozante. În forma cu
afectare cutanată difuză, interesarea tegumentului apare la nivelul
extremităţilor proximale şi distale, a trunchiului şi asociază manifestări
sistemice multiple şi severe. Afectarea feţei poate apărea în ambele
forme.
Scleroza sistemică este o afecţiune a ţesutului conjunctiv
caracterizată prin disfuncţia endotelială şi a fibroblaştilor şi cu
alterarea sistemului imun. Apariţia autoanticorpilor este observată în
mai mult de 95% din cazuri încă de la debutul bolii.
Numeroşi anticorpi au fost asociaţi sclerodermiei, dintre
aceştia fiind consideraţi specifici anticorpii anti-topoizomeraza I şi
5
anticentromer, care prezintă asocieri clinice, prognostice şi genetice
bine documentate în prezent.
Anticorpii anti-SCL-70 sunt asociaţi cu o mortalitate crescută,
fibroza pulmonară şi corelaţi cu prezenţa afectării vasculare renale.
EUSTAR (EULAR Scleroderma Trials and Research Group) a
evaluat frecvenţa manifestărilor viscerale asociate ac anti-centromer
şi anti-SCL-70 demonstrând o frecvenţă crescută a afectării
musculoscheletale, cardiace şi prezenţei proteinuriei la pacienţii cu ac
anti-topizomeraza I pozitivi, evidenţiindu-se astfel specificitatea
acestora pentru forma difuză şi asociindu-se cu un prognostic
rezervat. De asemenea, s-a stabilit o corelaţie între ac anti-SCL-70 şi
scorul Rodnan, de măsurare a activităţii bolii, dar şi de prezenţa
contracturilor în flexie.
Anticorpii anti-centromer sunt asociaţi cu forma cutanată
limitată a ScS, calcinoză, ulceraţii digitale ischemice şi o frecvenţă
mai scăzută a fibrozei pulmonare interstiţiale. EUSTAR a evidenţiat
un risc crescut de hipertensiune arterială pulmonară şi afectare
intestinală la pacienţii cu ac anti-centromer pozitiv şi o mai puţină
implicare musculoscheletală şi miocardică comparativ cu pacienţii cu
ac anti-topoizomerază I pozitivi.
Rolul esenţial în patogeneza ScS este deţinut de activarea
necontrolată a TGF-β (transforming growth factor-beta), entitate
implicată atât în răspunsul autoimun cât şi în fibroză, dar şi de sinteza
în exces a CTGF (factorul de creştere a ţesutului conjunctiv).
Injuria vasculară este elementul princeps în patogeneza ScS,
aceasta fiind prezentă încă dinaintea apariţiei fibrozei, dovezi
histopatologice evidenţiate atât în tegumentul indemn cât şi în cel
6
afectat. Acestea sunt urmate de extravazarea celulelor inflamatorii,
care iniţial sunt monocite, apoi se dezvolta un infiltrat predominant
limfocitar, aceasta extravazare determinând activarea fibroblaştilor,
care continuă să producă în exces matrice extracelulară şi în
consecinţă apariţia fibrozei.
În stadiile avansate ale bolii, depunerea extinsă de fibrină şi
fibroză perivasculară determină ocluzia progresivă a lumenului
arterial cu reducerea marcată a numărului de vase mici în ţesutul
lezional şi hipoxia cronică a ţesutului.
Fenomenul Raynaud este primul simptom clinic în peste 90%
din cazurile de ScS, precedând cu luni sau ani apariţia modificărilor
cutanate, cu o prevalenţă în populaţia sănătoasă de aproximativ
10%, cu predispoziţie către sexul feminin.
Mecanismul fiziopatologic al modificărilor trifazice de culoare
este reprezentat de constricţia vaselor digitale (paloare), urmată de
cianoză secundară dezoxigenării sângelui venos stagnant şi apoi o
etapă hiperemică reactivă tradusă prin eritem.
Capilaroscopia este o metodă imagistică fundamentală folosită
în studiul microvascularizaţiei, cu un beneficiu diagnostic deosebit în
detectarea timpurie a sclerodermiei sistemice. Evaluarea morfologică
a capilarelor tegumentare se realizează în special la nivelul patului
unghial, întrucât este o zona accesibilă examinării, iar ansele capilare
sunt paralele cu suprafaţa cutanată, realizând astfel o bună evaluare
a structurii. Conform clasificării emise de Cutolo şi col., alterările
microvasculare periunghiale au fost clasificate în trei pattern-uri
sclerodermice, care redau evoluţia microangiopatiei din ScS:
precoce, activ şi tardiv.
