Tuberculoza Tuberculoza, sau TBC (abreviere pentru „bacilul de tubercul”) este o boală infecțioasă frecventă și, de obicei, curabilă, provocată de diferite tipuri de micobacterii, de obicei de Mycobacterium tuberculosis. Cel mai des, tuberculoza atacă plămânii, dar poate afecta și alte părți ale corpului (pleură, rinichi, peritoneu, piele, ochi, oase etc.). Tuberculoza se transmite prin aer, când persoanele care suferă de forme active de TBC tușesc, strănută sau elimină spută în aer (picăturile Pfluger). Cele mai contagioase forme sunt cele cavitare si czeos extensive. Una din zece infecții latente progresează ulterior în boala activă. Lăsată netratată, tuberculoza omoară peste 50% din persoanele afectate. Istoric:- al cunoaşterii noastre- al evoluţiei bolii ca atareEgipt - 3700 icChiar în perioada neolitica: 7000-6000 I.C. (cind populatia a crescut si a aparut domesticirea animalelor in Europa si estul mediteranian) – Morb Pott. Există dovezi ale existenţei în Egipt, în anul 1000 I.C., a unui sanatoriu pentru tratamentul ftiziei. Textele clasice ale medicilor chinezi, greci sau romani descriu cu acurateţe simptomatologia bolnavilor: „febra plămânului” asociată cu scădere în greutate, tuse, hemoptizie. Hipocrate (insula Cos, 460 I.C. - Larissa, tessalia 377 I.C.) - maestrul medicine occidentale, fondatorul observatiei clinice, este considerat ca fiind primul care a descris clinica ftiziei. Aristotel (384-322 I.C.) a descris scrofula la porci şi a crezut că ftizia este contagioasă... dar in India Susruta 500 I.C. mentiona o boala ca TB Giorolamo Fracatorius (1483-1553) - primul epidemiolog, recunoaste natura contagioasa.Secolele 17-18 au adus progrese importante în patologia şi clinica ftiziei.Franciscus Sylvius (1614-1672), olandez, prin autopsii descrie nodulii : "tuberculi"1689 - "Phthisiologia" de Richard Morton - "diathesis", concept > sau < vag de predispozitie; ereditate; constitutie-nutritie.La începutul anilor 1800 Auenbrugger a descoperit metoda percuţiei iar Laennec a inventat stetoscopul. Nomenclatura şi vocabularul creat de Laennec sunt utilizate şi astăzi.

În 1810 Carmichael, un medic englez, a arătat că tuberculoza vitelor se transmite la om prin consumul de carne sau lapte. Varietatile manifestarii de boala au fost unificate de Laennec: "ftizia" Jean-Antoine Villeman (1827-1892), medic militar francez, sustine in 1865 notiunea de "boala transmisibila" şi demonstrează că tuberculoza este o infecţie specifică determinată de un agent inoculabil. În anul 1839 Schonlein sugerează denumirea de tuberculoză pentru toate formele ftiziei şi recunoaşte ca leziune anatomică fundamentală tuberculomul. Pasteur, 1862 : cale de transmitere aeriana.

1

William Wells (Harvard) - "droplet nuclei" În 1964 Waksman descrie progresia tuberculozei în 5 perioade istorice:1. perioada clasică din timpul lui Hipocrate2. perioada post-renascentistă care cuprinde secolele 16 şi 17 şi care a fost dominată de medicii britanici3. sfârşitul secolului 18 şi începutul secolului 19 denumită şi Perioada Diagnosticului Clinic4. perioadă în care Koch a identificat agentul cauzal al tuberculozei iar tuberculoza a fost identificată ca boală infecţioasă5. Perioada Diagnosticului cu acurateţe şi Tratamentului. În această perioadă s-a răspândit utilizarea radiografiei toracelui, pneumotoraxul terapeutic şi izolarea pacienţilor în sanatoria.

Situaţia epidemiologică a Tuberculozei Tuberculoza rămîne a fi o problemă de sănătate publică în Republica Moldova, iar situaţia epidemiologică nefavorabilă creată în urma acestei boli face ca ţara noastră să se confrunte cu o povară înaltă determinată de tuberculoză. Morbiditatea prin tuberculoză se menţine la un nivel ridicat în perioada primelor 3 luni ale anului 2012, remarcîndu-se devieri nesemnificative pentru unii indicatori, în comparaţie cu primele 3 luni ale anului precedent. Astfel, incidenţa globală prin tuberculoză înregistrează pentru primele 3 luni ale anului 2012 o rată de 30,9 la 100.000 populaţie, determinînd o reducere de numai 1,9% faţă de aceeaşi perioadă a anului 2011 şi de 6,6% faţă de perioada respectivă a anului 2007. Cazurile noi notificate în aceste 3 luni ale anului 2012 constituie 1038 cazuri sau 25,4 la 100.000 populaţie. Prin urmare, numărul de cazuri noi înregistrate în primele 3 luni ale anului 2012 determină o reducere nesemnificativă cu 1,8% faţă de aceeaşi perioadă a anului precedent.

