Un precursor al relatiilor structura - activitate?

Paracelsus (1491-1541) a dezvoltat doctrina semnăturii:

Dumnezeu a marcat obiectele (plantele) cu semne sau

"semnături" care le relevă scopul.

Plante care au părti ce seamănă cu părţi ale organismului au o

relevanţă utilă pentru acea parte a organismului.

fierea pământului----> boli de ficat

petale de iris -----> tratează vânătăile

splinariţa------->tratamentul icterului

Scoarţa de salcie şi acidul salicilic

Reverendul Edward Stone ( 1760) căuta

În locuri umede şi reci un remediu bazat

pe plante pentru febra asociată răcelilor.

Aşa a descoperit că scoarţa de salcie este

eficientă în reducerea febrei. Remediul

era cunoscut de indienii Cherokee aparent

de secole.

Chinina

Scoarţă arborelui cinchona uscată şi

măcinată era utilizată de indienii

Quechua

din Peru pentru a trata febra.

“Descoperită” de preoţii iezuiţi în 1620

este

adusă în 1632 în Europa pentru a trata

malaria.

Chinina este izolată în 1820 de

Pierre Joseph Pelletier şi

Joseph Caventou.

Prima sinteză totală 1943.

Nici astăzi mecansismul prin care

omoară paraziţii care provoacă

malaria nu este complet elucidat.

Paul Ehrlich (1854-1915)

Este considerat părintele chimioterapiei moderne.

A introdus termenul de “glonţ magic” (sau glonţ de argint): un medicament

perfect care să trateze o boală fără pericol de efecte secundare. Acest “glonţ

magic” era pentru el reprezentat de anticorpi.

A luat premiul Nobel pentru medicină în 1908.

În 1909 a descoperit Salvarsanul – primul medicament pentru tratarea bolii

somnului şi a sifilisului..

A fost considerat primul “glonţ magic” dar datorită arsenului din compoziţie

s-a dovedit a nu corespunde definiţiei.

QSAR/QSPR

QSAR (Quantitative) Structure–Activity relationships)

QSPR (Quantitative) Structure–Property relationships)

(Q)SAR

Construcţia QSAR/QSPR se bazează pe două ipoteze:

structura unei molecule trebuie să conţină elementele

responsabile pentru proprietăţile fizice, chimice şi

biologice ale acestora

elementele structurale pot fi reprezentate prin

descriptori

Descoperirea unui medicament nou

Etape cheie

Selectarea unui program (alegerea unei boli sau afecţiuni)

Identificarea si validarea unui remediu tintă

Încercări

Identificarea unei structuri model

Optimizarea structurii

Identificarea unui candidat viabil ca medicament

Teste clinice

Lansarea medicamentului

Monitorizare

Ţinte pentru medicamente

Proteine

Acizi nucleici

Enzime ------>> inhibitori (reversibili sau ireversibili)

Receptori (în membrana celulară) ------>> agonist sau

anatgonist

Acizi nucleici ------>> intercalator, modificator sau

imitator

Canale de ioni ------>> blocatori sau deschizători

Transportatori ------>> inhibitori

Interacţiuni medicament - ţintă

1 mol = 6*1023 molecule

Presupunem o masa molara 200 g/mol

1 mg = 3*1018 molecule

1 om ------ 3*1013 celule =====>> 105 molecule / celula

1 celula tipica (eritrocita) 1010 molecule

Deci 1 molecula de medicament / 100000 molecule celulare

Obiectivele QSAR/QSPR:

predicţia proprietăţilor biologice şi fizico-chimice prin

mijloace raţionale

înţelegerea şi raţionalizarea mecanismului de acţiune al

unor serii de compuşi chimici

Efecte colaterale:

scăderea costurilor de dezvoltare a unui produs

(medicamente, pesticide, cosmetice, etc.)

reducerea necesarului de experimente costisitoare efectuate

pe animale

reducerea poluării prin renunţarea la sinteza uor compuşi

cu şanse mici de eficienţă

Aplicaţii ale QSAR

Identificarea raţională de noi molecule model pentru

activitate farmacologică, biocidă sau pesticidă

Optimizarea activităţii biologice

Proiectarea raţională de agenţi tensioactivi, parfumuri,

coloranţi şi alţi ptroduşi de sinteză fină

Identificarea produşilor periculoşi încă din etapa de

dezvoltare a produsului sau cernerea inventarului de compuşi

existenţi pentru efectele lor nocive

Proiectarea compuşilor noi cu evitarea toxicităţii şi a

efectelor secundare

Aplicaţii ale QSAR

Predicţia toxicităţii la om la expunere deliberată,

ocazională sau ocupaţională

Predicţia eco-toxicităţii

Selecţia compuşilor cu proprietăţi farmacocinetice

optime (stabilitate, biodisponibilitate)