7
Afectarea pulmonară este, actual, principala cauză de
mortalitate la pacienţii cu ScS. Există mai multe modalităţi în care
ScS poate determina complicaţii pulmonare, însă cele mai importante
sunt fibroza pulmonară şi hipertensiunea arterială pulmonară.
Afectarea cardiacă în sclerodermie este datorată interesării
miocardice primare sau poate fi secundară altor determinări de
organ, prin progresia fibrozei pulmonare, a hipertensiunii pulmonare,
a hipertensiunii arteriale sistemice sau, mai rar, în cadrul afectării
renale.
Rinichiul este cel care reflectă cel mai elocvent şi mai precoce
consecinţele spasmului vascular şi deteriorarea arterială din ScS.
Criza renală sclerodermică este definită clinic de creşterea bruscă,
severă a tensiunii arteriale sistemice asociată cu nivele plasmatice
crescute ale creatininei şi cu apariţia anemiei hemolitice
microangiopatice. Afectarea renală poate fi silenţioasă clinic, dar cu
un potenţial de progresie spre insuficienţă renală cronică.
MATERIAL ŞI METODĂ
Lucrarea îşi propune să sistematizeze aspectele clinico-
paraclinice la pacienţii sclerodermici şi să realizeze o evaluare
concretă a afectării microvascularizaţiei periferice în etapele evolutive
ale bolii. Cercetarea personală s-a orientat spre realizarea corelaţiilor
dintre modelul capilaroscopiei periunghiale, gradul afectării viscerale
8
şi modificările imunologice în scopul conturării unui profil al predicţiei
afectării vasculare din ScS.
Am efectuat un studiu prospectiv, longitudinal, observaţional,
pe un numar de 53 de pacienţi cu scleroză sistemică, înrolarea
pacienţilor în studiu făcându-se în perioada noiembrie 2008-iunie
2010, în clinica Medicală I – Reumatologie a Spitalului Clinic
Judeţean de Urgenţă Craiova. Pacienţii au fost selectaţi pe baza unui
protocol de studiu complex, care a inclus date anamnestice, date
clinice obiective şi explorări paraclinice de laborator şi imagistice.
Determinările biologice au fost efectuate în Laboratorul Spitalului
Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova, iar explorarea imagistică în
Centrul de Cercetare în Reumatologie din Craiova.
Criteriile de includere în studiu, presupun îndeplinirea
cumulativă a următoarelor argumente:
o diagnostic cert de sclerodermie conform criteriilor
ARA uzitate actual
o vârsta peste 18 ani
o semnarea consimţământului informat al
pacientului.
Criterii de excludere din studiu:
o pacienţi cu alte boli conjunctivo-vasculare
autoimune
o antecedente personale patologioce de afecţiuni
cardiovasculare, dislipidemie, diabet zaharat
o pacienţii cu infecţii severe: stare septică, abcese,
tuberculoză activă, infecţii oportuniste
9
o pacienţii cu afectare renală sau insuficienţă
renală de alte cauze (afecţiuni renale
preexistente, diabet zaharat)
o paciente în perioada de sarcină şi alăptare
o afecţiuni maligne
o pacienti necooperanţi sau care nu semnează
formularul de consimţământ informat.
Diagnosticul pozitiv a fost formulat pe baza elementelor
complexe de anamneză analizate, a informaţiilor furnizate de
examenul obiectiv complet şi a datelor de laborator şi imagistice
coroborate.
Evaluarea activităţii bolii a fost efectuată prin calcularea
scorului Rodnan modificat (mRSS), iar modificările microvasculare au
fost evaluate prin videocapilaroscopie periunghială cu ajutorul
videocapilaroscopului Videocap 3.0.
Pentru prelucrarea datelor s-au folosit programul Microsoft
Excel (Microsoft Corp., Redmond, WA, USA), împreună cu suita
XLSTAT pentru MS Excel (Addinsoft SARL, Paris, Franţa) şi
programul IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY,
USA). Parametrii măsuraţi pentru subiecţii incluşi în acest studiu au
fost stocaţi în fişiere Excel.