Rata cazurilor noi de tuberculoză cu localizare pulmonară constituie 22,4 la 100.000 populaţie pentru 3 luni ale anului 2012, cu 4,3% mai multe cazuri înregistrate decît pentru aceeaşi perioadă a anului 2011. Îngrijorător este faptul că din numărul total de cazuri noi pulmonare înregistrate pentru perioada primelor 3 luni ale anilor 2007-2012, circa 37% sunt cu distrucţie, iar 37-38% sunt cu sputa pozitivă, acestea considerîndu-se cele mai contagioase forme ale tuberculozei şi ar putea presupune o diagnosticare tardivă a cazurilor de tuberculoză.

Tuberculoza la copii: La finele lunii martie 2012 s-au înregistrează 63 cazuri noi la copii sau 7,4 la 100.000 populaţie. Analiza datelor remarcă o creştere cu 7,9% faţă de perioada similară a anului 2011, dar totodată şi o descreştere cu 25,5% faţă de perioada similară a anului 2007. Analiza cazurilor de îmbolnăviri cu tuberculoză la copii în dependenţă de localizarea bolii şi a formelor clinice diagnosticate, remarcă faptul că la o treime dintre 18 copii (28,6%) s-a confirmat localizarea pulmonară a bolii, considerată cea mai periculoasă.

2

DiagnosticDiagnosticul bacteriologic al tuberculozei pulmonare:

La pacientii care expectoreaza spontan se recolteaza in recipiente sterile esantionul de sputa eliminat dimineata , la desteptarea din somn. In ambulatorii se poate recolta esantionul emis extemporaneu de bolnav sau sputa eliminata in 12-24 ore (colectata la domiciliu in vas steril). La bolnavii care nu expectoreaza spontan sau expectoreaza dificil si rar (femei, copii, bolnavi in curs de tratament s.a) este indicat sa se recurga la metode de provocare a tusei si expectoratiei (aerosoli cu NaCl 10%, spalatura bronsica cu 5-10 ml ser fiziologic, iritatia faringelui si orificiului glotic cu un tampon steril, efort fizic asociat cu eforturi voluntare de tuse s.a) sau la o recoltare dirijata pe cale bronhoscopica sau prin tubaj gastric matinal. Examinarea unui singur esantion de sputa nu este de regula suficienta pentru identificarea bacililor tuberculosi in sputele paucibacilare sau intermitent pozitive. Pentru acest motiv in practica ftiziologica a devenit uzuala recoltarea repetata a sputei in 3 zile consecutive. Pentru imaginile radiologice aparent inactive sau de activitate dubioasa (leziuni nodulare, leziuni minime, leziuni sechelare) este indicata examinarea unui numar mai mare de esantioane de sputa (6-10) prin cultura. Prelucrarea de laborator a sputei recoltate dupa indicatiile de mai sus trebuie efectuata cat mai rapid. Daca sputa trebuie transportata la un laborator aflat la distanta de locul recoltarii, recipientele vor fi puse in cutii speciale construite pentru transportul produselor patologice contaminate. Este necesar ca prelucrarea produsului sa se faca la cel mult 3-5 zile de la recoltare pentru a evita contaminarea cu germeni banali sau ciperci precum si scaderea viabilitatii bacililor. La pacientii in curs de chimioterapie specifica se va intrerupe tratamentul cel putin 48 ore inainte de recoltare atunci cand sputa nu poate fi prelucrata imediat, pentru a evita atiunea prelungita a urmelor de medicamente din saliva si sputa asupra bacililor. La laborator sputa este examinata microscopic si prin culturi. Microscopia directa este o metoda simpla, rapida, ieftina si usor repetabila. Are in schimb o sensibilitate relativ redusa, nepermitand identificarea agentului patogen decat in sputa intens bacilifera (pest 5 000- 10 000 germeni /ml produs) si in acels timp, neoferind aici o informatie asupra viabilitatii germenilor (bacilii vii sau morti?) si nici asupra identitatii lor (bacilii tuberculosi?, saprofiti?, atipici?). Importanta ei epidemiologica rezida in posibilitatea pe care o ofera de a se descoperi rapid marii eliminatori de bacili, de a-i izola si supune tratamentului specific reducand astfel pericolul de infectie si imbolnavire la contacti. Alaturi de metoda clasica a examinarii in microscopia optica a frotiurilor colorate cu coloratia Ziehl-Nielsen s-a extins tot mai mult microscopia cu fluorescenta (examen in raze ultraviolete a frotiurilor colorate cu fluorocromi). Aceasta metoda permite folosirea de obiective slab maritoare (20 sau 40). Bacilii fluorescenti pe fond intunecat fiind mai usor vizibili, se exploreaza astfel un camp microscopic mult mai intins. Ea are un randament mai mare si, in conditiile de folosire in serie, este mai economica decat microscopia optica.