Predicţia biodegradabilităţii

Predicţia şi raţionalizarea efectelor sinergice ale

moleculelor în amestecuri

Descriptori moleculari

Un descriptor molecular poate fi rezultatul unui

experiment standardizat sau rezultatul final al unei

proceduri matematice logice care transformă

informaţia chimică codificată într-o reprezentare

simbolică a unei molecule într-o valoare numerică.

> 5000 de descriptori moleculari

Istorie

Crum-Brown 1861 – teza de doctorat

"It does not seem to me improbable that we may be able to form a

mathematical theory of chemistry, applicable to all cases of

composition and recomposition.“

Crum-Brown şi Fraser 1864

Între activitatea biologică a unei molecule şi constituţia sa

chimică C există o relaţie matematică

= f(C)

Poate fi considerată prima formulare generală a unei relaţii

cantitative structura-activitate

La trecerea dintre secolul 19 şi 20 Meyer şi Overton sugereaza

independent unul de celălat că activitatea narcotică a unui grup

e compuşi organici ets proporţională cu coeficientul de partiţie

în sistemul apa/ulei de măsline

H. Meyer, Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 1899, 42, 109.

C.E. Overton, Studien Uber die Narkose, Fischer, Jena,

Germany, 1901.

Istorie

Corvin Hansch

= log Px - log PH - hidrofobicitate relativa

Px PH - coeficienţi de distribuţie octanol/apa a unui derivat si a

moleculei mamă

C. Hansch, P. P. Maloney, T. Fujita, and R. M. Muir, Nature, 1962, 194,

178.

Log 1/C50 = a + b + cS + d

Toxicitate unei molecule depinde de: hidrofobicitate , un termen

electronic (Hammett) şi un termen steric S (Taft)

C. Hansch, T. Fujita, J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 1616.

Log 1/C50 = a log P - b (log P)2 + c + k

C. Hansch, Acc. Chem. Res., 2, 232 (1969).

Modelul Free-Wilson

Xt = 1 daca un anumit fragment exista în structură

Xt = 0 daca un anumit fragment nu exista în structură

S. M. Free and J. W. Wilson, J. Med. Chem., 7, 395 (1964).

Descriptori moleculari

teoretici vs. experimentali

Cei experimentali provin din măsurători :log P ;

refractivitate molară; moment de dipol; polarizabilitate;

proprietăti fizice in general

erori de măsurare

Cei teoretici sunt obţinuţi din reprezentarea simbolică a

moleculei

conţin erorile inerente modelelor de aproximaţie cu care sunt

calculaţi

List of desirable attributes of molecular descriptors for use in

(Q)SAR studies

Structural interpretation

Show good correlation with at least one property

Preferably allow for the discrimination of isomers

Applicable to local structure

Generalizable to “higher” descriptors

Independence

Simplicity

Not to be based on properties

Not to be trivially related to other descriptors

Show the correct size dependence

Show gradual change with gradual change in structures

Matricea de adiacenţă

Matricea distanţelor

Invarianţi locali

3D-QSAR

•Comparative molecular field analysis (CoMFA) - Tripos

•Build each molecule using modelling software

•Identify the active conformation for each molecule

•Identify the pharmacophore

Method

NHCH3

OH

HO

HO

Active conformation

Build 3D

model

Define pharmacophore

3D-QSAR

•Place the pharmacophore into a lattice of grid points

Method

•Each grid point defines a point in space

Grid points

..

.

.

.

3D-QSARMethod

•Each grid point defines a point in space

Grid points

..

.

.

.

•Position molecule to match the pharmacophore

3D-QSAR

•A probe atom is placed at each grid point in turn

Method

•Probe atom = a proton or sp3 hybridised carbocation

..

.

.

.Probe atom

3D-QSAR

•A probe atom is placed at each grid point in turn

Method

•Measure the steric or electrostatic interaction of the probe atom

with the molecule at each grid point

..

.

.

.Probe atom

3D-QSAR

•Define fields using contour maps round a representative molecule

Method

Structura ribosomului

Premiu Nobel 2009

Molecular docking