10
REZULTATE ŞI DISCUŢII
Descrierea lotului - caracteristici generale
Grupul de studiu a inclus un număr de 53 de pacienţi cu ScS,
majoritatea cazurilor (88,68%) femei, ScS fiind una din bolile care
recunoaşte o afectare predominantă a sexului feminin. Analiza
demografică a indicat provenienţa majoritară din mediul urban
(69,81%).
Vârsta medie a pacienţilor din studiu se înscrie în decada a
cincea de viaţă, fiind similară în cele doua tipuri de boală:
51,85±10,87 ani pentru forma difuză şi 51,24 ± 9,48 ani pentru foma
limitată. În funcţie de forma de boală am remarcat o frecvenţă mai
mare a formei limitate (64,15%) comparativ cu cea difuză a bolii
(35,85%).
Analiza profilului imuno-inflamator
Am identificat o diferenţă înalt semnificativă în ceea ce priveşte
detectarea anticorpilor anti SCL-70 şi anticorpilor anticentromer,
aceştia predominând în ScScd, respectiv ScScl. Anticorpii
antinucleari s-au întâlnit în proporţii asemănătoare şi ridicate în
ScScd (78,95%) şi ScScl (70,59%).
La pacienţii cu ScS, VSH a fost semnificativ mai crescută în
forma cutanată difuză (media 26,63±10,58mm) comparativ cu cea
cutanată limitată (media 18,24±8,14mm), în cazul proteinei C
11
reactive, nu am identificat o diferenţă semnificativă între valorile medii
în cele două forme de boală.
Evaluarea afectării cutanate
Evaluarea afectării cutanate a fost efectuată cu ajutorul scorului
Rodnan modificat (mRSS). Scorul Rodnan mediu pentru pacienţii cu
ScScd (27,68±4,87) este semnificativ mai mare decât în cazul
pacienţilor cu ScScl (24,85±3,79). Telangiectaziile, calcificările şi
pigmentarea cutanată nu au înregistrat diferenţe semnificative între
cele două forme de boală, însă, ulceraţiile digitale au fost mai
frecvent întâlnite în forma difuză (63,16%).
Evaluarea afectării viscerale
Afectarea pulmonară în ScS este cel mai frecvent reprezentată
de fibroza pulmonară şi hipertensiunea arterială pulmonară. Boala
pulmonară interstiţială este una dintre complicaţiile cele mai
importante ale ScS, apărând cu frecvenţe similare în ambele
subseturi de boală - aproximativ 70% - şi după o evoluţie de peste 5
ani de la diagnosticare la 84,62% dintre cazuri. HTAP poate apărea
izolat sau poate fi asociată cu fibroza pulmonară, caz în care
prognosticul este rezervat, constatând că 84% dintre cazuri prezintă
şi fibroză pulmonară. HTAP a fost net mai frecventă în ScScl
(68.42%) decât în ScScd (35.29%) şi a apărut la 61,11% dintre cazuri
după un interval de peste 10 ani de evoluţie.
Analizând profilul imunologic în raport cu HTAP, nu am
identificat diferenţe semnificative statistic la pacienţii cu ac anti SCL
70 şi ANA pozitivi, dar am observat că majoritatea (88%) dintre
pacienţii ACA + au fost diagnosticaţi şi cu HTAP.
12
Examinarea capilaroscopică a pacienţilor cu hipertensiune
pulmonară a identificat o tendinţă netă de asociere cu pattern-ul
“late”- prezent la toţi pacienţii studiaţi cu HTAP- şi cu modelul “active”
identificat la 61,54% din cazuri.
Studiul a demonstrat o prezenţă mai mare a afectării cardiace
la pacienţii cu ScScd (26,32%), manifestările cardiace apărând după
10 ani (22,22%), dar şi în primii 5 ani (18,8%) de la debutul
sclerodermiei.
Inserţia terapeutică a inhibitorilor enzimei de conversie ai
angiotensinei (IEC) a redus semnificativ apariţia afectării renale - în
special a crizei renale - la pacienţii cu scleroză sistemică, aceasta
fiind prezentă la un număr mai mare de pacienţi cu ScScd (26%),
necesitând o monitorizare periodică a tensiunii arteriale sistemice.
Criza renală a survenit după o evoluţie mai îndelungată de 10 ani la
33,33% dintre subiecţi.