3

Sensibilitatea microscopiei poate fi crescuta de 2-4 ori sau mai mult prin concentrarea bacililor din sputa (prin centrifugare), operatie care necesita o prealabila omogenizare (fluidificare) a sputei. Examenul prin culturi pe mediul Loewenstein-Jensen sau Tebeglut are o sensibilitate net superioara microscopiei, dand o proportie ridicata de rezultate pozitive chiar pentru sputele paucibacilare (10-100 germeni inoculati). Pentru acest motiv cultura reprezinta procedeul electiv de confirmare a dioagnosticului de tuberculoza. Examenul prin cultura mai prezinta avantajul de a demonstra viabilitatea germenilor izolati, de a permite (alaturi de alte metode) stabilirea identitatii micobacteriilor (bacilii umani, bovini sau atipici) si de a testa sensibilitatea bacililor la tuberculostatice (antibiograma). Inocularea la animal (cobai sau iepure), desi extrem de sensibila, este laborioasa si foarte costisitoare. In plus, ea este nesigura la bolnavii tratati cu tuberculostatice (alterare a virulentei si patogenitatii). De aceea, ea este in prezent rezervata unor situatii de exceptie (unele tuberculoze extrapulmonare). Examenul bacteriologic al sputei prin microscopie si cultura trebuie sa fie efectuat in mod obluigatoriu ori de cate ori tabloul clinico-radiologic justifica suspiciunea de tuberculoza. Este o eroare, deseori comisa in practica, inceperea unui tratament specific fara examen bacteriologic prealabil. Rarefierea rapida a bacililor sub influenta chimioterapiei moderne reduce considerabil sansa evidentierii ulterioare a agentului patogen. Omiterea confirmarii bacteriologice priveaza diagnosticul de caracterul de certitudine (numeroase erori sunt posibile) si terapia de principalul ei criteriu de eficienta (negativarea sputei). In plus inceperea tratamentului specific fara o justificare obiectiva poate avea consecinte nedorite pentru bolnav (chimioterapie deseori inutila, prelungita mai multe luni, risc de efecte toxice, intreruperea vietii profesionale s.a).

Metode moderne de diagnostic micobacteriologic Unele metode moderne de cultura si identificare a micobacteriilor, metode care in ultima vreme castiga tot mai mult teren, prezinta fata de metodele clasice avantajul unui diagnostic mai rapid si in acelasi timp mai sensibil si mai specific. Astfel metoda Bactec a introdus in anii '80 inovatia monitorizarii semiautonome a cresterii germenilor in medii lichide prin dozarea radiometrica a CO2 produs de metabolismul bacterian. Mediul lichid folosit contine hidrati de carbon marcati cu 14C care prin metabolizare dau nastere la 14CO2. Desi rezultatul pozitiv al culturii se obtine cu cel putin o saptamana mai rapid decat in cazul culturii pe mediile solide uzuale, metoda prezinta ca dezavantaj major rigorile manipularii substantelor radioactive. Aceasta metoda a fost folosita cu succes si pentru testarea chimiosensibilitatii micobacteriene. Metoda MB/BacT, recent aparuta si difuzata comercial, elimina inconvenientele radiometriei, monitorizand colorimetric cresterea micobacteriilor. Tuburile cu mediu lichid Middlebrook 7H9, livrate de producator, au fixate pe fundul lor un detector colorimetric a carui culoare vireaza de la verde inchis la galben, pe masura acumularii de CO2 produs prin cresterea micobacteriilor. Un

4

dispozitiv reflectometric inregistreaza la fiecare 10 minute lumina reflectata la nivelul detectorului care creste odata cu virajul culorii acestuia. Mediului de cultura i se adauga in prealabil o solutie cu factori care stimuleaza cresterea germenilor ("solutie de reconstituire"), iar in cazul produselor patologice contaminarea cu flora microbiana autohtona (ex.sputa), si o mixtura de chimio-antibiotice destinate sa previna suprainfectarea culturilor. Sputa se omogenizeaza de preferinta prin metoda cu N-acetil-cisteina/NaOH. Dupa inoculare urmeaza incubarea (in aparat la 35 grade Celsius pt. M.tuberculosis), care se prelungeste pana la 42 zile sau mai mult, daca pana atunci semnalul pozitivitatii culturii nu a aparut. In tuberculoza pulmonara rezultatul pozitiv al culturii se otine in medie cu 10-15 zile mai devreme decat in cazul folosirii mediilor solide clasice. La 20-25% din cazuri semnalul pozitivitatii poate apare in 5-7 zile. Sputele bacilifere micoscopic pozitive dau rezultatul pozitiv al culturii cu cel putin o saptamana mai devreme decat cele microscopic negative. Mediul lichid folosit are o sensibilitate superioara fata de mediile solide clasice in izolarea micobacteriilor tuberculoase, dar mai ales a celor netuberculoase (un plus de rezultate pozitive de cel putin 30%). Identificarea micobacteriilor izolate se poate face fie prin metode clasice fie prin metde noi. Identificarea rapida a speciilor micobacteriene izolate prin metodele semiautomate mai sus amintite tine sa devina la ora actuala de resortul tehnicilor biologiei moleculare, tehnici mult mai rapide decat cele clasice si dintre care unele au devenit deja accesibile laboratoarelor specializate din marile centre urbane sau regionale. Astfel, tehnica "sondelor AND", hibridizeaza monocatenele de AND bacterian alipindu-i secventele complementare artificial elaborate, specifice unei anumite specii micobacteriene (ca M.tuberculosis sau M.avium), detectand prin chelmoluminescenta fixarea acestora pe lantul nativ de AND. Rezultatul se obtine in cateva ore (cel mult in 1-2 zile). Sensibilitatea si specificitatea metodei sunt foarte apropiate de 100%. Metoda MB/BacT este in curs de adaptare ca test al chimiosensibilitatii micobacteriilor, rezultatul putand fi obtinut cu cel putin o saptamana mai devreme decat in cazul metodelor de uz curent.

Tratamentul tuberculozei pulmonare Chimioterapia tuberculozei a devenit posibila prin descoperirea streptomicinei la mijlocul anilor 1940. Studiile clinice randomizate au indicat faptul ca administrarea streptomicinei la pacientii cu tuberculoza cronica a redus mortalitate si a condus la vindecare intr-un numar de cazuri. Totusi, monoterapia cu streptomicina a fost frecvent asociata cu dezvoltarea rezistentei la streptomicina, insotita de esecul tratamentului. Odata cu descoperirea acidului para-amino-salicilic (PAS) si a izoniazidei, a devenit o axioma faptul ca vindecarea tuberculozei necesita administrarea concomitenta a cel putin doi agenti la care microorganismul sa fie sensibil. Mai mult, studiile clinice mai vechi au demonstrat ca a fost necesara o perioada mai lunga de tratament - adica 12-24 luni - pentru a preveni recurenta tuberculozei.

5

Introducerea rifampicinei la inceputul anilor 1970 a initiat era chimioterapiei eficiente cu durata scurta, cu o durata a tratamentului mai mica de 12 luni. Descoperirea faptului ca pirazinamida, care a fost utilizata pentru prima data in anii 1950, amplifica potenta regimurilor cu izoniazida rifampicina, a condos la utilizarea unei cure de 6 luni cu acest regim de 3 medicamente, ca tratament standard.1. Medicamente Cinci medicamente majore sunt considerate agenti de prima linie in tratamentul tuberculozei: izoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutolul si streptomicina. Primele 4 sunt administrate de obicei oral, sunt bine absorbite, cu concentratii serice maxime la 2-4 ore si eliminare aproape completa in 24 ore. Acesti agenti sunt recomandati pe baza activitatii lor bactericide (capacitatea de a reduce rapid numarul microorganismelor viabile), a activitatii de sterilizare (capacitatea de a omori toti bacilii si astfel de a steriliza organismul afectat, masurata prin capacitatea de a preveni recaderile) si a ratei saczute de inducere a chimiorezistentei. Datorita unui nivel scazut al eficientei si a gradului mai ridicat de intoleranta si toxicitate, unele medicamente din linia a doua sunt utilizate doar pentru tratamentul pacientilor cu tuberculoza rezistenta la medicamentele din prima linie. In acest grup sunt incluse medicamentele injectabile, cum sunt kanamicina, amikacina si capreomicina si agenti cu administrare orala: etionamida, cicloserina si PAS. Recent, antibioticele chinolonice au fost adaugate acestei liste; desi ofloxacina este in general recomandata, sparfloxacina si levofloxacina au fost mai active in studiile experimentale. Alte medicamente din linia a doua includ clofazimina, amitiozona. Derivatii de rifampicina cu actiune prelungita sunt de asemenea in evaluare pentru tratamentul tuberculozei, incluzand rifabutinul, care este utilizat pentru profilaxia bolii cu CMA la pacientii cu SIDA si este probabil activ impotriva unor bacilli tuberculosi cu rezistenta de nivel scazut la rifampicina, si rifapentin, ce poate fi eficient atunci cand este administrat doar o data pe saptamana.2. Regimuri terapeutice Regimurile terapeutice cu durata scurta sunt impartite intr-o faza initiala sau bactericida si o faza de continuare sau sterilizare. In timpul fazei initiale, majoritatea bacililor tuberculosi sunt omorati, simptomele dispar si pacientul devine necontagiosi. Faza de continuare este necesara pentru a elimina bacilii "persistenti" semidormanti. Regimul terapeutic de electie in aproape toete formele de tuberculoza, atat la adulti cat si la copii, consta intr-o faza initiala de 2 luni, cu administrare de izoniazida, rifampicina si pirazinamida, urmata de o faza de continuare de 4 luni, cu administrare de izoniazida si rifampicina. Cu exceptia pacientilor la care, pe baza datelor epidemiologice, pare improbabila o infecte initiala cu o tulpina chimiorezistenta, trebuie introdus etambutolul (sau streptomicina) in regimul terapeutic in primele doua luni,sau pana devin disponibile rezultatele testarii sensibilitatii la medicamente.Tratamentul este administrat cel mai frecvent zilnic pe toata durata curei, desi regimurile intermitente (fie de trei ori pe saptamana pe toata durata curei, fie o faza initiala de administrare zilnica urmata de un tratament cu administrare de doua ori pe saptamana in timpul fazei de continuare) produc aceleasi rezultate. La pacientii cu tuberculoza pulmonara cu culturi din sputa negative, durata tratamentului