Evaluarea capilaroscopică a pacienţilor cu criză renală a
identificat un pattern “activ“ la 23,08% şi un model “tardiv“ la 42,86%,
modelul “precoce“ nefiind prezent la niciunul dintre subiecţi.
Scorul Rodnan modificat, singurul instrument validat pentru
evaluarea extinderii afectării cutanate, a fost semnificativ mai mare la
pacienţii cu criză renală comparativ cu cei fără acest tip de
manifestare, demonstând că afectarea tegumentară severă este un
factor predictiv pentru apariţia crizei renale.
Evaluarea ulceraţiilor digitale
Ulceraţiile digitale, semn de gravitate a afectării vasculare, au
fost identificate la 42% din pacienţii lotului studiat.
13
Evaluarea prin capilaroscopie, a demonstrat asocierea mai
frecventă a pattern-ului “activ“ (61,54%) la subiecţii cu ulceraţii
digitale, urmat de pattern-ul “late” (42,86%) şi “early”(15%). Fumatul
este un factor de risc pentru dezvoltarea ulcerelor digitale, prezenţa
acestora fiind mai crescută la pacienţii fumători, comparativ cu cei
care nu fumează (52% faţă de 32%), cei mai mulţi (48%) prezentând
un model capilaroscopic „active”.
Analiza capilaroscopică în raport cu profilul imunologic,
identifică majoritatea pacienţilor - 44,83% - având un pattern ” activ”
în raport cu ac anti-SCL70, urmaţi de cei cu pattern ” early” - 41,38%
şi ”late” - 13,79%. În cazul pacienţilor studiaţi ACA +, 50% au un
pattern “active”, 40% “early” şi 10% “late”, diferenţe nesemnificative
statistic; nici în cazul evaluării capilaroscopice a pacienţilor ANA +, nu
a fost înregistrată o diferenţă semnificativ statistică între cele trei
forme de pattern-uri, dar majoritatea dintre ei (53,85%) au avut un
pattern de tip “active”.
14
CONCLUZII
Din lotul studiat de 53 de pacienţi, majoritatea au fost femei,
sclerodermia fiind una din bolile care recunoaşte o afectare
predominantă a sexului feminin, observându-se o frecvenţă mai
mare a formei limitate comparativ cu cea difuză cu un raport de
2:1; la femei predomină forma limitată, iar la bărbaţi forma
difuză.
Decada a 5-a de viaţă a fost cea mai afectată, neexistând o
diferenţă semnificativă între vârsta medie a femeilor comparativ
cu cea a bărbaţilor din lotul analizat .
Există o corelaţie semnificativă statistic între vârsta pacienţilor
şi durata afecţiunii, sugerând că boala debutează la vârste
apropiate.
15
Pacienţii cu valori scăzute ale hemoglobinei au înregistrat valori
crescute ale scorului Rodnan, de asemenea, există o corelaţie
directă între vârsta pacienţilor şi scorul Rodnan, pe măsură ce
afecţiunea evoluează, se agravează şi afectarea tegumentară.
Constatăm o corelaţie inversă, semnificativă statistic, între
valoarea hemoglobinei şi VSH, respectiv CRP, pacienţii cu
valori scăzute ale Hb, înregistrând valori crescute ale VSH şi
ale CRP. Valoarea medie a Hb şi CRP nu a evidenţiat o
diferenţă semnificativă între cele două subseturi de boală, însă
există o diferenţă semnificativă in ceea ce priveşte VSH, care
este mai mare la pacienţii cu ScScd (26,63±10,58mm) faţă de
cei cu ScScl (18,24±8,14mm).
Rezultatele studiului identifică o diferenţă înalt semnificativă a
ac anti SCL 70, predominând în forma difuză; ACA predomină
în forma limitată, ANA fiind în proporţii asemănătoare în cele
două subtipuri.
Scorul Rodnan înregistrează o valoare medie mai mare
(38,20±7,88) la pacienţii cu criză renală, faţă de cei fără criză
renală (23,35±6,07), evidenţiind o diferenţă semnificativ
statistică.
La pacienţii cu UD nu am înregistrat diferenţe semnificative a
scorului Rodnan modificat, comparativ cu cei fără ulceraţii
digitale.
Studiul demonstrează că nu există diferenţe semnificative în
privinţa fibrozei pulmonare în cele două subgrupuri de boală şi
în relaţie cu prezenţa autoanticorpilor.