6

poate fi redusa la un total de 4 luni. Piridoxina (10-25 mgzi) trebuie adaugata regimului terapeutic administrat pacientilor cu risc de deficienta a acestei vitamine (de ex.,alcoolici, personae malnutrite, femei gravide si care alapteaza si pacienti cu afectiuni ca insuficienta renala cronica, diabetul si infectia HIV sau SIDA, care sunt de asemenea asociate cu neuropatia). Lipsa de aderenta a pacientilor la regimurile terapeutice este recunoscuta pe plan mondial ca cel mai important impediment in calea vindecarii. Mai mult, in cazul tulpinilor de micobacterii ce infecteaza pacientii care nu respecta regimul prescris, exista in mod special o probabilitate mai mare de a se dezvolta o chimiorezistenta dobandita. Atat factorii ce privesc pacientul, cat si factorii ce privesc persoana ce administreaza medicamentul pot afecta complianta. In plus fata de masurile specifice ce se adereseaza necompliantei, mai sunt utilizate alte doua abordari strategice: observarea directa a tratamentului si aprovizionarea cu medicamente in formule combinate. Deoarce este dificil de estimat care pacienti vor fi complianti la tratamentul recomandat, toti pacientii trebuie sa aiba tratamentul supravegheat direct, mai ales in timpul fazei intensive. Supravegherea creste proportia pacientilor care efectueaza un tratament complet si scade foarte mult posibilitatea de recadere si de dobandire a chimiorezistentei. Sunt disponibile produse combinate (izoniazida rifampicina si izoniazida rifampicina pirazinamida), care sunt insistent recomandate ca mijloace de scadere la minimum a posibilitatii unei erori de prescriptie si a dezvoltarii chimiorezistentei (ca urmare a tratamentului cu un singur agent). In unele forme ale acestor produse combinate, biodisponibilitatea rifampicinei a fost gasita ca fiind sub standard. 3. Monitorizarea raspunsului la tratament Evaluarea bacteriologica este metoda perfecta de monitorizare a raspunsului la tratament in tuberculoza. La pacientii cu boala pulmonara trebuie efectuata lunar o examinare a sputei, pana cand culturile devin negative. In regimurile recomandate de 6 luni, mai mult de 80% dintre pacienti vor avea culturi din sputa negative la sfarsitul lunii a doua de tratament. La sfarsitul celei de-a treia luni, aproape toti pacientii trebuie sa prezinte culturi negative. La unii pacienti, mai ales cei cu boala cavitara extensiva si un numar mare de microorganisme, conversia frotiului BAAR poate urma conversiei culturilor. Acest fenomen se datoreaza probabil expectoratiei si vizualizarii microscopice a bacililor morti. Atunci cand culturile din sputa pacientului raman pozitive la 3 luni sau peste aceasta perioada, esecul tratamentului si rezistenta la medicamente trebuie suspectate. La sfarsitul tratamentului trebuie prelevata o proba de sputa pentru a confirma vindecarea. Daca efectuarea de culturi micobacteriene nu are valoare practica, atunci monitorizarea prin examen microscopic al frotiului BAAR trebuie efectuata la 2, 5 si 6 luni. Prezenta frotiurilor pozitive dupa 5 luni trebuie considerate un indiciu al esecului terapeutic. Monitorizarea raspunsului la tratament prin radiografii toracice seriate nu este recomandata. Modificarile radiologice pot raman in urma raspunsului bacteriologic si nu au o sensibilitate inalta. Totusi, efectuarea unei radiografii toracice la sfarsitul tratamentului poate fi utila in scop comparativ, in cazul in care pacientul dezvolta simptome de tuberculoza recurenta. Dupa incheierea tratamentului nu se recomanda urmarirea in continuare nici prin examenul sputei, nici prin radiografii toracice. Totusi, pacientii trebuie instruiti sa se prezinte imediat pentru evaluare medicala in cazul in care apar orice simptome ale tuberculozei recurente.

7

In tipul tratamentului, pacientii trebuie monitorizati pentru toxicitatea medicamentoasa. Reactia adversa cea mai frecventa si mai importanta este hepatita. Pacientii trebuie educati cu grija in ce priveste semnele si simptomele hepatitei medicamentoase (de ex., urina hipercroma, inapetenta) si terbuie instruiti sa intrerupa tratamentul imediat si sa se adreseze medicului curant, daca apar aceste simptome. Desi monitorizarea biochimica nu este recomandata de rutina, la toti pacientii adulti trebuie sa se efectueze o evaluare bazala a functiei hepatice (de ex., masurarea nivelurilor transaminazelor hepatice si ale bilirubinei serice). Pacientii cu varsta mai inaintata, cei cu antecedente de boala hepatica, cei ce consuma zilnic alcool trebuie monitorizati mai indeaproape, in mod special cu masurarea repetata a aminotransferazelor in timpul fazei initiale a tratamentului. Pentru pacientii cu hepatita simptomatica si pentru cei cu cresteri marcate ale aspartat aminotransferazei, tratamentul trebuie oprit, iar medicamentele trebuie reintroduse treptat, cate unul, dupa ce functia hepatica a revenit la normal. Reactiile de hipersensibilitate necesita de obicei intreruperea administrarii tuturor medicamentelor si provocare prin reintroducerea lor, pentru a determina care dintre agenti este vinovat. Datorita diversitatii raspunsurilor disponibile, desensibilizarea nu este de obicei necesara, desi este posibil de realizat. Hiperuricemia si atralgiile produse de pirazinamida pot fi tratate de obicei prin adminidtrarea de acid acetilsalicilic, tratamentul cu pirazinamida trebuie totusi interupt daca pacientul dezvolta artrita gutoasa. Persoanele care dezvolta trombocitopenie autoimuna secundara administrarii de rifampicina trebuie sa nu mai primeasca medicamentul in continuare. In mod similar, aparitia nevritei oprice produsa de etambutol si lezarea nervului optic prin administrarea de streptomicina sunt indicatii pentru intreruperea permanenta a acestor medicamente. Alte manifestari frecvente ale intolerantei la medicamente, cum sunt pruritul si tulburarile gastrointestinale, pot fi de obicei tratate fara intreruperea tratamentului. 4. Tratamentul esecului terapeutic si al recaderilor Esecul tratamentului trebuie suspectat atunci cand culturile din sputs ale pacientului raman pozitive dupa 3 luni, sau atunci cand frotiurile BAAR raman pozitive dupa 5 luni. In tratarea acestor pacienti, este imperativ ca tulpina curent izolata sa fie testata pentru sensibilitate la agentii de prima si a doua linie. Atunci cand se estimeaza ca rezultatele testarii sensibilitatii vor deveni disponibile in mai multe saptamani, modificarile regimului terapeutic pot fi amanate pana in acel moment. Totusi, daca starea clinica a pacientului se deterioreaza, poate fi indicata o modificare mai precoce a regimului terapeutic. O regula de baza in acesta ultima situatie este de a adauga intodeauna unui regim care a esuat, mai mult de un medicament: trebuie cel putin doua si preferabil trei medicamente ce nu au fost utilizate niciodata. Pacientul poate continua sa ia izoniazida si rifampicina simultan cu acesti noi agenti, in functie de rezultatele testelor de susceptibilitate. Tulpinile micobacteriene ce infecteaza pacientii care prezinta o recadere dupa un tratament care aparent a avut rezultate au o probabilitate mai mica de a avea chimiorezistenta dobandita decat cele de la pacientii la care tratamentul a esuat. Totusi, daca regimul administrat initial nu contine rifampicina (si astfel nu este un regim de scurta durata), probabilitatea de rezistenta la izoniazida este mare. Rezistenta dobandita este rara in cazul tulpinilor de la pacientii care prezinta

8

o recadere dupa incheierea unei cure scurte de tratament. Totusi, este prudent sa se inceapa tratamentul tuturor recaderilor cu toate cele cinci medicamente din prima linie, in functie de rezultatele testarii sensibilitatii.