16
Pacienţii cu HTAP nu prezintă diferenţe semnificative statistic
în raport cu ac anti SCL 70 şi ANA pozitivi, dar cu rezultate
semnificative la cei ACA pozitivi.
Afectarea cardiacă a fost mai frecventă la subiecţii cu ScScd
decât la cei cu ScScl, dar fără semnificaţie statistică şi apare
atât precoce în evoluţie, în primii 5 ani de la debutul ScS, cât şi
după 10 ani de la diagnosticare. Analiza statusului imun la
aceşti pacienţii nu a identificat o diferenţă semnificativă statistic
între prezenţa autoanticorpilor şi afectarea cardiacă.
Criza renală sclerodermică a survenit în special la pacienţii cu
ScScd, forma difuză şi ac anti SCL-70 având un mai mare risc
de a dezvolta afectare renală, ceea ce necesită controlul
permanent al tensiunii arteriale sistemice la aceşti pacienţi.
La cei mai mulţi pacienţi cu criză renală am identificat un model
capilaroscopic “active”, urmat de pattern-ul „late”, niciunul
neprezentând pattern „early.
Ulceraţiile digitale s-au observat într-o frecvenţă mai mare în
forma cutanată difuză a bolii, comparativ cu forma limitată,
diferenţa fiind semnificativă statistic; cei mai mulţi dintre
pacienţii cu UD evaluaţi au prezentat un pattern activ, rezultat
semnificativ statistic comparativ cu pattern-ul “late” şi “early”.
Valorile medii ale CRP şi VSH nu au fost semnificativ mai mari
în cohorta pacienţilor cu ulceraţii digitale faţă de cei la care nu a
existat această manifestare.
17
Valoarea medie a scorului Rodnan modificat la pacienţii cu
ulcere cutanate a fost mai mare la lotul cu UD, dar fără
semnificaţie statistică.
Rezultatele studiului relevă faptul că abordarea duală, biologică
şi imagistică, a afectării microvascularizaţiei, constituie o
atitudine de perspectivă în diagnosticarea precoce şi în
prevenirea evenimentelor vasculare, în special pulmonare şi
renale, dar contribuie şi la imbunătăţirea prognosticului
pacienţilor, precum şi la creşterea supravieţuirii.
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
Kissin Ey, Korn JH. Fibrosis in scleroderma. Rheum Dis Clin
N.Am.2003, 29:351-69
Brouwer R, Vree Egberts WTM, Hengstman GJD, et
al.:Autoantibodies directed to novel components of the PM/SCL
complex, the human exosome. Arthritis Res 2002, 4:134-138.
Belch JJF, Ho M: Vasospastic disorders and vasculitis.
Acompanion to specialist surgical practice: vascular and
endovascular surgery 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders:
2001:201-224
18
Cutolo M, Pizzorni C, Tuccio M et al, Nailfold
videocapillaroscopy patterns and serum autoantibodies in
systemic sclerosis, Rheumatol 2004, 43: 719-726
Kabakasal Y, Elvins DM, Ring EFJ, McHugh NJ, Quantitative
nailfold capillaroscopy findings in a population with connective
tissue disease and in normal healthy controls, Ann Rheum Dis
1996, 55: 507-512
Caramaschi, P. et al. Scleroderma patients nailfold
videocapillaroscopic patterns are associated with disease
subset and disease severity. Rheumatology (Oxford) 46, 1566-
1569 (2007)
Smith, V. et al. Validation of the qualitative and semiquantitative
assessment of the scleroderma spectrum patterns by nailfold
videocapillaroscopy: preliminary results [abstract]. Arthritis
Rheum. 60 (Suppl.), S164-S165 (2009).
Alivernini, S. et al. Skin ulcers in systemicsclerosis:
determinants of presence and predictive factors of healing. J.
Am. Acad. Dermatol. 60, 426-435 (2009).
Sebastiani, M. et al. Capillaroscopic skin ulcer risk index: a new
prognostic tool for digital skin ulcer development in systemic
sclerosis patients. Arthritis Rheum. 61, 688-694 (2009).
Maurizio Cutolo, Alberto Sulli, Carmen Pizzorni and Vanessa
Smith Capillaroscopy as an Outcome Measure for Clinical Trials
on the Peripheral Vasculopathy in SSc—Is It Useful? Int J
Rheumatol. 2010; 2010: 784947
Vanessa Smith, Saskia Decuman, Alberto Sulli, Carolien
Bonroy, Yves Piettte, Ellen Deschepper, Filip de Keyser,
19
Maurizio Cutolo.Do worsening scleroderma capillaroscopic
patterns predict future severe organ involvement? a pilot study .