5. Tratamentul tuberculozei chimiorezistente Tulpinile de M. tuberculosis rezistente la un singur medicament rezulta din mutatii punctiforme spontane in genomul micobacterian, care apar la rate scazute dar predictibile. Deoarece nu se inregistreaza rezistenta incrucisata intre medicamentele utilizate in mod curent, probabilitatea ca o tulpina sa fie rezistenta la doua medicamente este produsul probabilitatilor de rezistenta la fiecare medicament, si astfel ea este scazuta. Dezvoltarea tuberculozei chimiorezistente este invariabil rezultatul monoterapiei - adica lipsa prescriptiei de catre medic a cel putin doua medicamente la care bacilii tuberculosi sa fie sensibili, sau a faptului ca pacientul nu a luat terapia prescrisa in mod curent. Tuberculoza chimiorezistenta poate fi fie primara, fie dobandita. Rezistenta primara la medicamente este cea aparuta la o tulpina ce infecteaza un pacient care nu a fost tratat anterior. Rezistenta dobandita se dezvolta in timpul curei de tratament cu un regim inadecvat. O atentie speciala s-a acordat tuberculozei rezistente la izoniazida rifampicina sau celei multichimiorezistente (MCR). Tuberculoza chimiorezistenta poate fi prevenita prin aderenta la principiile unui tratament corect: includerea a cel putin doua medicamente bactericide la care microorganismul este sensibil (in practica, in faza initiala se administreaza frecvent patru medicamente) si verificarea realizarii complete de catre pacient a tratamentului prescris. Desi regimul de 6 luni este foarte eficient la pacientii cu boala intial rezistenta la izoniazida, este prudent sa se prelungeasca tratamentul la 9 luni si sa se includa etambutol pe toata durata tratamentului. In boala cu rezistenta de nivel inalt la izoniazida, izoniazida probabil ca nu contribuie la o evolutie favorabila si poate fi exclusa din regim. Tuberculoza MCR este mai dificil de tratat decat boala produsa de catre un microorganosm sensibil la medicamente, in special deoarece rezisteta la alte medicamente din prima linie, alaturi de cea la izoniazida si rifampicina, este frecventa. Pentru tulpinile rezistente la izoniazida si rifampicina pot fi eficiente preparatele combinate cu etambutol, pirazinamida si streptomicina (sau, pentru cele ce prezinta si rezistenta la streptomicina, alt agent injectabil, cum ar fi amikacina), administrate timp de 12-18 luni si cel putin 9 luni dupa conversia culturilor din sputa. Pentru pacientii cu bacilli rezistenti la toti agentii din prima linie, vindecarea poate fi obtinuta cu o combinatie de trei medicamente alese dintre etionamida, cicloserina, PAS si ofloxacina, plus un medicament ales dintre amikacina, kanamicina si capreomicina. Durata optima a tratamentului pentru tuberculoza nu este cunoscuta; totusi, pacientii sunt tratati de obicei pana la 24 de luni. Deoarece tratamentul pacientilor cu tuberculoza MCR este complicat atat de factori medicali cat si de factori sociali, ingrijirea acestor pacienti trebuie limitata la specialisti si la programele de control al tuberculozei. Pentru pacientii cu boala localizata si rezerva pulmonara suficienta, lobectomia sau pneumectomia pot conduce la vindecare.

9

Profilaxie Cel mai bun mod de a prevenii tuberculoza este diagnosticarea rapida a cazurilor contagioase, cu administrarea unui tratament adecvat pana la vindecare. Strategiile aditionale includ vaccinarea BCG si chimioterapia profilactica.

1. Vaccinarea BCG Vaccinul BCG a fost produs dintr-o tulpina atenuata de M. bovis si a fost administrat pentru prima data in 1921. Sunt disponibile mai multe tipuri de vaccinuri BCG pe plan mondial; toate deriva din tulpina originala, dar variaza ca eficacitate.

Vaccinul BCG este sigur si arareori cauzeaza complicatii grave. Raspunsul tisular local incepe la 2-3 saptamani dupa vaccinare, cu formare de cicatrice si vindecare in 3 luni. Efectele secundare - cel mai frecvent aparitia unei ulceratii la locul vaccinarii si limfadenita regionala - apar la 1-10% dintre persoanele vaccinate. Unele tulpini de vaccine BCG (cele forte: ex.Pasteur, vaccinul danez) au produs osteomielita la un caz dintr-un million de doze administrate, desi aceasta problema este limitata aproape exclusiv la persoanele cu imunitate afectata, ca la cei cu infectie HIV. Vaccinarea BCG induce alergie, respect reactivitate la PPD. Prezenta sau dimensiunea reactiei la testul cutanat la PPD dupa vaccinare nu prezice gradul de protectie realizat. Vaccinul BCG este recomandat pentru utilizarea de rutina la nastere in tarile cu o prevalenta inalta a tuberculozei. In mod curent, vaccinarea este reconamdata doar la sugarii si copii cu reactie negative la PPD care au un risc crescut prin expunerea intima si prelungita la contactul cu pacienti cu tubercuoza MCR si care nu pot lua izoniazida in scop profilactic, precum si la sugarii si copii din grupurile in care rata infectiilor noi cu M. tuberculosis depasesse 1% pe an.2. Chimioterapia profilactica O componenta majora a controlului tuberculozei implica administrarea izoniazidei la persoanele cu tuberculoza latenta si un risc inalt de boala activa. Aceasta interventie se bazeaza pe rezultatele unui numar mare de studii clinice randomizate, controlate placebo, ce demonstreza ca o cura de 6-12 luni de izoniazida reduce riscul dezvoltarii tuberculozei active la persoanele infectate cu 90% mai mult. In absenta reinfectiei, efectul protector se crede ca dureaza toata viata. Mai recent, studii clinice limitate au mai aratat ca profilaxia cu izoniazida reduce rata tuberculozei intre persoanele infectate cu HIV. In majoritatea cazurilor, candidatii pentru profilaxie sunt identificati prin testarea cutanata la PPD a grupurilor de indivizi cu risc inalt. La unele persoane, reactivitatea la PPD diminua in timp, dar poate fi reactivata printr-un al doilea test cutanat, administrat la o saptamana sau mai mult dupa primul (adica testare in doua trepte). Pentru persoanele care efectueaza o testare cutanata periodica la PPD, ca personalul sanitar si persoanele internate in institutii de ingrijire pe termen lung, un rapel al testului in conditiile unui rezultat initial negativ poate impiedica o clasificare gresita a persoanelor cu efect "booster"(=efect al unei alergii postvaccinale produse de revigorarea memoriei imunitare) ca fiind persone ce au inregistrat viraj la PPD.

10

Unele persone cu test PPD negativ pot deveni candidate pentru profilaxie. Astfel, sugarilor si copiilor care au venit in contact cu cazuri contagioase, trebuie sa li se administreze izoniazida in scop profilactic si trebuie sa li se repete testul cutanat 2 sau 3 luni dupa aceea contactul se incheie. La cei la care rezultatele testelor tuberculinice raman negative, trebuie sa li se intrerupa profilaxia. Persoanele infectate cu HIV care au un test cutanat negativ la PPD si care au un risc crescut de dezvoltare a tuberculozei, pot primi tratament profilactic chiar daca sunt anergici. Pot fi excluse persoanele cu anergie reala la PPD daca la testarea cu alte antigene ce provoaca hipersensibilitate de tip intarziat raspund pozitiv. Exista unii autori recomanda ca toti contactii infectati cu HIV ai cazurilor contagioase sa fie considerati candidate pentru profilaxie. Izoniazida se administreaza intr-o doza de 5 mgkgzi (pana la 300 mg) pentru 6-12 luni; cura mai lunga este recomandata pentru persoanele cu infectie HIV/SIDA si la cei cu radiografii toracice patologice dar nu de tip activ-evolutiv. Contraindicatiile profilaxiei cu izoniazida includ prezenta bolii hepatice active. Deoarece reactia adversa majora la acest medicament este hepatita toxica medicamentoasa, persoanele cu un risc crescut de toxicitate (de ex.:varsta peste 35 ani, consumul zilnic de alcool, antecedente de boala hepatica) trebuie sa fie evaluate initial si apoi, lunar, sa fie monitorizati prin controlul transaminazelor. Toti pacientii trebuie educati cu atentie in ceea ce priveste hepatita si instruiti sa anunte medicul daca apar simptomele sugestive. Mai mult, pacientii trebuie examinati si chestionati lunar asupra efectelor adverse pe durata tratamentului si la fiecare vizita trebuie furnizata o provizie de medicamente care sa nu acopere necesarul pentru mai mult de o luna. Poate fi mult mai dificil sa se asigure complianta la un regim profilactic zilnic timp de 6 luni decat la un regim terapeutic 2+4 luni pentru tuberculoza activa. Ca si in cazurile active, furnizare de stimulente pot fi de asemenea utila.

11