Accepted 29 January 2012 ard.bmj.com
(http://dx.doi.org/10.1136 annrheumdis-2011-200780)
Christopher P Denton, Thomas Krieg, Loic Guillevin, Barbara
Schwierin,Daniel Rosenberg, Mariabeth Silkey, Maurice
Zultak,Marco Matucci-Cerinic, on behalf of the DUO Registry
investigators*. Demographic, clinical and antibody
characteristics of patients with digital ulcers in systemic
sclerosis: data from the DUO Registry
http://ard.bmj.com/content/71/5.toc. 12 January 2012
Khanna D, Merkel PA, Outcome measures in systemic
sclerosis: An update on instruments and current research. Curt
Rheumatol Rep 2007,9:151-7
Hummers L.K.: Microvascular damage in systemic sclerosis:
Detection and monitoring with biomarkers. Curr Rheumatol
Rep 2006; 8:131-137
D. Launay, M. Humbert, A. Berezne et al., “Clinical
characteristics and survival in systemic sclerosis-related
pulmonary hypertension associated with interstitial lung
disease,” Chest, vol. 140, no. 4, pp. 1016–1024, 2011
Steen VD Systemic sclerosis:organ involvement –renal. In:
Clements PJ, Furst DE, editors. Systemic sclerosis. Baltimore:
Williams&Wilkins; 1996. p.425-39.
Scussel-Lonzetti L, Joyal F, Raynauld JP, et al. Predicting
mortality in systemic sclerosis: analysis of a cohort of 309
French Canadian patients with emphasis on features at
20
diagnosis as predictive factors for survival. Medicine
(Baltimore) 2002; 81:154–167.
Ferri C, Valentini G, Cozzi F, et al. Systemic
sclerosis:demographic, clinical and serologic features and
survival in 1012 Italian patients. Medicine (Baltimore) 2002;
81:139–153.
Bryan C, Knight C, Black CM, Silman AJ. Prediction of five-year
survival following presentation with scleroderma. Arthritis
Rheum 1999; 42:2660– 2665.
Walker UA, Tyndall A, Czirjak L, et al. Clinical risk assessment
of organ manifestations in systemic sclerosis: a report from the
EULAR Scleroderma Trials And Research (EUSTAR) group
data base. Ann Rheum Dis 2007;66:754-763. An initial review
of disease manifestations among patients in the European
Scleroderma Trials and Research database
Reveille JD, Solomon DH, the American College of
Rheumatology Ad Hoc Committee on Immunologic Testing
Guidelines. Evidence-based guidelines for the use of
immunologic tests: anticentromere, Sl-70 and nucleolar
antibodies. Arthritis Rheum 2003; 49:399–412.
Steen VD, Powell DL. Clinical correlations and prognosis based
on serum autoantibodies in patients with progressive systemic
sclerosis. Arthritis Rheum 1988; 31:196–203.
Arnett F, Reveille JD, Goldstein R, et al. Autoantibodies to
fibrillarin in systemic sclerosis (scleroderma): an
immunogenetic, serological and clinical analysis. Arthritis
Rheum 1996; 39:1151–1160
21
Hesselstrand R, Scheja A, Shen GQ, et al. The association of
antinuclear antibodies with organ involvement and survival in
systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford) 2003; 2003:534–
540.
Nishijima C, Sato S, Hasegawa M, et al. Renal vascular
damage in Japanese patients with systemic sclerosis.
Rheumatology (Oxford) 2001; 40:406–409.
Fritzler MJ, Kinsella TD. The CREST syndrome: A distinct
serologic entity with anticentromere antibodies. Am J Med
1980; 69:520–525
Mitri GM, Lucas M, Fertig N, et al. A comparison between anti-
Th/To- and anticentromere antibody positive systemic sclerosis
patients with limited cutaneous involvement. Arthritis Rheum
2003; 48:203–209.
McNearney TA, Reveille JD, Fischbach M, et al. Pulmonary
involvement in systemic sclerosis: associations with genetic,
serologic, sociodemographic, and behavioral factors. Arthritis
Rheum 2007; 57:318–326.